CN100421659C - 用于降低血浆脂蛋白(a)和心血管疾病危险因素的组合物和其制药用途 - Google Patents

用于降低血浆脂蛋白(a)和心血管疾病危险因素的组合物和其制药用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于降低人血浆Lp(a)水平的组合物和方法。本发明提供了用于降低心血管疾病危险因素的组合物和方法。此外，本发明提供了用于降低胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯和其它代谢危险因素的、代替目前使用的药物干预的治疗手段。

Description

用于降低血浆脂蛋白(a)和心血管疾病危险因素的组合物和其制药用途
相关申请的交叉参考
本申请要求于2000年10月3日提交的第60/237,186号临时申请的优先权，该申请的公开内容全文引入本文以供参考.
发明领域
本发明涉及用于降低人血浆脂蛋白(a)和减小心血管疾病危险因素的组合物和方法.
发明背景
在发达国家中，心血管疾病是死亡的头号原因.据世界卫生组织估计，每年有超过一千二百万人患有心脏病发作和中风.控制心血管疾病的危险因素是降低高死亡率的关键预防和治疗目标.已成熟确定的心血管疾病的危险因素包括高的胆固醇(高胆固醇血)、甘油三酯、高半胱氨酸和一些脂蛋白(例如低密度脂蛋白(LDL)和脂蛋白(a)[下文中缩写为“Lp(a)”])血浆水平.
大多数血脂是在与脂蛋白颗粒结合的血浆中转运.脂蛋白是血浆胆固醇和甘油三酯的胆固醇基酯形式的高分子量载体.它们是胶束脂蛋白复合物，包含一种或多种与环绕含胆固醇的核心的极性脂类结合的蛋白.已经根据其密度确认了5类主要的脂蛋白：乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL).
除了这5类主要的脂蛋白以外，还已确定了Lp(a)。Lp(a)的结构与LDL很相关，因为其与另一个由二硫化物连接的载脂蛋白(a)组成LDL，其中载脂蛋白(a)还称为“apo(a)”，并且是高分子量粘着蛋白.Apo(a)又与糖蛋白Apo B100共价结合，糖蛋白Apo B100还称为“载脂蛋白B-100”，并且是LDL的固有组成部分.Apo B100使得LDL分子在血浆和组织液中携带疏水性胆固醇，而apo(a)是水溶性的，并且不结合脂类.血浆apo(a)的主要合成位点似乎是肝脏。目前还不知道Lp(a)是在哪儿装配的。Lp(a)胆固醇似乎是不良形式的胆固醇，因为已经表明，Lp(a)水平增加与动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、脑梗塞和囊式血管成形术后的再狭窄的发展有关。
Lp(a)的结构与在动脉粥样化形成和血凝***之间提供了联系的纤溶酶原有很高的同源性。有人假定Lp(a)可抑制纤维蛋白溶解***.据表明Lp(a)竞争性地结合纤溶酶原结合位点，并减少由组织纤溶酶原激活质产生的纤溶酶的量.此外，据表明Lp(a)能够结合血纤蛋白，并且可阻止纤溶酶降解已有的血栓.
在各种脂蛋白当中，Lp(a)经常与心血管疾病的最高危险有关.有几个关于Lp(a)的事实与本发明特别有关(关于综述参见：Rath，M.等人，“107名冠状旁路手术患者的动脉壁中的脂蛋白(a)的检测和定量测定，”Arteriosclerosis 9：579-592(1989)，该文献全文引入本文以供参考。例如，Lp(a)选择性地在动脉粥样硬化斑中堆积，致使这些斑增大，并最终导致心脏病发作和中风；Lp(a)在动脉壁内沉积的量取决于该脂蛋白的血浆水平.研究表明，与糖胺聚糖结合的Lp(a)更易于被巨噬细胞摄取，并因此被认为其促进转化成泡沫细胞。
鉴于此，人们认为Lp(a)在动脉硬化的发作和恶化中起作用.对于缺血性心脏病、脑梗塞、颈动脉硬化、脑血管性痴呆和糖尿病，Lp(a)被认为是有害因素。
因此，降低Lp(a)的血浆水平变成了降低无数人患心血管疾病危险性的理想治疗目标。
尽管个体Lp(a)血浆水平大半是由遗传因素决定的这一说法已被广为接受，但是有报道表明可使用不同的化合物来影响其在人体中的血浆水平。据报道甾类激素可降低Lp(a)的血浆水平。例如，据表明，通过给经绝后的女性施用合成代谢的甾族化合物、孕酮和***可影响Lp(a)血浆浓度.给患有***癌的男性进行***治疗将血浆Lp(a)减少了50％.出版的欧洲专利申请0605193公开了使用抗***和抗雄激素剂来降低血清中总胆固醇和LDL水平。美国专利5,668,162描述了使用抗菌和抗脓毒化合物-异噻唑酮化合物来降低血浆Lp(a).美国专利5,607,965描述了具有Lp(a)降低活性的称为原花色素的存在于植物中的稠合鞣酸.美国专利5,489,611描述了使用有机化合物类维生素A来降低Lp(a)水平.然而，所有这些化合物都具有严重的副作用，使得它们对于人的长期应用成问题。
美国专利5,627,172描述了使用一些肌酸衍生物来降低血浆胆固醇、脂类或脂蛋白。然而，没有描述该化合物对血浆Lp(a)的作用。美国专利5,929,091描述了通过抑制微粒体甘油三酯转移来降低血浆Lp(a)的方法。所有上述专利都全文引入本文以供参考。
需要能降低血浆Lp(a)的安全的组合物治疗。我们已经发现了能有效地降低人血浆Lp(a)的生物化学化合物的组合物.
发明概述
本发明的目的是提供可作为用于有效、安全且长期降低血浆Lp(a)的预防和治疗剂推荐使用的合适的药物治疗。
本发明的另一个目的是提供用于降低胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯和/或其它代谢危险因素的、代替目前使用的通常带来副作用的药物干预的治疗手段。
本发明的另一个目的是提供表现出显著的降低血浆Lp(a)作用的降Lp(a)生物化学组合物。
本发明的另一个目的是提供用于校正肝细胞代谢机能障碍并固此降低血浆Lp(a)的方法。
本发明的另一个目的是提供用于校正肝细胞代谢机能障碍并减少主要在肝脏中产生的危险因素例如LDL-胆固醇、甘油三酯和高半胱氨酸的方法。
本发明的另一个目的是提供用于治疗患有与Lp(a)有关的疾病，包括缺血性心脏病、动脉硬化、脑血管疾病等的人的治疗组合物。
本发明提供了生物化学物质的组合物，其中包含抗坏血酸、烟酸(niacin)、赖氨酸和脯氨酸，其中所述组合物呈降低哺乳动物脂蛋白血浆浓度的治疗有效量。
本发明提供了生物化学物质的组合物，其中包含抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、β-、γ-、δ-生育酚-混合物、β-胡萝卜素、生物素、抗坏血酸钙、甘氨酸钙、类胡萝卜素混合物、胆钙化醇、甘氨酸铬、柑橘类植物生物黄酮素、辅酶Q10、甘氨酸铜、氰钴胺、d-α-生育酚、d-泛酸钙、磷酸二钙、叶酸、肌醇、L-精氨酸、L-卡尼汀、L-半胱氨酸、L-赖氨酸、L-脯氨酸、L-硒代蛋氨酸、抗坏血酸镁、甘氨酸镁、锰螯合物、甘氨酸钼、烟酸、烟酰铵、钾螯合物、柏松素(pycnogenol)、吡哆素、核黄素、硫胺素和甘氨酸锌，其中所述组合物呈降低哺乳动物脂蛋白血浆浓度的治疗有效量。
本发明提供了降低哺乳动物中脂蛋白血浆浓度的方法，所述方法包括给哺乳动物施用生物化学物质的组合物，所述组合物包含抗坏血酸、烟酸、赖氨酸和脯氨酸，其中所述组合物呈降低哺乳动物脂蛋白血浆浓度的治疗有效量.
本发明提供了降低哺乳动物中脂蛋白血浆浓度的方法，所述方法包括给哺乳动物施用生物化学物质的组合物，所述组合物包含抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、β-、γ-、δ-生育酚-混合物、β-胡萝卜素、生物素、抗坏血酸钙、甘氨酸钙、类胡萝卜素混合物、胆钙化醇、甘氨酸铬、柑橘类植物生物黄酮素、辅酶Q10、甘氨酸铜、氰钴胺、d-α-生育酚、d-泛酸钙、磷酸二钙、叶酸、肌醇、L-精氨酸、L-卡尼汀、L-半胱氨酸、L-赖氨酸、L-脯氨酸、L-硒代蛋氨酸、抗坏血酸镁、甘氨酸镁、锰螯合物、甘氨酸钼、烟酸、烟酰铵、钾螯合物、pycnogenol、吡哆素、核黄素、硫胺素和甘氨酸锌，其中所述组合物呈降低哺乳动物脂蛋白血浆浓度的治疗有效量.
附图概述
附图1描述了治疗之前和治疗12周后人体中Lp(a)的血浆浓度.
附图1描述了治疗之前和治疗12周后人体中总胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯的血浆浓度.
发明详述
给在本说明书中使用的某些术语提供下列定义.
如本文所用的“正常Lp(a)浓度”是指低于25mg/dl的平均血浆Lp(a)浓度.
如本文所用的“高Lp(a)浓度”是指高于25mg/dl的平均血浆Lp(a)浓度。
如本文所用的“Lp(a)浓度的急性增高”是指在不到一周的时间内平均血浆Lp(a)浓度达到25mg/dl以上.
如本文所用的“Lp(a)浓度的慢性增高”是指在超过一周的时间内平均血浆Lp(a)浓度达到25mg/d l以上。
如本文所用的“总胆固醇”是指包含在主要血浆脂蛋白例如乳糜微粒、VLDL、LDL和HDL中的血浆里的胆固醇的总和.
如本文所用的“LDL-胆固醇”是指包含在血浆LDL脂蛋白中的胆固醇.
在本发明上下文中，如本文所用的“心血管疾病”是指与高血浆水平的Lp(a)以及其它脂蛋白例如LDL有关的疾病，并特别包括动脉硬化、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、心肌梗塞疾病、中风、再狭窄和旁路移植物狭窄。
如本文所用的术语“有效量”是指，当对有此需要的人个体给药时，足以降低血浆Lp(a)浓度或抑制apo(a)产生或降低其它脂蛋白血浆浓度的本申请公开的生物化学组合物的量。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指，当对有此需要的人个体给药时，足以治疗可通过降低Lp(a)或其它脂蛋白来减轻的疾病的本申请公开的生物化学组合物的量.治疗有效量可由本领域技术人员通过考虑其知识和本申请公开内容来常规确定.
如本文所用的术语“治疗”是指治疗人体中可通过降低Lp(a)或其它脂蛋白的血浆水平来减轻的疾病；并包括抑制该疾病或减轻该疾病。本文所用的“治疗”还包括预防、抑制或解除该疾病在人中的发生。
如本文所用的术语“可药用盐”是指保留本发明生物化学组合物活性组分的生物有效性和性质而其他方面没有什么不良作用的那些盐.可药用盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等。
如本文所用的术语“抗坏血酸盐”是指抗坏血酸的任何可药用盐，包括抗坏血酸钠以及抗坏血酸本身.术语“赖氨酸”是指呈其电中性形式的赖氨酸或赖氨酸的可药用盐，包括赖氨酸盐酸盐、赖氨酸二盐酸盐、赖氨酸琥珀酸盐、赖氨酸谷氨酸盐和赖氨酸乳清酸盐.术语“脯氨酸”是指脯氨酸和脯氨酸的可药用盐，包括脯氨酸盐酸盐、脯氨酸谷氨酸盐等。
增高的血浆Lp(a)浓度代表中风和心梗塞的一个危险因素.因为血浆中的Lp(a)只在肝脏中产生，所以我们推断Lp(a)过度产生的原发性原因应当是肝脏细胞(肝细胞)中的代谢受损.该代谢损害的原因可能是缺乏在克雷布氏循环、呼吸链和肝细胞中的其它代谢功能中需要用作辅酶的一些生物化学化合物.
克雷布氏循环也称为三羧酸(TCA)循环和柠檬酸循环.它是燃料分子氧化的最终的共同分解代谢途径.两个碳作为乙酰CoA进入柠檬酸循环，两个碳作为CO2离开该循环。在该循环的过程中，发生了4个氧化-还原反应，生成了三个NADH分子和一个FADH2分子形式的还原电位.还形成了高能磷酸键(GTP).
本发明的其它实施方案和优点将在下面描述，并且从该描述来看其是部分地明显的，或者可通过实施本发明来获悉.可通过在说明书和附图以及权利要求书中特别指出的组合物和治疗方法来认识和获得本发明.
本发明生物化学物质的组合物可含有至少一种选自下列的抗坏血酸类化合物：抗坏血酸、可药用抗坏血酸盐和/或其混合物，以及与所述抗坏血酸类化合物组合的至少一种选自烟酸、烟酰胺或另一种烟酸盐的烟酸化合物，赖氨酸盐酸盐或可药用赖氨酸盐，脯氨酸盐酸盐或其可药用盐和/或这些化合物的混合物.本发明组合物可有效地降低脂蛋白(a)、低密度脂蛋白(LDL)、胆固醇、甘油三酯、高半胱氨酸和/或心血管疾病的其它代谢性危险因素的血浆水平.
可用于预防或治疗心血管疾病的药物组合物的实侧描述在例如美国专利5,278,189、5,650,418、5,230,996中，这些专利分别全文引入本文以供参考.
纯形式或在合适的药物组合物中的本发明化合物的给药可通过任意合适的给药途径或可起类似用途的可药用递送手段来进行.给药方式和可药用递送手段包括但不限于以固体、半固体、冷冻干燥粉末或液体剂型的形式口服、经鼻、非胃肠道、局部或透皮给药或递送.剂型包括片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊、粉剂、溶液、悬浮液或气雾剂等，优选呈适于简单地施用精确剂量的单位剂型.
组合物可包含常规药物载体或赋形剂和作为活性剂的本发明化合物，并且还可以包含其它治疗剂、药物活性剂、载体、辅助剂等.
优选的给药途径是口服，其使用常规日剂量方案，但是可依据所治疗疾病的严重程度对其作出调节.对于这样的口服给药，含有本发明化合物或其可药用盐的可药用组合物是通过掺入任何常用的可药用赋形剂而形成的，这样的赋形剂是例如药物等级的甘露醇、乳糖、淀粉、预凝胶化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、没食子酸丙酯等.这样的组合物呈溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、缓释制剂等形式.
这样的组合物优选呈胶囊、囊片或片剂的形式，并且因此还含有稀释剂例如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；崩解剂例如交联羧甲基纤维素钠或其衍生物；润滑剂例如硬脂酸镁等；和粘合剂例如淀粉、***胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素醚衍生物等.
可药用形式的本发明化合物以治疗有效量施用，治疗有效量将根据各种因素而变，这些因素包括：所用的具体化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用持续时间；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药方式和时间；***速度；联合用药物；具体疾病的严重程度；和经受治疗的患者.一般情况下，治疗有效日剂量不小于表1所列个体组分的量的约10％，并且不大于表1所列个体组分的量的约200％.治疗有效日剂量最优选为表1所列个体组分的量的约50％.
提供下列具体实施例来帮助实施本发明，不是为了限制本发明的范围.
实施例
实施例1
该实施例举例说明含有下表(表1)所列出的生物化学化合物的代表性药物组合物的制备.
表1
生物化学物质                      单位      量
抗坏血酸                          mg        1580
抗坏血酸棕榈酸酯                  mg        620
β-、γ-、δ-生育酚-混合物        mg        22
β-胡萝卜素                       mcg       999
生物素                            mcg       165
抗坏血酸钙                        mg        1050
甘氨酸钙                          mg        35
类胡萝卜素混合物                  mcg       50
(α-胡萝卜素、叶黄素、Zea-隐黄质)
胆钙化醇                          mcg       3.3
甘氨酸铬                          mcg       10
柑橘类植物生物黄酮素              mg        550
辅酶Q10                           mg        7
甘氨酸铜                          mcg       330
氰钴胺         mcg   20
d-α-生育酚    mg    154
d-泛酸钙       mg    90
磷酸二钙       mg    15
叶酸           mcg   490
肌醇           mg    35
L-精氨酸       mg    40
L-卡尼汀       mg    135
L-半胱氨酸     mg    35
L-赖氨酸       mg    110
L-脯氨酸       mg    110
L-硒代蛋氨酸   mcg   20
抗坏血酸镁     mg    1050
甘氨酸镁       mcg   40
锰螯合物       mcg   1300
甘氨酸钼       mcg   4
烟酸           mg    60
烟酰胺         mg    335
钾螯合物       mg    20
Pycnogenol     mg    7
吡哆素         mg    20
核黄素         mg    7
硫胺素         mg    7
甘氨酸锌       mg    7
mg＝毫克
mcg＝微克
实施例2
为了证实本发明组合物作为治疗可通过降低血浆Lp(a)水平来减轻的疾病的治疗剂的用途，我们评价了这些生物化学化合物的组合物降低人体中血浆Lp(a)和其它脂蛋白的能力.
我们在包括14名患者的预期性临床试验中施用了含有表1所列化合物的生物化学组合物。在施用组合物之前记录各种临床参数。在试验开始时通过静脉穿刺采集血样，并通过ELISA分析监测各种脂蛋白的血浆水平.
这组14名患者的年龄为34-68岁。这组人受试者在临床上被归为多基因高脂血症.Lp(a)的平均血浆水平为71mg/dl.平均血浆总胆固醇水平为293mg/dl。平均血浆LDL-胆固醇水平为195mg/dl。平均血浆甘油三酯水平为193mg/dl.
这些患者接受作为日剂量的表1所列出的生物化学化合物.患者在3个月的时间内接受本发明化合物.在治疗干预后3个月结束时，在该试验结束时再次通过静脉穿刺采集血样，并通过ELISA分析监测各种脂蛋白的血浆浓度。
如附图1和2所示的试验结果表明，施用这些组合物治疗后，患者具有下列血浆水平的平均降低：
1.Lp(a)从71mg/dl降至64mg/dl，降低了13％；
2.总胆固醇从293mg/dl降至252mg/dl，降低了14％；
3.LDL-胆固醇从195mg/dl降至176mg/dl，降低了10％；和
4.甘油三酯从193mg/dl降至151mg/dl，降低了22％.
附图1和2用图进一步描述了结果.
附图1是关于用患有不同形式脂质病症(高脂蛋白血症)的14名患者进行的小规模试验的图.在进入该试验时他们的平均脂蛋白(a)水平为71mg/dl(毫克/分升).用表1所示组分的组合物治疗后，脂蛋白水平在12周内降至平均为62mg/dl。这相当于该危险因素的血浆浓度降低了13％.
附图2表示的是表1组合物对心血管疾病的其它危险因素的降低作用.在治疗的12周内，总胆固醇水平平均从293mg/dl降至252mg/dl(-14％)，LDL-胆固醇从195mg/dl降至176mg/dl(-10％)，甘油三酯从193mg/dl降至151mg/dl(-22％)。
当将本发明化合物组合时，血浆脂蛋白浓度显著下降.该组合的作用在降低这些脂蛋白的血浆浓度以及心血管疾病危险性方面的有效性令人惊奇.用12周的时间降低血浆浓度表明了本发明生物化学组合物在控制人体脂蛋白慢性增高中的治疗可能性.
虽然已经用其具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，可在不背离本发明实质和范围的情况下作各种改变和等同替换.本领域技术人员应当理解，本发明生物化学化合物的有效量可根据患者中的差异、治疗持续时间等改变.可作改变以适应特定情境和物质组成.已经在本申请中描述了多个本发明实施方案；然而，应当理解，所有这样的改变都在本申请权利要求书的范围内。

Claims (27)

1. 生物化学物质的组合物，其中包含抗坏血酸、烟酸、赖氨酸和脯氨酸，其中所述组合物呈降低哺乳动物脂蛋白血浆浓度的治疗有效量。
2. 权利要求1的生物化学物质的组合物，其中所述抗坏血酸选自抗坏血酸及其可药用盐。
3. 权利要求1的生物化学物质的组合物，其中所述烟酸选自烟酸、烟酰胺及其可药用盐.
4. 权利要求1的生物化学物质的组合物，其中所述赖氨酸选自赖氨酸、赖氨酸盐酸盐及其可药用盐。
5. 权利要求1的生物化学物质的组合物，其中所述脯氨酸选自脯氨酸、脯氨酸盐酸盐及其可药用盐。
6. 权利要求1的生物化学物质的组合物，其中所述脂蛋白选自总胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高半胱氨酸.
7. 权利要求1的生物化学物质的组合物，其中所述脂蛋白是Lp(a).
8. 权利要求1的生物化学物质的组合物，其中所述哺乳动物是人。
9. 生物化学物质的组合物，其中包含抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、β-、γ-、δ-生育酚-混合物、β-胡萝卜素、生物素、抗坏血酸钙、甘氨酸钙、类胡萝卜素混合物、胆钙化醇、甘氨酸铬、柑橘类植物生物黄酮素、辅酶Q10、甘氨酸铜、氰钴胺、d-α-生育酚、d-泛酸钙、磷酸二钙、叶酸、肌醇、L-精氨酸、L-卡尼汀、L-半胱氨酸、L-赖氨酸、L-脯氨酸、L-硒代蛋氨酸、抗坏血酸镁、甘氨酸镁、锰螯合物、甘氨酸钼、烟酸、烟酰铵、钾螯合物、柏松素、吡哆素、核黄素、硫胺素和甘氨酸锌，其中所述组合物呈降低哺乳动物脂蛋白血浆浓度的治疗有效量。
10. 权利要求9的生物化学物质的组合物，其中所述脂蛋白选自总胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高半胱氨酸.
11. 权利要求9的生物化学物质的组合物，其中所述脂蛋白是Lp(a)。
12. 权利要求9的生物化学物质的组合物，其中所述哺乳动物是人。
13. 权利要求1-12任一项的生物化学物质的组合物，其中所述组合物是以片剂、丸剂、注射剂、输注剂、吸入剂、栓剂或其它可药用递送手段的形式提供给患者。
14. 生物化学物质的组合物在制备降低哺乳动物中脂蛋白血浆浓度的药物中的用途，所述组合物包含抗坏血酸、烟酸、赖氨酸和脯氨酸，其中所述组合物呈降低哺乳动物脂蛋白血浆浓度的治疗有效量.
15. 权利要求14的用途，其中所述脂蛋白选自总胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高半胱氨酸.
16. 权利要求14的用途，其中所述脂蛋白是Lp(a).
17. 权利要求14的用途，其中所述哺乳动物是人.
18. 权利要求15-17任一项的用途，其中脂蛋白的血浆浓度被降低至少4％。
19. 权利要求15-17任一项的用途，其中脂蛋白的血浆浓度被降低至少8％。
20. 权利要求15-17任一项的用途，其中脂蛋白的血浆浓度被降低至少12％.
21. 生物化学物质的组合物在制备降低哺乳动物中脂蛋白血浆浓度的用途，所述组合物包含抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、β-、γ-、δ-生育酚-混合物、β-胡萝卜素、生物素、抗坏血酸钙、甘氨酸钙、类胡萝卜素混合物、胆钙化醇、甘氨酸铬、柑橘类植物生物黄酮素、辅酶Q10、甘氨酸铜、氰钴胺、d-α-生育酚、d-泛酸钙、磷酸二钙、叶酸、肌醇、L-精氨酸、L-卡尼汀、L-半胱氨酸、L-赖氨酸、L-脯氨酸、L-硒代蛋氨酸、抗坏血酸镁、甘氨酸镁、锰螯合物、甘氨酸钼、烟酸、烟酰铵、钾螯合物、柏松素、吡哆素、核黄素、硫胺素和甘氨酸锌，其中所述组合物呈降低哺乳动物脂蛋白血浆浓度的治疗有效量。
22. 权利要求21的用途，其中所述脂蛋白选自总胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高半胱氨酸。
23. 权利要求21的用途，其中所述脂蛋白是Lp(a)。
24. 权利要求21的用途，其中所述哺乳动物是人。
25. 权利要求22-24任一项的用途，其中脂蛋白的血浆浓度被降低至少4％。
26. 权利要求22-24任一项的用途，其中脂蛋白的血浆浓度被降低至少8％。
27. 权利要求22-24任一项的用途，其中脂蛋白的血浆浓度被降低至少12％.
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