CN100425240C

CN100425240C - Zd6474及铂抗肿瘤药在制备药物中的用途

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Publication number: CN100425240C
Application number: CNB2004800257388A
Authority: CN
Inventors: S·R·韦奇; A·J·瑞安
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2003-07-10
Filing date: 2004-07-07
Publication date: 2008-10-15
Anticipated expiration: 2024-07-07
Also published as: CN1849124A; ES2349194T3; GB0316176D0; ZA200600186B

Abstract

本发明涉及在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性效果的方法，尤其是治疗癌症、特别是涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括ZD6474与铂抗肿瘤药的联合给药；涉及含ZD6474和铂抗肿瘤药的药用组合物；涉及用于治疗人或动物机体的治疗方法的含ZD6474和铂抗肿瘤药的组合产品；涉及含ZD6474和铂抗肿瘤药的药剂盒；涉及ZD6474和铂抗肿瘤药在制备药物中的用途，所述药物用于在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性的效果。

Description

ZD6474及铂抗肿瘤药在制备药物中的用途

本发明涉及在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗血管生成效果和/或降低血管渗透性效果的方法，尤其是用于治疗癌症特别是涉及实体瘤的癌症的方法，这类方法包括ZD6474与铂抗肿瘤药联合给药；涉及含ZD6474和铂抗肿瘤药的药用组合物；涉及含ZD6474和铂抗肿瘤药的组合产品，该产品用于治疗人或动物机体的治疗方法中；涉及含ZD6474和铂抗肿瘤药的药剂盒；涉及ZD6474和铂抗肿瘤药在制备药物中的用途，所制备的药物用于在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗血管生成效果和/或降低血管渗透性效果。

正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的几个组件的多种过程中起重要作用。不需要或病理性血管生成与疾病有关，这类疾病包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、卡波济肉瘤(Kaposi′s sarcoma)和血管瘤(Fan等，1995，TrendsPharmacol Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。认为血管渗透性改变在正常和病理生理过程中起作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133 829-837；Senger等，1993，Cancer andMetastasis Reviews，12303-324)。已经确定具有体外内皮细胞生长促进活性的几种多肽包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF&bFGF)及血管内皮生长因子(VEGF)。由于其受体的有限表达，与FGF生长因子活性相比，VEGF的生长因子对内皮细胞具有相对特异性活性。近来证据表明VEGF为正常血管生成和病理性血管生成(Jakeman等，1993，Endocrinology，133 848-859，Kolch等，1995，Breast CancerResearch and Treatment，36139-155)以及血管渗透性(Connolly等，1989，J Biol Chem 26420017-20024)的重要刺激物.通过VEGF与抗体螯合拮抗VEGF作用可导致抑制肿瘤生长(Kim等，1993，Nature 362841-844)。

受体酪氨酸激酶(RTKs)在生物化学信号跨越细胞质膜的传递过程中很重要。这些跨膜分子的特征在于由通过质膜片段连接至细胞内酪氨酸激酶区域的细胞外配体结合区域组成。配体与受体结合导致刺激与受体相关的酪氨酸激酶活性，从而导致受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些改变引发信号级联，导致多种细胞响应。迄今为止，通过氨基酸序列同源性已确定了至少19种不同的RTK亚类。这些亚类之一目前由fms样酪氨酸激酶受体、Flt-1(也称为VEGFR-1)、含激酶***区域受体、KDR(也称为VEGFR-2或Flk-1)和另一种fms样酪氨酸激酶受体、Flt-4组成。这些相关RTK、Flt-1和KDR的两种已显示出与VEGF结合具有高亲和力(De Vries等，1992，Science 255.989-991；Terman等，1992，Biochem Biophys Res.Comm 1992，187 1579-1586)。VEGF与在异种细胞中表达的这些受体结合与细胞蛋白的酪氨酸磷酸化状况和钙通量变化相关。

VEGF为血管发生和血管生成的关键刺激物。该细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移诱导血管萌发显型，随后血管组织形成毛细血管(Keck，P J.，Hauser，S.D，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，Feder，J.和Connolly，D T.，Science(Washington DC)，246：1309-1312，1989，Lamoreaux，W.J.，Fitzgerald，M.E，Reiner，A，Hasty，K.A.和Charles，S T.，Microvasc Res.，55：29-42，1998；Pepper，M.S，Montesano，R，Mandroita，S J.，Orci，L.和Vassalli，J D，Enzyme Protein，49.138-162，1996)。另外，VEGF诱导主要的血管渗透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M，Claffey，K P，Nagy，J.A.，van de Water，L和Senger，D.R.，(Int Arch Allergy Immunol，107.233-235，1995，Bates，D.O，Heald，R.I，Curry，F E和Williams，B J.Physiol(Lond.)，533263-272，2001)，促进高渗透、未成熟血管网的形成，此为病理性血管生成的特征。已显示单独激活KDR足以促进对VEGF的所有主要显型响应，包括内皮细胞增殖、迁移和存活以及血管渗透性的诱导(Meyer，M.，Clauss，M，Lepple-Wienhues，A，Waltenberger，J，Augustin，H G，Ziche，M.，Lanz，C，Büttner，M，Rziha，H-J和Dehio，C，EMBO J，18：363-374，1999，Zeng，H，Sanyal，S和Mukhopadhyay，D，J.Biol.Chem，276：32714-32719，2001，Gille，H，Kowalski，J.，Li，B，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.和Ferrara，N.，J.Biol Chem，276.3222-3230，2001)。

为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物在国际专利申请公布号WO 98/13354和WO 01/32651中有描述。WO 98/13354和WO01/32651中描述具有抗VEGF受体酪氨酸激酶(VEGF RTK)活性、同时具有抗表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶(EGF RTK)一些活性的化合物。ZD6474为4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉：

ZD6474在WO 98/13354一般公开的范围内，且在WO 01/32651中进行例证。ZD6474为VEGF RTK的有效抑制剂，且也具有抗EGFRTK的一些活性。在一系列模型中按每天一次口服给药，ZD6474已显示出具有广谱抗肿瘤活性(Wedge S R，Ogilvie D J.，Dukes M等，Proc Am Assoc Canc.Res.2001，42：摘要3126)。

在WO 98/13354和WO 01/32651中已说明他们发明的化合物：“可单独治疗来施用或可除本发明化合物外还包括一种或多种其它物质和/或治疗来施用。这种联合治疗可通过同时、序贯或分别给予治疗的各组分实现。”然后WO 98/13354和WO 01/32651继续描述这些联合治疗的实例，包括手术、放射治疗和各种类型的化学药。

WO 98/13354和WO 01/32651中均没有所建议的ZD6474和铂抗肿瘤药的具体组合。

WO 98/13354和WO 01/32651中均没有说明使用该发明任一化合物与其他治疗会产生意外的有益效果。

出乎意料且令人惊讶地是，现在我们发现具体化合物ZD6474与WO 98/13354和WO 01/32651中所列联合治疗的广泛描述中特定的选择-铂抗肿瘤药联合使用，比单独使用ZD6474和铂抗肿瘤药中任一种产生显著更好的效果。具体来讲，ZD6474和铂抗肿瘤药联合使用治疗实体瘤比单独使用ZD6474和铂抗肿瘤药中任一种产生显著更好的效果。

铂抗肿瘤药可为含铂的任何抗肿瘤药。铂抗肿瘤药包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂、沙铂和AMD473。

本发明治疗方法的抗癌作用包括但不限于抗肿瘤作用、响应率、疾病进展时间和存活率。本发明治疗方法的抗肿瘤作用包括但不限于肿瘤生长抑制、肿瘤生长迟延、肿瘤消退、肿瘤缩小、治疗停止后肿瘤再生长增加的时间、疾病进展减慢。预期当给予需要治疗有或无实体瘤癌症的温血动物如人本发明治疗方法时，所述治疗方法将产生一个或多个例如以下的指标测试的作用：抗肿瘤作用的程度、响应率、疾病进展的时间和存活率。抗癌作用包括预防性治疗和现有疾病的治疗。

根据本发明，提供一种在温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的铂抗肿瘤药之前、之后或同时给予有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐。

根据本发明再一方面，提供一种治疗温血动物如人的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的铂抗肿瘤药之前、之后或同时给予有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐。

根据本发明再一方面，提供一种治疗温血动物如人的涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的铂抗肿瘤药之前、之后或同时给予有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐。

根据本发明再一方面，提供一种在温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的铂抗肿瘤药之前、之后或同时给予有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐；其中ZD6474和铂抗肿瘤药可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。

根据本发明再一方面，提供一种治疗温血动物如人的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的铂抗肿瘤药之前、之后或同时给予有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐；其中ZD6474和铂抗肿瘤药可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。

根据本发明再一方面，提供一种治疗温血动物如人的涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的铂抗肿瘤药之前、之后或同时给予有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐；其中ZD6474和铂抗肿瘤药可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。

根据本发明再一方面，提供一种药用组合物，该组合物包含ZD6474或其药学上可接受的盐、铂抗肿瘤药与药学上可接受的赋形剂或载体。

根据本发明再一方面，提供一种用于治疗人类或动物机体治疗方法的组合产品，该产品包含ZD6474或其药学上可接受的盐和铂抗肿瘤药。

根据本发明再一方面，提供一种含ZD6474或其药学上可接受的盐和铂抗肿瘤药的药剂盒。

根据本发明再一方面，提供一种药剂盒，该药剂盒包含：

a)第一单位剂型的ZD6474或其药学上可接受的盐；

b)第二单位剂型的铂抗肿瘤药；和

c)含所述第一和第二剂型的容器。

根据本发明再一方面，提供一种药剂盒，该药剂盒包含：

a)第一单位剂型的ZD6474或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂或载体；

b)第二单位剂型的铂抗肿瘤药与药学上可接受的赋形剂或载体；和

c)含所述第一和第二剂型的容器。

根据本发明再一方面，提供ZD6474或其药学上可接受的盐和铂抗肿瘤药在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性效果。

根据本发明再一方面，提供ZD6474或其药学上可接受的盐和铂抗肿瘤药在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物如人中产生抗癌效果。

根据本发明再一方面，提供ZD6474或其药学上可接受的盐和铂抗肿瘤药在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物如人中产生抗肿瘤效果。

根据本发明再一方面，提供一种联合治疗，该治疗包括给予需要这种治疗的温血动物如人任选还有药学上可接受的赋形剂或载体的有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，且同时、序贯或分别给予有效量的铂抗肿瘤药，其中铂抗肿瘤药可任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。这种治疗包括抗血管生成和/或血管渗透性作用、抗癌作用和抗肿瘤作用。

本文所定义的本发明联合治疗可通过同时、序贯或分别给予所述治疗的各组分来实现。本文所定义的联合治疗可以单独疗法施用，或以除本发明联合治疗外还可包括手术或放射治疗或另外的化疗药物施用。

手术可包含给予本文所描述的ZD6474联合治疗之前、期间或之后进行部分或全部肿瘤切除的步骤。

任选与本发明联合治疗使用的其它化疗药物包括WO 01/32651中所描述的药物，WO 01/32651通过引用结合到本文中。这些化疗药物可主要包含五类药物：

(i)其他抗血管生成药，包括血管靶向药物；

(ii)细胞抑制药；

(iii)生物应答调节剂(例如干扰素)；

(iv)抗体(如依决可单抗)；和

(v)医治肿瘤中使用的抗增殖药/抗肿瘤药及其组合；以及其他类药物：

(vi)反义治疗；

(vii)基因治疗方法；和

(ix)免疫治疗方法。

与本发明联合治疗一起使用的化疗药物的具体实例为雷替曲塞、依托泊苷、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、依立替康(CPT-11)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；这些联合预期特别用于治疗肺癌、头和颈癌、结肠癌、直肠癌、食管癌、胃癌、***、卵巢癌、皮肤癌、乳腺癌、膀胱癌和胰腺癌。

ZD6474、铂抗肿瘤药和电离辐射三者联合给予可产生比ZD6474、铂抗肿瘤药和电离辐射中任一种单独使用所获得更好的效果，如抗肿瘤效果，比ZD6474和铂抗肿瘤药联合所获得更好的效果，比ZD6474和电离辐射联合所获得更好的效果，比铂抗肿瘤药和电离辐射联合所获得更好的效果。

根据本发明，提供一种在温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的铂抗肿瘤药之前、之后或同时和给予有效量的电离辐射之前、之后或同时给予有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐。

根据本发明再一方面，提供一种治疗温血动物如人癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的铂抗肿瘤药之前、之后或同时和给予有效量的电离辐射之前、之后或同时给予有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐。

根据本发明再一方面，提供一种治疗温血动物如人涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的铂抗肿瘤药之前、之后或同时；和给予有效量的电离辐射之前、之后或同时给予有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐。

根据本发明再一方面，提供一种在温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的铂抗肿瘤药之前、之后或同时；和给予有效量的电离辐射之前、之后或同时给予有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，其中ZD6474和铂抗肿瘤药可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。

根据本发明再一方面，提供一种治疗温血动物如人癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的铂抗肿瘤药之前、之后或同时；和给予有效量的电离辐射之前、之后或同时给予有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，其中ZD6474和铂抗肿瘤药可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。

根据本发明再一方面，提供一种治疗温血动物如人涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的铂抗肿瘤药之前、之后或同时；和给予有效量的电离辐射之前、之后或同时给予有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，其中ZD6474和铂抗肿瘤药可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。

根据本发明的再一方面，提供ZD6474或其药学上可接受的盐和铂抗肿瘤药在制备药物中的用途，该药物用于在用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性效果。

根据本发明的再一方面，提供ZD6474或其药学上可接受的盐和铂抗肿瘤药在制备药物中的用途，该药物用于在用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗癌效果。

根据本发明的再一方面，提供ZD6474或其药学上可接受的盐和铂抗肿瘤药在制备药物中的用途，该药物用于在用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗肿瘤效果。

根据本发明的再一方面，提供一种联合治疗，该治疗包括给予需要该治疗的温血动物如人任选还有药学上可接受的赋形剂或载体的有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，给予任选还有药学上可接受的赋形剂或载体的有效量的铂抗肿瘤药，并给予有效量的电离辐射，其中ZD6474、铂抗肿瘤药和电离辐射可以任何顺序同时、序贯或分别给予。

用电离辐射治疗的温血动物如人指给予含ZD6474和铂抗肿瘤药的药物或联合治疗之前、之后或同时用电离辐射治疗的温血动物如人。例如所述电离辐射可在给予含ZD6474和铂抗肿瘤药的药物或联合治疗一周前至一周后时间内给予所述温血动物如人。这表示ZD6474、铂抗肿瘤药和电离辐射可以任何顺序分别或序贯给予，或者可以同时给予。温血动物可同时经历ZD6474、铂抗肿瘤药和电离辐射各自的效果。

根据本发明的一个方面，在给予ZD6474和铂抗肿瘤药中之一之前或在给予ZD6474和铂抗肿瘤药中之一之后给予电离辐射。

根据本发明的一个方面，在给予ZD6474和铂抗肿瘤药两者之前或在给予ZD6474和铂抗肿瘤药两者之后给予电离辐射。

根据本发明的一个方面，在温血动物用电离辐射治疗后给予该动物ZD6474。

根据本发明的另一个方面，预期本发明治疗方法的效果至少相当于所述治疗各组分单独使用效果之和，即ZD6474和铂抗肿瘤药单独使用各自效果之和，或ZD6474、铂抗肿瘤药和电离辐射单独使用各自效果之和。

根据本发明的另一个方面，预期本发明治疗方法的效果大于所述治疗各组分单独使用各自效果之和，即大于ZD6474和铂抗肿瘤药单独使用各自效果之和，或大于ZD6474、铂抗肿瘤药和电离辐射单独使用各自效果之和。

根据本发明的另一个方面，预期本发明治疗方法的效果为协同效应。

根据本发明，如果联合治疗效果在治疗上优于按常规剂量给予联合治疗组分的一种或其他所达到的效果，则定义为提供了协同效应，治疗效果由如响应程度、响应率、疾病发展的时间或存活期测量。例如，如果联合治疗的效果在治疗上优于ZD6474或铂抗肿瘤药或电离辐射单独使用所达到的效果，则为协同效应。此外，如果联合治疗在对单独使用ZD6474或铂抗肿瘤药或电离辐射没有响应(或响应很弱)的一群患者中获得有利效果，则该联合治疗效果为协同效应。另外，如果一种组分以其常规剂量给予，其他组分以减少的剂量给予，而治疗效果相当于联合治疗各组分以常规剂量给予所达到的效果，则定义该联合治疗效果为提供协同效应，治疗效果由如响应程度、响应率、疾病发展时间或存活期测定。特别是，如果可减少ZD6474或铂抗肿瘤药或电离辐射的常规剂量而不损害响应程度、响应率、疾病发展时间和存活资料中的一个或多个，尤其是不损害响应延续时间，但产生比使用各组分常规剂量时所产生的更少和/或更小的不良副作用，则认为存在协同效应。

本文所定义的上述本发明联合治疗目的在于它们的抗血管生成和/或血管渗透性效果。血管生成和/或血管渗透性增加存在于广泛疾病中，包括癌症(包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波济肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、***性水肿、子宫内膜异位、功能失调性子宫出血和伴有视网膜血管增生的眼睛疾病包括与年龄相关的黄斑变性。预期本发明联合治疗特别用于预防和治疗如癌症和卡波济肉瘤的疾病。特别是，预期本发明的这些联合治疗有利地减缓原发性实体瘤和再发性实体瘤的生长，例如结肠瘤、胰腺瘤、膀胱瘤、乳腺瘤、***瘤、肺瘤和皮肤瘤。更特别是，预期本发明联合治疗有利地减缓结肠直肠癌和肺癌中肿瘤的生长，例如间皮瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)。更特别是，预期本发明的这些联合治疗抑制与VEGF相关的任何形式的癌症，包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤，也抑制如与VEGF相关的原发性实体瘤和再发性实体瘤的生长，尤其是它们的生长和扩散显著依赖VEGF的那些肿瘤，包括如某些结肠(包括直肠)瘤、胰腺瘤、膀胱瘤、乳腺瘤、***瘤、肺瘤、外阴瘤、皮肤瘤尤其是NSCLC。

在本发明另一方面，预期任选电离辐射的ZD6474和铂抗肿瘤药抑制与VEGF相关的那些原发性实体瘤和再发性实体瘤的生长，尤其是它们的生长和扩散显著依赖VEGF的那些肿瘤。

在本发明另一方面，预期任选电离辐射的ZD6474和铂抗肿瘤药抑制与VEGF和EGF两者相关的那些原发性实体瘤和再发性实体瘤的生长，尤其是它们的生长和扩散显著依赖VEGF和EGF的那些肿瘤。

本文所描述的组合物可以为适用于经口给予的形式如片剂或胶囊剂，用于经鼻给予或经吸入给予形式如粉末或溶液剂，用于肠胃外注射(包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射和输注)形式如无菌溶液剂、混悬剂或乳剂，用于局部给予形式如软膏剂或乳膏剂，用于直肠给予形式如栓剂，或可为直接注入肿瘤或经区域释放或经局部释放的给药途径。在本发明的其他实施方案中，联合治疗的ZD6474可经内窥镜、经气管内、损伤内、经皮、静脉内、皮下、腹膜内或肿瘤内释放。优选ZD6474经口给予。一般本文所描述的组合物可按常规方法用常规赋形剂制备。本发明组合物最好以单位剂型存在。

ZD6474通常以每平方米动物体表面积10-500mg的单位剂量给予温血动物，例如人约为0 3-15mg/kg。设计如0 3-15mg/kg的单位剂量，优选0 5-5mg/kg，且该剂量通常为治疗有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂通常含如25-500mg活性成分。优选采用的日剂量范围为0 5-5mg/kg。

根据已知的给药途径和剂量可给予铂抗肿瘤药。

例如可于6-8小时内通过单独静脉内输注给予顺铂，剂量为每3-4周40-120mg/m²。或者例如可于6-8小时内通过单独静脉内输注给予顺铂，剂量为每3-4周每天15-20mg/m²，连续最多达5天。

例如可于15-60分钟内通过单独短期静脉内输注给予卡铂，剂量为每4周250-400mg/m²。

例如可于2-6小时内通过静脉内输注给予奥沙利铂，剂量为每2周约85mg/m²。剂量和方案可根据具体疾病和患者的总体状况改变。如果除本发明联合治疗外还使用一种或多种其他化疗药物，剂量和方案也可改变。方案可由治疗任何具体患者的医师决定。

放射疗法可根据临床放射治疗中已知实践给予。电离辐射的剂量为临床放射治疗中使用的已知剂量。使用的放射治疗将包括如使用γ-射线、X-射线和/或从放射性同位素直接释放辐射。在本发明中也包括DNA损害因素的其他形式，如微波和UV-照射。例如X-射线可给予的日剂量为18-20Gy，一周5天，5-6周。通常总的分剂量将在45-60Gy范围内。单个较大剂量如5-10Gy可作为放射治疗过程的部分给予。单剂量可在手术中给予。通过于一段时间内定期给予小剂量的X-射线，从而可使用超分割放射治疗，例如于许多天内使用0.1Gy/小时。放射性同位素的剂量范围变化很大，并取决于同位素的半衰期、发射的辐射强度和类型及细胞摄取。

如上所述，具体疾病的治疗或预防所需的各种治疗的剂量大小需依据所治疗宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度而改变。因此，最佳剂量可由治疗任何具体患者的医师决定。例如可能必需或需要减小联合治疗各组分的上述剂量，以便减小毒性。

本发明涉及铂抗肿瘤药与ZD6474或与ZD6474盐的联合。

用于药用组合物的ZD6474盐为药学上可接受的盐，但其他盐可用于制备ZD6474和其药学上可接受的盐。这些盐可用无机碱或有机碱形成，这类碱提供药学上可接受的阳离子。无机碱或有机碱所形成的这些盐包括例如碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，铵盐或如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、哌啶盐、吗啉盐或三-(2-羟乙基)胺盐。

ZD6474可根据制备ZD6474的任何已知方法合成。例如ZD6474可根据WO 01/32651中所描述的任何方法制备；例如ZD6474可根据WO 01/32651的实施例2(a)、2(b)和2(c)中所描述的方法制备。

铂抗肿瘤药可购买得到。

如下试验可用于证明ZD6474与铂抗肿瘤药联合的活性。

Calu 6肺癌异种移植模型

使用人肺癌(NSCLC)异种移植模型。无胸腺裸小鼠皮下(s.c.)注射Calu 6人肿瘤细胞。当肿瘤建立(肿瘤体积100-300mm³，在特定试验中＝200mm³)7-10天(在特定试验中13天)后，开始治疗。将动物随机分组(在特定试验中n＝8/组，但可为10-12/组)，试验期间，动物在随机天接受顺铂的单独治疗(4mg/kg经腹膜内(i.p.))，或接受ZD6474的治疗(每天25-75mg/m²经口给予(p.o)，或每天625-25mg/kg p.o.，在特定试验中为25mg/kg)，或只接受药物溶媒。另外一组动物(在特定试验中n＝8，但可为10-12)接受顺铂和ZD6474的联合，使用单一药物治疗所用的相同剂量和方案。动物接受ZD6474和顺铂的天，口服给予ZD6474后2小时给予顺铂。

当对照组肿瘤达到约2.0cm³或者基于接受了某些治疗剂量，处死所有组的动物。肿瘤大小通过试验使用卡钳测量评价。通过比较药物治疗组中肿瘤的生长与溶媒处理组中肿瘤的生长确定抗肿瘤效果。另外，通过比较接受顺铂和ZD6474动物组中肿瘤的生长与单独接受单一药物治疗的动物组中肿瘤的生长来评价联合治疗的效果。

使用单侧双样品t-检验评价统计学意义。

使用顺铂(4mg/kg)和ZD6474(25mg/kg)的结果如图1所示。

ZD6474(25mg/kg)和顺铂(4mg/kg)两种药物的联合比单独使用顺铂更显著地抑制了肿瘤的生长。联合的效果也大于单独使用ZD6474的效果。

可使用类似试验观察ZD6474和铂抗肿瘤药与电离辐射的联合。

Claims

1.4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐和铂抗肿瘤药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性的效果。

2.4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐和铂抗肿瘤药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物中产生抗癌的效果。

3.4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐和铂抗肿瘤药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物中产生抗肿瘤的效果。

4.4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐和铂抗肿瘤药在制备药物中的用途，所述药物用于在用电离辐射治疗的温血动物中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性的效果。

5.4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐和铂抗肿瘤药在制备药物中的用途，所述药物用于在用电离辐射治疗的温血动物中产生抗癌的效果。

6.4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐和铂抗肿瘤药在制备药物中的用途，所述药物用于在用电离辐射治疗的温血动物中产生抗肿瘤的效果。

7.权利要求2或权利要求5的用途，其中所述癌为非小细胞肺癌。

8.权利要求3或权利要求6的用途，其中所述肿瘤为结肠瘤、胰腺瘤、膀胱瘤、乳腺瘤、***瘤、肺瘤、外阴瘤或皮肤瘤。

9.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述铂抗肿瘤药为顺铂。

10.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述铂抗肿瘤药为卡铂。

11.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述铂抗肿瘤药为奥沙利铂。

12.一种药用组合物，所述组合物包含4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐和铂抗肿瘤药及药学上可接受的赋形剂或载体。

13.一种药剂盒，所述药剂盒包含4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐和铂抗肿瘤药。