CN100363048C - 一种化痔片的质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种中药制剂的质量控制方法，具体涉及一种化痔片的质量控制方法本发明针对现有技术的不足，采用新的手段对化痔片的质量进行控制，该方法包括对制剂中槐米、枳壳、三七及其所含化学成分利用薄层色谱法鉴别，以及以高效液相色谱法测定君药槐米指标成分芦丁的含量。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种中药制剂的质量控制方法，具体涉及中药化痔片的质量控制方法。
二、背景技术
中药制剂化痔片由槐米、茜草、枳壳、三棱、三七制备而成；具有清热、凉血、止血、行气散瘀作用，可用于内痔，外痔，混合痔，内外痔血栓治疗。该制剂的组方，制法以及质量标准收载于《中华人民共和国***药品标准中药成方制剂》15册(标准号WS3-B-2907-98)，
该标准所载化痔片的主要质量控制内容仅涉及处方所含总黄酮类的定性反应，使质量标准不完备，给生产过程和质量控制带来了困难。该标准没有有效地对全方使用的五种中药进行全面的定性和定量控制。因此，该标准所载质量控制方法不能有效地反映制剂质量控制的要求，不能有效地保证制剂的稳定性。
中药制剂长期以来，质量难以有效控制，有效控制中药产品的质量是一个重大的课题，现有技术中采用的方法不完整，少数针对性不强，使用这些方法难以达到真正控制质量的目的。以上化痔片由于缺少好的质量控制方法，难以控制剂的质量；给正常的生产经营带来了困难，利用已知的一些技术难以对该制剂产品提供好的质量控制方法，本发明针对现有技术的不足，采用新的手段对化痔片的质量进行控制，特别是采用用高效液相色谱法测定该药物中芦丁的含量，解决了该制剂质量控制的难题。本发明针对化痔片的特点以及本发明配方，提供了一种实用的质量控制方法。
本发明对化痔片提出了质量控制方法。提高后的质量标准能更好地控制药品的质量，真正体现药品安全有效、质量可控。
三、发明内容
本发明提供一种化痔片的质量控制方法，该方法包括对制剂中槐米、枳壳、三七及其所含化学成分利用薄层色谱法鉴别，以及以高效液相色谱法测定君药槐米指标成分芦丁的含量。
本发明所述化痔片是国内已经上市的药品，市场上可以买到，其配方和制法均属于已知技术，本发明的质量控制方法就是针对上述国家批准上市的产品进行的。
本发明的质量控制方法，包括鉴别和含量测定的步骤，其中所述鉴别是针对该药物的特点，对其内容物进行测定，以控制其内容物的成分。
本发明所述鉴别，具体步骤如下：
1、化痔片中槐米、枳壳、三七及其所含化学成分的鉴别
仪器及试药 三用紫外分析仪(ZF7，巩义市英峪予华仪器厂)；AB204-S型电子天平(梅特勒-托利多公司)；AG-135型电子天平(梅特勒-托利多公司)。
化痔片(批号20050201，20050202，20050203，江西汇仁药业有限公司)。对照品：芦丁(0080-9705)、柚皮苷(110722-200309)、三七皂苷R1(110745-200313)、人参皂苷Rb1(110704-200319)、人参皂苷Rg1(110703-200322)；对照药材：槐米(1270-200401)、枳壳(0981-200202)、三七(120941-200304)，以上对照品、对照药材均由中国药品生物制品检定所提供。试剂：甲醇等，均为分析纯。
(1)化痔片中槐米、枳壳的薄层色谱法鉴别。方法参照《中国药典》(2000年版、2005年版一部)药材“槐花(米)”项下方法进行。研究发现，采用本法可以同时对槐米、枳壳以及槐米中芦丁、枳壳中柚皮苷进行鉴别，阴性无干扰，方法可靠。具体操作如下：取化痔片，除去包衣，研细，取0.25g，加甲醇5ml，密塞，振摇10分钟，放置10分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取槐米对照药材、枳壳对照药材各0.3g，同法处理，作为对照药材溶液。再取芦丁对照品、柚皮苷对照品，加甲醇制成每1ml含4mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲酸-水(8∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材、对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(2)化痔片中三七的薄层色谱法鉴别。参照《中国药典》(2000年版、2005年版一部)药材“三七”项下鉴别(2)进行。试验发现样品、阴性色斑底色较重并有干扰，遂参考药典成方制剂“复方丹参片”项下三七的鉴别(2)方法，采用氨试液洗去杂质。试验结果良好，阴性无干扰。具体操作如下：
取化痔片，除去包衣，研细，取0.5g，加水10滴，搅匀；再加以水饱和的正丁醇5ml，密塞，振摇10分钟，放置2小时，离心；取上清液，用氨试液洗2次，每次5ml，弃去氨溶液；再用正丁醇饱和的水洗涤2次，每次5ml，放置使分层；取正丁醇液，浓缩至干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取三七对照药材粉末0.5g，同法操作，制成对照药材溶液。再取人参皂甙Rb1、Rg1及三七皂甙R1对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版部附录VI B)试验，吸取上述各溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以硫酸溶液(1→10)，于105℃烘约10分钟。供试品色谱中，在与对照药材、对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；紫外灯(365nm)下，显相同的荧光斑点。
本发明还包括对化痔片中的有效成分芦丁进行含量测定，通过控制该成分的的含量达到控制产品质量和生产的目的，本发明所述含量测定，具体步骤如下：
参照《中国药典》2005年版高效液相色谱法(附录VID)操作进行。
色谱条件与***适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(18∶82)为流动相；检测波长为257nm。理论板数按芦丁峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备 精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品适量，加甲醇制成每ml含0.1mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 片重差异项下取药片，除去包衣后，研细，取0.1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声处理(功率300W，频率45Hz)30分钟，取出，放至室温，称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，过滤，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每片含槐米以无水芦丁(C27H3O16)计不得少于5.5mg。
以上本发明采用的方法是经过大量的筛选获得的最佳方法，由此可以说明本发明提供的方法具有突出的实质性特点。以下通过对本发明的选择说明本发明的有益效果。关于化痔片含量测定指标成分的选择芦丁(Rutin)又名芸香苷、紫槲皮苷，是槲皮素的3-O-芸香糖苷，为一来源很广的黄酮类化合物，是化痔片处方中槐米的主要指标成分，并作为药典含量控制指标。
芦丁及其衍生物具有广泛的药理活性，临床上主要用于血管性疾病。其中，曲克芦丁(羟乙基芦丁、维脑路通、维生素P4，Trioxyethylrutin，Venoruton；制剂有片剂、注射液)作为抗血小板药物，能抑制血小板的凝集，有防止血栓形成的作用；能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，对抗血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的肿胀等。作为化痔片适应症的痔疮，是***附近静脉曲张、血管肿胀，进而形成的一个或数个静脉团或痔核。芦丁对抗静脉曲张的作用可以作为衡量化痔片治疗作用的化学基础。
中医认为痔疮的起因是“气滞血瘀、肝气郁结”。槐米凉血止血，清肝泻火，用于痔血；与化痔片清热，凉血，止血，行气散瘀的功能主治一致。因此，槐米可以作为君药。加之，槐米(干燥品)中芦丁含量可以达到15％以上；《中国药典》2005年版也采用芦丁作为含量评价指标。
因此，芦丁被选择作为本制剂的含量评价对象。采用HPLC含量测定提取步骤简单，故将芦丁的含量列入化痔片的含量测定项目中。
含量测定的方法学考察
仪器及试药仪器Agilent 1100高效液相色谱仪，G1315A VWD；AB204-S型电子天平(梅特勒-托利多公司)；AG-135型电子天平(梅特勒-托利多公司)。
试药芦丁对照品(购自中国药品生物制品检定所，批号：100080-200306)；所用试剂均为分析纯；化痔片(20050201-3，江西汇仁药业有限公司)。
测定波长的选择在参考文献的基础上，对芦丁对照品做了紫外扫描，从光谱图可以看出芦丁在256-258nm处有最大吸收值，故选择测定波长为257nm
提取溶剂的确定精密称取同一样品3份，分别用甲醇不同倍量作为溶剂，超声处理后进行HPLC测定，记录芦丁峰峰面积积分值，计算样品中芦丁的含量。根据试验结果，用甲醇300-500倍量都可以将芦丁从样品中提取出来但用甲醇提取效果好，含量高，故选择提取溶剂为甲醇。
提取时间的确定 试验中考察了提取时间的影响，精密称取样品3份，精密加入甲醇50ml，称重，分别超声处理20、30、50分钟，取出，冷却，补重，滤过，取续滤液进行HPLC测定，记录芦丁的HPLC谱图峰面积积分值。结果表明，样品超声处理30分钟，芦丁的含量已趋于稳定，所以选择超声提取时间为30分钟。
色谱条件与***适用性试验色谱条件：色谱柱以十八烷基键合硅胶为填充剂；流动相为乙腈-水(15∶85)至(25∶75)，以乙腈-水(20∶80)为优，比例为(18∶82)最优；检测波长为257nm。
对照品溶液的制备精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品适量，加甲醇制成每ml含(0.05-0.5)mg(以0.01mg/ml为优)的溶液，即得。
供试品溶液的制备取供试品适量，研细，取0.1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加适量甲醇50ml，精密称定，超声处理，取出，放至室温，精密称定，用甲醇补足重量，摇匀，过滤，取续滤液，即得。
分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液、阴性对照溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。分析色谱图可知：阴性对照在芦丁位置处无干扰，说明化痔片中的其他成分对芦丁的测定无干扰。
线性关系考察取对照品系列浓度溶液，注入液相色谱仪，测定，记录峰面积积分值，以芦丁对照品浓度(X)对峰面积积分值(Y)绘制标准曲线，并进行回归，计算标准曲线的回归方程及相关系数。结果表明：回归方程为y＝959756x+56604(r＝0.9998)；芦丁对照品在(0.307~2.456)μg范围内进样量(X)与峰面积(y)线性关系良好。
精密度试验 取芦丁对照品溶液，重复进样六次，进行HPLC测定，记录芦丁峰面积积分值，计算相对标准偏差(RSD)值，结果表明RSD(％)＝0.28％，仪器精密度和操作精密度较好。
稳定性试验 (1)对照品的稳定性：取芦丁乙腈-水(15∶85)至(25∶75)，以乙腈-水(20∶80)为优，比例为(18∶82)最优对照品溶液，分别在0、8、12、24小时测定，记录峰面积积分值，以考察其稳定性，计算相对标准偏差(RSD)值，结果表明，RSD(％)＝0.21％对照品在24小时之内峰面积稳定。(2)供试品的稳定性：取同一样品，按供试品溶液制备方法制备后，分别在0、4、8、12、16、24小时测定，记录峰面积积分值，以考察其稳定性，计算相对标准偏差(RSD)值，结果表明，RSD(％)＝1.27％；供试品在24小时之内峰面积稳定。
重复性试验 精密称取同一批号样品5份，按供试品溶液制备方法制备，进行HPLC测定，记录芦丁峰面积积分值，计算样品中芦丁的含量及相对标准偏差(RSD)值，试验结果表明，平均含量(％)5.46％，RSD(％)2.68％；供试品重复性良好。
回收率试验 采用加样回收法，精密称取已知含量的同批号样品9份，分别精密加入芦丁对照品，配制成低、中、高浓度各3份，按供试品溶液制备方法制备后，进行HPLC测定，记录芦丁峰面积积分值，计算芦丁的含量，以下式计算回收率：
回收率％＝(测出总量-样品中的量)×100％/加入对照品量
结果表明，不同加样水平条件下的芦丁平均回收率为99.67％，RSD＝2.21％，说明分析方法可靠。
中试样品含量
精密称取各批样品，每批2份，按供试品溶液的制备方法制备后，分别进行HPLC测定，记录芦丁峰面积积分值，计算芦丁的含量，结果见下表：
表1 10批样品含量测定结果(mg/片)
| 批号 | 芦丁含量 | 芦丁含量均值 | |
| 20050201200502022005020320050301200503022005030320050401200504012005040120050401 | 13.7013.8112.6113.5210.7512.7812.3612.3711.8910.52 | 12.7312.7213.1711.0511.2512.3011.8311.8211.8510.71 | 13.2113.2612.8912.2911.0012.5412.1012.0911.8710.61 |
综上，本发明化痔片质量控制方法是在化痔片原法定标准基础上，增加高效液相色谱法测定君药指标成分芦丁的含量；利用薄层色谱法鉴别该复方制剂中各药味，形成了新的质量控制方法(标准)。该方法保证了化痔片质量检测标准能够较全面有效控制制剂的质量特征，具有准确性和先进性，可作为化痔片质量控制和考察工艺的稳定性的有效技术手段。对提高产品质量有重大意义。
四、具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
取市场上销售的化痔片，按本发明中含量测定供试品溶液的制备方法制备后，分别进行HPLC测定，记录芦丁峰面积积分值，计算芦丁的含量，结果：含芦丁量为12.6mg/片。
实施例2
取化痔片市售品(A)2份，按本发明中供试品溶液的制备方法制备后，分别进行HPLC测定，记录芦丁峰面积积分值，计算芦丁的含量，结果：含芦丁量为3.29mg/片。
实施例3
取化痔片市售品(B)2份，按本发明中供试品溶液的制备方法制备后，分别进行HPLC测定，记录芦丁峰面积积分值，计算芦丁的含量，结果：含芦丁量为3.28mg/片。
实施例4
取化痔片市售品、自制样品，按本发明确定的薄层色谱法操作，制备供试溶液，按照本发明所述方法分别进行薄层色谱法鉴别，结果标明：化痔片市售品、自制样品含有槐米、枳壳、三七以及芦丁、柚皮苷、人参皂甙Rb1、Rg1及三七皂甙R1，说明本发明的方法有效。
Claims (1)
1.一种中药化痔片的质量控制方法，所述中药化痔片，是由槐米、茜草、枳壳、三棱、三七制成的，其特征在于，该方法包括鉴别和含量测定的步骤，
其中所述鉴别，步骤如下：
a.取化痔片，除去包衣，研细，取0.25g，加甲醇5ml，密塞，振摇10分钟，放置10分钟，滤过，滤液作为供试品溶液，另取槐米对照药材、枳壳对照药材各0.3g，同法处理，作为对照药材溶液；再取芦丁对照品、柚皮苷对照品，加甲醇制成每1ml含4mg的溶液，作为对照品溶液，照中国药典2005年版一部附录VI B薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯∶甲酸∶水＝8∶1∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置365nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材、对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
b.取化痔片，除去包衣，研细，取0.5g，加水10滴，搅匀；再加以水饱和的正丁醇5ml，密塞，振摇10分钟，放置2小时，离心；取上清液，用氨试液洗2次，每次5ml，弃去氨溶液；再用正丁醇饱和的水洗涤2次，每次5ml，放置使分层；取正丁醇液，浓缩至干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液，另取三七对照药材粉末0.5g，同法操作，制成对照药材溶液，再取人参皂甙Rb1、Rg1及三七皂甙R1对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液，照中国药典2005年版一部附录VI B薄层色谱法试验，吸取上述各溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿∶醋酸乙酯∶甲醇∶水＝15∶40∶22∶10，10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以硫酸溶液1→10，于105℃烘约10分钟，供试品色谱中，在与对照药材、对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；365nm紫外灯下，显相同的荧光斑点；
所述含量测定，步骤如下：
照中国药典2005年版附录VID高效液相色谱法操作进行；
色谱条件与***适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈∶水＝18∶82为流动相；检测波长为257nm，理论板数按芦丁峰计算应不低于2000，对照品溶液的制备精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品适量，加甲醇制成每m1含0.1mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 片重差异项下取药片，除去包衣后，研细，取0.1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，用功率300W，频率45Hz的超声处理30分钟，取出，放至室温，称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，过滤，取续滤液，即得：
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得：
本品每片含槐米以无水芦丁计不得少于5.5mg。
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