Optisch aktive Äpfelsäure (Hydroxybernsteinsäure) ist als trifunktionelle Verbindung ein wertvoller chiraler Synthesebaustein. Bisher wurde jedoch fast ausschliesslich die natürlich vorkommende L-(-)-Äpfelsäure ((S)-2-Hydroxybernsteinsäure) für Synthesezwecke verwendet, weil sie durch mikrobiologische Fermentation von Fumarsäure relativ preisgünstig erhältlich ist (K. Miltenberger in "Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry", 5th edn., Vol. A 13, Weinheim 1989, S. 507-517).
Die enantiomere D-(+)-Äpfelsäure ((R)-2-Hydroxybernsteinsäure) muss dagegen entweder aus dem durch Wasseraddition an Maleinsäureanhydrid (K. Miltenberger 1.c.) sehr preiswert herstellbaren Racemat durch eine klassische Racematspaltung oder auf synthetischem Weg aus geeigneten chiralen Vorläufern, z.B. D-Asparaginsäure, gewonnen werden (S. Henrot, M. Larchevêque und Y. Petit, Synth. Commun. 16, S. 183-190 (1986) und fand wenig Anwendungen, beispielsweise zur Herstellung des entsprechenden 3-Hydroxy-4-butanolids, welches seinerseits ein chiraler Synthesebaustein ist (S. Henrot et al., 1.c.)
Die Synthese aus D-Asparaginsäure ist jedoch vom wirtschaftlichen Standpunkt unbefriedigend, weil D-Asparaginsäure ihrerseits durch Racematspaltung von DL-Asparaginsäue hergestellt werden muss und deshalb im Gegensatz zu der enzymatisch hergestellten L-Asparaginsäure ziemlich teuer ist. Dagegen hat eine Racematspaltung von DL-Äpfelsäure neben dem niedrigen Preis des Ausgangsmaterials den Vorteil, dass beide Enantiomere verkaufsfähige Produkte sind und nicht, wie bei vielen anderen optisch aktiven Verbindungen, ein Enantiomer als Abfall beseitigt werden muss.
Für eine Racematspaltung in technischem Massstab sind hauptsächlich zwei Methoden anwendbar, nämlich die bevorzugte Kristallisation durch Impfen einer übersättigten racemischen Lösung mit einem reinen Enantiomer und die Trennung über diastereomere Derivate.
Die erstgenannte Methode ist nur durchführbar, wenn die zu trennenden Enantiomere keine racemischen Verbindungen oder Mischkristalle bilden und ein geeignetes Löslichkeitsverhalten besitzen. Eine Racematspaltung von DL-Äpfelsäure nach dieser Methode ist bekannt (T. Shiraiwa et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, S. 899-903 (1988)), mit ihr wurden jedoch nur optische Reinheiten von ca. 88-96% erreicht und bei jedem Kristallisationsschritt kristallisierten nur ca. 20-30% des angeimpften Enantiomers aus.
Die allgemein anwendbare Methode der Trennung über diastereomere Derivate, bei einer Carbonsäure wie Äpfelsäure also zweckmässig Salze mit optisch aktiven Basen, wurde ebenfalls verschiedentlich durchgeführt.
Eine häufig für Racematspaltung von Säuren eingesetzte optisch aktive Base ist 1-Phenyl-ethylamin, von welchem beide Enantiomere kommerziell erhältlich sind. Die Verwendung von 1-Phenyl-ethylamin zur Racematspaltung von Äpfelsäure wurde mehrfach beschrieben (s. z.B. B. Holmberg, Z. Phys. Chem. 137, S. 18 (1928); A.W. Ingersoll, J. Am. Chem. Soc. 47, S. 1168 (1925)), die Verfahren sind jedoch für die technische Anwendung wenig geeignet und liefern keine optisch reinen Produkte. Es wurde bereits versucht, durch Verwendung von 1-(4-Isopropylphenyl)-ethylamin eine Verbesserung zu erreichen (K. Saigo et al., Synthesis 1985, S. 214), aber die Gewinnung der reinen Antipoden von Äpfelsäure durch Racematspaltung mit diesem Reagenz erfordert immer noch eine dreimalige Umkristallisation der diastereomeren Salze.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher, ein besser geeignetes Spaltreagenz für racemische Äpfelsäure aufzufinden und damit ein für die Racematspaltung in technischem Massstab geeignetes Verfahren bereitzustellen.
Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe durch Verwendung von optisch aktivem 1-(3-Methoxyphenyl)-ethylamin als Spaltreagenz im Verfahren gemäss Patentanspruch 1 gelöst.
Es wurde überraschend gefunden, dass von den diastereomeren Salzen der racemischen Äpfelsäure mit optisch aktivem 1-(3-Methoxyphenyl)-ethylamin jeweils dasjenige, in welchem Säure und Base das gleiche Vorzeichen der optischen Drehung aufweisen, also für die D-(+)-Äpfelsäure das saure Salz mit (R)-(+)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylamin, als schwerer lösliches auskristallisiert und bereits durch einfaches Umkristallisieren rein erhalten werden kann. Das (R)-(+)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylamin kann seinerseits vorteilhaft durch Racemat- spaltung des aus 3-Methoxyacetophenon nach bekannten Verfahren herstellbaren (+/-)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylamins (E. Schlittler und J. Müller, Helv. Chim. Aceta 31, S. 914-924 (1948)) mit D-(-)-Mandelsäure erhalten werden.
Die verwendete D-(-)-Mandelsäure kann hierbei praktisch quantitativ zurückgewonnen werden und das für das erfindungsgemässe Verfahren nicht benötigte (S)-(-)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylamin kann gegebenenfalls racemisiert und wieder zurückgeführt werden.
Die Herstellung der diastereomeren Salze der (+/-)-Äpfelsäure mit (R)-(+)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylamin wird vorzugsweise in wässriger Lösung, der vorteilhaft bis zu 20 Vol.% eines Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen zugesetzt sind, durchgeführt.
Als Alkohol können Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder Gemische eingesetzt werden, besonders bevorzugt ist Ethanol.
Zum Umkristallisieren wird vorzugsweise ebenfalls Wasser oder ein Wasser/Alkohol-Gemisch gemäss vorstehender Definition verwendet.
Das Auskristallisieren des (R)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylammonium-D-hydrogenmalats aus dem Reaktionsgemisch bzw. aus der Auflösung für die Umkristallisation wird vorzugsweise durch Zugabe von Impfkristallen derselben Substanz ausgelöst.
Zum Freisetzen der D-(+)-Äpfelsäure aus dem Salz wird vor zugsweise ein stark saurer Kationenaustauscher (H<+>-Form) verwendet, der vorteilhaft in Form einer Säulenschüttung vorliegt und von einer wässrigen Lösung des Salzes durchströmt wird, so dass das (R)-(+)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylamin vom Austauscher gebunden wird.
Die nach Passieren des Ionenaustauschers vorliegende reine wässrige Lösung von D-(+)-Äpfelsäure wird auf übliche Art durch Verdampfen des Wassers, vorzugsweise im Vakuum, aufkonzentriert, wobei der letzte Rest Wasser vorteilhaft mit einem geeigneten Schleppmittel azeotrop abdestilliert wird.
Als Schleppmittel kann beispielsweise Methyl-isobutyl-keton (4-Methylpentan-2-on), Isopropylacetat oder Butylacetat eingesetzt werden.
Durch Regeneration des Ionenaustauschers mit einer starken Säure kann das (R)-(+)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylamin praktisch quantitativ und ohne Racemisierung zurückgewonnen werden.
Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens.
Beispiel 1
(R)-(+)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylamin
In 366 ml Wasser wurden 28,5 g (+/-)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylamin (99,0%ig) und 28,6 g D-(-)-Mandelsäure ([ alpha ]20_D = -155 DEG (c = 5, H2O)) unter Erwärmen auf 65 DEG C gelöst. Die klare Lösung wurde mit Impfkristallen des (R)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylammonium-D-mandelats versetzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert.
Man erhielt 21,5 g farbloses (R)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylammonium-D-mandelat (Schmp.: 148-149 DEG C, [ alpha ]20_D = -46,6 DEG (c = 1, MeOH)), das in 60 ml Wasser suspendiert und mit 13,4 g 25%iger Natronlauge versetzt wurde.
Die wässrige Mischung wurde zweimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Nach Abdestilieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand bei 0,25 mbar destilliert.
Ausbeute: 10,4 g (Gehalt (GC): 100%), entsprechend 73% der Theorie.
Kp. 0,25: 92 DEG C
[ alpha ]20_D = +22, 6 DEG (c = 10, MeOH)
Optische Reinheit (ee): 99,0% (GC nach Derivatisierung mit
(-)-Camphansäurechlorid)
Beispiel 2
Isolierung des (S)-(-)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethyl-
amins
Das Filtrat aus Beispiel 1 wurde mit 23,2 g 25%iger Natronlauge versetzt und zweimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert.
Analog zu Beispiel 1 erhielt man aus der organischen Phase 17,4 g optisch unreines (S)-(-)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylamin (ee = 42,3%) als farblose Flüssigkeit.
Beispiel 3
Rückgewinnung der D-(-)-Mandelsäure
Die wässrig-alkalischen Lösungen, die in den beiden vorstehenden Beispielen nach der Dichlormethan-Extraktion anfielen, wurden vereinigt und über eine Säule von 300 g stark sauren Kationenaustauscher (Dowex<R> 50W, H<+>-Form) filtriert und mit Wasser nachgewaschen. Das Filtrat (insgesamt ca. 1000 ml) wurde auf ca. 380 ml eingeengt und wieder für die Racematspaltung nach Beispiel 1 eingesetzt,
Die Rückgewinnung der D-(-)-Mandelsäure war praktisch quantitativ und ohne Verlust an optischer Reinheit.
Beispiel 4
Racemisierung des (S)-(-)-1-(3-Methoxyphenyl)-
ethylamins
Aus 1,6 g metallischem Natrium und 9,1 g Naphthalin in 56 ml Tetrahydrofuran wurde (unter Stickstoff, bei Raumtemperatur) eine Lösung von Naphthalin-natrium hergestellt. Zu dieser Lösung wurden 155,9 g optisch unreines (S)-(-)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylamin (erhalten nach Beispiel 2) hinzugegeben, wobei die Farbe von grün nach rotbraun umschlug. Die Mischung wurde noch 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend zuerst mit 10 ml Methanol, dann mit 200 ml Wasser und schliesslich mit 154 g 32%iger Salzsäure versetzt.
Zur Entfernung des Naphthalins wurde das Gemisch dann einmal mit 150 ml Hexan extrahiert.
Die wässrige Phase wurde durch Zugabe von 50 g 25%iger Natron lauge alkalisch gemacht und das abgeschiedene Amin zweimal mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Ausbeute: 139,7 g (+/-)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylamin.
Beispiel 5
D-(+)-Äpfelsäure ((R)-2-Hydroxybernsteinsäure)
In 69 ml Wasser mit 1 Vol.% Ethanol wurden 21,0 g (R)-(+)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylamin (99,0%ig, [ alpha ]20_D = +22,0 DEG (c = 10, MeOH)) und 18,0 g (+/-)-Äpfelsäure (99,0%ig) bei 40 DEG C gelöst. Die klare Lösung wurde mit Impfkristallen von (R)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylammonium-D-hydrogenmalat versetzt und auf 0 DEG C abgekühlt.
Die ausgefallenen Kristalle (17,6 g) wurden abfiltriert und aus einer Mischung von 52 ml Wasser und 2,6 ml Ethanol unter Verwendung von Impfkristallen umkristallisiert.
Man erhielt 12,2 g farblose Kristalle (Schmp.: 156-157 DEG C, [ alpha ]20_D= +8,8 DEG (c = 5, H2O)) von (R)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylammonium-D-hydrogenmalat, die in 30 ml warmem Wasser gelöst wurden. Die Lösung wurde über eine Säule von stark saurem Kationenaustauscher (Dowex<R> 50W, 100 ml Topftrichter) filtriert und anschliessend im Vakuum eingeengt. Das restliche Wasser wurde durch azeotrope Destillation mit Methylisobutylketon entfernt und die zurückbleibende kristalline D-(+)-Äpfelsäure abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 5,5 g, entsprechend 61% der Theorie
Schmp.: 100-102 DEG C
[ alpha ]20_D = +27,7 DEG (c = 5,5, Pyridin)
ee = 96% (GC nach Derivatisierung)
Optically active malic acid (hydroxy succinic acid) as a trifunctional compound is a valuable chiral building block. So far, however, almost exclusively the naturally occurring L - (-) - malic acid ((S) -2-hydroxysuccinic acid) has been used for synthesis purposes, because it can be obtained relatively cheaply by microbiological fermentation of fumaric acid (K. Miltenberger in "Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry ", 5th edn., Vol. A 13, Weinheim 1989, pp. 507-517).
The enantiomeric D - (+) - malic acid ((R) -2-hydroxysuccinic acid), on the other hand, must either be made from the racemate, which is very inexpensive to produce by adding water to maleic anhydride (K. Miltenberger 1.c.), by means of a classic racemate resolution or by synthetic means chiral precursors, e.g. D-aspartic acid, (S. Henrot, M. Larchevêque and Y. Petit, Synth. Commun. 16, pp. 183-190 (1986) and found little use, for example for the preparation of the corresponding 3-hydroxy-4-butanolide , which in turn is a chiral building block (S. Henrot et al., 1.c.)
However, the synthesis from D-aspartic acid is economically unsatisfactory because D-aspartic acid in turn has to be prepared by resolution of DL-aspartic acid and is therefore quite expensive in contrast to the enzymatically produced L-aspartic acid. In contrast, the resolution of DL-malic acid, in addition to the low price of the starting material, has the advantage that both enantiomers are salable products and not, as with many other optically active compounds, one enantiomer must be disposed of as waste.
Two methods can be used for a racemate resolution on an industrial scale, namely the preferred crystallization by seeding a supersaturated racemic solution with a pure enantiomer and the separation via diastereomeric derivatives.
The first-mentioned method can only be carried out if the enantiomers to be separated do not form racemic compounds or mixed crystals and have a suitable solubility behavior. A racemate resolution of DL-malic acid by this method is known (T. Shiraiwa et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, pp. 899-903 (1988)), but with it only optical purities of approx. 88 -96% reached and only about 20-30% of the inoculated enantiomer crystallized out in each crystallization step.
The generally applicable method of separation via diastereomeric derivatives, that is to say appropriately salts with optically active bases in the case of a carboxylic acid such as malic acid, has also been carried out in various ways.
An optically active base frequently used for racemate resolution of acids is 1-phenylethylamine, from which both enantiomers are commercially available. The use of 1-phenyl-ethylamine for racemate resolution of malic acid has been described several times (see, for example, B. Holmberg, Z. Phys. Chem. 137, p. 18 (1928); AW Ingersoll, J. Am. Chem. Soc. 47, S . 1168 (1925)), however, the processes are not very suitable for technical use and do not provide optically pure products. Attempts have already been made to achieve an improvement by using 1- (4-isopropylphenyl) ethylamine (K. Saigo et al., Synthesis 1985, p. 214), but obtaining the pure antipodes of malic acid by resolving racemate with this reagent still requires three recrystallizations of the diastereomeric salts.
The object of the present invention was therefore to find a more suitable cleavage reagent for racemic malic acid and thus to provide a process which is suitable for the resolution of racemates on an industrial scale.
According to the invention, this object is achieved by using optically active 1- (3-methoxyphenyl) ethylamine as a cleavage reagent in the process according to claim 1.
It was surprisingly found that of the diastereomeric salts of racemic malic acid with optically active 1- (3-methoxyphenyl) ethylamine in each case that in which acid and base have the same sign of optical rotation, that is to say for the D - (+) - Malic acid, the acidic salt with (R) - (+) - 1- (3-methoxyphenyl) -ethylamine, crystallized out as less soluble and can be obtained purely by simple recrystallization. The (R) - (+) - 1- (3-methoxyphenyl) ethylamine can in turn advantageously by racemate resolution of the (+/-) - 1- (3-methoxyphenyl) ethylamine (3) which can be prepared from 3-methoxyacetophenone by known processes. E. Schlittler and J. Müller, Helv. Chim. Aceta 31, pp. 914-924 (1948)) with D - (-) - mandelic acid.
The D - (-) - mandelic acid used can be recovered practically quantitatively and the (S) - (-) - 1- (3-methoxyphenyl) ethylamine which is not required for the process according to the invention can optionally be racemized and recycled.
The preparation of the diastereomeric salts of (+/-) - malic acid with (R) - (+) - 1- (3-methoxyphenyl) ethylamine is preferably carried out in aqueous solution which advantageously contains up to 20% by volume of an alcohol with 1 to 3 carbon atoms are added.
Methanol, ethanol, propanol or isopropanol or mixtures can be used as alcohol, ethanol being particularly preferred.
Water or a water / alcohol mixture as defined above is preferably also used for recrystallization.
The crystallization of the (R) -1- (3-methoxyphenyl) ethylammonium D-hydrogen malate from the reaction mixture or from the solution for the recrystallization is preferably triggered by adding seed crystals of the same substance.
To release the D - (+) - malic acid from the salt, a strongly acidic cation exchanger (H <+> form) is preferably used, which is advantageously in the form of a column bed and is flowed through by an aqueous solution of the salt, so that the (R) - (+) - 1- (3-methoxyphenyl) ethylamine is bound by the exchanger.
The pure aqueous solution of D - (+) - malic acid present after passing through the ion exchanger is concentrated in a conventional manner by evaporating the water, preferably in vacuo, the last remaining water advantageously being distilled off azeotropically with a suitable entrainer.
For example, methyl isobutyl ketone (4-methylpentan-2-one), isopropyl acetate or butyl acetate can be used as entrainer.
By regenerating the ion exchanger with a strong acid, the (R) - (+) - 1- (3-methoxyphenyl) ethylamine can be recovered practically quantitatively and without racemization.
The following examples illustrate the implementation of the method according to the invention.
example 1
(R) - (+) - 1- (3-methoxyphenyl) ethylamine
28.5 g (+/-) - 1- (3-methoxyphenyl) ethylamine (99.0%) and 28.6 g D - (-) - mandelic acid ([alpha] 20_D = - 155 DEG (c = 5, H2O)) dissolved while warming to 65 DEG C. Seed crystals of (R) -1- (3-methoxyphenyl) ethylammonium D-mandelate were added to the clear solution and the mixture was cooled to room temperature. The precipitated crystals were filtered off.
21.5 g of colorless (R) -1- (3-methoxyphenyl) ethylammonium D-mandelate (mp: 148-149 ° C., [alpha] 20_D = -46.6 ° (c = 1, MeOH )), which was suspended in 60 ml of water and treated with 13.4 g of 25% sodium hydroxide solution.
The aqueous mixture was extracted twice with 50 ml dichloromethane each time. After the solvent had been distilled off, the residue was distilled at 0.25 mbar.
Yield: 10.4 g (content (GC): 100%), corresponding to 73% of theory.
Kp. 0.25: 92 ° C
[alpha] 20_D = +22.6 DEG (c = 10, MeOH)
Optical purity (ee): 99.0% (GC after derivatization with
(-) - Camphanoyl chloride)
Example 2
Isolation of the (S) - (-) - 1- (3-methoxyphenyl) ethyl
amines
The filtrate from Example 1 was mixed with 23.2 g of 25% sodium hydroxide solution and extracted twice with 50 ml of dichloromethane.
Analogously to Example 1, 17.4 g of optically impure (S) - (-) - 1- (3-methoxyphenyl) ethylamine (ee = 42.3%) were obtained from the organic phase as a colorless liquid.
Example 3
Recovery of D - (-) - Mandelic Acid
The aqueous alkaline solutions, which were obtained in the two examples above after the dichloromethane extraction, were combined and filtered through a column of 300 g of strongly acidic cation exchanger (Dowex <R> 50W, H <+> form) and washed with water . The filtrate (total approx. 1000 ml) was concentrated to approx. 380 ml and used again for the resolution of racemates according to Example 1,
The recovery of D - (-) - mandelic acid was practically quantitative and without loss of optical purity.
Example 4
Racemization of the (S) - (-) - 1- (3-methoxyphenyl) -
ethylamine
A solution of naphthalene sodium was prepared (under nitrogen, at room temperature) from 1.6 g of metallic sodium and 9.1 g of naphthalene in 56 ml of tetrahydrofuran. 155.9 g of optically impure (S) - (-) - 1- (3-methoxyphenyl) ethylamine (obtained according to Example 2) were added to this solution, the color changing from green to red-brown. The mixture was stirred for a further 1.5 h at room temperature and then first mixed with 10 ml of methanol, then with 200 ml of water and finally with 154 g of 32% hydrochloric acid.
The mixture was then extracted once with 150 ml of hexane to remove the naphthalene.
The aqueous phase was made alkaline by adding 50 g of 25% sodium hydroxide solution and the separated amine was extracted twice with 150 ml of dichloromethane and worked up as described in Example 1.
Yield: 139.7 g (+/-) - 1- (3-methoxyphenyl) ethylamine.
Example 5
D - (+) - malic acid ((R) -2-hydroxy succinic acid)
21.0 g of (R) - (+) - 1- (3-methoxyphenyl) ethylamine (99.0%, [alpha] 20_D = +22.0 DEG ( c = 10, MeOH)) and 18.0 g (+/-) - malic acid (99.0%) dissolved at 40 ° C. Seed crystals of (R) -1- (3-methoxyphenyl) ethylammonium D-hydrogen malate were added to the clear solution and the mixture was cooled to 0 ° C.
The precipitated crystals (17.6 g) were filtered off and recrystallized from a mixture of 52 ml of water and 2.6 ml of ethanol using seed crystals.
12.2 g of colorless crystals (mp: 156-157 ° C., [alpha] 20_D = +8.8 ° (c = 5, H2O)) of (R) -1- (3-methoxyphenyl) ethylammonium were obtained -D-hydrogen malate dissolved in 30 ml of warm water. The solution was filtered through a column of strongly acidic cation exchanger (Dowex <R> 50W, 100 ml pot funnel) and then concentrated in vacuo. The remaining water was removed by azeotropic distillation with methyl isobutyl ketone and the remaining crystalline D - (+) - malic acid was filtered off and dried.
Yield: 5.5 g, corresponding to 61% of theory
Mp: 100-102 ° C
[alpha] 20_D = +27.7 ° (c = 5.5, pyridine)
ee = 96% (GC after derivatization)