CN100333746C - 一种治疗慢性充血性心力衰竭的中药制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗慢性充血性心力衰竭的中药制剂(鹿角方制剂，又名心盛制剂)的制备方法。该方法以重量百分比配方为鹿角胶1%-5%或鹿角片8%-25%、淫羊藿15%-40%、女贞子15%-40%、补骨脂10%-30%、山茱萸8%-25%和陈皮8%-25%原料，取配方中除鹿角外其余组分水煎煮后的提取液，高速离心去除杂质，上清液浓缩，喷雾干燥得浸膏粉；加入鹿角粉和药用辅料按常规制剂方法制成口服制剂。用本发明方法制备的鹿角方制剂(心盛制剂)，活性成份含量高，制剂方便，疗效确切，特别适合于产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及中药领域。具体涉及一种治疗慢性充血性心力衰竭的中药制剂的制备方法。
背景技术
充血性心力衰竭(CHF)是多种心脏病最终均将发生的一种综合症，根据Framingham研究资料推测，我国约有一千万以上的心衰患者，年发病率约3～4‰，是一种常见多发病种。目前临床上常用药是利尿药、洋地黄类强心甙和血管扩张药，但作用均不全面或存在不同程度的毒、副作用。用于抗慢性心衰的中药药物尚缺。因此作为市场需求，有关抗心衰的中药新药将会有广阔的开发前景，具有较大的市场，从预防到治疗，有可观的经济效益。而且目前国内外均未见有理想的治疗慢性心衰口服中药(包括天然药物)上市。
鹿角方(心盛制剂)是一种治疗CHF的纯中药制剂。通过对模型动物血流动力学、氧自由基、心肌细胞Na-K-ATP酶活性、内皮素、一氧化氮(NO)及其合酶(NOS)mRNA、血管紧张素II及其I型受体mRNA表达、乳鼠心肌细胞胞浆游离钙和心室重量影响的研究，初步证明了鹿角方(心盛制剂)具有正性肌力作用且可能与开放L型Ca2+通道有关；具抗氧自由基，从而保护心功能；调节内分泌因子，延缓或阻滞左室重构等作用。鹿角方(心盛制剂)根据祖国医学“水火既济、心肾相关”的理论，以及“久病归肾”、“治心之所以治肾，而治肾正所以治心”的学术思想，用补肾强心法治疗充血性心力衰竭，在临床应用已十多年，治疗各阶段的慢性充血性心力衰竭有确切疗效。
现有的鹿角方(心盛制剂)制备方法通常采用水提醇沉法提取活性成份，如《中国新药杂志》2004年第13卷第7期P619-621就公开了鹿角方提取工艺的研究结果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于对现有的鹿角方(心盛制剂)活性成份提取方法予以改进，提供一种活性成份含量高，制备固体制剂方便，制剂质量稳定，疗效确切的制备鹿角方制剂(心盛制剂)的方法。
本发明公开的治疗慢性充血性心力衰竭的中药制剂(鹿角方制剂，又名心盛制剂)的制备方法包括下列步骤：
1、原料重量百分比配方
鹿角胶1％-5％或鹿角片8％-25％、淫羊藿15％-40％、女贞子15％-40％、补骨脂10％-30％、山茱萸8％-25％和陈皮8％-25％；
2、制备方法
取鹿角胶或鹿角片粉碎，过80目筛，备用；取配方中其余组分加10-30倍量的水90±10℃煎煮2-3次，滤过，合并煎液，浓缩至相对密度为1.04-1.05(室温)，14000-16000rps高速离心，取上清液浓缩至相对密度为1.10-1.14(90℃)，喷雾干燥或加入少量糊精喷雾干燥得浸膏粉；将上述鹿角粉与浸膏粉混合，加入药用辅料按常规制剂方法制成固体口服制剂；
或取配方中除鹿角胶外各原料加10-30倍量的水90±10℃煎煮2-3次，滤过，合并煎液，14000-16000rps高速离心，取上清液浓缩，加防腐剂、矫味剂或经烊化后的鹿角胶，按常规方法制成合剂。
本发明所述各口服制剂包括颗粒剂和合剂等，每日服用淫羊藿苷含量大于54mg/g，补骨脂素大于42mg/g。
本发明人经反复试验发现，现有技术采用水提醇沉方法提取鹿角方中的活性成份会使主要活性成份淫羊藿苷和补骨脂素损失较多。以鹿角方(心盛制剂)各组分(鹿角胶除外)在90℃时水煎液分别用70％醇沉和本发明高速离心方法除杂为例，有效成份结果比较如下表：
| 除杂方法 | 淫羊藿苷含量减少(％) | 补骨脂素含量减少(％) | 异补骨脂素含量减少(％) |
| 70％醇沉 | 14.72 | 20.79 | 20.84 |
| 高速离心 | 9.41 | 14.17 | 16.91 |
上述结果显示，水提醇沉法使有效成份特别是淫羊藿苷含量损失较多，而采用本发明水煎液经离心的除杂工艺，能有效减少有效成份的损失，最大限度地提取有效成份。
此外与现有技术相比，本发明方法获得的提取物便于固体制剂的制备。当本发明提取物制备成固体制剂时，通常提取液必须经喷雾干燥成为浸膏粉，再制粒，从而减少制剂中辅料用量，降低临床服用剂量。若将水提醇沉后的样品液进行喷雾干燥，极易粘壁，难以得到干燥粉末，损耗极大，即使得到粉末，因吸湿性很强，也难以制成颗粒，给固体制剂的制备带来不便。而本发明经高速离心的药液由于去除杂质较为彻底，浓缩、喷雾干燥后，即可得到干燥疏松的粉末，制粒后成品率高，可适合于大规模生产。
本发明中药制剂特别适用于治疗中医辨证属肾虚的慢性充血性心力衰竭。
用本发明中药制剂进行了毒性试验：急性毒性，灌胃小鼠的最大耐受量为生药212g生药/kg；长期毒性，颗粒高、中、低剂量组与空白组比较，连续六个月给药未见明显毒性反应。证明本发明制剂使用安全。
按中医辨证肾虚标准以及西医Framingham心力衰竭诊断标准，用本发明提取物制备的合剂和颗粒剂对入组病人进行临床研究，每组40例，结果表明：
本发明制剂能显著改善CHF患者的NYHA心功能分级(显效率47％、总有效率87％)和Lee心衰评分，其疗效与开搏通及地高辛对照组基本相仿。同时本方还能显著改善CHF患者肾虚症状积分，从而提示中医中药在治疗CHF上，尤其在改善CHF患者临床症状方面的确有独到之处。从超声心动图所检测的指标上可以看到，与地高辛对照组相比较，服用本发明制剂后，能显著改善CHF患者的IVST、PWT、EF、CO、FS、LVMI(P＜0.05)，尤其是IVST、PWT、LVMI的降低，同时结合患者心胸比例的改善，说明本方既能增强心肌收缩功能(改善心肌的生物学功能)，又能抑制或逆转心脏重构的发展。从短期的血流动力学指标到长期的修复特性指标，均有不同程度的改善。这也非常符合目前心衰治疗的方向：不仅仅改善症状，提高生活质量，更重要的是针对心脏重构的机制，防止或延缓心脏重构的发展，从而降低心力衰竭的死亡率和住院率。
综合上述，采用本发明方法制备的鹿角方制剂，活性成份含量高，制剂方便，疗效确切，该方法特别适合于产业化生产。
具体实施方式
实施例1 心盛颗粒的制备
1.取鹿角胶2.5kg粉碎，过80目筛，备用。
2.取淫羊藿25kg、女贞子20kg、补骨脂25kg、山茱萸15kg、陈皮10kg，每次加10倍量的水90℃煎煮三次，第一、第二次各1小时，第3次半小时，滤过，合并三次煎液，浓缩至相对密度为1.04-1.05(室温)，16000rps高速离心，取上清液浓缩至相对密度为1.10-1.14(90℃)，加入适量糊精，喷雾干燥得浸膏粉，再加入鹿角胶粉、适量糊精和矫味剂，混匀，用含2％PVP的85％乙醇制粒，干燥，得颗粒36kg，整粒，分装。其中淫羊藿苷含量为2.22mg/g，补骨脂素为0.76mg/g。
实施例2 心盛颗粒的制备
1.取鹿角胶3kg粉碎，过80目筛，备用。
2.淫羊藿30kg、女贞子30kg、补骨脂20kg、山茱萸15kg、陈皮15kg，加水100℃提取，共三次，第一、第二次各1小时，第3次半小时，滤过，合并三次煎液，14000rps高速离心，取上清液浓缩至相对密度为1.10-1.14(90℃)，喷雾干燥得浸膏粉，加入鹿角胶粉和适量糊精，混匀，干挤制粒，得颗粒30kg，分装。其中淫羊藿苷含量为3.58mg/g，补骨脂素0.82mg/g。
实施例3 心盛颗粒的制备
1.取鹿角胶2.2kg粉碎，过100目筛，备用。
2.取淫羊藿25kg、女贞子22kg、补骨脂18kg、山茱萸13kg、陈皮13kg，加水100℃煎煮二次，每次1小时，滤过，合并二次煎液，浓缩至适量，16000rps高速离心，取上清液浓缩至相对密度为1.12(90℃)，加入适量糊精，混匀，喷雾干燥得浸膏粉，加入鹿角胶粉和适量糊精，流化制粒，得颗粒30kg，分装。其中淫羊藿苷含量为2.82mg/g，补骨脂素为0.70mg/g。
实施例4 淫羊藿苷HPLC含量测定
色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(55∶45)为流动相；检测波长270nm。
对照品溶液的制备精密称取淫羊藿苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.0204mg的溶液。
供试品溶液的制备取实施例1制得的样品适量，研成细粉，精密称取0.5g，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声提取60min，取出待冷至室温，称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，过滤，取滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
结果：淫羊藿苷含量为2.22mg/g。
实施例6 补骨脂素含量测定
色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(45∶55)为流动相；检测波长246nm。
对照品溶液的制备精密称取补骨脂素对照品适量，加甲醇制成每1ml含补骨脂素0.014mg的溶液。
供试品溶液的制备取实施例1制得的样品适量，粉碎成细粉，精密称取0.5g，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，放入超声波发生器中提取60min，取出待冷至室温，过滤，精密吸取滤液20ml，蒸干，残渣加水20ml使溶解，用氯仿萃取5次，每次20ml，合并氯仿液，减压回收至干，残渣用甲醇使溶解，移至25ml量瓶内，分次洗涤，加甲醇至刻度，摇匀，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
结果补骨脂素含量为0.76mg/g。
实施例7 稳定性试验
将实施例1制得样品(铝塑薄膜包装)放置室内，温度20-35℃、相对湿度40％-80％，存放三个月。每个月考察一次样品性状、鉴别、水分、粒度、溶化性、含量测定及微生物限度，结果见表。结果表明，本品经三个月的初步稳定性考察，各项指标均符合规定，初步表明本品质量稳定。
| 放置时间项目 | 0月8月6日) | 1月(9月9日) | 2月(10月7日) | 3月(11月8日) | |
| 性状 | 棕色颗粒，味苦 | 棕色颗粒，味苦 | 棕色颗粒，味苦 | 棕色颗粒，味苦 | |
| 鉴别 | (1)应检出鹿角胶特征斑点(2)应检出补骨脂特征斑点 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 检查 | 水分粒度溶化性 | 4.313.2合格 | 4.403.1合格 | 4.353.5合格 | 4.513.0合格 |
| 含量测定 | 淫羊藿苷含量补骨脂素含量 | 2.220.76 | 2.180.81 | 2.240.74 | 2.270.78 |
| 微生物限度检查 | 细菌霉菌大肠杆菌 | 103个/g＜10未检出 | 56个/g＜10未检出 | 100个/g＜10未检出 | 179个/g＜10未检出 |
实施例8心盛合剂的制备
取鹿角片0.75kg、淫羊藿1.5kg、女贞子1.2kg、补骨脂0.9kg、山茱萸0.75kg、陈皮0.75kg，每次加10倍量的水100℃煎煮三次，第一、第二次各1小时，第3次半小时，滤过，合并煎液，14000rps高速离心，取上清液浓缩至适量，加入适量蔗糖、苯甲酸钠、羟苯乙酯，煮沸，将体积调整至5300ml，分装，灭菌即得。其中淫羊藿苷含量为1.25mg/ml，补骨脂素为0.26mg/ml。
Claims (1)
1、一种治疗慢性充血性心力衰竭的中药制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
1)原料重量百分比配方
鹿角胶1％-5％或鹿角片8％-25％、淫羊藿15％-40％、女贞子15％-40％、补骨脂10％-30％、山茱萸8％-25％和陈皮8％-25％；
2)制备方法
取鹿角胶或鹿角片粉碎，过80目筛，备用；取配方中其余组分加10-30倍量的水90±10℃煎煮2-3次，滤过，合并煎液，浓缩至室温时相对密度为1.04-1.05，14000-16000rps高速离心，取上清液浓缩至90℃时相对密度为1.10-1.14，喷雾干燥或加入少量糊精喷雾干燥得浸膏粉；将上述鹿角粉与浸膏粉混合，加入药用辅料按常规制剂方法制成固体口服制剂。
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