CH718851A1 - Composition suitable for the manufacture of a medically effective patch. - Google Patents

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Abstract

Zusammensetzung, geeignet für die Herstellung eines medizinischen Pflasters für die Abgabe des antiphlogistisch wirkenden Wirkstoffs Etofenamat an die Haut, wobei diese Zusammensetzung mindestens (i) ein selbstklebendes Polysiloxan; (ii) den pharmazeutischen Wirkstoff Etofenamat, welcher in der Komponente (i) als Dispersion enthalten ist; (iii) eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen, ausgewählt aus Mono-, Di-, oder Tri-Esterverbindungen von Glycerin mit einer mittelkettigen (C 10 -C 16 ) -Fettsäure oder einem Gemisch solcher Fettsäuren, welche aus pflanzlichen Ölen gewonnen wurden; und (iv) gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe enthält, und für die Komponente (iii) der Grenzwert der Säurezahl 0.4, vorzugsweise 0.2, beträgt; und der Grenzwert der Peroxidzahl 2.0, vorzugsweise 1.0, beträgt.A composition useful in the manufacture of a medicated patch for delivering the anti-inflammatory drug etofenamate to the skin, said composition comprising at least (i) a self-adhesive polysiloxane; (ii) the active pharmaceutical ingredient etofenamate, which is contained in component (i) as a dispersion; (iii) a compound or mixture of compounds selected from mono-, di-, or tri-ester compounds of glycerol with a medium chain (C 10 -C 16 ) fatty acid or a mixture of such fatty acids derived from vegetable oils; and (iv) optionally contains other additives, and for component (iii) the acid number limit is 0.4, preferably 0.2; and the peroxide number limit is 2.0, preferably 1.0.

Description

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, welche geeignet ist für die Herstellung eines medizinisch wirksamen Pflasters für die Abgabe von bei Raumtemperatur flüssigen pharmazeutischen Wirkstoffen an die Haut, insbesondere für die Abgabe des antiphlogistisch wirkenden Wirkstoffs Etofenamat. The present invention relates to a composition which is suitable for the production of a medically active patch for the delivery of pharmaceutically active substances which are liquid at room temperature to the skin, in particular for the delivery of the anti-inflammatory active substance etofenamate.

[0002] Die erfindungsgemässe Zusammensetzung enthält eine möglichst hohe Konzentration des Wirkstoffs, sodass dieser über eine vergleichsweise lange Zeitdauer in einer pharmazeutisch wirksamen Konzentration vom Pflaster an die Haut abgegeben werden kann. Dies ist für bei Raumtemperatur flüssige Wirkstoffe schwierig zu erreichen, da flüssige Wirkstoffe im Trägermaterial stabil eingelagert und mit dem Trägermaterial kompatibel sein müssen. Dabei ist von Bedeutung, dass die Zusammensetzung über eine möglichst lange Zeit stabil bleibt, so dass das aus der Zusammensetzung hergestellte Pflaster über eine möglichst lange Zeitdauer gelagert und verwendet werden kann. The composition according to the invention contains the highest possible concentration of the active ingredient, so that it can be released from the patch to the skin in a pharmaceutically effective concentration over a comparatively long period of time. This is difficult to achieve for active ingredients that are liquid at room temperature, since liquid active ingredients are stably incorporated in the carrier material and must be compatible with the carrier material. It is important that the composition remains stable for as long as possible, so that the patch produced from the composition can be stored and used for as long as possible.

[0003] Es wurde nun gefunden, dass eine pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung, welche den antiphlogistisch wirkenden Wirkstoff Etofenamat sowie die im Folgenden beschriebenen Komponenten beinhaltet, sich sehr gut für die Herstellung eines medizinischen Pflasters eignet, wobei der in der Zusammensetzung enthaltene pharmazeutische Wirkstoff über eine lange Zeitdauer in einer pharmazeutisch wirksamen Konzentration vom Pflaster an die Haut abgegeben wird und das aus der Zusammensetzung hergestellte Pflaster über eine genügend lange Zeitdauer stabil bleibt und verwendet werden kann. It has now been found that a pharmaceutically active composition, which contains the anti-inflammatory active ingredient etofenamate and the components described below, is very suitable for the production of a medical patch, the pharmaceutical active ingredient contained in the composition over a long period is released from the patch to the skin for a period of time in a pharmaceutically effective concentration and the patch made from the composition remains stable and usable for a sufficiently long period of time.

[0004] Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, geeignet für die Herstellung eines medizinischen Pflasters für die Abgabe des antiphlogistisch wirkenden Wirkstoffs Etofenamat an die Haut, wobei diese Zusammensetzung mindestens (i) ein selbstklebendes Polysiloxan, welches zur Optimierung der Klebeeigenschaften gegebenenfalls an sich bekannte Zusatzstoffe für die Modifizierung der Klebeeigenschaften enthält; (ii) den pharmazeutischen Wirkstoff Etofenamat, welcher in der Komponente (i) als Dispersion enthalten ist; (iii) eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen, ausgewählt aus Mono-, Di-, oder Tri-Esterverbindungen von Glycerin mit einer mittelkettigen (C10-C16) -Fettsäure oder einem Gemisch solcher Säuren, vorzugsweise ausgewählt aus Mono-, Di-, oder Tri-Esterverbindungen von Glycerin mit mittelkettigen (C12-C16)-Fettsäuren oder einem Gemisch solcher Säuren, vorzugsweise in Form von mittelkettigen Triglyceriden (MKT), welche aus pflanzlichen Ölen gewonnen wurden; und (iv) gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe, enthält, dadurch gekennzeichnet, dass für die Komponente (iii) der Grenzwert der Säurezahl 0.4, vorzugsweise 0.2, beträgt; und der Grenzwert der Peroxidzahl 2.0, vorzugsweise 1.0, beträgt.The present invention relates to a composition suitable for the production of a medical plaster for the delivery of the antiphlogistic active ingredient etofenamate to the skin, this composition comprising at least (i) a self-adhesive polysiloxane which, to optimize the adhesive properties, may contain additives known per se for modifying adhesive properties; (ii) the active pharmaceutical ingredient etofenamate, which is contained in component (i) as a dispersion; (iii) a compound or mixture of compounds selected from mono-, di-, or tri-ester compounds of glycerol with a medium chain (C10-C16) fatty acid or a mixture of such acids, preferably selected from mono-, di-, or tri-ester compounds of glycerol with medium-chain (C12-C16) fatty acids or a mixture of such acids, preferably in the form of medium-chain triglycerides (MCT) derived from vegetable oils; and (iv) optionally further additives, characterized in that the limit value of the acid number for component (iii) is 0.4, preferably 0.2; and the peroxide number limit is 2.0, preferably 1.0.

[0005] Mittelkettige Triglyceride, welche aus pflanzlichen Ölen gewonnen wurden, sind zum Beispiel solche, welche aus Palmöl, Palmkernöl, Kokosöl, Olivenöl, Rizinusöl, Rapsöl, Erdnussöl, Maisöl, Haselnussöl, Jojobaöl oder Weizenkeimöl, oder aus einem Gemisch solcher Öle, vorzugsweise aus Palmöl, Palmkernöl, Kokosöl, Olivenöl, Rizinusöl oder Rapsöl, oder einem Gemisch solcher Öle, gewonnen wurden. Medium-chain triglycerides obtained from vegetable oils are, for example, those obtained from palm oil, palm kernel oil, coconut oil, olive oil, castor oil, rapeseed oil, peanut oil, corn oil, hazelnut oil, jojoba oil or wheat germ oil, or from a mixture of such oils, preferably from palm oil, palm kernel oil, coconut oil, olive oil, castor oil or rapeseed oil, or a mixture of such oils.

[0006] Die erfindungsgemässe Zusammensetzung wird vorzugsweise für die Herstellung eines medizinischen Pflasters verwendet, welches die erfindungsgemässe Zusammensetzung als Trägermaterial enthält, aus welchem der Wirkstoff Etofenamat an die Haut abgegeben wird. Ein solches analoges Pflaster ist im Europäischen Patent EP 2'120'896 B1 (Drossapharm AG) beschrieben. Die erfindungsgemässe Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise analog zu der im EP 2'120'896 B1 (Drossapharm AG) beschriebenen Methode zu einem Pflaster verarbeitet. The composition according to the invention is preferably used for the production of a medical plaster which contains the composition according to the invention as a carrier material from which the active ingredient etofenamate is released to the skin. Such an analog plaster is described in European patent EP 2'120'896 B1 (Drossapharm AG). The composition according to the invention of the present invention is preferably processed into a plaster analogously to the method described in EP 2,120,896 B1 (Drossapharm AG).

[0007] Die erfindungsgemässe Zusammensetzung enthält als Komponente (i) ein selbstklebendes Polysiloxan. Selbstklebende Polysiloxane sind an sich bekannt und sind beispielsweise von der Firma DuPont unter dem Markennamen LIVEO® als Silicone Adhesives in unterschiedlichen Zusammensetzungen kommerziell erhältlich. Diese sind erfindungsgemäss als Komponente (i) verwendbar. Solche selbstklebende Silikonpolymere können zusätzlich an sich bekannte Zusatzstoffe für die Modifizierung der Klebeeigenschaften enthalten, wie z.B. Kolophoniumverbindungen, wie z.B. dehydriertes oder hydriertes Kolophonium, Kolophonium-Glycerinester, Terpenharze, Polyterpenharze aus alpha- oder beta-Pinen, oder niedrig-viskose Silikone bzw. Polysiloxane, welche endständige Silanolgruppen aufweisen, oder Polydimethylsiloxane wie z.B. Dimethiconol. The composition according to the invention contains a self-adhesive polysiloxane as component (i). Self-adhesive polysiloxanes are known per se and are commercially available, for example, from DuPont under the brand name LIVEO® as Silicone Adhesives in various compositions. According to the invention, these can be used as component (i). Such self-adhesive silicone polymers can also contain known additives for modifying the adhesive properties, such as rosin compounds, such as dehydrated or hydrated rosin, rosin glycerol esters, terpene resins, polyterpene resins made from alpha- or beta-pinene, or low-viscosity silicones or polysiloxanes , which have terminal silanol groups, or polydimethylsiloxanes such as Dimethiconol.

[0008] Selbstklebende Polysiloxane, welche für die Verarbeitung der erfindungsgemässen Zusammensetzung ohne Zusatz eines Lösungsmittels als „hot-melt“ geeignet sind, sind kommerziell erhältlich, beispielsweise als LIVEO® BIO-PSA 7-4560 Silicone Adhesive der Firma DuPont. Solche Siloxanverbindungen sind z.B. unter CAS-Nummer 68440-70-0 und CAS-Nummer 63148-62-9 bekannt sowie deren Gemische, z.B. Verbindungen der CAS-Nummer 68440-70-0 in einer Konzentration von mindestens 60 Gew.-% mit Verbindungen der CAS-Nummer 63148-62-9 in einer Konzentration von 10.0 Gew.-% bis 30.0 Gew.-%. Self-adhesive polysiloxanes which are suitable for processing the composition according to the invention without the addition of a solvent as a "hot melt" are commercially available, for example as LIVEO® BIO-PSA 7-4560 Silicone Adhesive from DuPont. Such siloxane compounds are known, for example, under CAS number 68440-70-0 and CAS number 63148-62-9, as well as mixtures thereof, e.g. compounds with CAS number 68440-70-0 in a concentration of at least 60% by weight with compounds the CAS number 63148-62-9 in a concentration of 10.0% by weight to 30.0% by weight.

[0009] Selbstklebende Polysiloxane, welche für die Herstellung der erfindungsgemässen Zusammensetzung unter Zusatz eines Lösungsmittels geeignet sind, sind kommerziell erhältlich, beispielsweise als LIVEO® BIO-PSA 7-4603 oder LIVEO® BIO-PSA 7-4201 der Firma DuPont. Geeignete Polysiloxane für die Herstellung der erfindungsgemässen Zusammensetzung sind für den Fachmann ohne weiteres auswählbar. Self-adhesive polysiloxanes, which are suitable for the production of the inventive composition with the addition of a solvent, are commercially available, for example as LIVEO® BIO-PSA 7-4603 or LIVEO® BIO-PSA 7-4201 from DuPont. Suitable polysiloxanes for the production of the composition according to the invention can easily be selected by a person skilled in the art.

[0010] Geeignete selbstklebende Polysiloxane werden beispielsweise durch Kondensation eines Silanolgruppen enthaltenden Dimethylpolysiloxans mit einem in organischen Lösungsmitteln löslichem Silikatharz und anschliessender Umsetzung der verbleibenden Silanolgruppen mit einer reaktiven Trimethylsilylverbindung erhalten. Solche Polysiloxane sind löslich in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise in Ethylacetat, Propylacetat, gesättigten und aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Hexan, Heptan, Octan, Benzol oder Toluol. Suitable self-adhesive polysiloxanes are obtained, for example, by condensing a dimethylpolysiloxane containing silanol groups with a silicate resin which is soluble in organic solvents and then reacting the remaining silanol groups with a reactive trimethylsilyl compound. Such polysiloxanes are soluble in organic solvents such as ethyl acetate, propyl acetate, saturated and aromatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane, benzene or toluene.

[0011] Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass das selbstklebende Polysiloxan der erfindungsgemässen Zusammensetzung eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen enthält [Komponente (iii)], welche die Viskosität des den Wirkstoff enthaltenden selbstklebenden Polysiloxans herabsetzen, ohne die übrigen Eigenschaften des selbstklebenden Polysiloxans negativ zu beeinflussen. A preferred embodiment is that the self-adhesive polysiloxane of the composition according to the invention contains a compound or a mixture of compounds [component (iii)] which reduce the viscosity of the self-adhesive polysiloxane containing the active substance without negatively affecting the other properties of the self-adhesive polysiloxane to influence.

[0012] Die Verbindungen der [Komponente (iii)] sind vorzugsweise ausgewählt aus Mono-, Di-, oder Tri-Esterverbindungen von Glycerin mit einer mittelkettigen (C10-C16) -Fettsäure oder einem Gemisch solcher Säuren, vorzugsweise ausgewählt aus Mono-, Di-, oder Tri-Esterverbindungen von Glycerin mit mittelkettigen (C12-C16)-Fettsäuren oder einem Gemisch solcher Säuren, vorzugsweise in Form von mittelkettigen Triglyceriden (MKT), welche aus pflanzlichen Ölen gewonnen wurden, vorzugsweise aus Palmöl, Palmkernöl, Kokosöl, Olivenöl, Rizinusöl und/oder Rapsöl. The compounds of [component (iii)] are preferably selected from mono-, di-, or tri-ester compounds of glycerol with a medium-chain (C10-C16) fatty acid or a mixture of such acids, preferably selected from mono-, Di-, or tri-ester compounds of glycerol with medium-chain (C12-C16) fatty acids or a mixture of such acids, preferably in the form of medium-chain triglycerides (MCT), which have been obtained from vegetable oils, preferably from palm oil, palm kernel oil, coconut oil, olive oil , castor oil and/or rapeseed oil.

[0013] Die pflanzlichen Öle mit den angegebenen Analysenwerten werden auch als „raffinierte“ Öle oder als „halbsynthetische“ Öle bezeichnet und weisen eine höhere Reinheit auf im Vergleich mit den entsprechenden natürlichen Ölen. Dies zeigen z.B. die Werte der erwähnten Säurezahl und der Peroxidzahl. The vegetable oils with the specified analytical values are also referred to as "refined" oils or as "semi-synthetic" oils and have a higher purity compared to the corresponding natural oils. This is shown, for example, by the values of the acid number and the peroxide number mentioned.

[0014] Solche raffinierte bzw. halbsynthetische Öle werden als pflanzliche Öle deklariert und haben bevorzugt eine Zusammensetzung, enthaltend Capronsäure (C6) maximal 2%, Caprylsäure (Cs) 50 bis 80%, Caprinsäure (C10) 20 bis 50%, Laurinsäure (C12) maximal 3% und Myristinsäure (C14) maximal 1%. Such refined or semi-synthetic oils are declared as vegetable oils and preferably have a composition containing caproic acid (C6) at most 2%, caprylic acid (Cs) 50 to 80%, capric acid (C10) 20 to 50%, lauric acid (C12 ) maximum 3% and myristic acid (C14) maximum 1%.

[0015] Die Säurezahl (nach Europäischer ISO-Norm 660) bezeichnet die Masse an Kaliumhydroxid in Milligramm, welche nötig ist, um die in 1 (einem) Gramm Fett oder Öl vorhandene freie Fettsäure zu neutralisieren. The acid number (according to European ISO standard 660) denotes the mass of potassium hydroxide in milligrams which is necessary to neutralize the free fatty acid present in 1 (one) gram of fat or oil.

[0016] Die Peroxidzahl wird nach DIN-Vorschrift in „Milli-Äquivalent Sauerstoff pro Kilogramm Fett“ ausgedrückt. Diese Zahl entspricht der Sauerstoffmenge an peroxydisch gebundenen Sauerstoffatomen im Millimol pro Kilogramm Fett. According to DIN regulations, the peroxide number is expressed in "milli-equivalent oxygen per kilogram of fat". This number corresponds to the amount of oxygen on peroxide-bound oxygen atoms in millimoles per kilogram of fat.

[0017] Um die pflanzlichen Öle mit den angegebenen Analysenwerten herzustellen, kann man beispielsweise das Ausgangsprodukt, beispielsweise Kokosöl oder Palmöl, hydrolytisch spalten und die nach fraktionierender Destillation erhaltenen mittelkettigen gesättigten Fettsäuren im gewünschten Verhältnis mit Glycerin wieder verestern. Diese Verfahren sind bekannt. In order to produce the vegetable oils with the specified analysis values, the starting product, for example coconut oil or palm oil, can be hydrolytically split and the medium-chain saturated fatty acids obtained after fractional distillation can be esterified again in the desired ratio with glycerol. These methods are known.

[0018] Die verwendeten selbstklebenden Polysiloxane [Komponente (i)] enthalten vorzugsweise etwa 2-15 Gew.-%, vorzugsweise etwa 5-10 Gew.-% der Verbindungen der Komponente (iii), bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. The self-adhesive polysiloxanes used [component (i)] preferably contain about 2-15% by weight, preferably about 5-10% by weight, of the compounds of component (iii), based on the total weight of the composition.

[0019] Die erfindungsgemässe Zusammensetzung enthält den pharmazeutischen Wirkstoff Etofenamat [Komponente (ii)], entsprechend der chemischen Formel: d.i. 2-(2-Hydroxyethoxy)-ethyl-(α,α,α(x-trifluor-m-tolyl)anthranilat (Etofenamat). The composition according to the invention contains the pharmaceutical active substance etofenamate [component (ii)], corresponding to the chemical formula: d.i. 2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl-(α,α,α(x-trifluoro-m-tolyl)anthranilate (Etofenamate).

[0020] Die erfindungsgemässe Zusammensetzung enthält den Wirkstoff Etofenamat, vorzugsweise in einer Menge im Bereich von 1.0 Gew.-% bis 25.0 Gew.-%, vorzugsweise von 2.0 Gew.-% bis 20 Gew.-%, und vorzugsweise von 2.5 Gew.-% bis 15 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von etwa 5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, berechnet auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. The composition according to the invention contains the active ingredient etofenamate, preferably in an amount in the range from 1.0% by weight to 25.0% by weight, preferably from 2.0% by weight to 20% by weight, and preferably from 2.5% by weight. -% to 15% by weight, preferably in an amount of from about 5% to about 10% by weight, calculated on the total weight of the composition.

[0021] Die erfindungsgemässe Zusammensetzung enthält den Wirkstoff in hochdisperser Verteilung mit einer durchschnittlichen Tröpfchengrösse im Bereich von 0.1 µm bis 500 µm, vorzugsweise von 1.0 µm bis 100 µm. The composition according to the invention contains the active ingredient in a highly disperse distribution with an average droplet size in the range from 0.1 μm to 500 μm, preferably from 1.0 μm to 100 μm.

[0022] Die Klebekraft der zu verarbeitenden Zusammensetzung, welche im fertigen Pflaster direkt auf der Haut kleben soll, d.i. die Klebekraft der Trägerschicht, liegt vorzugsweise im Bereich von 0.8 N/25mm bis 1.4 N/25mm. The adhesive strength of the composition to be processed, which should stick directly to the skin in the finished plaster, i.e. the adhesive strength of the backing layer is preferably in the range from 0.8 N/25mm to 1.4 N/25mm.

[0023] Die Klebekraft der zu verabeitenden Zusammensetzung, welche im fertigen Pflaster als Zwischenschicht verwendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von 0.8 N/25mm bis 2.0 N/25mm, vorzugsweise im Bereich von 0.9 N/25mm bis 1.7 N/25mm. The adhesive strength of the composition to be processed, which is used as an intermediate layer in the finished patch, is preferably in the range from 0.8 N/25mm to 2.0 N/25mm, preferably in the range from 0.9 N/25mm to 1.7 N/25mm.

[0024] Die Zusammensetzung kann gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe enthalten [Komponente (iv)]. So können Verbindungen, welche die Viskosität des den Wirkstoff enthaltenden selbstklebenden Polysiloxans analogerweise herabsetzen, auch flüssiges Paraffin, Polysorbate (d.h. Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureesterverbindungen), wie zum Beispiel Tween®60 (Polyoxyethylen-Sorbitan-Monostearat) oder Tween®80 (Polyoxyethylen-Sorbitan-Monooleat), Polyethylenglykole, wie z.B. Polyethylenglykol 400, Propylenglykol und Polypropylenglykole, Ester von mehrwertigen Säuren mit Alkoholen wie Triethylcitrat, und Mischungen dieser Verbindungen verwendet werden. The composition can optionally contain further additives [component (iv)]. Thus, compounds which analogously reduce the viscosity of the self-adhesive polysiloxane containing the active ingredient can also be liquid paraffin, polysorbates (i.e. polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester compounds), such as Tween®60 (polyoxyethylene sorbitan monostearate) or Tween®80 (polyoxyethylene sorbitan monooleate), polyethylene glycols such as polyethylene glycol 400, propylene glycol and polypropylene glycols, esters of polybasic acids with alcohols such as triethyl citrate, and mixtures of these compounds.

[0025] Die Zusammensetzung enthält gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe, wie z.B. Verbindungen, welche die Permeation des pharmazeutischen Wirkstoffs durch die Haut fördern, Stabilisatoren und Riechstoffe. Entsprechende Verbindungen sind an sich bekannt; deren Anwesenheit ist jedoch nicht zwingend erforderlich. The composition optionally contains other additives, such as compounds which promote the permeation of the pharmaceutically active substance through the skin, stabilizers and perfumes. Corresponding compounds are known per se; however, their presence is not absolutely necessary.

[0026] Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein selbstklebendes Polysiloxan [Komponente (i)], den Wirkstoff Etofenamat [Komponente (ii)], eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen, ausgewählt aus Mono-, Di-, oder Tri-Esterverbindungen gemäss der Komponente (iii), sowie gegebenenfalls einen oder mehrere Zusatzstoffe gemäss der Komponente (iv), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man das selbstklebende Polysiloxan [Komponente (i)] zusammen mit dem Wirkstoff Etofenamat [Komponente (ii)], und mindestens einer Verbindung der Komponente (iii), gegebenenfalls zusammen mit mindestens einer Verbindung der Komponente (iv) auf eine Temperatur im Bereich von 80°C-200°C, vorzugsweise im Bereich von 140°C-190°C und insbesondere im Bereich von 160°C-190°C, unter intensiven Rühren so lange erhitzt, bis sich die gewünschte Dispersion gebildet hat. Anschliessend kann man die gebildete Dispersion gegebenenfalls abkühlen lassen. The present invention also relates to a method for producing the composition according to the invention, containing at least one self-adhesive polysiloxane [component (i)], the active ingredient etofenamate [component (ii)], a compound or a mixture of compounds selected from mono- , di-, or tri-ester compounds according to component (iii), and optionally one or more additives according to component (iv), which is characterized in that the self-adhesive polysiloxane [component (i)] together with the active ingredient etofenamate [ Component (ii)], and at least one compound of component (iii), optionally together with at least one compound of component (iv) to a temperature in the range 80°C-200°C, preferably in the range 140°C-190 ° C and in particular in the range of 160 ° C-190 ° C, heated with vigorous stirring until the desired dispersion has formed. The dispersion formed can then optionally be allowed to cool.

[0027] Diese Dispersion lässt sich in den angegebenen Temperaturbereichen, vorzugsweise im Bereich von 120°C-140°C, vorzugsweise im Bereich von 80°C-120°C und insbesondere bei etwa 100°C, lösungsmittelfrei weiterverarbeiten und als dünne Schicht in der gewünschten Menge auf die vorgesehene Unterlage auftragen. This dispersion can be further processed without solvent in the stated temperature ranges, preferably in the range of 120°C-140°C, preferably in the range of 80°C-120°C and in particular at about 100°C, and as a thin layer in Apply the desired amount to the intended surface.

[0028] Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein selbstklebendes Polysiloxan sowie den Wirkstoff Etofenamat, gegebenenfalls zusammen mit einem die Permeation durch die Haut fördernden Mittel und gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man das selbstklebende Polysiloxan zusammen mit dem Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit einem die Permeation durch die Haut fördernden Mittel und gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise im Bereich von 40°C-90°C, vorzugsweise im Bereich des Siedepunkts des Lösungsmittels, unter intensivem Rühren so lange erhitzt, bis sich die gewünschte Dispersion gebildet hat. Vorzugsweise setzt man so viel Lösungsmittel zu, dass sich die erhaltene Dispersion bei Raumtemperatur zu einem Pflaster verarbeiten lässt, d.h. sich die erhaltene Dispersion bei Raumtemperatur als dünne Schicht in der gewünschten Menge auf die vorgesehene Unterlage auftragen lässt. Another method for producing the composition according to the invention, containing at least one self-adhesive polysiloxane and the active ingredient etofenamate, optionally together with an agent that promotes permeation through the skin and optionally other additives, is characterized in that the self-adhesive polysiloxane is used together with the Active ingredient, optionally together with an agent that promotes permeation through the skin and optionally other additives, in the presence of a solvent at elevated temperature, preferably in the range of 40°C-90°C, preferably in the range of the boiling point of the solvent, with intensive stirring heated until the desired dispersion has formed. Preference is given to adding enough solvent that the dispersion obtained can be processed into a plaster at room temperature, i.e. the dispersion obtained can be applied at room temperature as a thin layer in the desired amount to the intended substrate.

[0029] Alternativ ist es möglich, das Lösungsmittel aus der gebildeten Dispersion weitgehend oder gänzlich zu entfernen und die verbleibende Dispersion bei erhöhter Temperatur weitgehend oder gänzlich lösungsmittelfrei weiter zu verarbeiten und als dünne Schicht in der gewünschten Menge auf die vorgesehene Unterlage aufzutragen. Alternatively, it is possible to largely or entirely remove the solvent from the dispersion formed and to further process the remaining dispersion at elevated temperature largely or entirely without solvent and apply it as a thin layer in the desired amount to the intended substrate.

[0030] Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise ein organisches Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethylacetat, Propylacetat, gesättigte und/oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Hexan, Heptan, Oktan, Benzol oder Toluol. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 50°C bis 90°C, je nach Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 60°C bis 70°C, während einer Zeit von etwa 30 Minuten bis 60 Minuten, entweder aus der erhaltenen Dispersion oder aus der im Pflaster aufgetragenen Schicht, abgedampft. The solvent used is preferably an organic solvent such as ethyl acetate, propyl acetate, saturated and/or aromatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane, benzene or toluene. The solvent is preferably at a temperature in the range of 50°C to 90°C, depending on the boiling point of the solvent, preferably at a temperature of about 60°C to 70°C, for a time of about 30 minutes to 60 minutes, either from the dispersion obtained or from the layer applied in the patch.

[0031] In einem daraus hergestellten Pflaster liegt die Belegung der Fläche, bzw. der Klebeschicht und/oder der Trägerschicht, jeweils im Bereich von 30 g/m<2>bis 300 g/m<2>, vorzugsweise im Bereich von 40 g/m<2>bis 200 g/m<2>, und insbesondere im Bereich von etwa 40 g/m<2>bis 100 g/m<2>. In a patch produced therefrom, the coverage of the surface or the adhesive layer and/or the backing layer is in the range from 30 g/m 2 to 300 g/m 2 , preferably in the range of 40 g /m 2 to 200 g/m 2 , and in particular in the range from about 40 g/m 2 to 100 g/m 2 .

[0032] Die genannten Verbindungen der Komponente (iii) können fallweise auch als Permeations-Beschleuniger wirken. Verbindungen, welche die Permeation durch die Haut fördern, sind Zusatzstoffe, welche die Verabreichung des Wirkstoffs an die Haut, bzw. die Durchdringung des Stratum Corneums, fördern. Das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff : Permeations-Enhancer liegt vorzugsweise im Bereich von 98 : 2 bis 2 : 8, vorzugsweise im Bereich von 9 : 1 bis 3 : 7, vorzugsweise bei etwa 1:2. The compounds of component (iii) mentioned can occasionally also act as permeation accelerators. Compounds that enhance permeation through the skin are additives that enhance delivery of the active ingredient to the skin, or penetration of the stratum corneum. The weight ratio of drug:permeation enhancer is preferably in the range of 98:2 to 2:8, preferably in the range of 9:1 to 3:7, preferably about 1:2.

[0033] Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne diese zu beschränken. The following examples illustrate the invention without limiting it.

Beispiel 1example 1

[0034] 70 Teile Etofenamat [Komponente (ii)] werden mit 1'274 Teilen eines selbstklebenden Polysiloxans gelöst in Ethylacetat ((Trimethylsilyliertes Polysilicate alpha-hydro-omega-hydroxypoly-(dimethylsiloxane)polycondensate mit Dimethicone) LIVEO® BIO-PSA 7-4560 der Firma DuPont) [Komponente (i)] und mit 28 Teilen raffiniertem Olivenöl [Komponente (iii)], sowie mit 600 Teilen reinem Ethylacetat [Komponente (iv)] in einem Glasrundkolben gegeben und auf einer Magnetrührplatte bei einer Temperatur von 70°C bis 77°C intensiv gemischt bis eine genügende Dispersion entstanden ist. Diese wird abgekühlt und weiter während 2.5 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Die erhaltene Mischung kann anschliessend zu einem Pflaster verarbeitet werden. 70 parts of etofenamate [component (ii)] are dissolved with 1,274 parts of a self-adhesive polysiloxane in ethyl acetate ((trimethylsilylated polysilicate alpha-hydro-omega-hydroxypoly-(dimethylsiloxane)polycondensate with dimethicone) LIVEO® BIO-PSA 7- 4560 from DuPont) [component (i)] and 28 parts of refined olive oil [component (iii)] and 600 parts of pure ethyl acetate [component (iv)] in a round-bottomed glass flask and placed on a magnetic stirrer plate at a temperature of 70° C to 77°C mixed intensively until a sufficient dispersion has formed. This is cooled and stirred intensively for a further 2.5 hours at room temperature. The resulting mixture can then be processed into a plaster.

Beispiel 2example 2

[0035] Beispiel 1 wird wiederholt, wobei die Ausgangsmischung zusätzlich 28 Teile Macrogol 400 (PEG 400) enthält. Example 1 is repeated, the starting mixture additionally containing 28 parts of macrogol 400 (PEG 400).

Claims (15)

1. Zusammensetzung, geeignet für die Herstellung eines medizinischen Pflasters für die Abgabe des antiphlogistisch wirkenden Wirkstoffs Etofenamat an die Haut, wobei diese Zusammensetzung mindestens (i) ein selbstklebendes Polysiloxan, welches zur Optimierung der Klebeeigenschaften gegebenenfalls an sich bekannte Zusatzstoffe für die Modifizierung der Klebeeigenschaften enthält; (ii) den pharmazeutischen Wirkstoff Etofenamat, welcher in der Komponente (i) als Dispersion enthalten ist; (iii) eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen, ausgewählt aus Mono-, Di-, oder Tri-Esterverbindungen von Glycerin mit einer mittelkettigen (C10-C16) -Fettsäure oder einem Gemisch solcher Säuren, vorzugsweise ausgewählt aus Mono-, Di-, oder Tri-Esterverbindungen von Glycerin mit mittelkettigen (C12-C16)-Fettsäuren oder einem Gemisch solcher Säuren, vorzugsweise in Form von mittelkettigen Triglyceriden (MKT), welche aus pflanzlichen Ölen gewonnen wurden; und (iv) gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe, enthält, dadurch gekennzeichnet, dass für die Komponente (iii) der Grenzwert der Säurezahl 0.4, vorzugsweise 0.2, beträgt; und der Grenzwert der Peroxidzahl 2.0, vorzugsweise 1.0, beträgt.1. Composition suitable for the manufacture of a medical patch for the delivery of the anti-inflammatory active ingredient etofenamate to the skin, said composition at least (i) a self-adhesive polysiloxane which, in order to optimize the adhesive properties, optionally contains additives known per se for modifying the adhesive properties; (ii) the active pharmaceutical ingredient etofenamate, which is contained in component (i) as a dispersion; (iii) a compound or mixture of compounds selected from mono-, di-, or tri-ester compounds of glycerol with a medium chain (C10-C16) fatty acid or a mixture of such acids, preferably selected from mono-, di-, or tri-ester compounds of glycerol with medium-chain (C12-C16) fatty acids or a mixture of such acids, preferably in the form of medium-chain triglycerides (MCT) derived from vegetable oils; and (iv) optionally contains other additives, characterized in that for component (iii) the acid number limit is 0.4, preferably 0.2; and the peroxide number limit is 2.0, preferably 1.0. 2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mittelkettigen Triglyceride der Komponente (iii) aus Palmöl, Palmkernöl, Kokosöl, Olivenöl, Rizinusöl, Rapsöl, Erdnussöl, Maisöl, Haselnussöl, Jojobaöl oder Weizenkeimöl, oder aus einem Gemisch solcher Öle, vorzugsweise aus Palmöl, Palmkernöl, Kokosöl, Olivenöl, Rizinusöl oder Rapsöl, oder einem Gemisch solcher Öle, gewonnen wurden.2. Composition according to claim 1, characterized in that the medium-chain triglycerides of component (iii) from palm oil, palm kernel oil, coconut oil, olive oil, castor oil, rapeseed oil, peanut oil, corn oil, hazelnut oil, jojoba oil or wheat germ oil, or from a mixture of such oils, preferably from palm oil, palm kernel oil, coconut oil, olive oil, castor oil or rapeseed oil, or a mixture of such oils. 3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Komponente (i) mindestens ein an sich bekanntes selbstklebendes Polysiloxan enthält,3. Composition according to claim 1 or 2, characterized in that it contains at least one known self-adhesive polysiloxane as component (i), 4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Komponente (i) mindestens ein an sich bekanntes selbstklebendes Polysiloxan enthält, welches zusätzlich mindestens einen an sich bekannten Zusatzstoff für die Modifizierung der Klebeeigenschaften enthält, ausgewählt aus Kolophoniumverbindungen, vorzugsweise dehydriertes oder hydriertes Kolophonium, Kolophonium-Glycerinester, und/oder ausgewählt aus Terpenharzen, Polyterpenharzen, aus alpha- oder beta-Pinen, oder niedrig-viskosen Silikonen, vorzugsweise Polysiloxane, welche endständige Silanolgruppen aufweisen, und/oder aus Polydimethylsiloxanen, vorzugsweise Dimethiconol.4. Composition according to any one of claims 1-3, characterized in that this contains as component (i) at least one known self-adhesive polysiloxane, which additionally contains at least one known additive for modifying the adhesive properties, selected from rosin compounds, preferably dehydrated or hydrogenated rosin, rosin glycerol ester, and/or selected from terpene resins, polyterpene resins, from alpha- or beta-pinene, or low-viscosity silicones, preferably polysiloxanes, which have terminal silanol groups, and/or from polydimethylsiloxanes, preferably dimethiconol. 5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass das selbstklebende Polysiloxan der Komponente (i) eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen enthält [Komponente (iii)], welche die Viskosität des den Wirkstoff enthaltenden selbstklebenden Polysiloxans herabsetzen, ohne die übrigen Eigenschaften des selbstklebenden Polysiloxans negativ zu beeinflussen.5. Composition according to any one of claims 1-4, characterized in that the self-adhesive polysiloxane of component (i) contains a compound or a mixture of compounds [component (iii)] which reduce the viscosity of the self-adhesive polysiloxane containing the active ingredient without negatively affecting the other properties of the self-adhesive polysiloxane. 6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass das selbstklebende Polysiloxan der Komponente (i), 2-15 Gew.-%, vorzugsweise 5-10 Gew.-% der Verbindungen der Komponente (iii), bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.6. Composition according to any one of claims 1-5, characterized in that the self-adhesive polysiloxane of component (i), 2-15 wt .-%, preferably 5-10 wt .-% of the compounds of component (iii), based on the total weight of the composition. 7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass diese den Wirkstoff Etofenamat in einer Menge von 1.0 Gew.-% bis 25.0 Gew.-%, vorzugsweise von 2.0 Gew.-% bis 20 Gew.-%, vorzugsweise von 2.5 Gew.-% bis 15 Gew.-%, und vorzugsweise in einer Menge von 5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, berechnet auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.7. The composition as claimed in any of claims 1-6, characterized in that it contains the active ingredient etofenamate in an amount of from 1.0% by weight to 25.0% by weight, preferably from 2.0% by weight to 20% by weight, preferably from 2.5% to 15% by weight, and preferably in an amount from 5% to about 10% by weight, calculated on the total weight of the composition. 8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass diese den Wirkstoff Etofenamat in hochdisperser Verteilung mit einer durchschnittlichen Tröpfchengrösse im Bereich von 0.1 µm bis 500 µm, vorzugsweise von 1.0 µm bis 100 µm, enthält.8. Composition according to one of Claims 1-7, characterized in that it contains the active ingredient etofenamate in a highly disperse distribution with an average droplet size in the range from 0.1 μm to 500 μm, preferably from 1.0 μm to 100 μm. 9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass die Klebekraft dieser zu verarbeitenden Zusammensetzung, welche im fertigen Pflaster direkt auf der Haut kleben soll, im Bereich von 0.8 N/25mm bis 1.4 N/25mm, liegt.9. Composition according to one of Claims 1-8, characterized in that the adhesive strength of this composition to be processed, which is intended to stick directly to the skin in the finished plaster, is in the range from 0.8 N/25 mm to 1.4 N/25 mm. 10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass die Klebekraft dieser zu verarbeitenden Zusammensetzung, welche im fertigen Pflaster als Zwischenschicht verwendet wird, im Bereich von 0.8 N/25mm bis 2.0 N/25mm, vorzugsweise im Bereich von 0.9 N/25mm bis 1.7 N/25mm, liegt.10. The composition according to any one of claims 1-8, characterized in that the adhesive strength of this composition to be processed, which is used as an intermediate layer in the finished plaster, is in the range from 0.8 N/25 mm to 2.0 N/25 mm, preferably in the range from 0.9 N /25mm to 1.7 N/25mm. 11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung weitere Zusatzstoffe enthält [Komponente (iv)], vorzugsweise solche, welche die Permeation des pharmazeutischen Wirkstoffs durch die Haut fördern, Stabilisatoren und/oder Riechstoffe.11. The composition as claimed in any of claims 1-10, characterized in that the composition contains further additives [component (iv)], preferably those which promote the permeation of the pharmaceutical active substance through the skin, stabilizers and/or fragrances. 12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine Verbindung der Komponente (iii), welche als Permeations-Beschleuniger wirkt, enthält, vorzugsweise im Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Permeations-Beschleuniger im Bereich von 98 : 2 bis 2 : 8, vorzugsweise im Bereich von 9 : 1 bis 3 : 7, vorzugsweise bei etwa 1:2.12. Composition according to any one of claims 1-11, characterized in that the composition contains a compound of component (iii), which acts as a permeation accelerator, preferably in a weight ratio of active substance to permeation accelerator in the range from 98:2 to 2:8, preferably in the range 9:1 to 3:7, preferably at about 1:2. 13. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-12 dadurch gekennzeichnet, dass man das selbstklebende Polysiloxan [Komponente (i)] zusammen mit dem Wirkstoff Etofenamat [Komponente (ii)], und mindestens einer Verbindung der Komponente (iii), gegebenenfalls zusammen mit einer Verbindung der Komponente (iv)] auf eine Temperatur im Bereich von 80°C-200°C, vorzugsweise im Bereich von 140°C-190°C und insbesondere im Bereich von 160°C-190°C, unter intensiven Rühren so lange erhitzt, bis sich die gewünschte Dispersion gebildet hat.13. A method for producing the composition according to any one of claims 1-12, characterized in that the self-adhesive polysiloxane [component (i)] together with the active ingredient etofenamate [component (ii)], and at least one compound of component (iii), optionally together with a compound of component (iv)] to a temperature in the range of 80°C-200°C, preferably in the range of 140°C-190°C and in particular in the range of 160°C-190°C intensive stirring until the desired dispersion has formed. 14. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man das selbstklebende Polysiloxan zusammen mit dem Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit einem die Permeation durch die Haut fördernden Mittel und gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise im Bereich von 40°C-90°C, vorzugsweise im Bereich des Siedepunkts des Lösungsmittels, unter intensivem Rühren so lange erhitzt, bis sich die gewünschte Dispersion gebildet hat.14. A process for preparing the composition according to any one of claims 1-12, characterized in that the self-adhesive polysiloxane together with the active ingredient, optionally together with an agent that promotes permeation through the skin and optionally other additives, in the presence of a solvent at elevated Temperature, preferably in the range of 40 ° C-90 ° C, preferably in the range of the boiling point of the solvent, heated with vigorous stirring until the desired dispersion has formed. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man so viel Lösungsmittel zusetzt, dass sich die erhaltene Dispersion bei Raumtemperatur zu einem Pflaster verarbeiten lässt.15. Process according to Claim 14, characterized in that sufficient solvent is added for the dispersion obtained to be processed into a plaster at room temperature.
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