CN1004074B - 山梨糖偶酰的制备方法及其中间体 - Google Patents
山梨糖偶酰的制备方法及其中间体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1004074B CN1004074B CN85104685.1A CN85104685A CN1004074B CN 1004074 B CN1004074 B CN 1004074B CN 85104685 A CN85104685 A CN 85104685A CN 1004074 B CN1004074 B CN 1004074B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluoro
- chroman
- milliliters
- benzyloxy
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Abstract
分子式为
的手性山梨糖偶酰中间体，其中Ｒ为氢或苄氧基羰基，Ｙ为羟基或氨基，其制备及转化为山梨糖偶酰的方法。
Description
分子式为
的S-6-氟螺旋〔苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮，又名S-2，3-二氢-6-氟螺旋〔4氢-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮（美国名称：山梨糖偶酰），是一种高效的醛糖还原酶抑制剂，它在有效地控制糖尿病的慢性并发症方面，具有特殊的价值。（Sarges，美国专利№4，130，714）
本发明涉及的是如下式的手性化合物
其中R是氢，或苄氧基羰基，Y是羟基或氨基，它们可用作合成山梨糖偶酰的中间体;本发明还涉及用于制备这些中间体的方法;以及把中间体转化为山梨糖偶酰的方法。
在此之前，山梨糖偶酰是在大量溶剂中，用剧毒二甲氧基马钱子碱作为拆解试剂，通过拆开如下式的相应的外消旋6-氟螺旋〔苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮
制备（Sarges，美国专利4，130，714），或用（-）-3-氨基甲基派烷，或（+）-3-氨基甲基派烷，或（-）-2-氨基-2-降蒎烷/奎宁混合物作拆解试剂来制备（Sysko，欧洲专利申请公布№109，231）。另外，山梨糖偶酰也可通过别种合成法制备，所要求的手性在合成过程中得到（Sarges，美国专利4，286，098）。
我们最近的美国专利4，435，578描述了一种改进的制备山梨糖偶酰的方法：将如下式的脲基化合物
……（B）
以S-6-氟-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸的D-（+）-（1-苯乙基）胺盐或L-（-）-麻黄盐的形式拆开，接着在冰醋酸中经一简单的环化作用得到山梨糖偶酰。
令人惊奇的是，现在我们还发现，如下式的6-氟-4-（苄氧基甲酰氨基）-4-羧酸
的产物母体，能容易地以它的1-（-）-α-甲基苄基胺盐的形式拆开，以制备S-6-氟-4-（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-羧酸（分子式如（Ⅱ），其中R为苄氧基甲酰基，Y为羟基）。后者能转化得到迄今不能获得的分子式为（Ⅱ）的中间体，进而直接转化成山梨糖偶酰，从而提供了一种该有价值的药剂的改进的合成方法。从上述分子式（A）的外消旋咪唑啶，经由如下式：
的氨基酸，能方便地获得外消旋产物母体。用这种方法，只需要一种极易获得的，相对便宜的旋光胺，即可使山梨糖偶酰有较高的收率。与此同时，还避免了使用剧毒的拆解试剂。若经由6-氟-4-苯并二氢吡喃-4-酮产物母体把不需要的对映体从母液中分开，再循环到新的外消旋物中，这一方法的效率可进一步提高。
本发明包括上述分子式（Ⅱ）的手性化合物，它包括阳离子盐（当Y为羟基时）和酸性加成盐（当R是氢时），这样，定义了：
S-6-氟-4-（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-羧酸及其阳离子盐;
S-6-氟-4-氨基苯并二氢吡喃-4-羧酸，它的阳离子盐，及其酸性加成盐;
S-6-氟-4-（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-甲酰胺和
S-6-氟-4-氨基苯并二氢吡喃-4-甲酰胺及其酸性加成盐。
所说的阳离子盐包括（但非限于）碱金属（如：钠、钾），碱土金属（如：钙、镁）和胺（如：氨、甲胺、苄胺，1-（-）-α-甲基苄胺，三乙胺）盐;和季铵盐。所说的酸性加成盐包括（但非限于）盐酸、硝酸、硫酸、苯磺酸、酒石酸等的盐。
本发明的关键在于发现了S-4-（苄氧基甲酰氨基）-6-氯苯并二氢吡喃-4-羧酸的晶状1-（-）-α-甲基苄胺盐及其旋光拆开方法，后者也是本发明的一部分。这一关键性的盐可以容易地转变为化合物（Ⅱ）的游离酸形式（其中R是苄氧基甲酰基，Y是氢），然后转变为一种或另一种先前不能获得的分子式为（Ⅱ）的手性化合物，每种皆可一步转化为山梨糖偶酰。
本发明还包括下述的一步制备山梨糖偶酰的方法：
（a）、制备山梨糖偶酰的方法，包括用大约一当量强碱在无水，惰性反应有机溶剂中处理S-6-氟-4-（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-甲酰胺，处理最好在50～100℃下进行。其中溶剂是（C1-C5）链烷醇，碱是强碱性的（C1-C5）碱金属醇盐。最好选用甲醇和甲醇钠。
（b）、制备山梨糖偶酰的方法，使S-6-氟-4-氨基苯并二氢吡喃-4-甲酰胺与至少一当量分子式为
的化合物〔其中X和Y都是1-咪唑基或者X和Y分别为氯，三氯甲氧基，（C1-C5）烷氧基，苯氧基或苄氧基〕在大约一当量强碱存在下（X和Y之一或二者不是氯时）或足够的碱（以中和同时产生的HCI）存在下（当X或Y，或X和Y为氯时），在无水，惰性反应有机溶剂中反应。在50～100℃下，x和y都是（C1-C5）烷氧基，溶剂为（C1-C5）链烷醇，碱为（C1-C5）碱金属醇盐时进行反应较好。而在X和Y都是甲氧基，熔剂为甲醇，碱为甲醇钠时进行反应最好。
（c）、制备山梨糖偶酰的方法，包括用至少一摩尔当量的碱金属氰酸盐，在惰性反应溶剂中，在至少一摩尔当量酸存在下，处理S-6-氟-4-氨基苯并吡喃-4-羧酸，在20～100℃，溶剂和酸均选用醋酸时处理较好。
本发明的转化及中间体用图解法方案Ⅰ中说明，这些转化很容易进行。
制备本手性中间体（Ⅱa-d）的关键是拆开外消旋6-氟-6-（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-羧酸（Ⅲ）。在这一步，外消旋化合物与1-（-）-α-甲基苄胺在适当的溶剂中结合。通常，虽然胺的量可以从小至0.5mol/mol变到大大地过量，但还是用大约摩尔摩尔的酸和胺。为避免外消旋游离酸沉淀，使用至少mol/mol较好。溶剂一般用有机的，较好的溶剂系列是低级链烷醇（1-5个碳原子）与烃的混合物。最好选用乙醇和己烷的混合物。简单的试验即可确定本方法的其他适合的溶剂。对温度的要求不高，但在升高的温度下，如40～100℃。
较方便的是在40℃与溶剂的回流温度之间，最易形成盐。并不是在每一步骤都必需出现完全的溶解，比如在原料外消旋酸（Ⅲ）的完全溶解之前，盐就可能结晶出来。所拆开的晶状盐通常在温度降低以后，如在0～40℃下，即可分离出。如果需要，在分离温度下搅动1～24小时，煮解产物。如果需要进一步提纯已拆开的盐，最初分离出的盐可如前述从相同的或另一种溶剂中，再压滤或重结晶。
如果必要，已拆开的盐，可经过标准的酸化和萃取技术转化为它的酸式（Ⅱa）。如还有必要，按照化工上的已知方法，其游离酸可转化为下列的阳离子盐形式之一，如钠、钾、钙、铵盐。此外，如果必要，拆解试剂可用碱化和萃取标准技术从萃余液中回收。
所需的外消旋苄氧基甲酰氨基羧酸（Ⅲ）由6-氟-4-氨基苯并二氢吡喃-4-羧酸的N-苄氧基羰基化制备。制备所需的氨基酸的较好的方法是按我们的美国专利4，435，578的在先的方法，水解外消旋乙内酰脲（A）。乙内酰脲（A）依据Sarges的美国专利4，130，714，从6-氟-4-苯并二氢吡喃4-酮依次容易地一步转化而得。
乙内酰脲（A）转化为氨基酸可在多种含水的碱性条件下完成。合适的碱是钠、钾和钡的氢氧化物，在水中过量使用（如2-4mol碱/mol乙内酰脲），温度为75～150℃，在回流温度下较方便。但若为了确保在较短的时间内完成反应而需较高温度，则也可选用较高的压力。较好的碱为氢氧化钠，用量为4mol碱/mol乙内酰脲。氨基酸可通过中和或酸化和溶剂置换回收。由于氨基酸通常在水中制备，另一种方法是，在不离析的情况下使氨基酸就地N-苄氧基羰基化。这样可在同步加入碱（如4N NaoH）以保持碱性条件（如pH8～9）的同时，用苄氧基羰基氯化物（通常过量）处理含有氨基酸的水液反应混合物。
制备山梨糖偶酰的另一种方法是把离析的游离酸（Ⅱa），或其外消旋盐（不排除1-（-）-α-甲基苄基胺盐胺），转化成S-6-氟-4（苄氧基甲酰氨基）-苯并二氢吡喃-4-甲酰胺（Ⅱb）。这一转化可按化工上的标准方法实现，根据化工技术，酸的活化形式（如酰基氯、混合酐）能与氨反应，或者用脱水耦联剂如N，N′-羧基二咪唑直接把酸与氨耦联上。尤为方便的方法是把酸（Ⅱa）转化成碱金属盐形式或较好地转化成叔胺盐形式（如N-甲基吗淋盐），这种盐最容易就地从游离酸形成，用至少一当量（C1-C5）烷基，苄基或苯基氯甲酸酯（如异丁基氯甲酸酯）在惰性反应溶剂中（如甲苯，二氯甲烷或四氢呋喃）。在降低的温度下（10℃～15℃）形成混合酐较好。先前就地生成的混合酐与氨（一般过量）反应，氨以气体或溶液形式引入相同的或另一惰性反应溶剂中。同样，最好使氨与混合酐的反应在相同的降低的温度范围内进行。反应完成后，通常在室温下，通过标准方法回收产物。
手性苄氧基甲酰氨基甲酰胺（Ⅱb），通过加热，在一种有强碱的惰性溶剂中（碱性要强到能生成甲酰胺阴离子，且用量至少应足以中和在反应混合物中生成的山梨糖偶酰），较易转化为山梨糖偶酰（Ⅰ）。合适的碱为（C1-C5）碱金属醇盐，如甲醇钠或叔丁醇钾;（C1-C5）链烷醇，（如甲醇）是特别合适的溶剂;对温度的要求不高，但在50～100℃范围内较合适，在溶剂的回流温度（溶剂在此范围内沸腾）最方便。
另外，为了制备S-6-氟-4-氨基苯并二氢吡喃-4-甲酰胺（Ⅱd）在惰性反应溶剂中，有氢化催化剂，使手性苄氧基甲酰氨基甲酰胺（Ⅱa）氢解。带载体或不带载体的阮内镍或贵金属之一最适合于作用催化剂。较好的催化剂为钯载于碳。适合的溶剂包括（C1-C5）链烷醇，如甲醇。对温度和压力的要求不高，室温和低压（1-10atm）即可。如果必要，氨基甲酰胺（Ⅱd）可分解成游离胺，或用标准方法转化成酸性加成盐，如氢氯化物，硝酸盐，硫酸氢盐，丁二酸盐。
手性氨基甲酰胺（Ⅱd）与分子式为Y的化合物反应，容易转化成山梨糖偶酰，其中X和Y都是1-咪唑基，或X和Y分别为氯，三氯甲氧基，（C1-C5）烷氧基，苯氧基或苄氧基，该反应在惰性反应溶剂中，在碱存在下进行。碱的强度足够形成甲酰胺的阴离子（如上定义），其韧足以中和在反应中产生的山梨偶酰，HCl，以及任何可能用在反应中的酸性加成盐中的酸。本反应尤为适合的条件是，用（C1-C5）二烷基碳酸盐（如二甲基碳酸盐，溶剂为（C1-C5）链烷醇（如甲醇），碱为（C1-C5）碱金属醇盐（如甲醇钠或叔丁醇钾）。当在这些条件下，用光气或氯甲醇酯，则要注意在生成山梨糖偶酰之前，试剂转化，至少会部分转化成甲基碳酸盐。显然，当试剂为碳酸氢钠或氯甲醇酯（使用本身，或在从光气或氯甲醇酯就地生成，醇盐或酒精用作溶剂），经由4-酰氧基氨基-4-甲酰胺化合物〔如上述分子式为（Ⅱb）的化合物，当苄氧氯甲酸酯用作试剂时〕的反应至少将部分出现。虽然对温度要求不高，然而通常在50～100℃温度下进行较好。
再者，已拆出的苄氧基甲酰氨基酸（Ⅱa），将上述S-6-氟-4-（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-甲酰胺的氢解条件，氢解为手性S-6-氟-4-氨基苯并二氢吡喃-4-羧酸（Ⅱc）。产物分离成氨基酸本身或者更好，按上述化工中的标准方法转化成酸性加成盐或阳离子盐。
在惰性反应溶剂中，至少一摩尔当量酸存在下，使氨基酸（Ⅱc）与至少一摩尔当量碱金属氰酸盐（如NaOCN）反应，则氨基酸（Ⅱc）较易地转化为山梨糖偶酰。较好的条件是，用醋酸既作溶剂又作酸。对温度的要求不高，通常在室温（20℃）到100℃之间。为使反应在合理的时间内完成，在反应段的后期，通常采用温度区域中较高的那段。
上述应用的“惰性反应溶剂”一词，指的是溶剂与原料，试剂，中间产物或最终产物均无相互反应，这种相互反应在某种意义上对所需产物的收率有较大的反作用。
从母液中回收山梨糖偶酰产物母体（Ⅱa）的原始对映体，最好也回收胺拆解试剂（用碱化/酸化和萃取的标准技术），可使从6-氟-4-苯并二氢吡喃向山梨糖偶酰的转化的所有方法的效率大大提高。按Cue.Massett和Hammen的美国专利4，431，828水解/氧化方法，对映体物质再循环成6-氟-4-苯并二氢吡喃酮。
本发明用下述例子加以阐明。然而，应注意发明不受这些例子特定细节的限制。所有的温度除特别标明外均为室温。
制备
RS-4-氨基-6-氟-苯并二氢吡喃-4-羧酸
方法A
将搅拌过的RS-6-氟螺〔苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮（78克，0.33摩尔）和Ba（OH2）·8H2O（208.3克，0.66摩尔）在585毫升水的料浆缓慢加热三小时使之回流并回流16小时。将此料浆冷却至80℃后再将粉末状的（NA4）2CO2（78克）在5分钟内分批加入，注意使其适中起泡。在80℃搅拌1.5小时后，将此混合液冷却到60℃，用硅藻土过滤并用2×100毫升热水冲洗。将混在一起的滤液和洗涤液汽提到200毫升并放置一夜。加入2-丙醇（600毫升），将混合液加热到70℃以溶解沉淀的固体。将此热溶液用活性炭处理、用硅藻土过滤并用热的1∶1的水∶2-丙醇洗涤。汽提混合的滤液和洗涤液至200毫升，用3×300毫升新鲜的2-丙醇除去水。将得到的稠料浆用200毫升加入的2-丙醇稀释并冷却至5℃小时，粒化0.5小时，过滤并经空气干燥即得到标题的产品，63.6克，91.2%，熔点：252～253℃。
方法B
使RS-6-氟螺〔苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮（236.2克，1.0摩尔）在2300毫升水中制为料浆。加入粒状的NaOH（160.0克，4.0摩尔）得到一热溶热（50℃）并在95℃将溶液加热48小时，使其冷却至室温，并用340毫升12N的HCL（使pH值从12.3降低到5.2。将得到的料浆过滤并在真空下将滤液蒸发成固体（397克），将此固体搅拌混入5升甲醇，过滤并将滤液蒸发成600毫升的料浆。用500毫升醋酸乙酯稀释料浆，用过滤的方法分离出掺有盐的固体标题产品（147克），蒸发母液，分离出2×500毫升的醋酸乙酯使得到掺有盐的又一份产品（74克）。
制备2
RS-6-氟代-4-（苄氧基甲酰氨）苯并二氢吡喃-4-羧酸
方法A
将上述制备的标题产品（方法A，7.9克，0.037摩尔）在200毫升吡啶中搅拌，往得到的不清的溶液里加入苄氧基碳酰氯（7.5克，6.28毫升，0.044摩尔）。将得到的清彻溶液在环境温度下搅拌18小时，并在真条下浓缩成一种浅黄色的油。将此油溶入300毫升CHCl3中，并用3×300毫升10%的HCl萃取，再用1×150毫升的CHCl3萃取合并的含水酸层。将各CHCl3层合并，用1×200毫升饱和的NaCl洗涤、干燥（用MgSO4）并在真空下蒸发以得到白色固体（8.1克）。将此白色固体在己烷中浆化即可得到作为一种基本上无定形的固体的纯净的标题产品，7.77克，熔点：145～153℃。
方法B
将与上述制备中所用的相同的初始咪唑啶（47.2克，0.2摩尔）与NaOH颗粒（28克，0.7摩尔）在400毫升水中混合并加热到98℃24小时。将此反应混合物冷却至23℃，并用浓HCl将pH值从11.8降低到5.5。过滤回收未水解的初始物料（14.0克），用100毫升丙酮稀释滤液并用4N的NaOH将pH值调整到8.3，在1小时其间滴入苄氧基碳酰氯（34克，0.2摩尔），用4N的NaOH将pH值维持在8.3～8.5。搅拌18小时后，用2×100毫升CH2Cl2萃取反应混合物，并用12N的HCl将pH值酸化到2.0，再用2×300毫升新解的CHCl3萃取。合并该酸性的CHCl3萃取液，用水洗涤，干燥并在真空下浓液到50毫升。用100毫升己烷稀释得到的料浆，并通过过滤分离出作为无定形固体的标题产品，5.0克，熔点：130～150℃;tlc Rf0.7（142∶30∶7醋酸乙酯∶甲醇∶醋酸）-均匀的并和方法A的产品相一致。
方法C
在5分钟内和0℃条件下将盐污染的上述制备的标题产品（方法B，两次收获物，219克）加入在1000毫升用醇中的亚硫酰（二）氯中（143毫升，233克，1.96摩尔）。在室温下将混合液搅拌30分钟，再在65℃下搅拌30分钟，最后在室温下再搅拌18小时。将混合液冷却至10℃，并在30分钟内加入新鲜的SOCl2（50毫升，0.69摩尔），然后回流3小时，再冷却到10℃。在一小时中再加入SOCl2（50毫升，0.69摩尔），最后将混合液回流18小时，冷却至室温并通过过滤澄清。将滤液在真空下蒸发成发粘的固体，再溶解在1000毫升冷水和500毫升醋酸乙酯中。分离出含水层，用3×100毫升新鲜的醋酸乙酯萃取，用500毫升CH2Cl2分层，再把pH值用4N的NaOH调整到10。分离出含水层，再用3×100毫升CH2Cl2萃取。合并各CH2Cl2层，先用1×400毫升水，然后用1×200毫升饱和的NaCl冲洗，在MgSO4上干燥并在真空下蒸发即得到甲基RS-4-氨基-6-氟苯并二氢吡喃-4-羧酸盐，124.4克;熔点：63～66℃。
将一份中间物甲酯（11.25克，0.05摩尔）在5分钟内搅拌溶在100毫升吡啶中，然后冷却到5～10℃。将温度维持在20℃或低于20℃，并在15分钟内滴入苄氧基碳酰氯（17克，0.1摩尔）。在室温下搅拌混合液18小时，过滤澄清，然后在真空下浓缩成油状残余物（29克）。此后溶入150毫升CHCl2中，按顺序用1×100毫升水、2×100毫升0.5N的HCl和1×200毫升饱和的NaHCO3依次洗涤，MgSO4上干燥，并浓缩成一种二级油（18.7克），将其溶入150毫升CH2OH中，然后加入50毫升含有NaOH（6克，0.15摩尔）的水中。在35℃下搅拌得到的两相体系，以实现甲酯的溶解和水解，然后蒸发成50毫升，再用150毫升水稀释，用2×50毫升CHCl3萃取，用200毫升CH2Cl2分层。用300毫升6N的HCl把pH值从12调态到1.8。分离出有机层，用1×100毫升水洗涤，在MgSO4上干燥并蒸发成100毫升的结晶料浆。分两次加入己烷（100毫升），再蒸发成100毫升。过滤分离出结晶状的标题产品，13.6克;79%;熔点：160～162℃。
实施例1
1-（-）-α-用苄基胺 S-6-氟代-4-（苄氧基甲酰胺基）
并苯代二氢吡喃-4-羧酸盐
将外消旋的6-氟代-4-（苄氧基甲酰基）苯并二氢吡喃-4-羧酸（690毫升，0.002摩尔）溶入4毫升无水乙醇中。将位于3毫升无水乙醇中的1-（-）-α-甲基苄基铵（242克，0.002摩尔）加到获得的不清的溶液中。略为搅拌得到清彻溶液，然后用15毫升己烷在5分钟期限内稀释。5分钟内开始结晶。在搅拌一小时之后，用过滤分离出粗产品，730毫克，〔α〕20+6.0°（C＝0.5在甲醇醇中）。将一份粗产品（680克）在50℃下溶入7毫升无水乙醇中，加入己烷（7毫升），并在搅拌下使溶液冷却至室温。提纯、过滤分离出晶体的标题产品，310克，〔α〕20 D+53.4（C＝0.5在甲醇中）。
另一方面，不需要重结晶也可以得到标题产品。将外消旋的6-氟代-4-（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-羧酸（345毫克，0.001摩尔）溶入4毫升无水乙醇中。将1-（-）-α-甲基苄基铵（125毫克，0.001摩尔）加入4毫升无水乙醇中，略为搅拌之后，加入15毫升己烷。几分钟后标题产品开始结晶并在粒化30分钟后被分离出，190毫克，熔点：163～165℃，〔α〕20 D+51°（C＝0.5在甲醇中）。
在22～23℃下较大规模地将外消旋的6-氟代-4-（苄氧基甲酰胺基）苯并二氢吡喃-4-羧酸（44克，0.127摩尔）在600毫升无水乙醇中搅拌。同时加入在40毫升无水乙醇中的1-（二）-α-甲基苄基铵（15.4克，0.127摩尔）。搅拌5分钟后，在10分钟内分批加入己烷（640毫升）。将生成的混合液搅拌2小时，在此期间标题产品已结晶并被过滤分离，24克;〔α〕20 D+51.5（C＝1在甲醇中）;熔点：163～166℃。将此整批在70℃下溶入220毫升无水乙醇中，并在5分钟期间加入440毫升己烷同时搅拌。得到的溶液在55℃开始结晶。将其冷却至23℃，煮解1小时，由过滤分离出标题产品，21.6克;73%;〔α〕20 D+53.7（C＝1在甲醇中）。
实施例2
S-6-氟代-4-（苄氧基用酰胺基）-苯并二氢吡喃-4-羧酸
使上述实施例中的标题产品（260毫克）在20毫升水中成为浆料并用3N的HCl把pH值降低到1.0。用30毫升CHCl3该体系分层，分离出含水层并用2×20毫升的新鲜CHCl3进行萃取。合并有机层，在MgSO4上干燥，并在真空下汽提成一种树胶。将后者用10毫升用甲苯研制，并在搅拌1小时后过滤即得固体的标题产品，150毫克;〔α〕20 D+60.2°（C＝0.5在甲醇中）。
较大规模地，将上述实施例的标题产品（21克）在23℃与200毫升水和200毫升CHCl3一起搅拌，同时用浓HCl将pH值从6.5降低到1.5。在1.5的稳定pH值下搅拌5分钟后分离出各液层，用2×50毫升新鲜的CHCl3萃取含水层。将三个有机层合并用2×100毫升水洗涤，干燥（MgSO4）并浓缩成一种油，这种油和100毫升甲苯一起搅拌10分钟即可结晶。用100毫升己烷稀释得到的料浆，粒化30分钟，过滤分离出标题产品，14.7克;〔α〕20 D+60.8（C＝0.69在甲醇中）;tlcRf0.8（75∶75∶2醋酸乙酯∶己烷∶醋酸）。
实施例3
S-6-氟代-4-（苄氧基甲酰氨基）-苯并二氢吡喃-4-甲酰胺
使上述实施例的标题产品（89克，0.258摩尔）在860毫升甲苯中制成料浆。搅拌5分钟后加入N-甲基吗啉（28.4克，0.28摩尔）。将溶液冷却到-9℃，并将温度维持在-5°～-10℃，在30分钟内分批加入异丁基氯甲酸酯（37.9克，0.277摩尔）。继续在-70℃下将反应混合物搅拌45分钟之后，在30分钟中将气态NH3加到搅拌表面上面，然后加入搅拌表面底下20分钟，通过控制添加速度并将温度维持在-2°～-9℃。然后在-5°到-10℃下将反应混合物搅拌1小时，再加热到环境温度并用500毫升水稀释。分离出含水液层，用1×100毫升的甲苯洗涤，再合并各有机层，吸序地用2×250毫升水洗涤，在MgSO4上干燥，汽提以得到发粘的油状标题产品，81克;〔α〕20 D+41.25（C＝1甲醇）;tlcRf0.7（75∶75∶2醋酸乙酯∶己烷∶醋酸）中为均相。
实施例4
S-6-氟代-4-氨基苯并二氢吡喃-4-甲酰胺
使上述实施例的标题产品（80克）在150毫升甲醇中与1克5%的pd/c（50%湿）化合并在3～4个氢气压力下氢化2.5小时，在这段时间内氢的吸收是完全的。用30毫升甲醇洗涤物过滤回收催化剂。将合并的滤液和洗涤液在真空下汽提以使得到52克油状的标题产品。此油被放入40毫升异丙醇中并加热到65℃，然后慢慢加到80毫升己烷中，同时将温度维持在58℃，此期间产品结晶。在10分钟期间加入另外的一份己烷（160毫升），料浆被冷却到室温后过滤即得到晶体的标题产品，29.6克;熔点：105～106℃;〔α〕20+10.0°（C＝1，甲醇）。将滤液在真空下汽提可得到油状的另一份产品，14.7克，这种产品在放置中会结晶。
实施例5
S-6-氟代-4-氨基苯并二氢吡喃-4-羧酸
使实施例2的标题产品（6.9克）在100毫升甲醇中与0.5克5%的pd/c（50%湿）混合并在3～4个大气压力下氢化2小时，（0.5小时后氢的吸收就完全了）。过滤回收催化剂，并将滤液浓缩成用甲苯研制过的潮湿固体。过滤回收标题产品，3.9克;熔点255℃（dec）;〔α〕20 D85.6（C＝0.52在甲醇中）;tlcRf0.2（142∶30∶7醋酸乙酯∶甲醇∶醋酸），适用于（水合）节满三酮喷淋。
实施例6
山梨糖偶酰
方法A
使S-6-氟代-4-氨基苯并二氢吡喃-4-甲酰胺（2.1克，0.01摩尔）、碳酸二甲酯（1.8克，0.02摩尔）和甲醇钠（0.54克，0.01摩尔）在25毫升干甲醇中混合，并在搅拌30分钟后，加热使之回流2.5小时。此反应混合物被冷却至30℃，再加入新鲜的碳酸二甲酯（0.90克，0.01摩尔）和甲醇钠（0.54克，0.01摩尔），并再回流1.5小时。反应混合物再次被冷却，在真空下汽提残余物放入100毫升水中并用2×50毫升CHCl3萃取。略微汽提含水相以除去微量的CHCl3，然后再用3N的HCl把pH值降到2.0，同时搅拌，将得到的晶体料浆粒化一小时再过滤即得到标题产品，1.93克;熔点：237～240℃;〔α〕20 D+55.2（C＝0.5甲醇）。
另一方面，使S-6-氟代-4-氨基苯并二氢吡喃-4-甲酰胺（210毫克，0.001摩尔）和碳酸二甲酯（7毫升）在7毫升甲醇中搅拌混合。加入叔丁醇钾（112毫克，0.001摩尔）并使混合液回流60小时。在真空下汽提反应混合物，残余物放入15毫升水中，并用3N的HCl将pH值调整到2.0。过滤分离出粗标题产品，147毫克;熔点：180～210℃。后者在0.5毫升醋酸乙酯中搅拌，并过滤即可得到纯净的标题产品61毫克。
方法B
使S-6-氟代-4-（苄氧基甲酰胺基）苯并二氢吡喃-4-甲酰胺（345毫克，0.001摩尔）和甲醇钠（54毫克，0.001摩尔）在15毫升甲醇中混合。搅拌15分钟之后，将混合液加热使之回流1.5小时，然后冷却并在真空下浓缩成一种粘油。将此油溶入15毫升水中并用3毫升3N的HCl把pH值酸化到1.0。料浆被粒化15分钟，然后过滤分离出标题产品，155毫克;熔点238～241℃;〔α〕20 D+55°（C＝0.4在甲醇中）。
方法C
将S-6-氟代-4-氨基苯并二氢吡喃-4-羧酸（2.1克，0.01摩尔）在30毫升醋酸中搅拌，同时在10分钟期间分批加入1.3克（0.02毫升）的氰酸钠。在环境温度下搅拌18小时以后加入另一份氰酸钠（1.3克，0.02摩尔）。将混合液在室温下搅拌2小时，再在95℃下搅拌时。将反应混合物冷却，并在真空下浓缩以使干燥，残余物溶入50毫升水中，再用3×50毫升醋酸乙酯萃取。将有机层合并，用2×50毫升水洗涤、干燥（MgSO4）并在真空下蒸发成半固体（4克）。将后者用20毫升异丙醇研制，料浆用20毫升己烷烯释并过滤分离出标题产品，800毫克;熔点239～242℃;〔α〕20 D+55.1°（C＝1在甲醇中）。
方案Ⅰ
Claims (12)
1、山梨糖偶酰的制备方法，它包括下述步骤：
（a）将外消旋6-氟-4-（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-羧酸与至少1/2摩尔量的1-（-）-α-甲基苄基胺，在低链烷醇-烃溶剂的混合物中进行化合，并用1-（-）-α-甲基苄基胺回收晶状的S-6-氟-4-（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-羧酸盐。
（b）用酸分解所说的晶状盐，并且回收S-6-氟-4-（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-羧酸，
（c）将所述的S-6-氟-4-（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-羧酸催化氢解以产生S-6-氟-4-氨基苯并二氢吡喃-4-羧酸，以及
（d）在至少一摩尔当量酸的存在下，并且在反应的惰性溶剂中，将至少一摩尔当量的碱金属氰酸盐来处理S-6-氟-4-氨基苯并二氢吡喃-4-羧酸，以得到所述的山梨糖偶酰，
或者
（c′）将所述的S-6-氟-4-（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-羧酸转化成S-6-氟-4-（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-甲酰胺，以及
（d′）在无水的、反应惰性的有机溶剂中，用大约1当量的强碱处理S-6-氟-4-（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-甲酰胺，以得到山梨糖偶酰，
或者
（d″）将S-6-氟-4-（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-甲酰胺氢解，以得到S-6-氟-氨基苯并二氢吡喃-4-甲酰胺，然后在无水的、反应呈惰性的有机溶剂中，将S-6-氟-4-氨基苯并二氢吡喃-4-甲酰胺与至少1当量的下式化合物进行反应，
式中X和Y均为1-咪唑基或X和Y分别为氯、三氯甲氧基、（C1～C5）烷氧基、苯氧基或苄氧基，当X和Y之一或两者均不为氯时，因大约1当量的强碱，以及当X或Y或两者均为氯时，用足量的碱中和产生的HCl，以得到山梨糖偶酰。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/643,895 US4620019A (en) | 1984-08-23 | 1984-08-23 | S-6-fluoro-4-aminochroman-4-carboxylic acid derivatives useful as intermediates for sorbinil |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN85104685A CN85104685A (zh) | 1986-12-24 |
| CN1004074B true CN1004074B (zh) | 1989-05-03 |
Family
ID=24582609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN85104685.1A Expired CN1004074B (zh) | 1984-08-23 | 1985-06-19 | 山梨糖偶酰的制备方法及其中间体 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4620019A (zh) |
| EP (1) | EP0173522B1 (zh) |
| JP (1) | JPS6157575A (zh) |
| KR (1) | KR870000273B1 (zh) |
| CN (1) | CN1004074B (zh) |
| AT (1) | ATE39117T1 (zh) |
| AU (1) | AU553838B2 (zh) |
| CA (1) | CA1245667A (zh) |
| DD (1) | DD240204A5 (zh) |
| DE (1) | DE3566670D1 (zh) |
| DK (1) | DK380785A (zh) |
| ES (3) | ES8700260A1 (zh) |
| FI (1) | FI853182L (zh) |
| GR (1) | GR852007B (zh) |
| HU (1) | HU195660B (zh) |
| IL (1) | IL76150A (zh) |
| IN (1) | IN165762B (zh) |
| NO (1) | NO853305L (zh) |
| NZ (1) | NZ213196A (zh) |
| PH (1) | PH22577A (zh) |
| PL (1) | PL255117A1 (zh) |
| PT (1) | PT80996B (zh) |
| SU (1) | SU1380613A3 (zh) |
| YU (1) | YU43881B (zh) |
| ZA (1) | ZA856371B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4841079A (en) * | 1987-08-07 | 1989-06-20 | Pfizer, Inc. | Process for the production of asymmetric hydantoins |
| US5072006A (en) * | 1988-12-09 | 1991-12-10 | Recherche Syntex France S.A. | Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4117230A (en) * | 1976-10-18 | 1978-09-26 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
| US4286098A (en) * | 1980-03-28 | 1981-08-25 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of chiral hydantoins |
| US4348526A (en) * | 1980-03-28 | 1982-09-07 | Pfizer Inc. | Intermediates in the preparation of chiral hydantoins |
| EP0109231B1 (en) * | 1982-11-10 | 1986-10-22 | Pfizer Inc. | Sorbinil by optical resolution with aminopinane derivatives |
| US4435578A (en) * | 1982-11-10 | 1984-03-06 | Pfizer Inc. | Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid |
| US4431828A (en) * | 1982-11-10 | 1984-02-14 | Pfizer Inc. | Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from by-products in the synthesis of sorbinil |
-
1984
- 1984-08-23 US US06/643,895 patent/US4620019A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-05-30 IN IN434/DEL/85A patent/IN165762B/en unknown
- 1985-06-19 CN CN85104685.1A patent/CN1004074B/zh not_active Expired
- 1985-06-27 CA CA000485508A patent/CA1245667A/en not_active Expired
- 1985-08-16 DE DE8585305838T patent/DE3566670D1/de not_active Expired
- 1985-08-16 EP EP85305838A patent/EP0173522B1/en not_active Expired
- 1985-08-16 AT AT85305838T patent/ATE39117T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-19 FI FI853182A patent/FI853182L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-08-19 GR GR852007A patent/GR852007B/el unknown
- 1985-08-21 PT PT80996A patent/PT80996B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 IL IL76150A patent/IL76150A/xx unknown
- 1985-08-21 DD DD85279859A patent/DD240204A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 YU YU1331/85A patent/YU43881B/xx unknown
- 1985-08-22 ZA ZA856371A patent/ZA856371B/xx unknown
- 1985-08-22 SU SU853942404A patent/SU1380613A3/ru active
- 1985-08-22 ES ES546343A patent/ES8700260A1/es not_active Expired
- 1985-08-22 AU AU46547/85A patent/AU553838B2/en not_active Ceased
- 1985-08-22 DK DK380785A patent/DK380785A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-08-22 HU HU853200A patent/HU195660B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 PH PH32681A patent/PH22577A/en unknown
- 1985-08-22 NO NO853305A patent/NO853305L/no unknown
- 1985-08-22 NZ NZ213196A patent/NZ213196A/en unknown
- 1985-08-22 KR KR1019850006045A patent/KR870000273B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 JP JP60185618A patent/JPS6157575A/ja active Pending
- 1985-08-23 PL PL25511785A patent/PL255117A1/xx unknown
-
1986
- 1986-02-13 ES ES551961A patent/ES8706141A1/es not_active Expired
- 1986-02-13 ES ES551962A patent/ES8706142A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 US US06/829,250 patent/US4704461A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5274085A (en) | Process for preparing erythromycin A oxime or a salt thereof | |
| JP3523267B2 (ja) | ベンゾイミダゾール化合物の合成法 | |
| CN114805314A (zh) | 一种恩赛特韦的合成方法 | |
| CA1106838A (en) | 6-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl) acetamido penicillin derivatives | |
| CN1513836A (zh) | 制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 | |
| JPS5976099A (ja) | アミノナフタセン誘導体とその製造方法 | |
| CN1004074B (zh) | 山梨糖偶酰的制备方法及其中间体 | |
| US3795707A (en) | Manufacture of alpha-6-deoxytetracyclines | |
| JPH0273087A (ja) | 化合物の新規な製造方法 | |
| CN111393493B (zh) | 一种泰地罗新的合成方法 | |
| KR960015107B1 (ko) | 시알로실 글리세리드 및 그의 제조 방법 | |
| US2778832A (en) | Reduction of codeinone to codeine | |
| EP0481118A1 (en) | A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate | |
| JPH02311482A (ja) | β―ラクタマーゼ抑止剤の製法 | |
| JP3050676B2 (ja) | トコフェロールエステルの製造方法 | |
| EP0862570B1 (en) | Process for the preparation of 9- (2-hydroxyethoxy)methyl]guanine | |
| US3915982A (en) | Imidazole derivatives and process for their preparation | |
| PT102061B (pt) | Processo de preparacao de um antibiotico cefalosporina geralmente activo-cefixime | |
| CN118084740A (zh) | 一种乙酰胍的制备方法 | |
| KR930003491B1 (ko) | 아미노 글리코시드의 제조방법 | |
| JP2504934B2 (ja) | １，６，７−トリアシルフオルスコリン誘導体 | |
| JP2002514655A (ja) | ４，５−エポキシモルフィナン−６−オキシグルクロニドの調製方法 | |
| KR810001695B1 (ko) | 테레프탈산아미드 유도체의 제법 | |
| JPS61165351A (ja) | オキシフエニルマロン酸半エステルの製造法 | |
| JPH01199990A (ja) | アミノ配糖体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C13 | Decision | ||
| GR02 | Examined patent application | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |