[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen, insbesondere von substituierten 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolverbindungen.
[0002] Substituierte 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole sind bekannt, ebenso deren Verwendung als pharmazeutisch wirksame Verbindungen, insbesondere zur Reduktion von Zytokinen, z.B. des Tumornekrosefaktors-alpha (TNFalpha ). Auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sind bekannt.
Es besteht jedoch das Bedürfnis, diese Verbindungen mit besser verfügbaren Ausgangsmaterialien sowie günstiger und reiner herstellen zu können.
[0003] Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
<EMI ID=3.0>
worin
einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 Nitro (-NO2), Amino (-NH2), oder -NHR5, oder -N(R5)R6;
die verbleibenden drei Substituenten von R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-4)-Alkyl oder (C1-4)-Alkoxy;
R5 und R6 unabhängig voneinander (C1-4)-Alkyl, oder eine Schutzgruppe;
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):
<EMI ID=4.0>
worin
einer der Substituenten R ¾1, R ¾2, R ¾3 und R ¾4 Nitro (-NO2), oder -NHR5, oder -N(R5)R6;
und die verbleibenden drei Substituenten von R ¾1, R ¾2, R ¾3 und R ¾4 sowie R5 und R6 die oben für R1, R2, R3 und R4, sowie R5 und R6 angegebenen Bedeutungen haben;
R7 jeweils Amino (-NH2) oder -O<-> (NH4<+>), oder -OH, oder -O-Alkyl, worin Alkyl lineares oder verzweigtes (C1-12)-Alkyl, bedeuten;
für R7 = -NH2: unter Abspaltung von NH3, oder für R7 = -O<-> (NH4<+>): unter Abspaltung von Wasser und NH3, oder
für R7 = -OH<-> in Gegenwart eines geeigneten Reagenzes wie Formamid oder Ammoniak unter Abspaltung von Wasser; oder für R7 = -O-Alkyl: in Gegenwart eines geeigneten Reagenzes wie Formamid oder Ammoniak unter Abspaltung von Alkyl-OH umsetzt;
und anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen R5 und R6 abspaltet.
[0004] R1 oder R2, vorzugsweise R1, bedeuten vorzugsweise Nitro oder -NHR5, vorzugsweise Nitro.
Vorzugsweise bedeuten R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff.
[0005] R5 und R6 als Schutzgruppe bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise Trialkylsilyl, Alkyloxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl, vorzugsweise Boc (= tert.-Butyloxycarbonyl); oder Trialkylsilyl.
R ¾1 oder R ¾2, vorzugsweise R ¾1, bedeuten vorzugsweise Nitro.
-NHR5 oder -N(R5)R6.
Vorzugsweise bedeutet R ¾1 Nitro.
R7 bedeutet vorzugsweise Amino (-NH2) oder Methoxy.
[0006] Bevorzugt ist die Herstellung von in 4-Stellung substituierten 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl) isoindolverbindungen, insbesondere von 1-Oxo-4-nitro-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindol [auch als 3-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion bezeichnet] und 1-Oxo-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindol [auch als 3-(4-Amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion bezeichnet].
[0007] Die Reaktionsbedingungen für die erfindungsgemässe Umsetzung der Ausgangsmaterialien ist aus analogen Reaktionen bekannt. Bedeutet R7 Amino (-NH2), so erhitzt man die Verbindung der Formel (II) vorzugsweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie beispielsweise Formamid, oder in Substanz auf eine Temperatur im Bereich von 80 deg. C bis 180 deg. C, vorzugsweise 160 deg.
C bis 170 deg. C, wobei sich Ammoniak abspaltet. Durch Zusetzen von Wasser fällt dann das Produkt aus und kann abfiltriert werden.
[0008] Bedeutet R7 = -O-Alkyl, so wird die Verbindung in Gegenwart einer Aminquelle, vorzugsweise Formamid auf eine Temperatur im Bereich von 80 deg. C bis 180 deg. C, vorzugsweise 160 deg. C bis 170 deg. C erhitzt, wobei sich Ammoniak abspaltet.
Durch Zusetzen von Wasser fällt dann das Produkt aus und kann abfiltriert werden.
[0009] Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) stellt man her, indem man zuerst eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zur Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt:
<EMI ID=5.0>
worin die Substituenten R ¾1, R ¾2, R ¾3, R ¾4 die für die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) angegebenen Bedeutungen haben;
Hal Halogen, vorzugsweise Chlor;
R8 (C1-4)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy;
R9 (C1-4)-Alkoxy oder Halogen, vorzugsweise Methoxy,
bedeuten;
und anschliessend die Substituenten R8 in Substituenten R7 der Verbindung der Formel (II) umwandelt.
[0010] Die Umwandlung der Substituenten R8 in Substituenten R7 der Verbindung der Formel (II) (für R7 = Amino) geschieht dadurch, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit Ammoniak oder einem Alkaliamid in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise bei Raumtemperatur, behandelt.
[0011] Die Reaktionsbedingungen für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (V) sind aus analogen Reaktionen bekannt.
Bedeutet beispielsweise R1 oder R2 Nitro, so kann im Weiteren die entsprechende Aminoverbindung mittels Hydrierung gewonnen werden.
[0012] Die Schutzgruppen R5 und R6 entfernt man vorzugsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit Ameisensäure, Essigsäure und/oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise mit Ameisensäure.
Methoden für die Isolierung der einzelnen Verbindungen, beispielsweise der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch sowie für deren weitere Reinigung sind dem Fachmann bekannt.
[0013] Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) sind an sich bekannt.
[0014] In diesem Sinne betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man
(a) : eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zur Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt;
(b) : die Verbindung der allgemeinen Formel (V) in eine Verbindung der Formel (II) umwandelt;
(c) : für R7 = -NH2: die Verbindung der allgemeinen Formel (II) unter Abspaltung von NH3 erhitzt; oder
(d) : für R7 = -O-Alkyl:
die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart eines geeigneten Reagens unter Abspaltung von R7 umsetzt, und
(e) : gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen R5 und R6 abspaltet.
[0015] Dabei ist es erfindungsgemäss nicht immer nötig, die Verbindung der Formel (II) aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren. Es ist möglich aus der Verbindung der Formel (V) die Verbindung der Formel (I) direkt herzustellen, wobei die Verbindung der Formeln (II) intermediär gebildet wird.
[0016] Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
[0017] [Herstellung von 2-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pentandioic acid dimethyl ester, Verbindung der Formel (V)]
[0018] In 100 ml Acetonitril werden 11 g (0.04 mol) 2-Brommethyl-3-nitro-benzoesäure-methylester, 8 g (0.045 mol) Glutaminsäure-dimethyester und 5 g Natriumhydrogencarbonat über Nacht am Rückfluss erhitzt.
Die Suspension wird anschliessend im Vakuum eingeengt und mit Toluol und Wasser versetzt. Die Toluol-Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und erneut im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus 30 g Isopropanol kristallisiert. Man erhält 10.5 g (78% der Theorie) der Verbindung 2-(4-Nitro-1-oxo-1;3-dihydro-isoindol-2-yl)-pentandioic acid dimethyl ester.
[0019] H-NMR (200 MHz, CD3OD) delta :
8.50 (1 H, d), 8.18 (1 H, d), 7.82 (1 H, t), 5.05 (2H, s breit), 4.0-3.95 (1 H, m), 3.77 (3H, s) 3.60 (3H, s), 2.55-2.2 (4H, m).
Beispiel 2
[0020] [Herstellung von 2-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pentandioic acid diamine, Verbindung der Formel (II)]
[0021] In 15 ml eines 1:1 Gemisches aus Ammoniak (25%) und Methanol werden 3.5 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung [2-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pentandioic acid dimethyl ester] bei Raumtemperatur über Nacht verrührt. Die Suspension wird mit einer Nutsche filtriert und der abfiltrierte Feststoff mit Methanol gewaschen und anschliessend getrocknet.
Es resultieren 2 g der Verbindung 2-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pentandioic acid diamine.
[0022] H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) delta : 8.51 (1 H, d), 8.20 (1 H, d), 7.85 (1 H, t), 7.7 (1 H, s breit), 7.3 (2H, s breit), 6.8 (1 H, s breit), 5.25-4.65 (3H, m), 2.25-1.95 (4H, m).
Beispiel 3
[0023] [Herstellung von 3-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion, Verbindung der Formel (I)]
[0024] In 5 ml Formamid werden 1.3 g der in Beispiel 2 hergestellten Diamin-Verbindung auf 160-170 deg. C erwärmt, wobei sich Ammoniak abspaltet. Nach erfolgter Reaktion wird die Reaktionsmischung gekühlt und mit 25 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Es werden 0.7 g der Verbindung 3-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion erhalten.
Beispiel 4
[0025] [Herstellung von 3-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dion]
[0026] In 5 ml Formamid werden 1.3 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung 2-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pentandioic acid dimethyl ester auf 160-170 deg. C erwärmt. Nach erfolgtem Umsatz wird die Reaktionsmischung gekühlt und mit 25 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0.8 g der Verbindung 3-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dion erhalten.
Beispiel 5
[0027] [Herstellung von 3-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione, Verbindung der Formel (I)]
[0028] In flüssigem Ammoniak werden 0.6 g Natrium zu Natriumamid umgesetzt.
Dieser Mischung wird eine Lösung aus 3 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung [2-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pentandioic acid dimethyl ester] in 35 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Die Suspension wird in 50 ml Methanol aufgenommen, klar filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Man erhält 0.5 g der Verbindung 3-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione.
The present invention relates to the preparation of substituted 2,6-dioxopiperidin-3-yl compounds, in particular of substituted 1-oxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) isoindole compounds.
Substituted 1-oxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoles are known as well as their use as pharmaceutically active compounds, in particular for the reduction of cytokines, e.g. Tumor necrosis factor alpha (TNFalpha). Also, methods for producing these compounds are known.
However, there is a need to be able to produce these compounds with better available starting materials as well as cheaper and cleaner.
The present invention relates to processes for the preparation of compounds of general formula (I):
<EMI ID = 3.0>
wherein
one of the substituents R1, R2, R3 and R4 is nitro (-NO2), amino (-NH2), or -NHR5, or -N (R5) R6;
the remaining three substituents of R1, R2, R3 and R4 are independently hydrogen, (C1-4) alkyl or (C1-4) alkoxy;
R5 and R6 are independently (C1-4) alkyl, or a protecting group;
which is characterized in that a compound of the general formula (II):
<EMI ID = 4.0>
wherein
one of the substituents R ¾1, R ¾2, R ¾3 and R ¾4 nitro (-NO2), or -NHR5, or -N (R5) R6;
and the remaining three substituents of R ¾1, R ¾2, R ¾3 and R ¾4 and R5 and R6 have the meanings given above for R1, R2, R3 and R4, as well as R5 and R6;
Each R7 is amino (-NH2) or -O <-> (NH4 <+>), or -OH, or -O-alkyl, wherein alkyl is linear or branched (C1-12) -alkyl;
for R7 = -NH2: with elimination of NH3, or for R7 = -O <-> (NH4 <+>): with elimination of water and NH3, or
for R7 = -OH <-> in the presence of a suitable reagent such as formamide or ammonia with elimination of water; or for R 7 = -O-alkyl: in the presence of a suitable reagent such as formamide or ammonia with elimination of alkyl-OH;
and then optionally splits off any existing protecting groups R5 and R6.
R 1 or R 2, preferably R 1, are preferably nitro or -NHR 5, preferably nitro.
Preferably, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are independently hydrogen.
R5 and R6 as a protective group independently of one another preferably represent trialkylsilyl, alkyloxycarbonyl or phenyloxycarbonyl, preferably Boc (= tert-butyloxycarbonyl); or trialkylsilyl.
R ¾1 or R ¾2, preferably R ¾1, are preferably nitro.
-NHR5 or -N (R5) R6.
Preferably, R ¾1 is nitro.
R 7 is preferably amino (-NH 2) or methoxy.
Preference is given to the preparation of substituted in the 4-position 1-oxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) isoindole compounds, in particular of 1-oxo-4-nitro-2- (2,6-dioxopiperidine 3-yl) isoindole [also referred to as 3- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione] and 1-oxo-4-amino-2 - (2,6-dioxopiperidin-3-yl) isoindole [also referred to as 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione].
The reaction conditions for the inventive reaction of the starting materials is known from analogous reactions. When R 7 is amino (-NH 2), the compound of formula (II) is preferably heated in a high boiling point solvent such as formamide or in bulk to a temperature in the range of 80 ° C. C up to 180 deg. C, preferably 160 ° C.
C up to 170 deg. C, where ammonia splits off. By adding water then the product precipitates and can be filtered off.
If R7 = -O-alkyl, the compound is in the presence of an amine source, preferably formamide to a temperature in the range of 80 °. C up to 180 deg. C, preferably 160 ° C. C up to 170 deg. C heated, with ammonia splits off.
By adding water then the product precipitates and can be filtered off.
The compound of general formula (II) is prepared by first reacting a compound of general formula (III) with a compound of general formula (IV) to give the compound of general formula (V):
<EMI ID = 5.0>
wherein the substituents R ¾1, R ¾2, R ¾3, R ¾4 have the meanings given for the compounds of general formula (II);
Hal is halogen, preferably chlorine;
R 8 is (C 1-4) alkoxy, preferably methoxy;
R 9 is (C 1-4) alkoxy or halogen, preferably methoxy,
mean;
and then the substituents R8 in substituents R7 of the compound of formula (II) converts.
The conversion of the substituents R8 in substituents R7 of the compound of formula (II) (for R7 = amino) is effected by reacting the compound of general formula (V) with ammonia or an alkali metal amide in a suitable solvent, preferably at room temperature , treated.
The reaction conditions for the preparation of the compounds of general formulas (I), (II) and (V) are known from analogous reactions.
If, for example, R 1 or R 2 is nitro, the corresponding amino compound can subsequently be obtained by means of hydrogenation.
The protecting groups R5 and R6 are preferably removed by treatment with a suitable acid, for example with formic acid, acetic acid and / or trifluoroacetic acid, preferably with formic acid.
Methods for the isolation of the individual compounds, for example the compounds of the general formula (I) from the reaction mixture and for their further purification are known to the person skilled in the art.
The compounds of the general formulas (III) and (IV) are known per se.
In this sense, the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of general formula (I), which is characterized in that
(a): reacting a compound of the general formula (III) with a compound of the general formula (IV) to the compound of the general formula (V);
(b): converting the compound of the general formula (V) into a compound of the formula (II);
(c): for R 7 = -NH 2: the compound of the general formula (II) is heated with elimination of NH 3; or
(d): for R 7 = -O-alkyl:
the compound of general formula (II) in the presence of a suitable reagent with elimination of R7, and
(e): optionally splits off any protecting groups R5 and R6.
It is according to the invention not always necessary to isolate the compound of formula (II) from the reaction mixture. It is possible to prepare directly from the compound of the formula (V) the compound of the formula (I), wherein the compound of the formula (II) is intermediately formed.
The following examples illustrate the invention.
example 1
[Preparation of 2- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -pentanedioic acid dimethyl ester, compound of the formula (V)]
In 100 ml of acetonitrile, 11 g (0.04 mol) of methyl 2-bromomethyl-3-nitro-benzoate, 8 g (0.045 mol) of glutamic acid dimethyester and 5 g of sodium bicarbonate are heated overnight at reflux.
The suspension is then concentrated in vacuo and treated with toluene and water. The toluene phase is separated off, washed with water and again freed from the solvent in vacuo. The residue is crystallized from 30 g of isopropanol. This gives 10.5 g (78% of theory) of the compound 2- (4-nitro-1-oxo-1; 3-dihydro-isoindol-2-yl) -pentandioic acid dimethyl ester.
H-NMR (200 MHz, CD3OD) delta:
8.50 (1H, d), 8.18 (1H, d), 7.82 (1H, t), 5.05 (2H, s wide), 4.0-3.95 (1H, m), 3.77 (3H, s) 3.60 ( 3H, s), 2.55-2.2 (4H, m).
Example 2
[Preparation of 2- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl) pentanedioic acid diamine, compound of the formula (II)]
In 15 ml of a 1: 1 mixture of ammonia (25%) and methanol 3.5 g of the compound prepared in Example 1 [2- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2] yl) -pentanedioic acid dimethyl ester] stirred at room temperature overnight. The suspension is filtered with a suction filter and the filtered solid washed with methanol and then dried.
This results in 2 g of the compound 2- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) pentanedioic acid diamine.
H NMR (200 MHz, DMSO-d6) delta: 8.51 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.85 (1H, t), 7.7 (1H, s broad), 7.3 (2H, s wide), 6.8 (1H, s wide), 5.25-4.65 (3H, m), 2.25-1.95 (4H, m).
Example 3
[Preparation of 3- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione, compound of the formula (I)]
In 5 ml of formamide 1.3 g of the diamine compound prepared in Example 2 to 160-170 deg. C heated, with ammonia splits off. After the reaction, the reaction mixture is cooled and mixed with 25 ml of water. The precipitated crystals are filtered off, washed with water and dried.
There are obtained 0.7 g of the compound 3- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione.
Example 4
[Preparation of 3- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione]
In 5 ml of formamide are 1.3 g of the compound prepared in Example 1 2- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -pentandioic acid dimethyl ester to 160-170 deg. C heated. After the conversion, the reaction mixture is cooled and treated with 25 ml of water. The precipitated crystals are filtered off, washed with water and dried. There are obtained 0.8 g of the compound 3- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione.
Example 5
[Preparation of 3- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-diones, compound of the formula (I)]
In liquid ammonia 0.6 g of sodium are converted to sodium amide.
To this mixture is added a solution of 3 g of the compound [2- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -pentanedioic acid dimethyl ester] prepared in Example 1 in 35 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature overnight. The suspension is taken up in 50 ml of methanol, filtered clear and concentrated to dryness in vacuo. The residue is crystallized from isopropanol. 0.5 g of the compound 3- (4-nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione is obtained.