CN100398159C - 水溶性纤维素醚化衍生物止血材料 - Google Patents

水溶性纤维素醚化衍生物止血材料 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种水溶性和生物吸收性良好的醚化纤维素衍生物及其在医用及护理用品中的用途和制品。本发明的醚化纤维素衍生物选自水溶性甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素盐，其可以用于例如止血、创面保护、防止手术粘连的由纤维、织物、无纺布、粉末制成的片状、柱状、塞状、膜状、胶状、胶囊状等制品和与其它材料组合成的创可贴、输液贴、急救包、气雾剂等制品的用途中。

Description

水溶性纤维素醚化衍生物止血材料
发明领域：
本发明涉及水溶性纤维素醚化衍生物止血材料，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素可药用盐，特别涉及可生物吸收的水溶性纤维素醚化衍生物止血材料。本发明还涉及水溶性纤维素止血材料在制备体内、体外止血产品和药物组合物中的应用以及这种止血产品和药物组合物。
发明背景：
传统止血材料明胶海绵、微晶胶元及胶元蛋白等，以动物的皮、骨为原料，容易引起组织抗原反应。此外，这类材料对组织的刺激性较大，术后瘢痕组织增生，容易发生粘连。同时稳定性较差，储存和使用不方便。动物性医用材料，在世界各国的使用都受到极大的限制。天然植物性止血材料正在逐步取代动物性止血材料。
近年来，已有选用氧化纤维素和纤维素酯、醚化产品做止血医用材料的报道和专利，但大都是非水溶性的。
美国专利U.S2.914.444《纤维素止血组合物》阐述了一组用于止血的单独使用或混合使用的纤维素衍生物。其中包括纤维素磺酸酯(取代度1-3)或其金属盐(钠、钾、钙、镁、铝)；纤维素羟乙酸醚(取代度0.5-3.0)或其金属盐。文中强调了将产品制成水不溶性的，才能使用。美国专利U.S3.122.479《止血外科敷料》阐述了将前项发明材料制成水不溶的海绵、微溶于水的弹性膜、水不溶的氧化纤维素压缩棉的方法。美国专利U.S2.764.159《吸收性产品》阐述了一种用盐式纤维素羟乙酸醚溶解后抽丝，并用无机酸制成不溶性酸式产品，做吸收性纤维长丝、海绵、薄膜、粉末的方法。游离酸在0.5N NaOH的粘度小于17.4秒、优选5.7-12.0秒；取代度0.5-0.7、最大2.0。该专利产品以溶解的盐式纤维素醚为原料，在制备产品的第一步骤时使用；最终产品即使含有部分盐式基团，也必须同时含有一定比例的游离羧基，即保持50％左右的羧基未被中和，pH值为2-5.5，以保证产品不溶或微溶。中国专利申请97117113《来自氧化多糖类的可生物吸收的医用品》通过选用纤维素醚(甲基、乙基、羧甲基、)及其他多糖为原料，进行后氧化处理制成吸收性医用材料。经该专利提供的工艺加工后，除甲基纤维素醚氧化后，仍然可溶外，其它醚类产品皆变为不溶性材料。而且该申请中的纤维素衍生物系用于防止手术粘连，没有提及它们有止血活性。
中国专利CN1035803C介绍了一种水溶性止血织物的制造方法，但该方法没有对产品的取代度加以控制。而本申请人发现产品的取代度对其止血效果有直接影响。对专利称其式I I产品是可以被体内吸收的，但根据该专利记载该产品的聚合度范围是800-1200(400-600的2倍)，产品分子量将大于120000，这将难于通过血管壁进入循环***排出体外(S.D.Bruck，*Properties ofBiomaterial in The Physiological Environment*和D.F.Williams，*Fundamental Aspects ofBiocompatibility*)。另外，如本说明书下文所述，聚合度过大的材料植入体内后，形成凝胶，溶胀体积较大，对周围组织造成压迫，会引起炎性反应、纤维增生和液化腔形成。
发明概述
因此，本发明涉及选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素和取代度为0.4-0.9的羧甲基纤维素药用盐的水溶性醚化纤维素在制备止血用品或药物组合物中的用途。
相应地，本发明涉及一种为哺乳动物包括人止血的方法，包括给所述哺乳动物应用或服用止血有效量的水溶性甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素或羧甲基纤维素药用盐。
本发明还涉及含有选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素药用盐的水溶性醚化纤维素的止血用品或药物组合物。
另外，本发明还涉及一种具有止血活性的水溶性醚化纤维素，其选自平均聚合度为100-400、具有不超过2％羧酸的氧化度的水溶性甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素药用盐。这种醚化纤维素材料不仅具有水溶性，而且易于在体内被吸收，最终几乎完全被排出体外。
本发明特别涉及平均聚合度为100-400、具有不超过2％羧酸氧化度的水溶性羧甲基纤维素药用盐在制备止血用品或药物组合物中的用途，和利用其在哺乳动物中止血的方法，以及含有它的止血用品或药物组合物。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及平均取代度为0.4-0.9的平均聚合度为100-400并具有不超过2％羧酸氧化度的羧甲基纤维素药用盐，其制备止血用品或药物组合物的用途、利用其止血的方法和含有它的止血用品和药物组合物。
发明详述
本发明人就水溶性与非水溶性醚化纤维素材料的各种性能，进行了大量基础实验、动物实验和临床验证的对比研究。结果表明：水溶性醚化纤维素材料的止血性能好于非水溶性止血材料；在这些水溶性醚化纤维素材料中具有适当聚合度范围和一定氧化度的那些吸收快而组织反应小；它们还可防止手术后创面粘连，且对凝血障碍患者有显著效果。
具体地讲，本发明人发现水溶性甲基纤维素、乙基纤维素和羟乙基纤维素的止血效果比非水溶性性止血材料的效果好，而取代度为0.4-0.9的羧甲基纤维素药用盐的止血效果显著好于其他取代度的水溶性羧甲基纤维素盐，因此本发明涉及这些水溶性纤维素的新的医药应用，即在制备止血用品或药物组合物中的用途。
醚化纤维素的水溶解性与其取代度有直接关系。具体讲，水溶性甲基纤维素一般为取代度为1.3-2.6、优选1.5-2.2、更优选1.8-2.0的甲基纤维素，水溶性乙基纤维素为取代度为1.0-1.5、优选1.1-1.4、更优选1.2-1.3的乙基纤维素，水溶性羟乙基纤维素为取代度为0.8-2.5、优选1.0-2.0、更优选1.5-1.8的羟乙基纤维素。羧甲基纤维素碱金属盐一般在0.4-1.5取代度范围内是可溶于水的，本发明选择止血效果突出的取代度为0.4-0.9、优选0.45-0.9、更优选0.5-0.85、尤其是0.55-0.85的羧甲基纤维素药用盐。取代度测试方法参考美国“实验材料与标准协会”ASTM。
就纤维素羧甲基纤维素钠盐而言，取代度小于0.4时，材料只能吸水溶胀，溶于稀碱溶液，水中溶解不完全；取代度大于1.5时，水溶性减弱，材料溶于极性溶剂。当羧甲基纤维素钠盐的碱金属离子被H离子取代时，无论何种取代度的羧甲基纤维素都没有水溶性。本发明控制羧甲基纤维素钠盐取代度0.4-0.9，可得到良好的溶解性和止血效果，组织异物反应较低；其它纤维素醚类产品在本发明阐述范围内外的特性，与羧甲基纤维素情况类似。
根据本发明的一个实施方案，本发明的醚化纤维素还可以含有不超过2％羧酸水平的氧化度。本发明特别涉及含有不超过2％羧酸水平氧化度的水溶性羧甲基纤维素。
本发明的另一方面系基于发现聚合度在100-400范围内的有一定氧化度的水溶性醚化纤维素具有优异的可生物吸收性。因此本发明涉及平均聚合度为100-400的具有不超过2％羧酸水平的氧化度的选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素和羧甲基纤维素药用盐的水溶性醚化纤维素。本发明人经实验发现，聚合度高于400的氧化-醚化纤维素在植入体内后不易被吸收，会引起炎性反应、纤维增生和/或液化腔形成。而聚合度低于100时，氧化-醚化纤维素材料的物理性能差如手感较硬、强度较差、溶解速度过快，使用时易于粘器械，操作不便。在聚合度为100-400的范围内，水溶性醚化纤维素材料保持了适当的物理性能和止血活性，而且具有优异的体内吸收特性。
对于可生物吸收的水溶性醚化纤维素的聚合度，本发明优选为100-350，更优选150-350，最优选为150-300。聚合度测试采用“特性粘度法”。
对于可生物吸收的水溶性醚化纤维素的氧化度，本发明优选为0.001-2％。
在本发明中，醚化纤维素的聚合度是指平均每个纤维素分子中含有的脱水葡萄糖单元的数目。
在该方面，本发明优选聚合度为100-400的含有2％羧酸以下氧化度的水溶性羧甲基纤维素药用盐。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及涉及取代度为0.4-0.9、聚合度为100-400并含有2％羧酸以下氧化度的水溶性羧甲基纤维素药用盐。
在本发明中，药用盐是指本发明上述羧甲基纤维素和/或含一定氧化度的醚化纤维素中的羧酸与可生理可接受的可形成水溶性盐的阳离子所形成的盐。本发明中优选的药用盐包括碱金属盐、碱土金属盐和铝盐，特别是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐。
本发明的醚化纤维素可用本领域中的常规技术制得，例如可以从商业化的产品经化学降解、成盐、分级分选等技术获得，或者从未改性的天然纤维素材料开始经碱化-醚化或氧化-碱化-醚化的已知工艺方法制得。本领域技术人员可以按文献方法或本文所述方法测定所筛选材料的取代度和/或聚合度，得到具有本发明所规定参数的纤维素材料。或者，本领域技术人员可以通过简单地调整已知制备方法的工艺条件，获得具有所需参数的醚化纤维素材料。在碱化-醚化工艺中，产品碱化可采取K、Na、Ca、Mg、Al氢氧化物；醚化可采取卤代烷烃或带有活泼羟基、醚键的烷烃。在氧化-碱化-醚化工艺中，产品的氧化可采用次氯酸盐、过氧化物、二氧化氮、四氧化氮等氧化剂。
例如本发明不含氧化度的水溶性甲基纤维素、乙基纤维素和羧甲基纤维素盐(I型)可用下述方法制备：
a)选用天然纤维素或再生纤维素脱脂棉、脱脂纱布、纤维、粉末、无纺布、海绵、为原料。
b)将原料置于密闭式反应器中，在重量百分比30％-48％碱金属氢氧化物(优选NaOH)，或C1-C5低碳烷醇(优选乙醇、丙酮或异丙醇及其混合物)与重量百分比35％-45％碱金属氢氧化物混合介质中，浴比1∶5-30；于15-30℃，反应0.5-4小时。
c)将原料重1-15倍的卤代甲烷、卤代乙烷或卤代乙酸及其重量百分比20-80％的C1-C5低碳烷醇溶液加入a)中，于15-140℃，醚化反应1-12小时。
d)用C1-C5低碳烷醇溶液和无机酸(如36％HCL；2mol/1H2SO4)中和反应产物，至pH值6-8。
e)用70％-90％(V/V)乙醇水溶液洗涤产物，直至卤离子含量＜1％。
f)脱水、干燥(如需要，将产物液氮冷冻后，粉碎机粉碎为粉末。)。
本发明不含氧化度的水溶性羟乙基纤维素例如可用下述方法制备：
a)将纤维素于20-30℃左右浸渍于18％左右NaOH有机溶剂(如丙酮、异丙醇、叔丁醇等)溶液中碱化.1-2小时。
b)加入原料重1-1.5倍的环氧乙烷，于70-90℃反应1-3小时。用无机酸(如冰醋酸等)中和至pH值6-8。
c)用70％-90％(V/V)有机溶剂(如丙酮、乙醇)水溶液洗涤产物。
d)脱水、干燥(如需要，将产物液氮冷冻后，粉碎机粉碎为粉末。)。
本发明含有2％羧酸以下氧化度的聚合度＜400的水溶性醚化纤维素材料(II型)例如可按如下方法制得：选用再生纤维素织物、纤维、粉末、无纺布、海绵、为原料。，
a)将原料置于密闭反应器中，于室温下，pH9-10.5，在2-3g/l有效氯软水溶液中，(浴比1∶15-30)，搅拌反应30-90分钟，排液、洗涤。
b)在pH9-10.5；2-3g/l过氧化氢硬水溶液；及1-5g/l稳定剂中，于80-100℃搅拌反应50-60分钟，热水洗涤。
以下反应同I型反应b)；c)；d)；e)；f)
以上反应生成II型氧化-醚化纤维素产品，就羧甲基纤维素钠而言，其取代度范围0.45-0.90；聚合度＜400。与I型式产物相比，II型产物经氧化-醚化处理，分子中增加-COO-，既增强了材料的止血效果，又有利于材料在体内由高分子多糖降解为低分子多糖，被生物体吸收。
本发明的I型醚化纤维素可用作外用局部止血材料，可用于鼻科、口腔科、妇科、痣瘘科、外伤等创面止血；可制成织物、纤维、粉末、胶囊、海绵、膜或胶状液体；也可与其它材料组合制成创可贴、输液贴、自粘敷料，手术包、急救包等；对凝血障碍患者有显著效果。
本发明的II型氧化-醚化纤维素产品为用于体内或体外局部止血，可用于神经外科、口腔科、鼻科、腹外科、胸外科、消化道、骨科、妇科痣瘘科等手术止血，并可为人体吸收，可制成织物、纤维、粉末、胶囊、海绵、膜或胶状液体；球状、柱状、栓状，与其它手术器械组合成打洞手术的止血塞，对凝血障碍患者有显著效果。
本发明纤维素衍生物的止血效果和体内吸收情况见实验实施例1-4所述。
本发明纤维素衍生物对有凝血障碍的患者的止血有特殊效果：给兔注射血液抗凝剂肝素，使全身血液抗凝，然后制造出血面，分别用可溶性羧甲基纤维素钠和明胶海绵止血，观察出血时间和出血量。结果发现，羧甲基纤维素钠抗凝前后出血时间和出血量没有明显差异，而明胶海绵有显著差异。
Ellis H在《英国外科学杂志》69：241-243，1982；WeibelMA MA Majno G《美国外科学杂志》126：345-353，1973中指出，由于手术后会形成瘢痕组织，90％的手术会发生粘连，其中10％会引起术后问题，如涉及输卵管的粘连可导致不育；涉及肠的粘连可导致肠梗阻；涉及心脏胸廓粘连需进行二次开胸术等。本发明的水溶性纤维素材料溶解后形成凝胶，将其放置在不同创面的组织之间，可包覆器官和组织，可有效地起到隔离和润滑作用，防止创面不同组织彼此接触，产生粘连。
实施例：
实施例1：
20g脱脂棉加入密闭式反应器内，加入50％NaOH(w/w)水溶液300ml；室温下搅拌反应2小时；加入50％一氯醋酸(w/w)乙醇溶液50ml，继续反应8小时；然后用36％HCL中和至pH为6-8，再用75％以上乙醇洗涤至-CL-含量＜1％.该程序得羧甲基纤维素钠纤维CMC-Na[I]，取代度0.4-0.5，聚合度＞400。该产品可缓溶、防粘。
实施例2：
40g脱脂纱布加入密闭式反应器内，加入40-50％NaOH(w/w)水溶液90ml；95％(v/v)乙醇200ml；20-30℃下搅拌反应3小时；加入30-70％一氯醋酸(w/w)乙醇溶液100ml，继续反应8小时；然后用36％HCL(w/w)中和至pH为6-8，再用75％以上乙醇洗涤至-CL-含量＜1％.该程序得[I]型羧甲基纤维素钠纱布CMC-Na，取代度0.40-0.55，聚合度＞400。
实施例3
将100份粉碎的纤维素50％NaOH溶液中30℃碱化1小时；然后将碱纤维素加入高压釜，加入600份液态氯甲烷，于5.7*105Pa和75℃下醚化13小时，醚化产物回收氯乙烷后，用80-90℃热水絮凝纯化，用冰醋酸中和，经2次热水洗，离心、烘干(140℃)得取代度1.8甲基纤维素粉末。聚合度＞400.
实施例4
10g脱脂纱布加入密闭式反应器内，加入25-50％NaOH(w/w)水溶液30-50ml；95％(v/v)乙醇100-170ml；20-30℃下搅拌反应1小时；加入30-70％一氯醋酸(w/w)乙醇溶液50-90ml，20-75℃继续反应1.5-3小时；然后用36％HCL中和至pH为6-8，再用75％以上乙醇洗涤至-CL-含量＜1％.该程序得[I]型羧甲基纤维素钠纱布CMC-Na，取代度0.6-0.8，聚合度＞400。
实施例5
取粘胶织物50g置反应器内，加入2g/l次氯酸钠溶液1000ml，调节pH值9-10.5；室温反应0.5-2小时，排液、水洗；调节pH值9.5-10.5，加入稳定剂(如硅酸钠、焦磷酸钠或市售双氧水稳定剂)2-4g；加入25-30％过氧化氢水溶液1000ml，85-100℃搅拌反应1-2小时。85℃以上热水洗3遍。
40-50％NaOH(w/w)水溶液80-120ml；95％(v/v)乙醇280-320ml；20-30℃下搅拌反应1-2小时；加入30-70％一氯醋酸(w/w)乙醇溶液150-200ml，20-75℃继续反应1.5-5小时；然后用36％HCL中和至pH为6-8，再用75％以上乙醇洗涤至-CL-含量＜1％.脱水、干燥，包装、消毒。该程序得[II]型可体内吸收的氧化-羧甲基纤维素钠织物。取代度0.65-0.90，聚合度＜400。
实施例6
操作及工艺条件基本同实施例5，唯不同是选取原料为200-300g粘胶无纺布；可得到缓溶可吸收的氧化-羧甲基纤维素钠[II]织物。
实施例7
操作及工艺条件基本同实施例5，唯不同是：原料用粘胶无纺布，碱化时用20-30％NaOH水溶液20ml；其余为95％乙醇(v/v)∶50％(v/v)丙酮＝1∶1溶液70-120ml。该程序得[II]型氧化-羧甲基纤维素钠无纺布。取代度0.40-0.8，聚合度＜400。
实施例8
选取粘胶纤维25g，加入2g/l次氯酸钠溶液1000ml，调节pH值9-10.5；室温反应0.5-2小时，排液、水洗；调节pH值9.5-10.5，加入稳定剂(如硅酸钠、焦磷酸钠或市售双氧水稳定剂)2-4g；加入25-30％过氧化氢水溶液1000ml，85-100℃搅拌反应1-2小时。85℃以上热水洗3遍。
40-50％NaOH(w/w)水溶液100-150ml；95％(v/v)乙醇200-300ml；20-30℃下搅拌反应1-2小时；加入30-70％一氯醋酸(w/w)乙醇溶液150-200ml，40-75℃继续反应3-5小时；然后用36％HCL中和至pH为6-8，再用75％以上乙醇洗涤至-CL-含量＜1％.脱水、干燥，包装、消毒。该程序得[II]型氧化-羧甲基纤维素钠纤维。取代度0.65-0.90，聚合度＜400。纤维蓬松，柔软，易于梳理加工。
实施例9
取4g取代度0.6-0.7羧甲基纤维素钠，溶于200ml蒸馏水，置冷冻干燥机托盘中，待完全冷冻后，开启真空泵，于10-15℃低压冻干20-30小时，即得柔软水溶性海绵状止血材料。
实施例10
取4g取代度0.6-0.7，聚合度＜400氧化-羧甲基纤维素钠溶于200ml蒸馏水，再加入组织生长因子1g溶解，然后如实施例8操作，可制得既可止血吸收，又可促进伤口愈合的海绵。
实施例11
选取代度0.45，聚合度＜400氧化-羧甲基纤维素钠织物，以2-10％多糖类溶液涂复后与可吸收的海藻酸或甲壳胺无纺布复合，制成可吸收的防粘止血材料。
实验实施例1
凝血酶时间实验
将材料制成1％水溶液，然后用自动凝血仪DATE AUTOFZ(美国)测定凝血时间TT。
1.表1中是用本发明的水溶性羧甲基纤维素钠、氧化-羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素和羟乙基纤维素、以及非水溶性氧化纤维素、传统的明胶海绵、止血纤维进行上述实验的结果。
表1：水溶性材料和非水溶性材料对TT时间的影响***P＜0.001
  材料名称   TT(秒)
  空白对照   15.48±0.74
  羧甲基纤维素钠，取代度0.55氧化-羧甲基纤维素钠，取代度0.62   11.22±0.35***11.78±0.57***
  甲基纤维素，取代度1.8乙基纤维素，取代度1.2羟乙基纤维素，取代度0.9水不溶性氧化纤维素明胶海绵止血纤维(聚乙烯醇)   11.22±0.3513.57±0.713.78±0.4814.48±1.1414.66±0.4814.78±0.74
从表1可见水溶性羧甲基纤维素钠、氧化-羧甲基纤维素钠、甲基、乙基、羟乙基纤维素等明显缩短TT时间，好于非水溶性氧化纤维素、明胶海绵、聚乙烯醇等止血材料。
2.取代度对止血性能的影响见表2.
表2：羧甲基纤维素钠不同取代度水溶性止血材料对凝血酶时间TT的影响
  取代度   TT(秒)
  0.49   11.6±0.6***
  0.68   11.9±0.8***
  0.82   12.7±0.3*
  0.95   14.5±0.8
  1.2   14.8±0.5
  1.5   15.4±0.8
  空白对照   15.5±0.7
n＝6***P＜0.0001*P＜0.05
从表2可见，随取代度降低，TT时间逐步缩短，当取代度＞0.9后，止血作用减弱；取代度1.0-1.2尚有止血作用；取代度1.5以上止血作用消失。
3.为进一步研究溶解性对止血性能的影响，本发明对可溶性材料进行处理，用H离子取代碱金属离子，封闭其水溶性基团，使其变为不溶性材料，然后与结构完全相同的原可溶性材料进行止血性能比较，结果如下：
表3水溶与相应不溶性材料凝血酶原时间对比
  材料名称   溶解(TT秒)-Na盐   不溶解(TT秒)-H
  羧甲基纤维素[I]型   11.78±0.57   12.36±1.38
  氧化-羧甲基纤维素[II]   12.61±0.63   14.49±1.46*
  空白对照   15.23
n＝8p＜0.05*有显著意义
表3说明，水溶性材料和相应不溶性材料均有止血作用，但水溶性材料止血性能比非溶解性材料好。
实验实施例2
水溶性材料和非水溶性材料对血液粘度的影响：
血液粘度增高，有利于凝血。水溶性材料的独到处之一，在于它可以影响血液的粘度。
将相同量水溶性材料及非水溶性的氧化纤维素、海藻酸三种不同止血材料分别加入经抗凝处理血液中，观察血液粘度变化。结果发现，不溶性止血材料对血液粘度变化没有影响，可溶性止血材料使血液粘度明显变大。结果见表4。
表4：水溶性材料和非水溶性材料对体外血液流变学的影响
Figure C0182319400171
注：*-和对照组比较P＜0.05；**-和对照组比较P＜0.001。n＝5
体外血液流变学试验表明，水溶性的氧化-羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钠均可使不同切变率下全血粘度明显升高，非水溶性的氧化纤维素在不同切变率下对全血粘度基本没有影响，海藻类材料虽可低切粘度升高，聚集指数加大，但效果明显差于水溶性材料。
实验实施例3
水溶性材料和非水溶性材料对血栓形成的影响：
将水溶性材料、氧化纤维素、海藻酸三种不同止血材料加入体外血栓试验仪，观察体外血栓形成情况。结果发现，可溶性止血材料血栓长度和重量明显好于其它材料。
表5：水溶性材料和非水溶性材料体外血栓形成对比
  材料名称   血栓湿重(mg)   血栓湿长(cm)   血栓干重(mg)   血栓干长(cm)
  羧甲基纤维素钠[I]型   148.38±18.58   4.67±2.02   26.8±5.07   3.7±1.91
  氧化-羧甲基纤维素钠[II]   34.33±6.92   1.03±0.15   5.62±0.15   0.93±0.15
  海藻类   3.18±0.51   0.07±0.12   0.5±0.87   0.07±0.12
  非水溶性氧化纤维素 无血栓 无血栓 无血栓 无血栓
  空白对照   ″″   ″″   ″″   ″″
表5可见，对经抗凝处理的血液，在流变条件下，水溶性止血材料仍有血栓形成，非水溶性的海藻类材料略有作用，非水溶性氧化纤维素和对照材料则失去凝血作用。
实验实施例4
本发明II型水溶性止血材料的吸收与代谢：
●将氧化-羧甲基纤维素钠及其它止血材料一起植入动物体内，定期处死动物，取肝、肾、骨、脑、肺，制成病理切片，观察材料残留情况、炎性反应情况、异物巨细胞和纤维母细胞生成情况。结果发现，术后一周，肉眼已观察不到纱布残迹，术后四周病理切片已没有残迹，90天已完全吸收，且组织反应很轻微。与对照材料相比，吸收快而反应小。
●分别于小鼠腹腔注射后1小时、3天、7天、14天、30天定量测定小鼠血液、肝脏、肾脏内纱布的含量；同时测定材料分子量的变化。结果发现，30天后，材料分子量已降至40-50％；大部分材料可通过循环***排除体外，少部分残留在肝脏中，经吞噬细胞分解而被吸收。术后定期测定小鼠血常规、尿常规、体温等指标，结果发现与正常创伤反应没有显著差异。说明：即使有少量材料残留在肝脏中，也不会引起器质性改变。
●在小鼠腹腔埋藏材料，测定埋藏前后小鼠血液粘度变化，结果表明，没有明显差异，因此，不会在血管内形成血栓。
●3H-甘氨酸同位素标记腹腔注射氧化-羧甲基纤维素钠，观察材料体内器官分布和代谢情况。分别观察术后1小时，3.5小时，7小时，1天，7天，14天，21天，28天，42天，56天材料在脾脏、肾脏、肝脏、粪便、尿液、大肠、十二脂肠、肺脏、腹腔细胞、腹膜渗出液、血液、胆囊等12个器官的分布和代谢情况。实验结果证明，术后1小时，已有31.8％的材料排入尿液，4.1％进入血液；术后3.5小时，14.9％材料排入粪便，10.8％排入尿液。术后7小时，94％以上的材料已通过血液、粪便和尿液排出体外。21天后，98％材料排出体外，还剩2.2％残留在体内，其中1.6％残留在肝脏，但未引起器质性病变。
对比实验实施例4
选用体重2.5k g左右的健康家兔6只，(每组2只)，用3％戊巴比妥溶液麻醉，按外科手术要求脊柱两侧切口，每只兔在肌肉内埋植埋植聚合度大于400的水溶性材料3处，然后逐层缝和，分别在术后7天、14天、90天取出埋植部位的肌肉组织(包括埋植的止血纱布)，用甲醛溶液固定。TH染色，作病理切片观察。结果见表6。
表6、高聚合度羧甲基纤维素钠水溶性材料组织反应情况
 植入天数   7天   14天   90天
 纱布截面积CM<sup>2</sup>   0.8×0.5   0.4×0.3   0
 炎症反应   +～++   ++～+++   ++～++++
 纤维增生   +～++   ++～+++   ++～+++
 液化腔   形成   形成   0
从上表6可见，聚合度大于400的可溶性材料植入体内后，炎症反应和纤维增生随时间延长加重，且有液化腔形成。
以上制备实施例和实验实施例仅以举例说明为目的，而不对所权利要求确定的本发明范围构成任何限制。

Claims (18)

1.选自水溶性甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素和取代度为0.4-0.9的羧甲基纤维素药用盐的醚化纤维素制备止血用品或药物组合物的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述醚化纤维素选自取代度为1.3-2.6的甲基纤维素、取代度为1.0-1.5的乙基纤维素、取代度为0.8-2.5的羟乙基纤维素和取代度为0.45-0.9的羧甲基纤维素药用盐。
3.权利要求2的用途，其中所述醚化纤维素选自取代度为1.5-2.2的甲基纤维素、取代度1.1-1.4的乙基纤维素、取代度1.0-2.0的羟乙基纤维素和取代度0.5-0.85的羧甲基纤维素药用盐。
4.权利要求3的用途，其中所述醚化纤维素选自取代度为1.8-2.0的甲基纤维素、取代度1.2-1.3的乙基纤维素、取代度1.5-1.8的羟乙基纤维素和取代度0.55-0.85的羧甲基纤维素药用盐。
5.权利要求1-4任一项的用途，其中醚化纤维素还含有不超过2％羧酸水平的氧化度。
6.权利要求5的用途，其中醚化纤维素为含有不超过2％羧酸水平的氧化度的取代度为0.4-0.9的羧甲基纤维素药用盐。
7.权利要求1的用途，其中所述药用盐是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或铝盐。
8.选自水溶性甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素和取代度为0.4-0.9的羧甲基纤维素药用盐的醚化纤维素。
9.权利要求8的醚化纤维素，其平均聚合度为100-400，并具有不超过2％羧酸水平的氧化度。
10.权利要求8的醚化纤维素，其不含氧化度。
11.权利要求8、9或10的醚化纤维素，其平均聚合度为100-350。
12.权利要求8、9或10的醚化纤维素，其平均聚合度为150-350。
13.权利要求8、9或10的醚化纤维素，其平均聚合度为150-300。
14.权利要求8、9或10的醚化纤维素，其为水溶性羧甲基纤维素药用盐。
15.权利要求8、9或10的醚化纤维素，其中所述药用盐选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐。
16.含有权利要求8-15之一的醚化纤维素的止血用品或药物组合物。
17.根据权利要求16的止血用品或药物组合物，其为粉末、纤维、织物、无纺布、海绵、膜、胶囊、球状、柱状、塞状或胶状液体形式。
18.权利要求8的醚化纤维素的制备方法，包括从未改性的天然纤维素材料开始经碱化-醚化或氧化-碱化-醚化制得所述的水溶性醚化纤维素，其中，在碱化-醚化工艺中，碱化采用K、Na、Ca、Mg、Al氢氧化物进行；醚化采用卤代烷烃或带有活泼羟基、醚键的烷烃进行，在氧化-碱化-醚化工艺中，氧化采用包括次氯酸盐、过氧化物、二氧化氮、四氧化氮的氧化剂进行。
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