CH714035B1

CH714035B1 - Process for the preparation of 3Beta-hydroxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) androsta-5,16-diene.

Info

Publication number: CH714035B1
Application number: CH01484/18A
Authority: CH
Inventors: Barbieri Francesco; Lenna Roberto
Original assignee: Ind Chimica Srl
Priority date: 2016-06-01
Filing date: 2017-05-29
Publication date: 2021-02-15
Also published as: ES2697706A2; WO2017208132A1; ES2697706R1

Abstract

Viene descritto un processo per la sintesi di 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, composto noto anche con il nome di Galeterone e impiegato nella terapia del cancro della prostata, avente la formula sotto riportata:A process for the synthesis of 3β-hydroxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) androsta-5,16-diene is described, a compound also known by the name of Galeterone and used in the therapy of prostate cancer, having the formula below:

Description

CAMPO DELL'INVENZIONEFIELD OF THE INVENTION

[0001] La presente invenzione si riferisce al settore dei processi per la sintesi di principi attivi per uso farmaceutico, ed in particolare ad un processo per la preparazione su scala industriale di 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, noto anche con il nome di Galeterone, intermedio utile per la terapia del cancro della prostata, composto avente la formula sotto riportata: [0001] The present invention relates to the sector of processes for the synthesis of active ingredients for pharmaceutical use, and in particular to a process for the preparation on an industrial scale of 3β-hydroxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) androsta-5,16-diene, also known by the name of Galeterone, useful intermediate for the therapy of prostate cancer, compound having the following formula:

STATO DELL'ARTE STATE OF THE ART

[0002] Il Galeterone, 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, è stato descritto per la prima volta nell'articolo „Three dimensional pharmacophore modeling of human CYP17 inhibitors. Potential agents for prostate cancer therapy“, O. Omoshile et al, J. Med. Chem.2003, 46 (12), pagg. 2345-2351, in figura 1 a pagina 2347, con la sigla VN/124-1*. L'articolo non riporta una descrizione sperimentale della preparazione delle molecole oggetto del testo, tra cui il Galeterone, ma rimanda ad una serie di altre pubblicazioni a cui fare riferimento per la sintesi. [0002] Galeterone, 3β-hydroxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) androsta-5,16-diene, was first described in the article "Three dimensional pharmacophore modeling of human CYP17 inhibitors. Potential agents for prostate cancer therapy ", O. Omoshile et al, J. Med. Chem. 2003, 46 (12), pp. 2345-2351, in figure 1 on page 2347, with the code VN / 124-1 *. The article does not report an experimental description of the preparation of the molecules object of the text, including Galeterone, but refers to a series of other publications to refer to for the synthesis.

[0003] Tra gli articoli citati nell'articolo di Omoshile et al è rilevante „Novel 17-azolyl steroids, potent inhibitors of human cytochrome 17α-Hydroxylase-C17,20-lyase (P45017α): potential agents for the treatment of prostate cancer“, V. C. O. Njar et al, J. Med. Chem.,1998, 41 (6), pagg. 902-912, in cui si riporta la sequenza di reazioni che, ripresa ed esplicitamente descritta in J. Med. Chem.2005, 48, 2972-2984, porta all'ottenimento del Galeterone. [0003] Among the articles cited in the article by Omoshile et al is relevant "Novel 17-azolyl steroids, potent inhibitors of human cytochrome 17α-Hydroxylase-C17,20-lyase (P45017α): potential agents for the treatment of prostate cancer" , VCO Njar et al, J. Med. Chem., 1998, 41 (6), pp. 902-912, which reports the sequence of reactions which, taken up and explicitly described in J. Med. Chem. 2005, 48, 2972-2984, leads to the obtainment of Galeterone.

[0004] Il primo step sintetico è descritto in „Novel C-17-Heteroaryl steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens: synthesis, in vitro biological activity, pharmacokinetics, and antitumor activity in the LAPC4 human prostate cancer xenograft model“, V. D. Handratta et al, J. Med. Chem.,2005, 48 (8), pagg. 2972-2984. Questo passaggio sintetico consiste in una reazione di Vilsmeier-Haack che impiega come materiale di partenza 3β-acetossiandrost-5-en-17-one (1) per ottenere 3β-acetossi-17-cloroandrost-5,16-diene (2) e 3β-acetossi-17-cloro-16-formilandrost-5,16-diene (3), come mostrato nello schema seguente: [0004] The first synthetic step is described in "Novel C-17-Heteroaryl steroidal CYP17 inhibitors / antiandrogens: synthesis, in vitro biological activity, pharmacokinetics, and antitumor activity in the LAPC4 human prostate cancer xenograft model", VD Handratta et al, J. Med. Chem., 2005, 48 (8), pp. 2972-2984. This synthetic step consists of a Vilsmeier-Haack reaction which uses 3β-acetoxyandrost-5-en-17-one (1) as starting material to obtain 3β-acetoxy-17-chloroandrost-5,16-diene (2) and 3β-acetoxy-17-chloro-16-formilandrost-5,16-diene (3), as shown in the following diagram:

[0005] Solo l'intermedio (3), 77% della resa di reazione, è utile per le reazioni successive mentre il composto (2), 11,4% della resa di reazione, deve essere eliminato. [0005] Only the intermediate (3), 77% of the reaction yield, is useful for the subsequent reactions while the compound (2), 11.4% of the reaction yield, must be eliminated.

[0006] Nel citato articolo di Njar et al, la separazione dei due prodotti di reazione viene ottenuta tramite cromatografia flash (FCC) su gel di silice. [0006] In the cited article by Njar et al, the separation of the two reaction products is achieved by flash chromatography (FCC) on silica gel.

[0007] La sintesi descritta nell'articolo di Handratta et al parte dal composto (3) preparato come sopra descritto; il composto (3) viene fatto reagire con benzimidazolo, ottenendo l'intermedio 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-diene (4): The synthesis described in the article by Handratta et al starts from compound (3) prepared as described above; the compound (3) is reacted with benzimidazole, obtaining the intermediate 3β-acetoxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) -16-formylandrosta-5,16-diene (4):

[0008] La purificazione dell'intermedio (4) viene ottenuta tramite cromatografia flash (FCC) su gel di silice. [0008] The purification of intermediate (4) is achieved by flash chromatography (FCC) on silica gel.

[0009] L'intermedio (4) viene quindi deformilato termicamente impiegando come catalizzatore palladio su carbone (Pd/C) al 10% impiegato in quantità pari al 50% del peso dell'intermedio (4): [0009] The intermediate (4) is then thermally deformed using as catalyst palladium on carbon (Pd / C) at 10% employed in an amount equal to 50% of the weight of the intermediate (4):

[0010] La purificazione dell'intermedio (5) viene ottenuta tramite cromatografia flash (FCC) su gel di silice. [0010] The purification of the intermediate (5) is achieved by flash chromatography (FCC) on silica gel.

[0011] L'intermedio (5) viene infine desacetilato in basi e il Galeterone grezzo (6) viene cristallizzato dalla miscela etile acetato/metanolo: [0011] The intermediate (5) is finally desacetylated to bases and the crude Galeterone (6) is crystallized from the ethyl acetate / methanol mixture:

[0012] Come per le reazioni precedenti nessun dato di qualità (titolo e purezza HPLC) è fornita nelle descrizioni sperimentali. [0012] As for the previous reactions no quality data (HPLC titer and purity) is provided in the experimental descriptions.

SOMMARIO DELL'INVENZIONESUMMARY OF THE INVENTION

[0013] Scopo della presente invenzione è quello di mettere a disposizione una via di sintesi per la preparazione di Galeterone, più semplice rispetto ai processi della tecnica nota ed applicabile industrialmente. [0013] The object of the present invention is to provide a synthesis route for the preparation of Galeterone, simpler than the processes of the known art and industrially applicable.

[0014] Questo scopo viene raggiunto con la presente invenzione, che in un suo primo aspetto riguarda un processo per la sintesi di Galeterone comprendente i seguenti passaggi: a) reazione tra 3β-acetossiandrost-5-en-17-one (1) e POCl3a formare 3β-acetossi-17-cloro-16-formilandrost-5,16-diene (3): [0014] This object is achieved with the present invention, which in its first aspect concerns a process for the synthesis of Galeterone comprising the following steps: a) reaction between 3β-acetoxyandrost-5-en-17-one (1) and POCl3a to form 3β-acetoxy-17-chloro-16-formilandrost-5,16-diene (3):

b) reazione di 3β-acetossi-17-cloro-16-formilandrost-5,16-diene (3) con benzimidazolo, a formare l'intermedio 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-diene (4): b) reaction of 3β-acetoxy-17-chloro-16-formilandrost-5,16-diene (3) with benzimidazole, to form the intermediate 3β-acetoxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) -16- formilandrosta-5,16-diene (4):

c) reazione di 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-diene (4) ad una temperatura superiore a 100 °C con palladio su carbone come catalizzatore in quantità compresa tra 5 e 20% in peso rispetto all'intermedio (4), aggiungendo il catalizzatore quando la miscela è ad una temperatura inferiore a 100 °C, ad ottenere l'intermedio (5), 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5, 16-diene: c) reaction of 3β-acetoxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) -16-formilandrosta-5,16-diene (4) at a temperature above 100 ° C with palladium on carbon as catalyst in a quantity ranging from 5 and 20% by weight with respect to the intermediate (4), by adding the catalyst when the mixture is at a temperature below 100 ° C, to obtain the intermediate (5), 3β-acetoxy-17- (1H-benzimidazol- 1-yl) androsta-5, 16-diene:

d) reazione dell'intermedio (5) con acido ossalico ad ottenere il composto (V), diossalato di 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene: d) reaction of intermediate (5) with oxalic acid to obtain compound (V), dioxalate of 3β-acetoxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) androsta-5,16-diene:

e) reazione dell'intermedio (V) con una base ad ottenere 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, Galeterone (6): e) reaction of intermediate (V) with a base to obtain 3β-hydroxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) androsta-5,16-diene, Galeterone (6):

[0015] Ulteriore oggetto dell'invenzione è l'intermedio (V), diossalato di 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene: [0015] A further object of the invention is the intermediate (V), dioxalate of 3β-acetoxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) androsta-5,16-diene:

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0016] Nel suo primo aspetto, l'invenzione riguarda un processo di sintesi del Galeterone applicabile industrialmente, comprendente i passaggi a)-e) descritti in dettaglio nel seguito. Nella presente descrizione e nelle rivendicazioni, nel caso in cui ci siano discrepanze tra il nome chimico di un composto e la relativa formula riportata, è da considerare corretta quest'ultima. [0016] In its first aspect, the invention relates to an industrially applicable Galeterone synthesis process, comprising steps a) -e) described in detail below. In the present description and in the claims, in the event that there are discrepancies between the chemical name of a compound and the relative formula reported, the latter is to be considered correct.

[0017] Il passaggio a) consiste nella reazione tra 3β-acetossiandrost-5-en-17-one (1) e POCl3, in cui si ottiene una miscela di 3β-acetossi-17-cloro-16-formilandrost-5,16-diene (3) e 3β-acetossi-17-cloroandrost-5,16-diene (2): [0017] Step a) consists of the reaction between 3β-acetoxyandrost-5-en-17-one (1) and POCl3, in which a mixture of 3β-acetoxy-17-chloro-16-formilandrost-5.16 is obtained -diene (3) and 3β-acetoxy-17-chloroandrost-5,16-diene (2):

[0018] Il composto (1), 3β-acetossiandrost-5-en-17-one, è noto anche con il nome d'uso di prasterone acetato, che verrà usato nel seguito della descrizione. [0018] The compound (1), 3β-acetoxyandrost-5-en-17-one, is also known by the use name of prasterone acetate, which will be used in the following description.

[0019] La reazione viene condotta in singolo solvente scelto tra arilalchilammidi e dialchilammidi come ad esempio N-fenil-N-metilformammide o, preferibilmente, N,N-dimetilformammide (indicata anche semplicemente come dimetilformammide o con la sua abbreviazione DMF) in presenza di un reattivo inorganico come l'ossicloruro di fosforo, POCl3. Per la reazione si impiegano da 3 a 6 moli, preferibilmente 4,5 moli, di reattivo inorganico per mole di prasterone acetato. [0019] The reaction is carried out in a single solvent selected from arylalkylamides and dialkylamides such as for example N-phenyl-N-methylformamide or, preferably, N, N-dimethylformamide (also indicated simply as dimethylformamide or with its abbreviation DMF) in the presence of an inorganic reactive such as phosphorus oxychloride, POCl3. For the reaction, from 3 to 6 moles, preferably 4.5 moles, of inorganic reactive per mole of prasterone acetate are used.

[0020] Per realizzare questo passaggio, la quantità necessaria di reattivo inorganico viene sciolta in solvente, e la soluzione così ottenuta è gocciolata, in un tempo compreso tra 15 minuti e 1,5 ore, sulla sospensione ottenuta miscelando lo stesso solvente e prasterone acetato, mantenendo la temperatura tra 15 e 50 °C; preferibilmente, la soluzione del composto inorganico in DMF è gocciolata sulla sospensione di prasterone acetato in DMF in un tempo compreso tra 15 minuti e 45 minuti, mantenendo la temperatura tra 15 e 40 °C. La quantità complessiva di solvente ammidico è superiore a 10 moli per mole di prasterone acetato, preferibilmente almeno 16 moli per mole di prasterone acetato. Successivamente, per favorire la reazione, la temperatura della miscela viene portata tra 60 e 90 °C, preferibilmente tra 70 ed 80 °C. [0020] To carry out this step, the necessary amount of inorganic reactive is dissolved in solvent, and the solution thus obtained is dropped, in a time between 15 minutes and 1.5 hours, on the suspension obtained by mixing the same solvent and prasterone acetate , maintaining the temperature between 15 and 50 ° C; preferably, the solution of the inorganic compound in DMF is dropped onto the suspension of prasterone acetate in DMF in a time comprised between 15 minutes and 45 minutes, maintaining the temperature between 15 and 40 ° C. The overall amount of amide solvent is greater than 10 moles per mole of prasterone acetate, preferably at least 16 moles per mole of prasterone acetate. Subsequently, to favor the reaction, the temperature of the mixture is brought between 60 and 90 ° C, preferably between 70 and 80 ° C.

[0021] Il tempo complessivo di reazione è compreso tra 1 e 5 ore, preferibilmente tra 2 e 4 ore. Come nel metodo della tecnica nota precedentemente descritto, nella reazione si forma un sottoprodotto non formilato del composto d'interesse (3), cioè il composto avente la formula (2) sotto riportata: [0021] The overall reaction time is between 1 and 5 hours, preferably between 2 and 4 hours. As in the prior art method described above, in the reaction an unformylated by-product of the compound of interest (3) is formed, i.e. the compound having the formula (2) reported below:

[0022] A differenza di detto metodo noto, però, nel processo dell'invenzione il composto (3) viene ottenuto in misura largamente predominante, con minime quantità di sottoprodotto (2), tanto da non richiedere separazione cromatografica. [0022] Unlike said known method, however, in the process of the invention the compound (3) is obtained to a largely predominant extent, with minimal quantities of by-product (2), so as not to require chromatographic separation.

[0023] L'intermedio (3) viene poi purificato per cristallizzazione da un solvente organico scelto tra metanolo, etanolo, isopropanolo, cloroformio e diclorometano, puri o in miscela tra loro; solventi preferiti per questa purificazione sono la miscela metanolo/diclorometano o il metanolo puro. [0023] The intermediate (3) is then purified by crystallization from an organic solvent selected from methanol, ethanol, isopropanol, chloroform and dichloromethane, pure or mixed with each other; preferred solvents for this purification are the methanol / dichloromethane mixture or pure methanol.

[0024] Nel passaggio b) l'intermedio (3) ottenuto come descritto in precedenza viene fatto reagire con benzimidazolo in presenza di un carbonato di un metallo alcalino o alcalino terroso, per ottenere l'intermedio (4), 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-diene: [0024] In step b) the intermediate (3) obtained as described above is reacted with benzimidazole in the presence of a carbonate of an alkali or alkaline earth metal, to obtain the intermediate (4), 3β-acetoxy-17 - (1H-benzimidazol-1-yl) -16-formylandrosta-5,16-diene:

[0025] La quantità in moli di benzimidazolo impiegate per la reazione è compresa tra 1,0 e 1,75 moli, preferibilmente tra 1,05 e 1,25 moli, rispetto alle moli di intermedio (3). [0025] The amount in moles of benzimidazole used for the reaction is comprised between 1.0 and 1.75 moles, preferably between 1.05 and 1.25 moles, with respect to the moles of intermediate (3).

[0026] Il solvente per la reazione è scelto tra dimetilacetammide, dimetilsofossido e, preferibilmente, dimetilformammide. [0026] The solvent for the reaction is selected from dimethylacetamide, dimethylsophoxide and, preferably, dimethylformamide.

[0027] La quantità in volume di solvente organico impiegata, misurata in millilitri, è compresa tra 4 e 6 volte rispetto alla quantità in peso, misurato in grammi, dell'intermedio (3) messo a reagire; preferibilmente la quantità in volume di solvente organico impiegata è compresa tra 4,5 e 5,5 volte la quantità in peso dell'intermedio (3) messo a reagire. [0027] The quantity by volume of organic solvent used, measured in milliliters, is comprised between 4 and 6 times with respect to the quantity by weight, measured in grams, of the intermediate (3) put to react; preferably the quantity by volume of organic solvent used is between 4.5 and 5.5 times the quantity by weight of the intermediate (3) put to react.

[0028] Il volume di acqua impiegata per lo spegnimento della reazione è compreso tra 3 e 5 volte, preferibilmente tra 3,5 e 4,5 volte, il volume del solvente organico impiegato in reazione. [0028] The volume of water used for quenching the reaction is between 3 and 5 times, preferably between 3.5 and 4.5 times, the volume of the organic solvent used in the reaction.

[0029] Il carbonato è scelto tra carbonato di sodio, di calcio e, preferibilmente, di potassio. [0029] The carbonate is selected from sodium, calcium and, preferably, potassium carbonate.

[0030] La temperatura di reazione è compresa tra 65 e 90 °C, preferibilmente tra 75 ed 85 °C. [0030] The reaction temperature is between 65 and 90 ° C, preferably between 75 and 85 ° C.

[0031] Il tempo di reazione è compreso tra 1 e 3 ore, preferibilmente tra 1 e 2 ore. [0031] The reaction time is between 1 and 3 hours, preferably between 1 and 2 hours.

[0032] Queste condizioni di reazione permettono di ottenere un intermedio (4) di qualità tale da poter essere usato per le reazioni successive senza bisogno di purificazioni aggiuntive, in particolare purificazioni cromatografiche. [0032] These reaction conditions allow to obtain an intermediate (4) of such quality that it can be used for the subsequent reactions without the need for additional purifications, in particular chromatographic purifications.

[0033] Il passaggio c) del processo dell'invenzione consiste nella reazione dell'intermedio (4) a formare l'intermedio (5), 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, definito nel seguito Galeterone acetato: [0033] Step c) of the process of the invention consists in the reaction of the intermediate (4) to form the intermediate (5), 3β-acetoxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) androsta-5.16 -diene, hereinafter defined Galeterone acetate:

[0034] Questo passaggio viene realizzato facendo reagire l'intermedio (4) con palladio su carbone (Pd/C) come catalizzatore a temperature superiori a 100 °C. Test di laboratorio con catalizzatori differenti da Pd/C, come per esempio platino su carbone (Pt/C), rutenio su carbone (Ru/C), rodio su carbone (Rh/C) e palladio su allumina (Pd/Al2O3), non hanno fornito risultati utili. [0034] This step is accomplished by reacting the intermediate (4) with palladium on carbon (Pd / C) as a catalyst at temperatures above 100 ° C. Laboratory tests with catalysts other than Pd / C, such as platinum on carbon (Pt / C), ruthenium on carbon (Ru / C), rhodium on carbon (Rh / C) and palladium on alumina (Pd / Al2O3), they did not provide useful results.

[0035] La quantità in peso di catalizzatore è compresa tra il 5% ed il 20%, rispetto al peso dell'intermedio (4) messo a reagire, e la percentuale di palladio nel catalizzatore può variare tra il 5 e il 10%. [0035] The amount by weight of catalyst is between 5% and 20%, with respect to the weight of the intermediate (4) put to react, and the percentage of palladium in the catalyst can vary between 5 and 10%.

[0036] Il solvente di reazione è scelto tra: Dowtherm<®>A (una miscela eutettica di bifenile e di difenil ossido; Dowtherm<®>è un marchio registrato della Dow Corning Corporation); esteri ftalici di alcoli scelti tra gli alcoli C1-C10alifatici lineari o ramificati, gli alcoli aromatici e gli alcoli ciclici, simmetrici o asimmetrici, come ad esempio dimetilftalato, dietilftalato, dibutilftalato, dicicloesilftalato, benzilbutilftalato, diisobutilftalato; benzonitrile, dimetilformammide e dimetilacetammide; detti solventi possono essere puri o in miscela tra loro. Il solvente preferito per questa reazione è Dowtherm<®>A. [0036] The reaction solvent is selected from: Dowtherm <®> A (a eutectic mixture of biphenyl and diphenyl oxide; Dowtherm <®> is a registered trademark of Dow Corning Corporation); phthalic esters of alcohols selected from linear or branched C1-C10aliphatic alcohols, aromatic alcohols and cyclic, symmetrical or asymmetric alcohols, such as for example dimethyl phthalate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, dicyclohexyl phthalate, benzyl butyl phthalate, diisobutyl phthalate; benzonitrile, dimethylformamide and dimethylacetamide; said solvents can be pure or mixed with each other. The preferred solvent for this reaction is Dowtherm <®> A.

[0037] La temperatura di reazione dipende dal punto di ebollizione del solvente e il tempo di reazione si riduce significativamente per temperature di reazione superiori a 200 °C. Preferibilmente la temperatura di reazione è superiore a 200 °C e il tempo di reazione varia tra 1 e 12 ore, preferibilmente tra 1 e 6 ore. [0037] The reaction temperature depends on the boiling point of the solvent and the reaction time is significantly reduced for reaction temperatures above 200 ° C. Preferably the reaction temperature is higher than 200 ° C and the reaction time varies between 1 and 12 hours, preferably between 1 and 6 hours.

[0038] Test di laboratorio con solventi aventi temperatura di ebollizione inferiore a quella di quelli citati, come ad esempio xilene, non hanno fornito risultati utili. [0038] Laboratory tests with solvents having a lower boiling point than those mentioned, such as xylene, have not provided useful results.

[0039] Anche se la temperatura di reazione in questo passaggio è superiore a 100 °C, e preferibilmente superiore a 200 °C, il catalizzatore deve essere aggiunto agli altri componenti della miscela di reazione ad una temperatura inferiore a 100 °C, preferibilmente inferiore a 50 °C; gli inventori hanno osservato che l'aggiunta del catalizzatore quando la temperatura della miscela è superiore a 100 °C porta ad un aumento di impurezze nel prodotto finale. [0039] Even if the reaction temperature in this step is higher than 100 ° C, and preferably higher than 200 ° C, the catalyst must be added to the other components of the reaction mixture at a temperature below 100 ° C, preferably lower at 50 ° C; the inventors observed that the addition of the catalyst when the temperature of the mixture is above 100 ° C leads to an increase in impurities in the final product.

[0040] In preparazione al passaggio successivo del processo dell'invenzione, il Galeterone acetato (5) può essere separato dalla miscela grezza di reazione con le normali tecniche note agli esperti del settore; alternativamente, dopo eliminazione del solo catalizzatore metallico per filtrazione, il passaggio successivo può essere realizzato aggiungendo acido ossalico direttamente alla soluzione organica ottenuta nel passaggio c), contenente Galeterone acetato (5). [0040] In preparation for the next step of the process of the invention, the Galeterone acetate (5) can be separated from the raw reaction mixture with the usual techniques known to those skilled in the art; alternatively, after elimination of the metal catalyst only by filtration, the subsequent step can be carried out by adding oxalic acid directly to the organic solution obtained in step c), containing Galeterone acetate (5).

[0041] Nel caso in cui l'acido ossalico venga aggiunto alla soluzione in cui si è formato il Galeterone acetato (5), dopo eliminazione della gran parte del catalizzatore metallico per filtrazione, la soluzione può essere trattata con uno agente sequestrante di metalli, per eliminare le quantità residue di metallo eventualmente presenti; adatti allo scopo sono i prodotti della famiglia QuadraSil<®>venduti da Sigma-Aldrich, in particolare il prodotto QuadraSil<®>MP, costituito da particelle sferiche di silice macroporosa funzionalizzata per rimuovere residui di metalli da prodotti che li contengono (QuadraSil<®>è un marchio registrato della società Johnson Matthey). [0041] In the event that oxalic acid is added to the solution in which the Galeterone acetate (5) is formed, after elimination of most of the metal catalyst by filtration, the solution can be treated with a metal sequestering agent, to eliminate any residual quantities of metal present; suitable for this purpose are the products of the QuadraSil <®> family sold by Sigma-Aldrich, in particular the product QuadraSil <®> MP, consisting of spherical particles of macroporous silica functionalized to remove metal residues from products containing them (QuadraSil <® > is a registered trademark of Johnson Matthey).

[0042] La formazione del diossalato (V) avviene, nel passaggio d) del processo, per reazione del Galeterone acetato (5) con acido ossalico in soluzione di solvente organico, da cui il diossalato si separa come solido filtrabile: [0042] The formation of the dioxalate (V) takes place, in step d) of the process, by reaction of Galeterone acetate (5) with oxalic acid in an organic solvent solution, from which the dioxalate separates as a filterable solid:

[0043] La quantità di acido ossalico impiegata è almeno due moli per mole di intermedio (4) impiegato nel passaggio precedente. L'acido ossalico impiegato è anidro o, preferibilmente, biidrato. The amount of oxalic acid employed is at least two moles per mole of intermediate (4) employed in the previous step. The oxalic acid used is anhydrous or, preferably, dihydrate.

[0044] L'intermedio (V) viene separato dalla miscela di reazione per filtrazione, lavato con un adatto solvente, per esempio toluene, e asciugato (convenientemente a pressione ridotta) prima del passaggio successivo. The intermediate (V) is separated from the reaction mixture by filtration, washed with a suitable solvent, for example toluene, and dried (conveniently under reduced pressure) before the next step.

[0045] L'ultimo passaggio del processo dell'invenzione, e), consiste nella reazione da intermedio (V) a Galeterone (6): [0045] The last step of the process of the invention, e), consists in the reaction from intermediate (V) to Galeterone (6):

[0046] Questa reazione viene condotta tramite aggiunta di una base all'intermedio (V) sospeso in un solvente organico inerte alle condizioni di reazione; la base può essere aggiunta pura o sciolta in un solvente. [0046] This reaction is carried out by adding a base to the intermediate (V) suspended in an organic solvent inert under the reaction conditions; the base can be added pure or dissolved in a solvent.

[0047] Il solvente organico in cui l'intermedio (V) è sospeso è scelto tra xilene, toluene, cicloesano, eptano, esano e cloruro di metilene, puri o in miscela tra loro; solvente preferito per questa operazione è il cloruro di metilene puro. [0047] The organic solvent in which the intermediate (V) is suspended is selected from xylene, toluene, cyclohexane, heptane, hexane and methylene chloride, pure or mixed together; preferred solvent for this operation is pure methylene chloride.

[0048] La base è scelta tra idrossido di sodio, litio o di potassio, carbonato di sodio, cesio o di potassio sciolti in acqua o in un alcool come metanolo, etanolo, isopropanolo, preferibilmente idrossido di sodio sciolto in metanolo. [0048] The base is selected from sodium, lithium or potassium hydroxide, sodium, cesium or potassium carbonate dissolved in water or in an alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol, preferably sodium hydroxide dissolved in methanol.

[0049] L'invenzione verrà ulteriormente illustrata dagli esempi che seguono. [0049] The invention will be further illustrated by the following examples.

[0050] Le abbreviazioni Rfe RRT adottate negli esempi indicano rispettivamente il fattore di ritardo in cromatografia su strato sottile (TLC) e il tempo di ritenzione relativo di un composto in cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC). The abbreviations Rfe RRT adopted in the examples indicate respectively the delay factor in thin layer chromatography (TLC) and the relative retention time of a compound in high pressure liquid chromatography (HPLC).

METODI E CONDIZIONI SPERIMENTALIEXPERIMENTAL METHODS AND CONDITIONS

NMRNMR

[0051] Spettrometro NMR JEOL 400 YH (400 MHz); Tubi NMR Aldrich<®>ColorSpec<®>; [0051] JEOL 400 YH NMR spectrometer (400 MHz); Aldrich NMR tubes <®> ColorSpec <®>;

[0052] Software JEOL Delta v5.1.1; [0052] JEOL Delta software v5.1.1;

[0053] Spettri registrati in cloroformio deuterato Sigma-Aldrich: Cloroformio-d, D 99,8% atomico, contenente 0,1% (v/v) tetrametilsilano (TMS) come standard interno; e Cloroformio-d, „100%“, D 99,96% atomico, contenente 0,03% (v/v) TMS. Spectra recorded in Sigma-Aldrich deuterated chloroform: Chloroform-d, D 99.8 atom%, containing 0.1% (v / v) tetramethylsilane (TMS) as internal standard; and Chloroform-d, „100%“, D 99.96 atom%, containing 0.03% (v / v) TMS.

MSMS

[0054] Sistema HPLC-massa AB Sciex API 2000 LC/MS/MS; [0054] AB Sciex API 2000 LC / MS / MS HPLC-mass system;

[0055] Campioni iniettati direttamente e ionizzati chimicamente (CI) con acido formico. [0055] Samples directly injected and chemically ionized (CI) with formic acid.

DSCDSC

[0056] Strumento Perkin Elmer mod. Diamond; [0056] Perkin Elmer instrument mod. Diamond;

[0057] Capsule Perkin Elmer Standard alluminio e coperchi, cod. 02190041; [0057] Perkin Elmer Standard aluminum caps and lids, cod. 02190041;

[0058] Velocità di scansione: 10 °C/min; [0058] Scanning speed: 10 ° C / min;

[0059] Intervallo di temperatura: da 20 °C a 200 °C. [0059] Temperature range: from 20 ° C to 200 ° C.

IRIR

[0060] Spettrometro Thermo Scientific Nicolet 6700; [0060] Thermo Scientific Nicolet 6700 spectrometer;

[0061] Spettri FT-IR registrati in KBr (solidi) e in smart-iTR-riflettanza diffusa (ATR); [0061] FT-IR spectra recorded in KBr (solid) and in smart-iTR-diffuse reflectance (ATR);

[0062] Potassio Bromuro Sigma-Aldrich Cod. 221864 (per analisi IR). [0062] Potassium Bromide Sigma-Aldrich Code 221864 (for IR analysis).

HPLCHPLC

[0063] Sistema cromatografico Agilent modello 1200 e 1260; [0063] Agilent Model 1200 and 1260 Chromatography System;

[0064] Detector UV MODELLO 1260 DAD VL e rivelatore laser 1290 Infinity ELSD; [0064] UV Detector MODEL 1260 DAD VL and laser detector 1290 Infinity ELSD;

[0065] Metodo HPLC impiegato per analizzare i campioni di Galeterone; HPLC method used to analyze Galeterone samples;

[0066] Fase mobile A: metanolo, Fase mobile B: acqua; [0066] Mobile phase A: methanol, Mobile phase B: water;

[0067] Metodo a gradiente: 0,00 75% 25% 15,00 75% 25% 20,00 90% 10% 30,00 90% 10% 31,00 75% 25% 35,00 75% 25%[0067] Gradient method: 0.00 75% 25% 15.00 75% 25% 20.00 90% 10% 30.00 90% 10% 31.00 75% 25% 35.00 75% 25%

[0068] Condizioni cromatografiche: Colonna: Ascentis Express C18; 150 mm x 4,6 mm; 2,7µm Flusso: 1,0 ml/minuto Detector (UV): 254 nm e 280 nm Temperatura: 40 °C Volume d'iniezione: 5,0 µl Campione: 1,0 g/l in metanolo [0068] Chromatographic conditions: Column: Ascentis Express C18; 150mm x 4.6mm; 2.7µm Flow rate: 1.0 ml / minute Detector (UV): 254 nm and 280 nm Temperature: 40 ° C Injection volume: 5.0 µl Sample: 1.0 g / l in methanol

Sistema LC/Ms/MsLC / Ms / Ms system

[0069] Sistema cromatografico Agilent modello 1100 con detector UV DAD connesso ad una massa API 2000 di Applied Biosystem. [0069] Agilent Model 1100 chromatographic system with UV DAD detector connected to an Applied Biosystem API 2000 mass.

TLCTLC

[0070] MERCK: TLC gel di silice 60 F254Aluminium sheets 20 x 20 cm, cod. 1.0554.0001. [0070] MERCK: TLC silica gel 60 F254 Aluminum sheets 20 x 20 cm, cod. 1.0554.0001.

HPTLCHPTLC

[0071] MERCK: HPTLC gel di silice 60 F254con zona di concentrazione 10 x 2,5 cm, cod. 1.13727.0001. [0071] MERCK: HPTLC silica gel 60 F254 with concentration area 10 x 2.5 cm, code 1.13727.0001.

Rivelatori TLCTLC detectors

[0072] Soluzione acida di cerio fosfomolibdato. [0072] Acid solution of cerium phosphomolybdate.

[0073] Preparazione: 25 g di acido fosfomolibdico idrato (Aldrich P7390), 10 g cerio (IV) solfato idrato (Aldrich 31606) e 600 mL di acqua vengono agitati a dissoluzione con 60 mL di acido solforico 95-98% (Aldrich 258105); si porta a volume finale di 1000 mL con acqua; la lastrina viene impregnata di soluzione quindi scaldata fino a colorazione blu. [0073] Preparation: 25 g of hydrated phosphomolybdic acid (Aldrich P7390), 10 g of cerium (IV) sulfate hydrate (Aldrich 31606) and 600 mL of water are stirred to dissolution with 60 mL of 95-98% sulfuric acid (Aldrich 258105 ); make up to a final volume of 1000 mL with water; the plate is impregnated with the solution and then heated to a blue color.

[0074] Lampada UV a 254 e 366 nm. [0074] UV lamp at 254 and 366 nm.

ESEMPIO 1EXAMPLE 1

[0075] Questo esempio è relativo al passaggio a) del processo dell'invenzione: [0075] This example relates to step a) of the process of the invention:

[0076] In un pallone sotto azoto si caricano 423 mL di dimetilfonnammide (DMF) a 20 < T < 25 °C, quindi si raffredda a 0 < T < 2 °C. Si aggiungono lentamente 208,8 g di POCl3sotto agitazione e mantenendo T < 20 °C. La soluzione gialla risultante viene agitata per 20 minuti a T = 10 °C. [0076] 423 mL of dimethylphonnamide (DMF) at 20 <T <25 ° C are charged to a flask under nitrogen, then it is cooled to 0 <T <2 ° C. 208.8 g of POCl3 are slowly added under stirring and maintaining T <20 ° C. The resulting yellow solution is stirred for 20 minutes at T = 10 ° C.

[0077] In un secondo pallone, sotto azoto, si caricano 100 mL di DMF e 100 g di prasterone acetato (1), ottenendo una sospensione densa. [0077] In a second flask, under nitrogen, 100 mL of DMF and 100 g of prasterone acetate (1) are charged, obtaining a dense suspension.

[0078] Sotto agitazione si trasferisce la soluzione con POCl3nella sospensione di prasterone in 15 minuti, mantenendo 20 < T < 30 °C. [0078] Under stirring, the POCl3 solution is transferred to the prasterone suspension in 15 minutes, maintaining 20 <T <30 ° C.

[0079] Ad aggiunta terminata si agita a 20 < T < 30 °C per 40 minuti, quindi si scalda a 75 °C per 2 ore ottenendo una soluzione rosso scuro. [0079] At the end of the addition the mixture is stirred at 20 <T <30 ° C for 40 minutes, then it is heated at 75 ° C for 2 hours obtaining a dark red solution.

[0080] Da controllo TLC (eluente acetato di isopropile/eptano 8/2) si evidenzia la formazione largamente maggioritaria di intermedio (3) con Rf0,65, la formazione di intermedio (2) in tracce (Rf0,68) e la permanenza di un residuo di prodotto di partenza (Rf0,51). [0080] From a TLC control (eluent isopropyl acetate / heptane 8/2), the largely majority formation of intermediate (3) with Rf0.65, the formation of intermediate (2) in traces (Rf0.68) and the permanence of a residue of the starting product (Rf0.51).

[0081] La soluzione si versa su una miscela di acqua fredda (1,5 L) e ghiaccio (1 kg) agitando per 1 ora a 0 < T < 5 °C; successivamente si porta a 20 < T < 25 °C in 45 minuti. [0081] The solution is poured onto a mixture of cold water (1.5 L) and ice (1 kg) stirring for 1 hour at 0 <T <5 ° C; subsequently it is brought to 20 <T <25 ° C in 45 minutes.

[0082] Si filtra il solido precipitato lavandolo con acqua a 20 °C. Il solido umido viene sciolto in 1 L di diclorometano (DCM) e si separa la fase acquosa formatasi spontaneamente. [0082] The precipitated solid is filtered by washing it with water at 20 ° C. The wet solid is dissolved in 1 L of dichloromethane (DCM) and the spontaneously formed aqueous phase is separated.

[0083] Si lava la fase organica prima con acqua che risulta a pH = 1, poi con soluzione acquosa basica (NaHCO3) ottenendo un pH = 8, infine con soluzione acquosa saturata con NaCl. La soluzione organica viene concentrata a pressione ridotta, si riprende il residuo con 345 mL di metanolo che viene parzialmente distillato sempre a pressione ridotta in modo da eliminare praticamente tutto il DCM e metà del metanolo aggiunto. [0083] The organic phase is washed first with water which results at pH = 1, then with a basic aqueous solution (NaHCO3) obtaining a pH = 8, finally with aqueous solution saturated with NaCl. The organic solution is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up with 345 mL of methanol which is partially distilled again at reduced pressure in order to eliminate practically all the DCM and half of the added methanol.

[0084] Si aggiungono 173 mL di metanolo, si raffredda a 0 < T < 2 °C per 1 ora. Si filtra il solido precipitato lavandolo con metanolo quindi si secca a 45 °C e pressione ridotta per 16 ore. Si ottengono 96,7 g di solido composto praticamente solo da intermedio (3), di purezza HPLC 99,94%. [0084] 173 mL of methanol is added, it is cooled to 0 <T <2 ° C for 1 hour. The precipitated solid is filtered by washing it with methanol and then dried at 45 ° C and reduced pressure for 16 hours. 96.7 g of solid are obtained, consisting practically only of intermediate (3), of 99.94% HPLC purity.

[0085] L'identificazione è confermata tramite spettroscopia NMR e confronto con i dati di letteratura. [0085] Identification is confirmed by NMR spectroscopy and comparison with literature data.

[0086] Nelle acque di filtrazione unite alle acque di lavaggio si osserva la presenza di un precipitato che viene filtrato e lavato con acqua. Il solido umido viene sciolto in 250 mL di DCM, si separa la fase acquosa formatasi spontaneamente. Si lava la fase organica prima con acqua che risulta avere pH = 1, poi con soluzione acquosa basica (NaHCO3) ottenendo un pH = 8, infine con soluzione acquosa saturata con NaCl. [0086] In the filtration waters combined with the washing waters, the presence of a precipitate is observed which is filtered and washed with water. The wet solid is dissolved in 250 mL of DCM, the aqueous phase formed spontaneously is separated. The organic phase is washed first with water which results to have pH = 1, then with a basic aqueous solution (NaHCO3) obtaining a pH = 8, finally with aqueous solution saturated with NaCl.

[0087] La soluzione organica viene concentrata a pressione ridotta, si riprende il residuo con 40 mL di metanolo che viene parzialmente distillato sempre a pressione ridotta in modo da eliminare praticamente tutto il DCM e metà del metanolo aggiunto. [0087] The organic solution is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up with 40 mL of methanol which is partially distilled again at reduced pressure in order to eliminate practically all the DCM and half of the added methanol.

[0088] Si aggiungono 20 mL di metanolo, si raffredda a 0 < T < 2 °C per 1 ora. Si filtra il solido precipitato lavandolo con metanolo quindi si secca a 45 °C e pressione ridotta per 16 ore. Si ottengono 6,3 g di solido composto praticamente solo da intermedio (3) di purezza HPLC 99,08%. [0088] 20 mL of methanol are added, it is cooled to 0 <T <2 ° C for 1 hour. The precipitated solid is filtered by washing it with methanol and then dried at 45 ° C and reduced pressure for 16 hours. 6.3 g of solid are obtained, consisting practically only of intermediate (3) of 99.08% HPLC purity.

[0089] La miscela di primo e secondo getto viene usata per la reazione successiva senza bisogno purificazioni aggiuntive. The first and second jet mixture is used for the next reaction without the need for additional purifications.

ESEMPIO 2EXAMPLE 2

[0090] Questo esempio è relativo al passaggio b) del processo dell'invenzione, formazione di 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-diene (4): [0090] This example relates to step b) of the process of the invention, formation of 3β-acetoxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) -16-formylandrosta-5,16-diene (4):

[0091] In un pallone sotto azoto si caricano 102,5 g di intermedio (3) ottenuti nell'esempio precedente, 500 mL di DMF, 56,4 g di K2CO3, 35,3 g di benzimidazolo e si agita per 1,5 ore a T = 80 °C. [0091] 102.5 g of intermediate (3) obtained in the previous example, 500 mL of DMF, 56.4 g of K2CO3, 35.3 g of benzimidazole are loaded into a flask under nitrogen and the mixture is stirred for 1.5 hours at T = 80 ° C.

[0092] Da controllo TLC (eluente acetato di isopropile/eptano 8/2) si evidenzia la formazione del prodotto (4) con Rf0,27, ed una traccia di impurezza meno polare con Rf0,35. [0092] From a TLC control (eluent isopropyl acetate / heptane 8/2), the formation of the product (4) with Rf0.27, and a trace of less polar impurity with Rf0.35 are shown.

[0093] Si porta la miscela di reazione a 20 < T < 25 °C, si aggiungono 2 L di acqua e si raffredda a 0 < T < 2 °C per 1 ora. [0093] The reaction mixture is brought to 20 <T <25 ° C, 2 L of water are added and it is cooled to 0 <T <2 ° C for 1 hour.

[0094] Si filtra il solido precipitato lavandolo con acqua, quindi si secca a 60 °C e pressione ridotta per 20 ore. [0094] The precipitated solid is filtered by washing it with water, then dried at 60 ° C and reduced pressure for 20 hours.

[0095] Si ottengono 120,1 g di solido che, ad analisi NMR risulta il composto (4) di purezza HPLC del 99,25%. [0095] 120.1 g of solid are obtained which, upon NMR analysis, results in compound (4) having an HPLC purity of 99.25%.

[0096] L'identificazione è confermata tramite spettroscopia NMR e confronto con i dati di letteratura. [0096] Identification is confirmed by NMR spectroscopy and comparison with literature data.

ESEMPIO 3EXAMPLE 3

[0097] Questo esempio è relativo alla sequenza di passaggi c), d) ed e) del processo dell'invenzione, che portano alla formazione di 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, Galeterone (6): [0097] This example relates to the sequence of steps c), d) and e) of the process of the invention, which lead to the formation of 3β-hydroxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) androsta-5,16 -diene, Galeterone (6):

[0098] In un pallone sotto azoto si caricano 119,5 g di composto (4) ottenuti nell'esempio 2, 600 mL di benzonitrile, 12 g di Pd/C al 10% (Strem Chemicals escat™ 1921) e agitando si porta a riflusso, circa T = 190 °C in 5 ore, osservando la distillazione di alcuni ml di solvente nel Dean Stark. [0098] 119.5 g of compound (4) obtained in example 2, 600 mL of benzonitrile, 12 g of Pd / C at 10% (Strem Chemicals escat ™ 1921) are charged into a flask under nitrogen and stirring it at reflux, about T = 190 ° C in 5 hours, observing the distillation of a few ml of solvent in the Dean Stark.

[0099] Si mantiene a riflusso per 40 ore. [0099] It is kept under reflux for 40 hours.

[0100] Da controllo TLC (eluente acetato di isopropile/eptano 8/2) si evidenzia la scomparsa della partenza (4) (Rf0,24), la formazione del prodotto (5) (Rf0,31) e la formazione di alcune impurezze (Rf0,55 ~ 0,79). [0100] TLC control (eluent isopropyl acetate / heptane 8/2) shows the disappearance of the starting (4) (Rf0.24), the formation of the product (5) (Rf0.31) and the formation of some impurities (Rf0.55 ~ 0.79).

[0101] Si riporta la miscela di reazione a 20 < T < 25 °C e si aggiungono 360 mL di toluene. [0101] The reaction mixture is brought back to 20 <T <25 ° C and 360 mL of toluene is added.

[0102] Si filtra il tutto su pannello di dicalite lavato con ulteriori 360 mL di toluene. [0102] The whole is filtered on a washed dicalite panel with a further 360 mL of toluene.

[0103] Si aggiungono 5 g di QuadraSil<®>MP e si agita per 16 ore. [0103] 5 g of QuadraSil <®> MP are added and the mixture is stirred for 16 hours.

[0104] Si filtra su membrana filtrante MILLIPORE e si lava con 50 mL toluene. [0104] It is filtered on a MILLIPORE filter membrane and washed with 50 mL toluene.

[0105] Si aggiungono 72,3 g di acido ossalico biidrato e si agita per 1 ora osservando la formazione di un precipitato (il pH è circa 2, misura effettuata tramite prelievo di un campione di liquido e controllo con cartina TRITEST). [0105] 72.3 g of oxalic acid dihydrate are added and the mixture is stirred for 1 hour, observing the formation of a precipitate (the pH is about 2, measured by taking a sample of liquid and checking with TRITEST paper).

[0106] Si agita la sospensione per 1 ora a 20 < T < 25 °C e 1 ora a 0 < T < 5 °C, si filtra il solido lavandolo con 120 mL di toluene. Si riprende il solido umido con 600 mL di toluene. [0106] The suspension is stirred for 1 hour at 20 <T <25 ° C and 1 hour at 0 <T <5 ° C, the solid is filtered and washed with 120 mL of toluene. The wet solid is taken up with 600 mL of toluene.

[0107] Si agita la sospensione per 15 minuti a 20 < T < 25 °C ed 15 minuti a 0 < T < 5 °C, si filtra il solido lavandolo con 120 mL di toluene. [0107] The suspension is stirred for 15 minutes at 20 <T <25 ° C and 15 minutes at 0 <T <5 ° C, the solid is filtered and washed with 120 mL of toluene.

[0108] Dopo essicamento a pressione ridotta e T = 65 °C a peso costante si ottengono 114 g di intermedio (V) che, da analisi elementare, risulta essere composto da Carbonio 62,63%, Idrogeno 6,27%, Azoto 4,92%, Ossigeno 26,06%, corrispondente alla formula bruta C28H34N2O2·2 C2H2O4dell'intermedio (V). [0108] After drying at reduced pressure and T = 65 ° C at constant weight, 114 g of intermediate (V) are obtained which, from elemental analysis, results to be composed of Carbon 62.63%, Hydrogen 6.27%, Nitrogen 4 , 92%, Oxygen 26.06%, corresponding to the brute formula C28H34N2O2 · 2 C2H2O4 of the intermediate (V).

[0109] 104 g del composto (V) vengono caricati in un pallone sotto azoto ed agitato con 1,1 L di DCM a 20 < T < 25 °C (si forma una sospensione). [0109] 104 g of the compound (V) are charged into a flask under nitrogen and stirred with 1.1 L of DCM at 20 <T <25 ° C (a suspension is formed).

[0110] Alla sospensione si aggiunge una soluzione ottenuta miscelando 350 mL di metanolo e 40,9 g di NaOH e si agita per 4 ore (il pH è circa 12: misura effettuata tramite prelievo di un campione di liquido e controllo con cartina TRITEST). [0110] A solution obtained by mixing 350 mL of methanol and 40.9 g of NaOH is added to the suspension and stirred for 4 hours (pH is about 12: measurement carried out by taking a sample of liquid and checking with TRITEST paper) .

[0111] Da controllo TLC (eluente DCM/metanolo 9/1) si evidenzia la formazione di composto (6) con Rf0,44 (partenza Rf0,68). [0111] From a TLC control (eluent DCM / methanol 9/1) the formation of compound (6) with Rf0.44 (starting at Rf0.68) is highlighted.

[0112] Si diluisce con 1,1 L di DCM, si caricano 2,2 L di acqua e si agita per 15 minuti [0112] Dilute with 1.1 L of DCM, add 2.2 L of water and stir for 15 minutes

[0113] Si filtra su pannello di dicalite e si separa la fase organica che viene concentrata a circa un decimo del volume iniziale a pressione ridotta dopo lavaggio con soluzione acquosa salina satura (NaCl). [0113] The organic phase is filtered on a panel of dicalite and is separated, which is concentrated to about one tenth of the initial volume at reduced pressure after washing with saturated aqueous saline solution (NaCl).

[0114] Si caricano 400 mL di etile acetato, si distillano 200 mL di solvente. [0114] 400 mL of ethyl acetate are charged, 200 mL of solvent are distilled.

[0115] Si caricano ulteriori 200 mL di etile acetato, si distillano 200 mL di solvente. [0115] A further 200 mL of ethyl acetate are charged, 200 mL of solvent are distilled.

[0116] Si raffredda a 0 < T < 5 °C per 1 ora (si osserva la formazione di un precipitato) [0116] It is cooled to 0 <T <5 ° C for 1 hour (the formation of a precipitate is observed)

[0117] Si filtra il solido che, essiccato a pressione ridotta per 16 ore a T = 45 °C, porta a 40,7 g di prodotto che da analisi HPLC mostrano una impurezza a RRT = 0,87 pari a 0,04 %. [0117] The solid is filtered which, dried under reduced pressure for 16 hours at T = 45 ° C, leads to 40.7 g of product which from HPLC analysis show an impurity at RRT = 0.87 equal to 0.04% .

[0118] Si carica il solido, si sospende in tert-butanolo (61 mL), si porta a riflusso. Si gocciola acqua PPI (61 mL) e si porta di nuovo a riflusso. [0118] The solid is charged, suspended in tert-butanol (61 mL), refluxed. PPI water (61 mL) is dropped and refluxed again.

[0119] Si raffredda a 0 < T < 5 °C per 1 ora. [0119] It is cooled to 0 <T <5 ° C for 1 hour.

[0120] Si filtra il solido, si lava con 40 mL di una miscela tert-butanolo/Acqua PPI 1/1 preraffreddata e si essicca a pressione ridotta e T= 50 °C a peso costante; si ottengono 37,4 g di prodotto. [0120] The solid is filtered, washed with 40 mL of a pre-cooled 1/1 tert-butanol / Water PPI 1/1 mixture and dried at reduced pressure and T = 50 ° C at constant weight; 37.4 g of product are obtained.

[0121] Si sospende il solido così ottenuto in metanolo (187 mL) e si porta a riflusso (soluzione completa). [0121] The solid thus obtained is suspended in methanol (187 mL) and brought to reflux (complete solution).

[0122] Si raffredda a 20 < T < 25 °C sino ad inizio di precipitazione del prodotto. [0122] It is cooled to 20 <T <25 ° C until the product precipitates.

[0123] Si raffredda a 0 < T < 5 °C per 1 ora. [0123] It is cooled to 0 <T <5 ° C for 1 hour.

[0124] Si filtra il solido, si lava con 37 mL metanolo preraffreddato. [0124] The solid is filtered, washed with 37 mL pre-cooled methanol.

[0125] Si ottengono 42,5 g umidi che dopo essicamento a peso costante (P ridotta e T = 50 °C) forniscono 26,4 g di Galeterone (6) puro. [0125] 42.5 g moist are obtained which after drying at constant weight (reduced P and T = 50 ° C) yield 26.4 g of pure Galeterone (6).

[0126] Titolo HPLC 101,1% (impurezza RRT 0,87 = 0,017%); DSC: 195,05 °C (onset); metanolo residuo 1323 ppm; palladio residuo 0,3 ppm. [0126] HPLC titer 101.1% (RRT impurity 0.87 = 0.017%); DSC: 195.05 ° C (onset); residual methanol 1323 ppm; residual palladium 0.3 ppm.

[0127] L'identificazione è confermata tramite spettroscopia NMR: [0127] Identification is confirmed by NMR spectroscopy:

[0128] <1>H-NMR(CDCl3) δ: 1,02 (s, 3H, 18-CH3), 1,06 (s, 3H, 19-CH3), 1,06-1,17 (m, 2H, H alifatici),1,47-1,89 (Σm, 11H, H alifatici), 2,08-2,45 (Σm, 5H, H alifatici), 3,53-3,58 (m, 1H, 3αH), 5,41 (m, 1H, 6-H), 5,98 (dd, 1H, 16-H), 7,26-7,31 (m, 2H, H aromatici), 7,47-7,51 (m, 1H, H aromatici), 7,79-7,83 (m, 1H, H aromatici), 7,96 (s, 1H, H aromatici). [0128] <1> H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (s, 3H, 18-CH3), 1.06 (s, 3H, 19-CH3), 1.06-1.17 (m, 2H, Aliphatic H), 1.47-1.89 (Σm, 11H, Aliphatic H), 2.08-2.45 (Σm, 5H, Aliphatic H), 3.53-3.58 (m, 1H, 3αH), 5.41 (m, 1H, 6-H), 5.98 (dd, 1H, 16-H), 7.26-7.31 (m, 2H, aromatic H), 7.47-7 , 51 (m, 1H, aromatic H), 7.79-7.83 (m, 1H, aromatic H), 7.96 (s, 1H, aromatic H).

ESEMPIO 4 (COMPARATIVO)EXAMPLE 4 (COMPARATIVE)

[0129] Viene ripetuta la preparazione dell'Esempio 3, impiegando però nel primo passaggio (trasformazione da intermedio (4) a intermedio (5)) una quantità di catalizzatore Pd/C superiore alle quantità ammesse dall'invenzione. [0129] The preparation of Example 3 is repeated, however using in the first step (transformation from intermediate (4) to intermediate (5)) a quantity of catalyst Pd / C higher than the quantities allowed by the invention.

[0130] In un pallone sotto azoto si caricano 51 g di composto (4) ottenuti secondo la procedura descritta in precedenza, 250 mL di benzonitrile, 12,5 g (24,5% in peso rispetto all'intermedio (4)) di Pd/C al 10% (Strem Chemicals escat™ 1921) e agitando si porta a riflusso, circa T = 190 °C in 5 ore osservando nel Dean Stark la distillazione di alcuni ml di solvente. [0130] 51 g of compound (4) obtained according to the procedure described above, 250 ml of benzonitrile, 12.5 g (24.5% by weight with respect to intermediate (4)) of Pd / C at 10% (Strem Chemicals escat ™ 1921) and by stirring it brings to reflux, about T = 190 ° C in 5 hours, observing the distillation of a few ml of solvent in the Dean Stark.

[0131] Si mantiene a riflusso per 24 ore. [0131] It is kept under reflux for 24 hours.

[0132] Da controllo TLC (eluente acetato di isopropile/eptano 8/2) si evidenzia la scomparsa della partenza (4) (Rr 0,24), la formazione del prodotto (5) (Rf0,31) e la formazione di alcune impurezze (Rf0,55 ∼ 0,79). [0132] From a TLC control (eluent isopropyl acetate / heptane 8/2) the disappearance of the starting point (4) (Rr 0.24), the formation of the product (5) (Rf0.31) and the formation of some impurities (Rf0.55 ∼ 0.79).

[0133] Si riporta la miscela di reazione a 20 < T < 25 °C, si aggiungono 150 mL di toluene. [0133] The reaction mixture is brought back to 20 <T <25 ° C, 150 mL of toluene is added.

[0134] Si filtra il tutto su pannello di dicalite lavato con ulteriori 150 mL di toluene. [0134] The whole is filtered on a washed dicalite panel with a further 150 mL of toluene.

[0135] Si aggiungono 2 g di QuadraSil<®>MP e si agita per 16 ore. [0135] 2 g of QuadraSil <®> MP are added and the mixture is stirred for 16 hours.

[0136] Si filtra su membrana filtrante MILLIPORE e si lava con 10 mL toluene. [0136] It is filtered on a MILLIPORE filter membrane and washed with 10 mL toluene.

[0137] Si aggiungono 30,8 g di acido ossalico diidrato e si agita per 1 ora osservando la formazione di precipitato (Il pH è circa 2, misura effettuata tramite prelievo di un campione di liquido e controllo con cartina TRITEST) [0137] 30.8 g of oxalic acid dihydrate are added and the mixture is stirred for 1 hour observing the formation of a precipitate (pH is about 2, measured by taking a sample of liquid and checking with TRITEST paper)

[0138] Si agita la sospensione per 1 ora a 20 < T < 25 °C ed 1 ora a 0 < T < 5 °C, si filtra il solido lavandolo con toluene. [0138] The suspension is stirred for 1 hour at 20 <T <25 ° C and 1 hour at 0 <T <5 ° C, the solid is filtered and washed with toluene.

[0139] Si riprende il solido umido con 250 mL di toluene. [0139] The wet solid is taken up with 250 mL of toluene.

[0140] Si agita la sospensione per 15 minuti a 20 < T < 25 °C ed 15 minuti a 0 < T < 5 °C, si filtra il solido lavandolo con toluene. [0140] The suspension is stirred for 15 minutes at 20 <T <25 ° C and 15 minutes at 0 <T <5 ° C, the solid is filtered and washed with toluene.

[0141] Dopo essicamento a pressione ridotta e T = 65 °C a peso costante si ottengono 56 g di intermedio (V) [0141] After drying at reduced pressure and T = 65 ° C at constant weight, 56 g of intermediate (V) are obtained

[0142] 55 g del composto (V) vengono caricati in un pallone sotto azoto ed agitato con 600 m di DCM a 20 < T < 25 °C (si forma una sospensione). [0142] 55 g of the compound (V) are loaded into a flask under nitrogen and stirred with 600 m of DCM at 20 <T <25 ° C (a suspension is formed).

[0143] Sulla sospensione si aggiunge una soluzione ottenuta miscelando 150 mL di metanolo e 16 g di NaOH e si agita per 4 ore (Il pH è circa 12, misura effettuata tramite prelievo di un campione di liquido e controllo con cartina TRITEST) [0143] A solution obtained by mixing 150 mL of methanol and 16 g of NaOH is added to the suspension and stirred for 4 hours (pH is about 12, measured by taking a sample of liquid and checking with TRITEST paper)

[0144] Da controllo TLC (eluente DCM/metanolo 9/1) si evidenzia la formazione di composto (6) con Rf0,44 (partenza Rf0,68). [0144] From a TLC control (eluent DCM / methanol 9/1) the formation of compound (6) with Rf0.44 (starting at Rf0.68) is highlighted.

[0145] Si diluisce con 500 mL di DCM e si carica 1 L di acqua e si agita per 15 minuti [0145] Dilute with 500 mL of DCM and add 1 L of water and stir for 15 minutes

[0146] Si filtra su pannello di dicalite e si separa la fase organiche che viene concentrata a circa un decimo del volume iniziale a pressione ridotta dopo lavaggio con soluzione acquosa salina satura (NaCl). [0146] The organic phase is filtered through a panel of dicalite and separated, which is concentrated to about one tenth of the initial volume at reduced pressure after washing with saturated aqueous saline solution (NaCl).

[0147] Si caricano 200 mL di etile acetato, si distilla sino ad un residuo di 100 mL di solvente nel pallone di reazione. [0147] 200 mL of ethyl acetate are charged, distilled to a residue of 100 mL of solvent in the reaction flask.

[0148] Si caricano ulteriori 200 mL di etile acetato, si distilla sino ad un residuo di 100 mL di solvente nel pallone di reazione. [0148] A further 200 mL of ethyl acetate are charged, distilling up to a residue of 100 mL of solvent in the reaction flask.

[0149] Si raffredda a 0 < T < 5 °C per 1 ora (precipitato) [0149] It is cooled to 0 <T <5 ° C for 1 hour (precipitate)

[0150] Si filtra il solido, essiccato a pressione ridotta per 16 ore a T = 45 °C, ottenendo 28,5 g di Galeterone grezzo che da analisi HPLC mostrano una impurezza a RRT = 0,87 pari a 0,5 %. Si carica il solido in un pallone, si sospende in tert-butanolo (44 mL) e si porta a riflusso. Si gocciola acqua PPI (44 mL) e si porta nuovamente a riflusso. [0150] The solid is filtered, dried under reduced pressure for 16 hours at T = 45 ° C, obtaining 28.5 g of crude Galeterone which from HPLC analyzes show an impurity at RRT = 0.87 equal to 0.5%. The solid is loaded into a flask, suspended in tert-butanol (44 mL) and refluxed. PPI water (44 mL) is dropped and refluxed again.

[0151] Si raffredda a 0 < T < 5 °C per 1 ora. [0151] It is cooled to 0 <T <5 ° C for 1 hour.

[0152] Si filtra il solido, si lava con 40 mL di una miscela tert-butanolo/acqua PPI 1/1 preraffreddata e si essicca a pressione ridotta e T = 50 °C fino a peso costante. [0152] The solid is filtered, washed with 40 mL of a pre-cooled 1/1 tert-butanol / water PPI 1/1 mixture and dried at reduced pressure and T = 50 ° C to constant weight.

[0153] Si sospende il solido in metanolo e si porta a riflusso (soluzione completa con 142,5 mL). Si raffredda a 20 < T < 25 °C sino ad inizio di precipitazione del prodotto. [0153] The solid is suspended in methanol and refluxed (complete solution with 142.5 mL). It is cooled at 20 <T <25 ° C until the product precipitates.

[0154] Si raffredda a 0 < T < 5 °C per 1 ora. [0154] It is cooled to 0 <T <5 ° C for 1 hour.

[0155] Si filtra il solido e si lava con metanolo preraffreddato; si essicca a pressione ridotta e T = 50 °C fino a peso costante; si ottengono 22,5 g di Galeterone (6) che da analisi HPLC mostrano l'impurezza a RRT = 0,87 pari a 0,41%. [0155] The solid is filtered and washed with pre-cooled methanol; it is dried at reduced pressure and T = 50 ° C until constant weight; 22.5 g of Galeterone (6) are obtained which from HPLC analysis show the impurity at RRT = 0.87 equal to 0.41%.

[0156] Si carica il solido in un pallone, si sospende in metanolo (123,8 mL) e si porta a riflusso (soluzione completa). [0156] The solid is loaded into a flask, suspended in methanol (123.8 mL) and refluxed (complete solution).

[0157] Si raffredda a 20 < T < 25 °C sino ad inizio di precipitazione del prodotto. [0157] It is cooled at 20 <T <25 ° C until the product precipitates.

[0158] Si raffredda a 0 < T < 5 °C per 1 ora. [0158] It is cooled to 0 <T <5 ° C for 1 hour.

[0159] Si filtra il solido, si lava con metanolo preraffreddato; si essicca a pressione ridotta e T = 50 °C a peso costante; si ottengono 18,5 g di Galeterone (6) che da analisi HPLC mostrano l'impurezza a RRT = 0,87 pari a 0,35 %. [0159] The solid is filtered, washed with pre-cooled methanol; it is dried at reduced pressure and T = 50 ° C at constant weight; 18.5 g of Galeterone (6) are obtained which from HPLC analysis show the impurity at RRT = 0.87 equal to 0.35%.

[0160] Un campione di Galeterone (6) viene analizzato in Lc/Ms/Ms (ionizzazione chimica) [0160] A sample of Galeterone (6) is analyzed in Lc / Ms / Ms (chemical ionization)

[0161] Al picco a RRT = 0,87 corrisponde una massa [M<+>+ 1] = 387, ovvero un peso molecolare di due unità in meno rispetto al peso molecolare del Galeterone. [0161] The peak at RRT = 0.87 corresponds to a mass [M <+> + 1] = 387, ie a molecular weight of two units less than the molecular weight of Galeterone.

[0162] Lo spettro UV dell'impurezza, ricavato dal cromatogramma HPLC, in accordo con il risultato ottenuto dall' analisi Lc/Ms/Ms, è compatibile con la struttura del 14,15-deidrogaleterone indicata di seguito: [0162] The UV spectrum of the impurity, obtained from the HPLC chromatogram, in accordance with the result obtained from the Lc / Ms / Ms analysis, is compatible with the structure of 14,15-dehydrogaleterone indicated below:

[0163] Una parte del campione di Galeterone (6) così ottenuto viene cristallizzato da isopropanolo ottenendo solo un modesto calo del contenuto di impurezza a RRT = 0,87 (da 0,35% a 0,30%). [0163] A part of the Galeterone sample (6) thus obtained is crystallized from isopropanol obtaining only a modest decrease in the impurity content at RRT = 0.87 (from 0.35% to 0.30%).

[0164] Risultati analoghi si ottengono riflussando parte del campione di Galeterone (6) così ottenuto in 12 volumi (dissoluzione parziale) di etere isopropilico, metiletilchetone e metiltertbutiletere. [0164] Analogous results are obtained by refluxing part of the Galeterone sample (6) thus obtained in 12 volumes (partial dissolution) of isopropyl ether, methylethyl ketone and methyl tertbutyl ether.

[0165] L'impurezza RRT 0,87 si mantiene a valori compresi tra 0,32 e 0,34%. [0165] The RRT impurity 0.87 is maintained at values between 0.32 and 0.34%.

ESEMPIO 5 (COMPARATIVO)EXAMPLE 5 (COMPARATIVE)

[0166] Viene ripetuta la preparazione dell'Esempio 3, impiegando però nel primo passaggio (trasformazione da intermedio (4) a intermedio (5)) un catalizzatore diverso da Pd/C. [0166] The preparation of Example 3 is repeated, but using in the first step (transformation from intermediate (4) to intermediate (5)) a catalyst other than Pd / C.

[0167] In un pallone sotto azoto si caricano 4 g di composto (4) ottenuti secondo la procedura descritta in precedenza, 20 mL di benzonitrile, 400 mg (10% in peso) di Pd/Al2O3al 5% (Johnson Matthey cod. A302099-5) e agitando si porta a riflusso, circa T = 190 °C in 1 ora. Si mantiene a riflusso per 16 ore. [0167] 4 g of compound (4) obtained according to the procedure described above, 20 mL of benzonitrile, 400 mg (10% by weight) of 5% Pd / Al2O3 at 5% are loaded into a flask under nitrogen (Johnson Matthey code A302099 -5) and stirring brings it to reflux, about T = 190 ° C in 1 hour. It is kept under reflux for 16 hours.

[0168] Da controllo TLC (eluente acetato di isopropile/eptano 8/2) si evidenzia la scomparsa della partenza (4) (Rf0,24), la formazione del prodotto (5) (Rf0,31) e la formazione di un'impurezza (Rf0,36). [0168] From a TLC control (eluent isopropyl acetate / heptane 8/2) the disappearance of the starting (4) (Rf0.24), the formation of the product (5) (Rf0.31) and the formation of a impurity (Rf0.36).

[0169] Si riporta la miscela di reazione a 20 < T < 25 °C e si procede nella lavorazione come descritto nell'esempio precedente. [0169] The reaction mixture is brought back to 20 <T <25 ° C and the processing is carried out as described in the previous example.

[0170] Si ottengono 2,61 g di Galeterone grezzo che da analisi HPLC mostrano purezza del 97,7 % ma un contenuto di impurezza a RRT = 0,87 pari a 0,25 %, che non è stato possibile ridurre ad un livello soddisfacente per l'uso farmaceutico impiegando le tecniche note ed utilizzabili normalmente nei processi produttivi industriali, caso analogo all'esempio precedente. [0170] 2.61 g of crude Galeterone are obtained which by HPLC analysis show a purity of 97.7% but an impurity content at RRT = 0.87 equal to 0.25%, which could not be reduced to a level satisfactory for pharmaceutical use using known techniques which can normally be used in industrial production processes, a case similar to the previous example.

ESEMPIO 6EXAMPLE 6

[0171] Questo esempio è relativo alla sequenza di passaggi c), d) ed e) del processo dell'invenzione, che portano alla formazione di 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, Galeterone (6). [0171] This example relates to the sequence of steps c), d) and e) of the process of the invention, which lead to the formation of 3β-hydroxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) androsta-5,16 -diene, Galeterone (6).

[0172] In un pallone sotto azoto si caricano 5 g di composto (4) ottenuti come nell'esempio 2, 25 mL di Dowtherm<®>A, 0,5 g di Pd/C al 10% (Strem Chemicals escat™ 1921) e agitando si porta a riflusso, circa T = 250 °C, in 20 minuti. [0172] 5 g of compound (4) obtained as in example 2, 25 mL of Dowtherm <®> A, 0.5 g of Pd / C at 10% are loaded into a flask under nitrogen (Strem Chemicals escat ™ 1921 ) and by stirring it is brought to reflux, about T = 250 ° C, in 20 minutes.

[0173] Si mantiene il sistema a riflusso per 1 ora. [0173] The reflux system is maintained for 1 hour.

[0174] Da controllo TLC (eluente acetato di isopropile/eptano 8/2) si evidenzia la scomparsa della partenza (4) (Rf0,24), la formazione del prodotto (5) (Rf0,31) e la formazione di alcune impurezze (Rf0,55 ~ 0,79). [0174] From the TLC control (eluent isopropyl acetate / heptane 8/2) the disappearance of the starting (4) (Rf0.24), the formation of the product (5) (Rf0.31) and the formation of some impurities (Rf0.55 ~ 0.79).

[0175] Si riporta la miscela di reazione a 20 < T < 25 °C e si aggiungono 15 mL di toluene. [0175] The reaction mixture is brought back to 20 <T <25 ° C and 15 mL of toluene is added.

[0176] Si filtra il tutto su pannello di dicalite lavato con ulteriori 15 mL di toluene. [0176] The whole is filtered on a washed dicalite panel with a further 15 mL of toluene.

[0177] Si aggiungono 3 g di acido ossalico biidrato e si agita per 1 ora osservando la formazione di un precipitato (il pH è circa 2, misura effettuata tramite prelievo di un campione di liquido e controllo con cartina TRITEST). [0177] Add 3 g of oxalic acid dihydrate and stir for 1 hour observing the formation of a precipitate (the pH is about 2, measured by taking a sample of liquid and checking with TRITEST paper).

[0178] Si agita la sospensione per 1 ora a 20 < T < 25 °C e 1 ora a 0 < T < 5 °C, si filtra il solido lavandolo con 5 mL di toluene. Si riprende il solido umido con 30 mL di toluene. [0178] The suspension is stirred for 1 hour at 20 <T <25 ° C and 1 hour at 0 <T <5 ° C, the solid is filtered and washed with 5 mL of toluene. The wet solid is taken up with 30 mL of toluene.

[0179] Si agita la sospensione per 15 minuti a 20 < T < 25 °C ed 15 minuti a 0 < T < 5 °C, si filtra il solido lavandolo con 5 mL di toluene. [0179] The suspension is stirred for 15 minutes at 20 <T <25 ° C and 15 minutes at 0 <T <5 ° C, the solid is filtered and washed with 5 mL of toluene.

[0180] Dopo essicamento a pressione ridotta e T = 65 °C a peso costante si ottengono 4,6 g di intermedio (V) che vengono caricati in un pallone sotto azoto ed agitato con 50 mL di DCM a 20 < T < 25 °C (si forma una sospensione). [0180] After drying under reduced pressure and T = 65 ° C at constant weight, 4.6 g of intermediate (V) are obtained which are loaded into a flask under nitrogen and stirred with 50 mL of DCM at 20 <T <25 ° C (a suspension is formed).

[0181] Alla sospensione si aggiunge una soluzione ottenuta miscelando 17 mL di metanolo e 1,8 g di NaOH e si agita per 7 ore (il pH è circa 12: misura effettuata tramite prelievo di un campione di liquido e controllo con cartina TRITEST). [0181] A solution obtained by mixing 17 mL of methanol and 1.8 g of NaOH is added to the suspension and stirred for 7 hours (the pH is about 12: measurement carried out by taking a sample of liquid and checking with TRITEST paper) .

[0182] Da controllo TLC (eluente DCM/metanolo 9/1) si evidenzia la formazione di composto (6) con Rf0,44 (partenza Rf0,68). [0182] From a TLC control (eluent DCM / methanol 9/1) the formation of compound (6) with Rf0.44 (starting at Rf0.68) is highlighted.

[0183] Si diluisce con 50 mL di DCM, si caricano 100 mL di acqua e si agita per 15 minuti [0183] Dilute with 50 mL of DCM, add 100 mL of water and stir for 15 minutes

[0184] Si filtra su pannello di dicalite e si separa la fase organica che viene concentrata a secco. L'analisi HPLC eseguita sul galeterone grezzo (3,2 g) così ottenuto mostra una quantità di impurezza a RRT = 0,87 pari a 0,043%. [0184] The organic phase is filtered on a panel of dicalite and then concentrated to dryness. The HPLC analysis performed on the crude galeterone (3.2 g) thus obtained shows an impurity quantity at RRT = 0.87 equal to 0.043%.

ESEMPIO 7 (COMPARATIVO)EXAMPLE 7 (COMPARATIVE)

[0185] Questo esempio è relativo alla sequenza di passaggi c), d) ed e) del processo dell'invenzione, che portano alla formazione di 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, Galeterone (6). [0185] This example relates to the sequence of steps c), d) and e) of the process of the invention, which lead to the formation of 3β-hydroxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) androsta-5,16 -diene, Galeterone (6).

[0186] In questo Esempio si ripete essenzialmente la procedura dell'Esempio 6, con l'unica differenza che nel passaggio c) (trasformazione dell'intermedio (4) in intermedio (5)) il catalizzatore Pd/C viene aggiunto quando il sistema reagente è già alla temperatura finale di reazione. [0186] In this Example essentially the procedure of Example 6 is repeated, with the only difference that in step c) (transformation of intermediate (4) into intermediate (5)) the catalyst Pd / C is added when the system reagent is already at the final reaction temperature.

[0187] In un pallone sotto azoto si caricano 5 g di composto (4) ottenuti come nell'esempio 2, 25 mL di Dowtherm<®>A, e agitando si porta a T = 200 °C in 20 minuti. [0187] In a flask under nitrogen 5 g of compound (4) obtained as in example 2, 25 mL of Dowtherm <®> A are charged, and by stirring it is brought to T = 200 ° C in 20 minutes.

[0188] Si aggiunge 0,5 g di Pd/C al 10% (Strem Chemicals escat™ 1921) quindi si porta a riflusso e si mantiene a circa 250 °C per 1 ora. [0188] 0.5 g of 10% Pd / C (Strem Chemicals escat ™ 1921) is added, then refluxed and maintained at about 250 ° C for 1 hour.

[0189] Da controllo TLC (eluente acetato di isopropile/eptano 8/2) si evidenzia la scomparsa della partenza (4) (Rf0,24), la formazione del prodotto (5) (Rf0,31) e la formazione di alcune impurezze (Rf0,55 ~ 0,79). [0189] From a TLC control (eluent isopropyl acetate / heptane 8/2) the disappearance of the starting (4) (Rf0.24), the formation of the product (5) (Rf0.31) and the formation of some impurities (Rf0.55 ~ 0.79).

[0190] Si riporta la miscela di reazione a 20 < T < 25 °C e si aggiungono 15 mL di toluene. [0190] The reaction mixture is brought back to 20 <T <25 ° C and 15 mL of toluene is added.

[0191] Si filtra il tutto su pannello di dicalite lavato con ulteriori 15 mL di toluene. [0191] The whole is filtered on a washed dicalite panel with a further 15 mL of toluene.

[0192] Si aggiungono 3 g di acido ossalico biidrato e si agita per 1 ora osservando la formazione di un precipitato (il pH è circa 2, misura effettuata tramite prelievo di un campione di liquido e controllo con cartina TRITEST). [0192] 3 g of oxalic acid dihydrate are added and the mixture is stirred for 1 hour observing the formation of a precipitate (the pH is about 2, measured by taking a sample of liquid and checking with TRITEST paper).

[0193] Si agita la sospensione per 1 ora a 20 < T < 25 °C e 1 ora a 0 < T < 5 °C, si filtra il solido lavandolo con 5 mL di toluene. Si riprende il solido umido con 30 mL di toluene. [0193] The suspension is stirred for 1 hour at 20 <T <25 ° C and 1 hour at 0 <T <5 ° C, the solid is filtered and washed with 5 mL of toluene. The wet solid is taken up with 30 mL of toluene.

[0194] Si agita la sospensione per 15 minuti a 20 < T < 25 °C ed 15 minuti a 0 < T < 5 °C, si filtra il solido lavandolo con 5 mL di toluene. [0194] The suspension is stirred for 15 minutes at 20 <T <25 ° C and 15 minutes at 0 <T <5 ° C, the solid is filtered and washed with 5 mL of toluene.

[0195] Dopo essicamento a pressione ridotta e T = 65 °C a peso costante si ottengono 4,8 g di intermedio (V) che vengono caricati in un pallone sotto azoto ed agitato con 50 mL di DCM a 20 < T < 25 °C (si forma una sospensione). [0195] After drying under reduced pressure and T = 65 ° C at constant weight, 4.8 g of intermediate (V) are obtained which are loaded into a flask under nitrogen and stirred with 50 mL of DCM at 20 <T <25 ° C (a suspension is formed).

[0196] Alla sospensione si aggiunge una soluzione ottenuta miscelando 17 mL di metanolo e 1,9 g di NaOH e si agita per 7 ore (il pH è circa 12: misura effettuata tramite prelievo di un campione di liquido e controllo con cartina TRITEST). [0196] A solution obtained by mixing 17 mL of methanol and 1.9 g of NaOH is added to the suspension and it is stirred for 7 hours (the pH is about 12: measurement made by taking a sample of liquid and checking with TRITEST paper) .

[0197] Da controllo TLC (eluente DCM/metanolo 9/1) si evidenzia la formazione di composto (6) con Rf0,44 (partenza Rf0,68). [0197] From a TLC control (eluent DCM / methanol 9/1) the formation of compound (6) with Rf0.44 (starting at Rf0.68) is highlighted.

[0198] Si diluisce con 50 mL di DCM, si caricano 100 mL di acqua e si agita per 15 minuti. [0198] It is diluted with 50 mL of DCM, added with 100 mL of water and stirred for 15 minutes.

[0199] Si filtra su pannello di dicalite e si separa la fase organica che viene concentrata a secco. L'analisi HPLC eseguita sul galeterone grezzo (2,7 g) così ottenuto mostra una quantità di impurezza a RRT = 0,87 pari a 0,16%, una quantità quasi quattro volte maggiore rispetto a quella ottenuta con la procedura dell'Esempio 6. [0199] Filter on a dicalite panel and separate the organic phase which is concentrated to dryness. The HPLC analysis performed on the crude galeterone (2.7 g) thus obtained shows an impurity quantity at RRT = 0.87 equal to 0.16%, an amount almost four times greater than that obtained with the procedure of the Example 6.

Claims

1. Processo per la preparazione di 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene (Galeterone) comprendente i seguenti passaggi: a) reazione in dimetilformammide tra 3β-acetossiandrost-5-en-17-one (1) e POCl3a formare 3β-acetossi-17-cloro-16-formilandrost-5,16-diene (3): 1. Process for the preparation of 3β-hydroxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) androsta-5,16-diene (Galeterone) comprising the following steps: a) reaction in dimethylformamide between 3β-acetoxyandrost-5-en-17-one (1) and POCl3a to form 3β-acetoxy-17-chloro-16-formilandrost-5,16-diene (3):

c) reazione di 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-diene (4) ad una temperatura superiore a 100 °C con palladio su carbone come catalizzatore in quantità compresa tra 5 e 20% in peso rispetto all'intermedio (4), aggiungendo il catalizzatore quando la miscela è ad una temperatura inferiore a 100 °C, ad ottenere l'intermedio (5), 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene: c) reaction of 3β-acetoxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) -16-formilandrosta-5,16-diene (4) at a temperature above 100 ° C with palladium on carbon as catalyst in a quantity ranging from 5 and 20% by weight with respect to the intermediate (4), by adding the catalyst when the mixture is at a temperature below 100 ° C, to obtain the intermediate (5), 3β-acetoxy-17- (1H-benzimidazol- 1-yl) androsta-5,16-diene:

e) reazione dell'intermedio (V) con una base ad ottenere il Galeterone (6): e) reaction of the intermediate (V) with a base to obtain Galeterone (6):

2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui il passaggio c) viene realizzato ad una temperatura superiore a 200 °C usando come solvente una miscela eutettica di bifenile e difenil ossido. 2. Process according to claim 1, wherein step c) is carried out at a temperature higher than 200 ° C using a eutectic mixture of biphenyl and diphenyl oxide as solvent.

3. Composto (V), diossalato di 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene: come intermedio del processo della rivendicazione 1.Compound (V), dioxalate of 3β-acetoxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) androsta-5,16-diene: as an intermediate of the process of claim 1.

4. 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene (Galeterone) ottenuto secondo il processo della rivendicazione 1 per trattamento con basi del composto (V).4. 3β-hydroxy-17- (1H-benzimidazol-1-yl) androsta-5,16-diene (Galeterone) obtained according to the process of claim 1 by treatment with bases of the compound (V).