CH687061A5 - Depot tablet. - Google Patents
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- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Description
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CH 687 061 A5 CH 687 061 A5
Beschreibung description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Depottablette vom Matrixtyp, die einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil in festgelegten Raten freisetzen kann. The present invention relates to a depot tablet of the matrix type which can release a pharmaceutically active ingredient at fixed rates.
Die Verträglichkeit zwischen einem Patienten und einer Arznei sollte verbessert werden, falls die Arznei beispielsweise einen Nebeneffekt hat. Eine Depottablette ist ein Medikament, bei dem die Abgaberate an einen bestimmten pharmazeutisch wirksamen Bestandteil an den Körper so kontrolliert werden kann, dass der medizinische Bestandteil kontinuierlich mit einer festgelegten niedrigen Konzentration freigesetzt wird, wobei der Blutpegel an diesem bestimmten medizinischen Bestandteil so kontrolliert werden kann, dass er nicht höher als ein festgelegter Pegel wird, so dass dessen Verträglichkeit für einen Patienten verbessert wird. Zusätzlich erlaubt die Depottablette eine Verringerung der Häufigkeit der Arzneiverabreichung. Aus diesem Grund muss die Depottablette ihre Wirksamkeit über einen langen Zeitraum beibehalten können. The tolerance between a patient and a drug should be improved if, for example, the drug has a side effect. A depot tablet is a medication in which the rate of delivery to a particular pharmaceutically active ingredient to the body can be controlled so that the medicinal ingredient is continuously released at a predetermined low concentration, and the blood level of that particular medical ingredient can be controlled that it does not become higher than a fixed level, so that its tolerance for a patient is improved. In addition, the depot tablet allows the frequency of drug administration to be reduced. For this reason, the depot tablet must remain effective over a long period of time.
Verschiedene Arten von Depottabletten sind bekannt, z.B. eine vom Matrixtyp, die durch Vermischen eines pharmazeutisch wirksamen Bestandteils, eines wasserlöslichen Polymers und eines Wachses und anschliessendem Pressen des resultierenden Gemisches gebildet wird; eine vom Kapseltyp, die enteri-sche Körnchen, die einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthalten, und einen medizinischen Bestandteil enthält, die in eine Kapsel eingebracht worden sind; und eine vom Mehrfachtyp, die durch Verpressen eines pulvrigen Bestandteils erhalten wird, der einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthält. Various types of depot tablets are known, e.g. one of the matrix type, which is formed by mixing a pharmaceutically active ingredient, a water-soluble polymer and a wax and then pressing the resulting mixture; one of the capsule type containing enteric granules containing a pharmaceutically active ingredient and a medicinal ingredient which have been put in a capsule; and a multi-type one obtained by compressing a powdery ingredient containing a pharmaceutically active ingredient.
Die Depottablette vom Matrixtyp wird auch als eine vom Diffusionsgeschwindigkeit-bestimmenden Typ bezeichnet. Der darin enthaltene pharmazeutisch wirksame Bestandteil wird aufgrund des Konzentrationsgradienten an dem Bestandteil selbst nach aussen (d.h. das Äussere der Tablette) abgegeben, der aufgrund des Eindringens von Wasser aufgebaut wird, das als die treibende Kraft für dieses Abgabephänomen wirkt. Die Diffusionsgeschwindigkeit des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils wird durch die geeignete Wahl eines Depotbasisbestandteils kontrolliert. Unter den Matrixtypen wird für Depottabletten vom Gelmatrixtyp Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) als Depotbasisbestandteil verwendet, die eine wasserlösliche polymere Verbindung ist. Wenn eine solche Depottablette einem Patienten verabreicht wird, bildet HPMC oder ähnliches in dem Körper des Patienten eines Gelschicht auf deren Oberfläche, so dass die Abgabegeschwindigkeit an deren pharmazeutisch wirksamen Bestandteil kontrolliert wird. Die meisten charakteristischen Eigenschaften der Depotpräparate werden hauptsächlich durch die Eigenschaften des bestimmten ausgewählten Depotbasisbestandteils bestimmt, und besonders wichtige Faktoren sind insbesondere das Molekulargewicht und die Hydratisierungsgeschwindigkeit (Lösungsgeschwindigkeit) der ausgewählten Depotbasis. The matrix-type depot tablet is also referred to as a diffusion rate-determining type. The pharmaceutically active ingredient contained therein is released to the outside due to the concentration gradient on the ingredient itself (i.e. the exterior of the tablet) which is built up due to the penetration of water which acts as the driving force for this delivery phenomenon. The rate of diffusion of the pharmaceutically active ingredient is controlled by the appropriate choice of a depot base ingredient. Among the matrix types, hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), which is a water-soluble polymeric compound, is used as a depot base component for gel matrix tablets. When such a tablet is administered to a patient, HPMC or the like forms a gel layer on the surface of the patient's body so that the rate of release of its pharmaceutically active ingredient is controlled. Most of the characteristic properties of the depot preparations are mainly determined by the properties of the particular depot base component selected, and particularly important factors are in particular the molecular weight and the rate of hydration (dissolution rate) of the selected depot base.
Im Fall, dass die Depottablette einen sehr wasserlöslichen medizinischen Bestandteil enthält oder die Depottablette einen grossen Gehalt an medizinischem Bestandteil enthält, ist es erforderlich, dass der Depotbasisbestandteil insbesondere die Lösung des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils gut verzögert, d.h. dass er die Auflösungsgeschwindigkeit des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils in dem Körper kontrollieren kann. In the event that the depot tablet contains a very water-soluble medicinal component or the depot tablet contains a large amount of medicinal component, it is necessary that the depot base component in particular delays the solution of the pharmaceutically active component well, i.e. that it can control the rate of dissolution of the pharmaceutically active ingredient in the body.
Depottabletten vom Matrixtyp sind verglichen mit denjenigen vom Mehrfachtyp leicht herstellbar und billig. Die in der japanischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 58-110 531 beschriebene Depottablette enthält HPMC, deren 2% wässrige Lösung eine Viskosität von nicht mehr als 800 cP, gemessen bei 20°C, hat und die einen Substitutionsgrad an Hydroxypropoxygruppen von 9 bis 12 Massen% hat. Andererseits enthält die in der japanischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 4-15 208 beschriebene Depottablette als Depotbasisbestandteil wenigstens 25,8 Mas-sen% HPMC, deren 2% wässrige Lösung eine Viskosität von nicht mehr als 800 cP, gemessen bei 20°C, hat. In diesem Fall hat die verwendete HPMC einen Substitutionsgrad an Hydroxypropoxygruppen von 4 bis 32 Massen% und einen Substitutionsgrad an Methoxygruppen von 16 bis 24 Massen%. Depot tablets of the matrix type are easy to manufacture and cheap compared to those of the multiple type. The depot tablet described in Japanese Patent Application Publication No. 58-110,531 contains HPMC, the 2% aqueous solution of which has a viscosity of not more than 800 cP, measured at 20 ° C., and which has a degree of substitution of hydroxypropoxy groups of 9 to 12% by mass. Has. On the other hand, the depot tablet described in Japanese Patent Application Publication No. 4-15208 contains at least 25.8% by mass of HPMC as the depot base component, the 2% aqueous solution of which has a viscosity of not more than 800 cP as measured at 20 ° C. In this case, the HPMC used has a degree of substitution of hydroxypropoxy groups of 4 to 32 mass% and a degree of substitution of methoxy groups of 16 to 24 mass%.
Bei diesen herkömmlichen Depottabletten beginnen die Depotbasisbestandteile durch Hydratisierung oder Auflösung in Wasser zu schwellen und bilden dann Gelschichten, wenn sich deren pharmazeutisch wirksame Bestandteile aufzulösen beginnen. Wenn die Teilchengrösse des Depotbasisbestandteils gross ist, ist deren Hydratisierungsgeschwindigkeit gering und das Ausmass des Anschwellens, das während der Hydratisierung beobachtet wird, ist hoch. Dies verursacht Probleme solcher Art, dass sich die Tablette auflöst, bevor der Depotbasisbestandteil eine ausreichende Gelschicht ausbildet und im Ergebnis wird die Abgabegeschwindigkeit des wirksamen Bestandteils nicht wirksam kontrolliert. Zudem ergibt ein Basisbestandteil mit solch grosser Teilchengrösse keine Tablette mit erwünschter Härte, die resultierende Tablette wird im Anfangsstadium der Abgabe zersetzt und dementsprechend hat die Tablette oft keine ausreichenden Depotcharakteristiken. In these conventional depot tablets, the depot base components begin to swell due to hydration or dissolution in water and then form gel layers when their pharmaceutically active components begin to dissolve. If the particle size of the depot base component is large, its rate of hydration is slow and the degree of swelling observed during hydration is high. This causes problems such that the tablet dissolves before the depot base forms a sufficient gel layer and, as a result, the release rate of the active ingredient is not effectively controlled. In addition, a basic component with such a large particle size does not result in a tablet with the desired hardness, the resulting tablet is decomposed in the initial stage of release and accordingly the tablet often does not have sufficient depot characteristics.
Die japanische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 62-149 632 beschreibt eine Depottablette, die ebenfalls HPMC als Matrixbasisbestandteil verwendet. In diesem Fall hat die 2% wässrige Lösung der verwendeten HPMC eine Viskosität von mindestens 800 cps, gemessen bei 20°C, einen Substitutionsgrad an Hydroxypropoxygruppen von 7 bis 12 Massen% und einen Substitutionsgrad an Methoxygruppen von 28 bis 30 Massen%. Zudem ist deren Teilchengrösse so eingestellt, dass nicht weniger als 95 Massen% der Teilchen ein 100 mesh Sieb passieren. Japanese Patent Application Publication No. 62-149,632 describes a depot tablet that also uses HPMC as a matrix base. In this case, the 2% aqueous solution of the HPMC used has a viscosity of at least 800 cps, measured at 20 ° C., a degree of substitution of hydroxypropoxy groups of 7 to 12 mass% and a degree of substitution of methoxy groups of 28 to 30 mass%. In addition, their particle size is set so that no less than 95% by mass of the particles pass through a 100 mesh sieve.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Depottablette zur Verfügung zu stellen, in der die It is an object of the present invention to provide a depot tablet in which the
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Abgabegeschwindigkeit an deren pharmazeutisch wirksamen Bestandteil wirksam und kontinuierlich kontrolliert werden kann. Die erfindungsgemässe Depottablette enthält als einen Depotbasisbestandteil Hydroxypropylmethylcelluloseteilchen, die einen Substitutionsgrad an Methoxygruppen von 19 bis 30 Massen%, einen Substitutionsgrad an Hydroxypropoxygruppen von 4 bis 12 Massen% haben, wovon nicht weniger als 95 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren können und deren Schüttdichte nicht mehr als 0,35 g/ml ist. Delivery rate of their pharmaceutically active ingredient can be effectively and continuously controlled. The depot tablet according to the invention contains, as a depot base component, hydroxypropylmethyl cellulose particles which have a degree of substitution of methoxy groups of 19 to 30 mass%, a degree of substitution of hydroxypropoxy groups of 4 to 12 mass%, of which no less than 95 mass% can pass through a 100 mesh sieve and whose bulk density does not is more than 0.35 g / ml.
Die Viskosität einer 2% wässrigen Lösung der Hydroxypropylmethylcelluloseteilchen beträgt nicht weniger als 1000 cP, gemessen bei 20°C, und der Gehalt an Hydroxypropylmethylcellulose in der Tablette beträgt 5 bis 90 Massen%. The viscosity of a 2% aqueous solution of the hydroxypropylmethyl cellulose particles is not less than 1000 cP, measured at 20 ° C, and the content of hydroxypropylmethyl cellulose in the tablet is 5 to 90% by mass.
Die Erfinder dieser Erfindung haben festgestellt, dass, wenn eine Depottablette zur Kontrolle der Abgabegeschwindigkeit eines pharmazeutisch wirksamen Bestandteils verwendet wird, die Abgabegeschwindigkeit an dem pharmazeutisch wirksamen Bestandteil massgeblich durch die Teilchengrösse des Depotbasisbestandteils, d.h. HPMC, die Substitutionsgrade an Methoxygruppen und Hydroxypropoxygruppen und die Viskosität von deren wässriger Lösung sowie die sogenannte Schüttdichte beeinflusst wird. Die Schüttdichte ist das gewogene lose beladene Material pro Einheit. The inventors of this invention have found that when a depot tablet is used to control the rate of delivery of a pharmaceutically active ingredient, the rate of delivery of the pharmaceutically active ingredient is significantly determined by the particle size of the depot base ingredient, i.e. HPMC, the degrees of substitution on methoxy groups and hydroxypropoxy groups and the viscosity of their aqueous solution and the so-called bulk density is influenced. Bulk density is the weighed loosely loaded material per unit.
Die erfindungsgemässe Depottablette, die anhand der vorstehenden Feststellungen entwickelt worden ist, enthält als einen Depotbasisbestandteil HPMC-Teilchen, die einen Substitutionsgrad an Methoxygruppen von 19 bis 30 Massen%, einen Substitutionsgrad an Hydroxypropoxygruppen von 4 bis 12 Massen% haben. Deren Teilchengrösse beträgt nicht weniger als 100 mesh. Genauer können nicht weniger als 95 Massen% der Teilchen ein 100 mesh Sieb passieren. Die Schüttdichte der HPMC-Teil-chen beträgt nicht mehr als 0,35 g/ml. Die Schüttdichte der HPMC-Teilchen wird bestimmt, indem das Gewicht der Teilchen gemessen wird, die erforderlich sind, um ein festgesetztes Volumen ohne Anwendung von Kraft auszufüllen, wobei ein Apparat zum synthetischen Bestimmen von Eigenschaften von pulvrigen Substanzen verwendet wird. Die hier eingesetzte HPMC hat einen Substitutionsgrad an Methoxygruppen von 19 bis 30 Massen%, einen Substitutionsgrad an Hydroxypropoxygruppen von 4 bis 12 Massen%. The depot tablet according to the invention, which has been developed on the basis of the above findings, contains, as a depot base component, HPMC particles which have a degree of substitution of methoxy groups of 19 to 30 mass% and a degree of substitution of hydroxypropoxy groups of 4 to 12 mass%. Their particle size is not less than 100 mesh. More specifically, no less than 95% by mass of the particles can pass through a 100 mesh screen. The bulk density of the HPMC particles is not more than 0.35 g / ml. The bulk density of the HPMC particles is determined by measuring the weight of the particles required to fill a specified volume without the use of force, using an apparatus for synthetically determining properties of powdery substances. The HPMC used here has a degree of substitution of methoxy groups of 19 to 30% by mass, a degree of substitution of hydroxypropoxy groups of 4 to 12% by mass.
Die Viskosität einer 2% wässrigen Lösung der HPMC ist vorzugsweise nicht niedriger als 1000 cP, gemessen bei 20°C. Mit Zunahme des Molekularegwichts nimmt die elastische Festigkeit des Gels zu, das durch Hydratisierung des HPMC-Bestandteils gebildet wird, und bewirkt entsprechend die Verringerung der Abgabegeschwindigkeit eines pharmazeutisch wirksamen Bestandteils. Der Gehalt der vorstehenden HPMC in der erfindungsgemässen Depottablette beträgt vorzugsweise 5 bis 90 Massen% und noch bevorzugter 10 bis 50 Massen%. Der Grund hierfür ist, dass die resultierende Tablette kein ausreichendes Depotvermögen aufweist, wenn er weniger als 5 Massen% ist, wohingegen die Abgabegeschwindigkeit an wirksamem Bestandteil in der Endstufe, in der der Restgehalt an wirksamem Bestandteil aufgrund dessen kontinuierlicher Abgabe verringert ist, abnimmt, wenn er 90 Massen% übersteigt. The viscosity of a 2% aqueous solution of the HPMC is preferably not less than 1000 cP, measured at 20 ° C. As the molecular weight increases, the elastic strength of the gel formed by hydrating the HPMC component increases, and accordingly causes the rate of release of a pharmaceutically active ingredient to decrease. The content of the above HPMC in the depot tablet according to the invention is preferably 5 to 90 mass% and more preferably 10 to 50 mass%. The reason for this is that the resulting tablet does not have sufficient storage capacity if it is less than 5% by mass, whereas the rate of release of active ingredient in the final stage, in which the residual content of active ingredient is reduced due to its continuous release, decreases it exceeds 90 mass%.
Die hier verwendete HPMC kann hergestellt werden, indem eine Masse mit einem erwünschten Ver-ätherungsmittel in Gegenwart eines Alkali-Katalysators, wie Natriumhydroxid, umgesetzt wird. Die vorstehende HPMC, die erfindungsgemäss als Depotbasisbestandteil verwendet wird, ist z.B. HPMC 2906, HPMC 2208 und HPMC 2910, die in The Pharmacopoeia of Japan (Abschnitt 12) beschrieben sind. HPMC von diesem Typ sind kommerziell beispielsweise von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. unter den Handelsnamen Methollose 60SH-4000, Methollose 60SH-10 000, Methollose 90SH-4000, Methollose 90SH-15 000, Methollose 90SH30 000 und Methollose 90SH-100 000 erhältlich. Diese HPMC-Produkte haben Viskositäten (2% wässrige Lösung, 20°C) von 4000 cP, 10 000 cP, 4000 cP, 15 000 cP, 30 000 cP bzw. 100 000 cP. The HPMC used here can be made by reacting a mass with a desired etherifying agent in the presence of an alkali catalyst such as sodium hydroxide. The above HPMC, which is used as a depot base component according to the invention, is e.g. HPMC 2906, HPMC 2208 and HPMC 2910 described in The Pharmacopoeia of Japan (section 12). HPMC of this type are commercially available from, for example, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. available under the trade names Methollose 60SH-4000, Methollose 60SH-10,000, Methollose 90SH-4000, Methollose 90SH-15,000, Methollose 90SH30,000 and Methollose 90SH-100,000. These HPMC products have viscosities (2% aqueous solution, 20 ° C) of 4000 cP, 10,000 cP, 4000 cP, 15,000 cP, 30,000 cP or 100,000 cP.
Im allgemeinen enthält die Depottablette wenigstens einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil (Arzneimittel) und andere für Arzneimittel erforderliche Additive. Beispiele für pharmazeutisch wirksame Bestandteile umfassen Theophyllin, Aspirin, Acetoaminophen, Ethenzamid, Ibuprofen, Naproxen, Propranolol, Methyldopa, Furosemid, Nifedipin, Pindolol, Captopril, Erythromycin, Procainamid, Chiningluco-nat, Chininsulfat, Isosorbiddinitrat, Vitaminpräparate wie Vitamin C, Bi, B2, Bö und Folsäure, Eisenpräparate wie Eisen(ll)sulfat und Kalziumchlorid. Diese wirksamen Bestandteile können auch wenn ein hydrophiler wirksamer Bestandteil oder ein effektiver Bestandteil in hoher Konzentration verwendet werden muss, effizient in den Basisbestandteil eingebracht werden. Die Menge an medizinischem Bestandteil, die der Tablette zugesetzt werden soll, variiert in Abhängigkeit der charakteristischen Eigenschaften jedes besonderen wirksamen Bestandteils, der ausgewählt wird, und beträgt 10 bis 95 Massen0/). In general, the depot tablet contains at least one pharmaceutically active ingredient (drug) and other additives required for drugs. Examples of pharmaceutically active ingredients include theophylline, aspirin, acetoaminophen, ethenzamide, ibuprofen, naproxen, propranolol, methyldopa, furosemide, nifedipine, pindolol, captopril, erythromycin, procainamide, chiningluconate, quinine sulfate, vitamin C, isosorbide parate , Gust and folic acid, iron preparations such as iron (II) sulfate and calcium chloride. These active ingredients can be efficiently incorporated into the base ingredient even when a hydrophilic active ingredient or an effective ingredient must be used in a high concentration. The amount of the medical ingredient to be added to the tablet varies depending on the characteristics of each particular active ingredient selected and is 10 to 95 masses.
Additive für Arzneimittel, die der Tablette gegebenenfalls zusätzlich zu den vorstehenden pharmazeutisch wirksamen Bestandteilen zugesetzt werden, umfassen beispielsweise Vehikel, presserleichternde Zusätze, Stabilisatoren und oberflächenaktive Mittel. Bestimmte Beispiele für Vehikel sind Maisstärke, Lactose, Sucrose und Mannose. Ein presserleichternder Zusatz kann beispielsweise Magnesiumstearat sein. Diese presserleichternden Zusätze können der Tablette in einer Menge von 0,5 bis 3,0 Massen% zugesetzt werden. Additives for drugs that may be added to the tablet in addition to the above pharmaceutically active ingredients include, for example, vehicles, press-relieving additives, stabilizers and surfactants. Certain examples of vehicles are corn starch, lactose, sucrose and mannose. Magnesium stearate, for example, can be a pressure-relieving additive. These pressure-relieving additives can be added to the tablet in an amount of 0.5 to 3.0% by mass.
Im Fall einer Depottablette vom nassen Matrixtyp, die durch das Nassverfahren gebildet wird, werden ihr Bindemittel als andere Additive für Arzneimittel zugesetzt. In diesem Fall wirkt der vorstehende HPMC-Bestandteil, der der Depotbasisbestandteil ist, auch als Bindemittel, die Tablette kann jedoch ebensogut andere Arten von HPMC, Hydroxypropylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon enthalten. Im In the case of a wet matrix type depot tablet formed by the wet process, its binder is added as other additives for drugs. In this case, the above HPMC component, which is the depot base component, also acts as a binder, but the tablet may as well contain other types of HPMC, hydroxypropyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone. in the
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allgemeinen wird solch ein Bindemittel in einer Menge von 2 bis 5 Massen%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, eingesetzt. generally such a binder is used in an amount of 2 to 5% by mass, based on the total weight of the tablet.
Die erfindungsgemässe Depottablette kann mit einem Trocken- oder Nassverfahren hergestellt werden. Bei dem Trockenverfahren wird die Depottablette durch einheitliches Vermischen eines pulvrigen pharmazeutisch wirksamen Bestandteils, eines HPMC-Produkts als ein Depotbasisbestandteil und eines Vehikels unter trockenen Bedingungen erhalten, wobei zudem ein presserleichterndes Mittel zugesetzt wird und das resultierende Gemisch beispielsweise mit einer routierenden Pressmaschine verpresst wird. Als HPMC-Produkt wird die vorstehende HPMC verwendet, die eine ausreichend feine Teilchengrösse und eine niedrige Schüttdichte hat. Bei dem Nassverfahren kann andererseits die Depottablette durch Vermischen eines pulvrigen pharmazeutisch wirksamen Bestandteils, eines HPMC-Produkts mit ausreichend feiner Teilchengrösse und eines Vehikels in Gegenwart von Wasser, eines organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches daraus in einem Hochgeschwindigkeitsrührapparat, Trocknen des resultierenden Gemisches und Durchleiten des getrockneten Produkts durch ein Sieb, um Körnchen zu erhalten, erhalten werden. Die resultierenden Körnchen werden mit anderen Zusätzen, wie einem presserleichternden Zusatz, vermischt und in einer routierenden Pressmaschine formgepresst. The depot tablet according to the invention can be produced using a dry or wet process. In the dry process, the depot tablet is obtained by uniformly mixing a powdery pharmaceutically active ingredient, an HPMC product as a depot base ingredient and a vehicle under dry conditions, also adding a press-relieving agent and pressing the resulting mixture, for example, with a routing press machine. As the HPMC product, the above HPMC is used, which has a sufficiently fine particle size and a low bulk density. In the wet process, on the other hand, the depot tablet can be mixed by mixing a powdery pharmaceutically active ingredient, an HPMC product of sufficiently fine particle size and a vehicle in the presence of water, an organic solvent or a mixture thereof in a high speed stirrer, drying the resulting mixture and passing the dried one through Product through a sieve to obtain granules. The resulting granules are mixed with other additives, such as a press-relieving additive, and compression molded in a routing press.
Wenn eine Depottablette von diesem Typ einem Patienten verabreicht wird, schwillt der darin enthaltene HPMC-Bestandteil durch schnelle Hydratisierung in dem Körper des Patienten an und bildet so auf der Oberfläche der Tablette eine Gelschicht. Die Abgabegeschwindigkeit des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils wird durch verschiedene Faktoren, wie das Molekulargewicht der HPMC, die die Gelschicht bildet, und deren Hydratisierungsgeschwindigkeit, stark beeinflusst. When a depot tablet of this type is administered to a patient, the HPMC component contained therein swells by rapid hydration in the patient's body and thus forms a gel layer on the surface of the tablet. The rate of release of the pharmaceutically active ingredient is greatly affected by various factors, such as the molecular weight of the HPMC that forms the gel layer and its rate of hydration.
Wenn HPMC-Teilchen mit einer Grösse von nicht weniger als 100 mesh formgepresst werden, bewirken die Teilchen eine dichte Agglomeration und dies wiederum verhindert die vorzeitige Zersetzung der Tablette in dem Anfangsstadium der Abgabe und jede Abgabe des darin enthaltenen Arzneimittels im Überschuss. Andererseits bewirken HPMC-Teilchen mit grosser Teilchengrösse beim Formpressen Agglomeration, jedoch haben die resultierenden Agglomerate eine grobe Dichte. Die Schüttdichte beeinflusst das Formpressvermögen solcher Teilchen, die grob agglomerieren, stark. Wenn die Schüttdichte weniger als 0,35 g/ml ist, bewirken die HPMC-Teilchen, die eine Teilchengrösse von nicht weniger als 100 mesh haben, eine Zunahme der Härte nach dem Formpressen und eine Zunahme der Hydratisierungsgeschwindigkeit. Andererseits, wenn die Schüttdichte niedrig ist, nimmt die Oberfläche der HPMC-Teilchen zu und dies bewirkt eine Verbesserung des Formpressvermögens der Teilchen. When HPMC particles of not less than 100 mesh size are compression molded, the particles cause dense agglomeration and this in turn prevents premature disintegration of the tablet at the initial stage of delivery and any delivery of the drug contained therein in excess. On the other hand, HPMC particles with large particle size cause agglomeration in compression molding, but the resulting agglomerates have a coarse density. The bulk density has a strong influence on the compression capacity of those particles that roughly agglomerate. If the bulk density is less than 0.35 g / ml, the HPMC particles having a particle size of not less than 100 mesh cause an increase in hardness after compression molding and an increase in the rate of hydration. On the other hand, when the bulk density is low, the surface area of the HPMC particles increases, and this causes an improvement in the molding ability of the particles.
Die erfindungsgemässe Depottablette mit der vorstehenden Struktur erlaubt eine leichte Kontrolle der Abgabegeschwindigkeit eines medizinischen Bestandteils bis zu einem vorbestimmten niedrigen Niveau und ermöglicht die kontinuierliche Abgabe des medizinischen Bestandteils in vorbestimmter Konzentration über einen langen Zeitraum. The depot tablet according to the present invention having the above structure allows the dispensing speed of a medical component to be easily controlled to a predetermined low level and enables the medical component to be continuously dispensed in a predetermined concentration over a long period of time.
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele genauer erläutert, jedoch ist die vorliegende Erfindung keinesfalls auf diese spezifischen Beispiele beschränkt. The present invention is explained in more detail below with reference to the following examples, but the present invention is by no means restricted to these specific examples.
Beispiel 1 example 1
Nachdem 200 mg Salicylamid und 50 mg HPMC einheitlich vermischt worden waren, wurde das resultierende Gemisch bei einem Druck von 100 kg/cm2 30 Sekunden in einer IR-Pressmaschine verpresst, wobei eine Depottablette erhalten wurde. Die hier verwendete HPMC war HPMC 2910 (erhältlich von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. unter dem Handelsnamen Methollose 60SH-4000), wovon nicht weniger als 95 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren konnten und die eine Schüttdichte von 0,25 g/ml hatte. After 200 mg of salicylamide and 50 mg of HPMC were uniformly mixed, the resulting mixture was pressed at a pressure of 100 kg / cm 2 for 30 seconds in an IR press machine, whereby a depot tablet was obtained. The HPMC used here was HPMC 2910 (available from Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. under the trade name Methollose 60SH-4000), of which no less than 95% by mass could pass through a 100 mesh screen and which had a bulk density of 0.25 g / ml had.
Beispiel 2 Example 2
Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass die Schüttdichte der verwendeten HPMC auf 0,30 g/ml eingestellt war. The same procedure as in Example 1 was repeated except that the bulk density of the HPMC used was set at 0.30 g / ml.
Veraleichsbeispiele 1 und 2 Comparison examples 1 and 2
Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass die Schüttdichte der verwendeten HPMC auf 0,45 g/ml oder 0,55 g/ml eingestellt war. The same procedure as in Example 1 was repeated except that the bulk density of the HPMC used was set to 0.45 g / ml or 0.55 g / ml.
Beispiel 3 Example 3
Nach gleichförmigem Vermischen von 240 mg Theophyllin, 60 mg HPMC und 3 mg Magnesiumstea-rat in einem Zwillingstrommelmischer wurde das resultierende Gemisch auf die übliche Weise verpresst, wobei eine Depottablette erhalten wurde. Die hier verwendete HPMC war wie in Beispiel 1 HPMC 2910, von der nicht weniger als 98 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren konnten und die eine Schüttdichte von 0,32 g/ml hatte. After uniformly mixing 240 mg of theophylline, 60 mg of HPMC and 3 mg of magnesium stearate in a twin-drum mixer, the resulting mixture was pressed in the usual manner, giving a depot tablet. The HPMC used here was as in Example 1 HPMC 2910, of which no less than 98% by mass could pass through a 100 mesh screen and which had a bulk density of 0.32 g / ml.
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65 65
CH 687 061 A5 CH 687 061 A5
Veraleichsbeispiel 3 Comparative example 3
Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 3 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass eine HPMC verwendet wurde, von der nicht weniger als 80 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren konnten und die eine Schüttdichte von 0,33 g/ml hatte. The same procedure as in Example 3 was repeated with the exception that an HPMC was used, of which not less than 80% by mass could pass through a 100 mesh screen and which had a bulk density of 0.33 g / ml.
Beispiel 4 Example 4
Nach gleichförmigem Vermischen von 220 mg Ethenzamid, 80 mg HPMC und 3 mg Magnesiumstea-rat in einem Zwillingstrommelmischer wurde das resultierende Gemisch in der üblichen Weise verpresst, wobei eine Depottablette erhalten wurde. Die hier verwendete HPMC war HPMC 2208 (erhältlich von Shin-Etsu Co., Ltd. unter dem Handelsnamen Methollose 90SH-100000), wovon nicht weniger als 95 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren konnten und die eine Schüttdichte von 0, 23 g/ml hatte. After uniformly mixing 220 mg of ethenzamide, 80 mg of HPMC and 3 mg of magnesium stearate in a twin-drum mixer, the resulting mixture was pressed in the usual manner, giving a depot tablet. The HPMC used here was HPMC 2208 (available from Shin-Etsu Co., Ltd. under the trade name Methollose 90SH-100000), of which no less than 95% by mass could pass through a 100 mesh screen and which had a bulk density of 0.23 g / ml had.
Qualitätsuntersuchung Quality inspection
Jede der Depottabletten, die in den Beispielen 1 bis 4 und den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 hergestellt worden war, wurde in einer Testlösung gemäss dem Rührverfahren, das in The Pharmacopoeia of Japan (Abschnitt 12) beschrieben ist, gelöst, die Abgabegeschwindigkeit wurde in Zeitintervallen bestimmt und die Lösungsgeschwindigkeit wurde dann anhand der so bestimmten Abgabegeschwindigkeit ausgewertet. Die hier verwendete Testlösung war 900 ml Wasser, das bei 37°C gehalten wurde. Die Anzahl der Umdrehungen der Rührschaufel wurde auf 100 U/min festgesetzt. Each of the depot tablets prepared in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 3 was dissolved in a test solution according to the stirring method described in The Pharmacopoeia of Japan (section 12), the release rate was determined at time intervals and the dissolution rate was then evaluated based on the dispensing rate thus determined. The test solution used here was 900 ml of water kept at 37 ° C. The number of revolutions of the stirring paddle was set at 100 rpm.
Die so erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst. In der Tabelle 1 ist die «verstrichene Zeit» in Stunden und die «Abgabegeschwindigkeit» in «Massen%» ausgedrückt. The results thus obtained are summarized in Table 1 below. In Table 1, the «elapsed time» is expressed in hours and the «delivery speed» in «mass%».
Tabelle 1 Table 1
Zeit Lösungsgeschwindigkeit Time solution speed
Beispiele Vergleichsbeispiele verstrichen Examples Comparative examples passed
1 1
2 2nd
3 3rd
4 4th
1 1
2 2nd
3 3rd
0,5 0.5
13,2 13.2
17,4 17.4
6,2 6.2
2,5 2.5
21,5 21.5
26,2 26.2
49,6 49.6
1,0 1.0
17,1 17.1
21,9 21.9
11,3 11.3
4,1 4.1
26,6 26.6
32,4 32.4
56,7 56.7
2,0 2.0
23,2 23.2
27,9 27.9
19,7 19.7
7,6 7.6
32,6 32.6
39,7 39.7
65,8 65.8
4,0 4.0
34,3 34.3
44,7 44.7
32,6 32.6
14,1 14.1
44,5 44.5
55,1 55.1
80,3 80.3
6,0 6.0
44,0 44.0
49,6 49.6
48,7 48.7
19,8 19.8
55,1 55.1
64,1 64.1
91,1 91.1
8,0 8.0
54,9 54.9
59,0 59.0
60,9 60.9
25,1 25.1
63,0 63.0
71,5 71.5
98,8 98.8
12,0 12.0
71,9 71.9
75,0 75.0
80,0 80.0
35,6 35.6
78,0 78.0
88,2 88.2
- -
Die in den Beispielen 1 und 2 und in Vergleichsbeispielen 1 und 2 erhaltenen Ergebnisse zeigen deutlich, dass sich die Tablette in dem Anfangsstadium der Abgabe zu zersetzen beginnt, wobei der pharmazeutisch wirksame Bestandteil spontan mit hoher Geschwindigkeit abgegeben wurde, und die Tablette nicht die erwünschten andauernden Abgabecharakteristiken zeigte, wenn die Schüttdichte der verwendeten HPMC 0,35 g/ml überschritt. Die in Beispiel 3 und in Vergleichsbeispiel 3 erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die beobachtete Abgabegeschwindigkeit einer Abgabe nullter Ordnung entsprach, wenn HPMC-Teilchen verwendet wurden, von denen nicht weniger als 95 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren konnten. Andererseits wurde festgestellt, dass sich die Tablette im Anfangsstadium der Abgabe zu zersetzen beginnt und dass der wirksame Bestandteil spontan mit hoher Geschwindigkeit abgegeben wird, wenn HPMC-Teilchen verwendet wurden, von denen weniger als 95 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren konnten. The results obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2 clearly show that the tablet begins to disintegrate at the initial stage of delivery, with the pharmaceutically active ingredient being released spontaneously at high speed, and the tablet does not have the desired sustained duration Discharge characteristics showed when the bulk density of the HPMC used exceeded 0.35 g / ml. The results obtained in Example 3 and Comparative Example 3 show that the observed discharge rate corresponded to zero order discharge when HPMC particles were used, of which not less than 95% by mass could pass through a 100 mesh sieve. On the other hand, it has been found that the tablet begins to disintegrate at the initial stage of delivery and that the active ingredient is released spontaneously at high speed when HPMC particles are used, less than 95% by mass of which could pass through a 100 mesh screen.
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