CN100360520C

CN100360520C - 4-(哌啶基)(2-吡啶基)亚甲基-(e)-o-甲基肟及其盐的合成

Info

Publication number: CN100360520C
Application number: CNB028204271A
Authority: CN
Inventors: 吴文学; 廖宏标; 蔡介士
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2001-10-15
Filing date: 2002-10-15
Publication date: 2008-01-09
Anticipated expiration: 2022-10-15
Also published as: HK1062683A1; ATE298333T1; EP1436282B1; DE60204791D1; JP2005506357A; AR036881A1; DK1436282T3; ES2240839T3; MXPA04003477A; PT1436282E; DE60204791T2; ZA200402070B; WO2003033488A1; CN1678605A; EP1436282A1; JP4425632B2; CA2463510A1; CN101157685A

Abstract

在一项实施方案中，本发明描述了以高立体化学纯度合成4-(哌啶基)(2-吡啶基)亚甲基-(E)-O-甲基肟二盐酸盐、单盐酸盐和游离碱和类似化合物的方法。

Description

4-(哌啶基)(2-吡啶基)亚甲基-(E)-O-甲基肟及其盐的合成

技术领域

本申请具体公开了以高立体化学纯度合成4-(哌啶基)(2-吡啶基)亚甲基-(E)-O-甲基肟和其盐的新方法。还一般公开了以高立体化学纯度制备与上述类似的化合物的方法。本发明要求2001年10月15日申请的US临时申请No.60/329,561的优先权。本文公开的发明涉及在2001年10月15日申请的临时专利申请No.60/329,562中公开的内容。

背景技术

4-(哌啶基)(2-吡啶基)亚甲基-(E)-O-甲基肟二盐酸盐(式I)是用于制备是组胺-H₃拮抗剂的化合物的中间体，该组胺-H₃拮抗剂的一个实例是式II所示的1-[[1-[(2-氨基-5-嘧啶基)甲基]-4-哌啶基]羰基]-4-[(E)-(甲氧基亚氨基)-2-吡啶基甲基]哌啶：

式I化合物转化为式II化合物在同日申请的普通拥有的US专利申请No.09/978,267(代理人案卷号AL01348K)中公开。H₃-受体的拮抗剂用于治疗变应性、哮喘和其它这类呼吸疾病。

考虑到组胺-H₃拮抗剂的重要性，制备该拮抗剂和/或其中间体的新的方法始终是感兴趣的。

发明概述

在一项实施方案中，本发明教导了以高立体化学纯度制备式I化合物，其单盐酸盐和其游离碱的新的简单的方法，和经该方法，以高收率和高立体化学纯度制备式II化合物的方法。术语“高立体化学纯度”是指在本发明中至少约90％的所需异构体是式I化合物、其单盐酸盐及其游离碱的E-异构体。事实上，用本发明的方法制备的式I化合物，其单盐酸盐和其游离碱的立体化学纯度通常超过95％的E-异构体。术语“高收率”是指至少约60％的所需产物的收率。

因此，本发明的方法包括由式III化合物：

其中R¹是如下定义的，n是1-4的数值，和由式IV化合物：

其中R²是如下定义的，合成化合物，例如式I化合物，其单酸盐(例如其单盐酸盐)和其游离碱。由式III化合物和式IV化合物制备化合物，例如式I化合物的方法包括：

(a)将式IV化合物转化为式IVA的其格利雅形式：

其中R²是如下定义的，X是卤素；

(b)使式III化合物与式IVA化合物反应得到式V化合物：

(c)使式V化合物与式VI的合适氯甲酸烷基酯反应：

R³-OCOC1 VI

其中R³是如下定义的，得到式VII化合物：

(d)形成游离碱(式VIIA)和随后形成该游离碱的酸盐(单酸盐或二酸盐)(式VIII)：

(e)使式VIII化合物与烷氧基胺(NH₂OR⁴)或其盐酸盐(其中R⁴是如下定义的)反应以形成式IX的肟：

(f)通过用强酸处理异构化式IX化合物主要变为E异构体，同时转化为化合物所需的酸盐，例如富集E异构体的式I的化合物，其中E异构体相对于Z-异构体占至少90∶10比率。如果需要，可以是单酸盐或二酸盐的酸盐可任选转化回其游离碱。

R¹、R²、R³和R⁴可以是相同或不同的，独立地选自：H、卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷基(烷基是连接基团)、烷芳基(芳基是连接基团)、杂烷基、杂芳基、烷基-杂芳基、杂芳烷基、环烷基和环烷基烷基，其中所述烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷基、烷芳基、杂烷基、杂芳基、烷基-杂芳基、杂芳烷基、环烷基和环烷基烷基可任选被一个或多个化学合适的取代基取代，取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基和卤素。R¹本身可以是氟、氯、溴或碘。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。在上述步骤(f)中酸催化的异构化过程被认为是新的，如上所述，提供具有富集E-异构体的所需化合物的所需盐。当R¹是H，n＝1，R⁴是甲基，和在上述反应步骤(f)中用于异构化的酸是盐酸，最终产物是式I化合物。

本发明制备式IX和I化合物的方法具有若干优点：它是经济的，可容易地按比例扩大规模，以高收率和高立体化学纯度得到所需的E-异构体。

发明描述

在一项实施方案中，本发明公开了以高收率和高立体化学纯度制备化合物，例如式I化合物的新的，易于使用的方法。附加地，它教导了以高收率制备中间体，例如式V、VII、VIII和IX化合物的新方法。本发明制备该化合物的方法由如下方案1示意描述：

其中各种术语是如上定义的。

除非另有说明，用于本文的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域技术人员通常理解的相同含义。因此，例如，术语烷基(包括烷氧基的烷基部分)是指由含有1-8个碳原子，优选1-6个的直链或支链饱和烃通过除去单个原子得到的单价基团；

芳基-表示含有6-14个碳原子并带有至少一个苯型环的碳环基团，碳环基团的所有可获得的可取代的芳香碳原子是可能的连接点。优选的芳基包括苯基、1-萘基、2-萘基和二氢化茚基，尤其是苯基和取代的苯基；

芳烷基-表示包含经低级烷基连接的芳基的基团；

烷芳基-表示包含经芳基连接的低级烷基的基团；

环烷基-表示任选取代的含有3-8个碳原子，优选5或6个的饱和碳环。

卤素-表示氟、氯、溴和碘，优选的卤素是氯和溴。

杂芳基-表示包含至少一个中断碳环结构的O、S和/或N原子和具有足够数量的离开原位的π电子以提供芳香特性的环状有机基团，芳香杂环含有2-14，优选4或5个碳原子，例如2-，3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-或4-咪唑基、2-，4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基或3-或4-哒嗪基等。优选的杂芳基是2-，3-或4-吡啶基；该杂芳基还可任选地取代。

杂烷基-表示含有一个或多个杂原子的烷基。

在上述方法之后，式I的具体化合物的合成在方案2中举例说明：

方案2

式XII、XIII、XIIIA、XIV和XV化合物和它们的异构体(如果适用)被认为是新化合物。如上所述，将式XV化合物转化为I的本发明的新方法出人意料地以高立体化学纯度和高收率主要生产式I化合物的E-异构体。苯基化合物的混合物通过酸催化的异构化在T.Zsuzsanna等，Hung.Magy.Km.Fo1y.， 74(3)(1968)，116-119中讨论。由在本发明的方法中各个步骤的优选试剂和反应条件在实施例部分详细描述，如下概述方案1的一般合成方法的细节。

本发明公开的方法用式IV化合物开始。在步骤1中，4-卤代-1-R²取代的哌啶通过与镁反应转化为其格利雅类似物(IV)。反应通常在约-10℃-回流的温度下进行，通常烃溶剂，例如甲苯、二甲苯、氯苯等，和醚，例如C₅-C₁₂烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃等或这些溶剂的混合物适用于该反应。将溶液冷却到约-10℃-10℃，随后与合适的2-氰基吡啶(III)反应例如约10-120分钟。合适的2-氰基吡啶的实例是2-氰基吡啶、4-甲基-2-氰基吡啶、4-乙基-2-氰基吡啶、4-苯基-2-氰基吡啶等，优选2-氰基吡啶和4-甲基-2-氰基吡啶。化合物，例如Red-AI^(来自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin)、碘等可用作该反应的引发剂。相对于式III化合物格利雅化合物通常以约1-4摩尔当量，优选约1-3摩尔当量，通常约1.5-2.5摩尔当量使用。式V产物可通过常用加工方法，例如用酸(例如盐酸)，优选在合适的溶剂(例如四氢呋喃或乙酸乙酯)中处理而分离。

式V化合物随后与烷基氯甲酸酯在下一步骤中反应。合适的烷基氯甲酸酯是例如甲基氯甲酸酯、乙基氯甲酸酯、丙基氯甲酸酯、苄基氯甲酸酯等，优选甲基氯甲酸酯或乙基氯甲酸酯。通常溶剂，例如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、异丁基乙酸酯、正丁基乙酸酯、C₅-C₁₂烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃等或这些溶剂的混合物适用于该反应。反应通常在约25-100℃，优选约40-90℃，通常约50-80℃进行约1-5小时。在反应后，通常洗涤去产生的酸，式VII产物可用有机溶剂提取分离。

式VII化合物随后可通过用酸(或碱)水解方法水解为其游离碱(式VIIA)，它随后可通过用酸，例如硫酸、盐酸、三氟乙酸等在溶剂中在室温至溶剂回流的温度下处理转化为其酸盐(VIII)。合适的溶剂是含有其盐所需的酸的水，盐可被重结晶。合适的重结晶溶剂包括水，水易混溶溶剂，例如乙腈、THF、乙醇、甲醇、丙酮等和它们的混合物；乙腈或乙腈-水混合物是优选的。在式VIIA化合物中存在两个氮原子，盐VII可带有1或2摩尔酸。

式VIII化合物可随后通过与烷氧基胺(或其盐酸盐)反应转化为式IX的烷基肟，反应通常在质子溶剂中进行，优选水。合适的烷氧基胺是例如甲氧基胺、乙氧基胺等，优选甲氧基胺。相对于式VIII化合物，烷氧基胺(或其盐酸盐)通常以约1-约4摩尔当量，优选约1-约3摩尔当量，通常约1-约2摩尔当量使用。反应通常用弱酸，例如乙酸、甲酸等或它们的混合物催化，如果需要，pH可调节到约3-6。可加入辅助溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等或它们的混合物。在加工后，式IX产物是Z-和E-异构体的混合物，其比率可使用本领域已知的技术，例如HPLC分析其立体化学组成。

由于所需异构体是E-异构体，有利地是应富集式IX化合物为所需的E-异构体。申请人发现用强酸在某些反应条件下处理式IX化合物出乎意料地将Z和E-异构体主要地异构化为E-异构化。通常式IX化合物可溶解在溶剂，例如乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇等，醚，例如甲基叔丁基醚、四氢呋喃等，烃，例如庚烷、己烷、甲苯等，腈，例如乙腈等或它们的混合物中，随后用强酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸等在20-100℃处理约1-20小时。酸通常以约1-约10摩尔当量，优选约1-约8摩尔当量，通常约1-约6摩尔当量使用。加工通常主要形成式IX化合物的E-异构体的酸盐。因为化合物含有两个氮原子，根据反应条件，在分离的E异构体中，可存在1(例如1盐酸盐)或2(例如2盐酸盐)摩尔当量酸。本领域技术人员已知，最终产物可通过用标准方法反应，例如用合适的碱处理，转化为其仍然主要是E异构体的游离碱。

在式I化合物的情况下，当R²＝R³＝R⁴＝甲基，n＝1和R¹＝H时，在分离的E异构体化合物中，酸盐是2盐酸盐。在实施例部分中所示的典型反应顺序后，在分离的产物中，HPLC分析(R²＝R³＝R⁴＝甲基，n＝1和R¹＝H，酸盐是2盐酸盐)显示通常以约90％或以上的立体化学纯度，通常以约95％或以上的立体化学纯度存在E-异构体。此外，该立体化学纯度的所需化合物的收率相当高，说明使用强酸的该异构化反应可应用于以高收率和高立体化学纯度制备该肟的E-异构体。

如本领域技术人员已知的那样，在本文所述的反应方案中各步骤的产物可通过常规技术，例如过滤，重结晶，溶剂提取，蒸馏，沉淀，升华，柱色谱法等分离和纯化。产物可用常规方法，例如薄层色谱法、NMR、HPLC、熔点，质谱分析、元素分析等本领域已知的方法分析和/或检测纯度。

提供如下非限制实施例以进一步说明本发明。尽管本文的实施例描述了如方案2所示由式X化合物制备式I化合物的方法，对本领域技术人员显然的是，对本发明的内容，原料，方法和反应条件，可作出许多改性、改变和变化，所有该改性、改变和变化在本发明的精神和范围内。

实施例

除非另有说明，在如下实施例中的如下缩写具有所述的含义：

HPLC＝高效液相色谱

M.pt＝熔点

NMR＝核磁共振光谱

DMSO＝二甲基亚砜

mL＝毫升

g＝克

rt＝室温(环境温度)

方案2

实施例1、制备式XII化合物：向镁屑(110g)在THF(2800mL)中的悬浮液中加入Red-Al^(9mL65％的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝的甲苯溶液)。混合物回流加热1小时，随后冷却到室温。加入4-氯-1-甲基哌啶(71mL)，混合物在温和回流下加热30分钟，或直到格利雅反应被引发。随后在60分钟内加入4-氯-1-甲基哌啶(633mL)，期间保持反应混合物温和回流。在加完后，混合物回流加热5小时，随后冷却至-5-0℃。在1小时内在-5-5℃下加入2-氰基吡啶(281g，来自Aldrich Chemical Company)在THF(560mL)中的溶液。混合物在-5-5℃下搅拌30分钟，倾入浓盐酸(600mL)和冰(3000g)的混合物中。分相，向水层中加入氯化钠(600g)，得到的溶液用THF(2200mL)提取3次。合并有机层，真空浓缩得到棕色油状物(501g)。油状物用HPLC相对于纯标准分析为86.1％纯度。粗产物可直接用于下一步骤或如果需要，可以纯化。粗产物通过真空蒸馏纯化得到黄色油状物，它在冷却时固化(b.p.：120-125℃/0.5torr，低熔点固体)。¹H NMR(400MHz，CDCI₃)：δ8.42(dd，J₁＝3.3Hz，J₂＝0.9Hz1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(dt，J₁＝7.7Hz，J₂＝1.7Hz，1H)，7.21(ddd，J₁＝7.5Hz，J₂＝4.8Hz，J₃＝1.2Hz，1H)，3.56(tt，J₁＝11.5Hz，J₂＝3.8Hz，1H)，2.65(m，2H)，2.03(s，3H)，1.85(dt，J₁＝11.7Hz，J₂＝2.5Hz，2H)，1.67(brd，J＝12.4Hz，2H)，1.53(m，2H)。

实施例2、制备式XIII化合物：式XII的粗化合物样品(来自实施例1)(249g，60.4％纯度)在甲苯中共沸干燥。在70-75℃，在30分钟内向在甲苯中的干燥溶液(2000mL)中加入乙基氯甲酸酯(169mL)，反应混合物在70-80℃加热2小时，冷却到室温。在20-30℃下在30分钟内加入碳酸氢钾水溶液(300ml，25％)，在室温下搅拌15分钟后，混合物静置，相分离。有机层依次用10％乙酸水溶液(1000mL)和水(1000mL)洗涤，用HPLC相对于纯标准分析发现得到的有机层(2720mL)含有170g式XIII化合物。甲苯溶液可直接用于制备式XIV化合物。经快速柱色谱法得到分析纯的式XIII化合物样品(浅黄色固体，m.p.54.4C)。¹H NMR(400MHz，CDCI₃)：δ8.70(dd，J₁＝5.3Hz，J₂＝0.9Hz，1H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(dt，J₁＝7.7Hz，J₂＝1.7Hz，1H)，7.50(m，1H)，4.23(br s，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，4.05(tt，J₁＝11.5Hz，J₂＝3.9Hz，1H)，2.99(brt，J＝11.6，2H)，1.91(br s，2H)，1.65(dq，J₁＝12.2Hz，J₂＝3.6Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。

实施例3、制备式XIIIA化合物和转化为式XIV化合物：上述甲苯溶液(来自实施例2)提取入50％v/v硫酸(330mL)中，酸层在90-100℃加热20小时。将混合物冷却到50-60℃，用乙腈(2000mL)稀释并接种。混合物冷却到室温，过滤。湿产物用乙腈洗涤，在55-65℃下真空干燥(248g，棕色固体)。

实施例4、由式XII化合物制备式XIV化合物：式XII的粗化合物样品(240g，86.1％纯度)在甲苯中共沸干燥，在70-75℃，在30分钟内向在甲苯中的干燥溶液(2000mL)中加入乙基氯甲酸酯(169mL)，反应混合物在70-80℃加热5小时，随后加入三乙胺(21mL)和更多的乙基氯甲酸酯(22mL)。在20-30℃下在30分钟内加入碳酸氢钾水溶液(300ml，25％)，在室温下搅拌15分钟后，混合物静置，相分离。有机层依次用10％乙酸水溶液(1000mL)和水(1000mL)洗涤。有机层提取入50％v/v硫酸(450mL)中，酸层在90-100℃加热16小时。将混合物冷却到50-60℃，用乙腈(2000mL)稀释并接种。混合物冷却到室温，过滤。湿产物用乙腈洗涤，在55-65℃下真空干燥(360g，灰白色固体，m.p.：247℃分解)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：10.68(br s，3H)，8.76(m，1H)，8.63(br s，1H)，8.33(br s，1H)，8.03(m，2H)，7.72(ddd，J₁＝7.4Hz，J₂＝4.8Hz，J₃＝1.4Hz，1H)，4.09(tt，J₁＝11.4Hz，J₂＝3.5Hz，1H)，3.34(br d，J＝12.6Hz，2H)，3.08(br q，J＝11.8Hz，2H)，2.02(br d，J＝12.6Hz，2H)，1.74(m，2H)

实施例5、制备式XV化合物：向式XIV化合物(150g)在水(300ml)中的溶液中加入25％氢氧化钠溶液(270ml)，期间保持温度低于60℃。加入乙酸(34ml)，随后加入25-30％甲氧基胺盐酸盐水溶液(180ml)。混合物的pH调节到3-6，混合物在55-60℃加热约3小时。在混合物冷却到室温后，加入25％氢氧化钠(150ml)，混合物用甲苯(376ml)提取两次。有机层合并，真空浓缩得到游离碱(用HPLC分析E和Z异构体的比率约53∶47的混合物)。

实施例6、主要作为E异构体异构化为I：在共沸干燥后，实施例5的游离碱溶解在甲苯(375mL)中，加入在异丙醇(300mL)的5-6N盐酸。混合物在60-70℃下加热3小时，此时产物结晶。混合物冷却到室温，过滤，用异丙醇(300mL)洗涤。在50-60℃下干燥得到白色固体(106.8g，m.p.：197℃分解，HPLC分析E/Z比率：97∶3)。¹H NMR(400MHz，D₂O，E异构体)：δ8.61(dd，J₁＝6.1Hz，J₂＝1.2Hz，1H)，8.48(dt，J₁＝1.5Hz，J₂＝8.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90(ddd，J₁＝7.7Hz，J₂＝5.9Hz，J₃＝1.0Hz 1H)，3.99(s，3H)，3.39(m，2H)，3.30(tt，J₁＝3.5Hz，J₂＝12.4Hz，1H)，2.94(dt，J₁＝2.6Hz，J₂＝13.2Hz，2H)，2.37(dq，J₁＝3.9Hz，J₂＝13.5Hz，2H)，1.93(brd，J＝14.2，2H).

Claims

1、制备下式化合物的方法：

其中R¹和R⁴是如下定义的，m是1或2，n是1-4的数值，其中所述化合物是以至少90％立体化学纯度的其E-异构体形式，所述化合物由式III化合物：

和由式IV化合物制备：

其中R²是如下定义的，X是卤素，所述方法包括：

(a)将式IV化合物转化为式IVA的其格利雅形式：

其中R²是如下定义的，X是卤素；

(b)使式III化合物与式IVA化合物反应得到式V化合物：

(c)使式V化合物与式VI的烷基氯甲酸酯反应：

R³-OCOCl VI

其中R³是如下定义的，得到式VII化合物：

(d)转化式VII化合物为其式VIIA的游离碱：

(e)由式VIIA化合物形成式VIII所示的酸盐：

(f)使式VIII化合物与烷氧基胺或其盐酸盐反应形成式IX的肟：

其中R⁴是如下定义的，和

(g)通过用强酸处理异构化式IX化合物，同时转化为富集E异构体的式IX的酸盐，其中E异构体相对于Z-异构体占至少90∶10比率，

R¹、R²、R³和R⁴可以是相同或不同的，独立地选自：H、任选被卤代的碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为3～6的环烷基，其中卤素是指氟、氯、溴或碘。

2、权利要求1的方法，其中R¹、R²、R³和R⁴可以是相同或不同的，独立地选自：H、碳原子数为1～6烷基。

3、权利要求1的方法，其中X是氯或溴，m是2，(R¹)_n是H，R²＝R³＝R⁴＝甲基或乙基。

4、权利要求3的方法，其中在步骤(a)中所述转化包括使所述式IV化合物与镁在引发剂存在下，在溶剂中反应，其中所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃和它们的混合物。

5、权利要求4的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。

6、权利要求3的方法，其中所述反应在甲苯溶剂中进行。

7、权利要求1的方法，其中所述反应是在烃溶剂中进行的，所述转化步骤“a”是在引发剂的存在下进行的，所述引发剂选自双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠和碘。

8、权利要求1的方法，其中在步骤(c)中，所述烷基氯甲酸酯选自甲基氯甲酸酯、乙基氯甲酸酯、丙基氯甲酸酯和苄基氯甲酸酯。

9、权利要求8的方法，其中所述烷基氯甲酸酯是乙基氯甲酸酯，在步骤(c)中所述反应在选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、异丙基乙酸酯、正丁基乙酸酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃和它们的混合物的溶剂中进行。

10、权利要求9的方法，其中所述溶剂是甲苯。

11、权利要求1的方法，其中在步骤(d)中所述反应通过酸水解或碱水解进行。

12、权利要求1的方法，其中在步骤(e)中所述酸盐是硫酸盐、盐酸盐或三氟乙酸盐。

13、权利要求12的方法，其中所述盐是硫酸盐。

14、权利要求13的方法，其中所述硫酸盐VIII由溶剂重结晶，其中所述用于重结晶的溶剂选自水、乙腈、THF、乙醇、甲醇、丙酮和它们的混合物。

15、权利要求14的方法，其中所述溶剂是乙腈-水混合物。

16、权利要求1的方法，其中在步骤(f)中所述烷氧基胺是甲氧基胺或甲氧基胺盐酸盐，所述酸是乙酸。

17、权利要求16的方法，其中所述甲氧基胺或甲氧基胺盐酸盐相对于式VIII化合物以1-4摩尔当量存在，该反应pH值是3-6。

18、权利要求1的方法，其中在步骤(g)中所述强酸选自盐酸、氢溴酸和硫酸，所述式IX化合物的处理包括与所述强酸在溶剂中在20-100℃反应1-20小时。

19、权利要求18的方法，其中所述酸是盐酸。

20、权利要求19的方法，其中相对于式IX化合物，所述盐酸以1-10摩尔当量存在，所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、庚烷、己烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和它们的混合物。

21、权利要求20的方法，其中所述溶剂是异丙醇和甲苯的混合物。

22、权利要求1的方法，其中在步骤(b)中所述式IVA的化合物相对于所述式III化合物的摩尔比是1-4。

23、制备下式化合物的方法：

其中所述化合物是以至少90％立体化学纯度的其E-异构体形式，所述化合物由式X化合物：

和由式XI化合物制备：

所述方法包括：

(a)将式XIA化合物转化为式XI的其格利雅形式：

(b)使式X化合物与式XI化合物反应得到式XII化合物：

(c)使式XII化合物与氯甲酸乙酯反应得到式XIII化合物：

(d)转化式XIII化合物为其式XIIIA的游离碱：

(e)形成式XIIIA化合物的式XIV所示的硫酸盐：

(f)使式XIV化合物与烷氧基胺或其盐酸盐反应形成式XV的烷基肟：

和

(g)通过用强酸处理异构化式XV化合物，同时转化式XV化合物为富集E异构体的式I的酸盐，其中E异构体∶Z-异构体为至少90∶10的比率。

24、权利要求23的方法，其中在步骤(a)中所述转化包括使所述式XIA化合物与镁在双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠存在下，在溶剂中反应，其中所述溶剂选自甲苯、二甲苯、***、四氢呋喃和它们的混合物。

25、权利要求24的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。

26、权利要求23的方法，其中在步骤(c)中，所述反应在选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、异丙基乙酸酯、正丁基乙酸酯、四氢呋喃和它们的混合物的溶剂中在25-100℃进行。

27、权利要求23的方法，其中在步骤(d)中所述反应通过酸水解或碱水解进行。

28、权利要求23的方法，其中在步骤(e)中所述硫酸盐XIV在水中形成，随后由溶剂重结晶，其中所述用于重结晶的溶剂选自水、乙腈、THF、乙醇、甲醇、丙酮和它们的混合物。

29、权利要求28的方法，其中所述溶剂是乙腈-水混合物。

30、权利要求23的方法，其中在步骤(f)中所述烷氧基胺是甲氧基胺或甲氧基胺盐酸盐。

31、权利要求23的方法，其中在步骤(g)中所述强酸选自盐酸、氢溴酸和硫酸，所述式XV化合物的处理包括与所述强酸在溶剂中在20-100℃反应1-20小时，其中所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、庚烷、己烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和它们的混合物。

32、权利要求31的方法，其中所述酸是盐酸。

33、权利要求31的方法，其中所述溶剂是异丙醇和甲苯的混合物。

34、权利要求23的方法，其中在步骤(g)中所述的酸盐是单酸盐。

35、权利要求23的方法，其中在步骤(g)中所述的酸盐是二酸盐。

36、权利要求23的方法，其中还包括步骤(h)：进一步将步骤(g)中所得的酸盐转化为其游离碱。

37、异构化下式的化合物主要为其E异构体的方法：

其中所述E-异构体是至少90％立体化学纯度，所述方法包括用强酸在溶剂中在20-100℃下处理所述化合物1-20小时。

38、权利要求37的方法，其中所述酸是盐酸，所述溶剂是异丙醇和甲苯的混合物。