CH676846A5 - Arylidene- and alkylidene- substd. hydantoin prepn. - Google Patents

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CH676846A5
CH676846A5 CH3753/87A CH375387A CH676846A5 CH 676846 A5 CH676846 A5 CH 676846A5 CH 3753/87 A CH3753/87 A CH 3753/87A CH 375387 A CH375387 A CH 375387A CH 676846 A5 CH676846 A5 CH 676846A5
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Abstract

Hydantoin derivs. with C5 ethylenic unsaturation for use as intermediates in synthesis of 1,3-dihydro 2H-imidazo (4,5-b) quinolinone-2 cpds. are made by a coupling reaction of an aliphatic or aromatic aldehyde or ketone, or an alpha-dicarbonyl cpd., with a dialkyl hydantoin 5-phosphonate of formula (I). (First abstract equivalent to FI8704212-A)

Description

       

  
 



  Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von C-5 ethylenisch-ungesättigten Hydantoinderivaten, welche nützlich sind als Zwischenprodukte bei der Synthese von 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b] chinolin-2-onen, welche potente antithrombotische Mittel sind. 



  Die Kondensation von Hydantoin (Eis) mit aromatischen Aldehyden (2) zur Herstellung von C-5-ungesättigten Hydantoinderivaten (3) ist in der Literatur beschrieben: E. Ware, Chemical Reviews, 1950, 46, Seiten 403-470; H.L. Wheeler et al., Am. Chem. J., 1911, 45, Seiten 368-383 und US-A 4 345 042 und US-A 4 582 903. Diese Reaktion wird folgendermassen illustriert: 
EMI1.1
 



  worin R Wasserstoff oder einen Substituenten darstellt. Die Addukte (3) sind von synthetischem Nutzen als Vorläufer für Derivate von Phenylalanin und Phenylbrenztraubensäure. Es ist eine Anzahl verschiedener Katalysatoren und Lösungsmittelsysteme beschrieben worden, um diese Umwandlung durchzuführen. Im allgemeinen werden die Aldehyde, das Hydantoin und der Ka talysator in einem zweckmässigen Lösungsmittel auf eine Temperatur im Bereich von 70 bis 170 DEG C während 0,5 bis 24 h erwärmt. Einige der meist verwendeten Bedingungen sind folgende: NaOAc/AcOH bei 160 bis 170 DEG C während 3 h; in NH4OAc/AcOH unter Rückfluss während 4 h; in NaOAc/Ac2O unter Rückfluss während 1 h; in Piperidin bei 130 bis 140 DEG C während 0,5 h; und in Dimethylamin bei 100 DEG C während 22 h in einem geschlossenen Reaktionsgefäss.

  Diese Verfahren sind jedoch nicht ganz befriedigend, werden nämlich einige Aldehyde nicht mit Hydantoin umgesetzt oder bilden nur Produkte in niederer Ausbeute. Es wurde nicht berichtet, dass einfache Ketone in dieser Reaktion umgesetzt werden. 



  Die Reaktion von Phosphonatcarbanionen mit Ketonen und Aldehyden ist allgemein bekannt: Wadsworth et al., J. Amer. Chem. Soc., 1961, 83, Seiten 1733-1738; Wadsworth, Org. Reactions, 1978, 25, 73-253. 



  Die vorliegende Erfindung stellt das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren für die Herstellung von C-5-ethylenisch ungesättigten Hydantoinderivaten zur Verfügung, welche als Zwischenprodukte bei der Synthese von 1,3-Dihydro-2H-imidazo-[4,5-b]chinolin-2-onen nützlich sind, wie dies in den folgenden parallelen amerikanischen Patentanmeldungen beschrieben ist: Serial No. 726 869 am 25. April 1985 eingereicht; Serial No. 832 212, am 26. Februar 1986 eingereicht; Serial No. 866 813 am 23. Mai 1986 eingereicht; und Serial No. 883 258 am 8. Juli 1986 eingereicht. Die 5-ethylenisch ungesättigten Hydantoinderivate, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind ebenfalls nützlich als Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen Verbindungen, z.B. von Phenylalanin und Phenylbrenztraubensäure.

  Das im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzte Dialkyl-5-phos-phonathydantoin besitzt vorzugsweise folgende Formel: 
EMI3.1
 



  worin R1 und R2 Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl mit bis zu 10 C-Atomen sind, z.B. Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl und R3 Niederalkyl ist, wie beispielsweise Methyl, Ethyl oder Propyl. 



  Die Erfindung stellt ebenfalls die neue Verbindung, Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat zur Verfügung. Das entsprechende Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat ist in der Literatur in Chem. Abstracts, 1985, 102, Nr. 204 029a beschrieben. 



  Die Phosphonate der Formel I werden durch Bromierung eines zweckmässigen R1- und R2-Imidazolidin-2,4-dion in Essigsäure hergestellt, wobei das entsprechende 5-Bromhydantoin erhalten wird und das Produkt anschliessend mit Trialkylphosphit umgesetzt wird. 



  Es kann jedes aliphatische oder aromatische Aldehyd oder Keton oder jede alpha-Dicarbonylverbindung im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden. Die aromatischen Aldehyde, die in der US-A 4 345 072 offenbart sind und die aromatischen und aliphatischen Aldehyde, welche in der US-A 4 582 903 offenbart sind, können im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden. Die in der US-A 4 345 072 beschriebenen aromatischen  Aldehyde umfassen Benzaldehyd, Tolylaldehyd, 4-Isopropylbenzaldehyd, 4-Hydroxybenzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 3-Brom-4-methoxybenzaldehyd, 3,4-Methylendioxybenzaldehyd, 2-Hydroxy-4-nitrobenzaldehyd, 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzaldehyd, Salicylaldehyd, Vanillin, 4-Phenylbenzaldehyd, 4-Benzylbenzaldehyd, 4-Fluorbenzaldehyd, 4-Dimethylaminobenzaldehyd, 4-Acetoxybenzaldehyd, 4-Acetaminobenzaldehyd, 4-Methylthiobenzaldehyd und 3,5-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd.

  Zusätzliche Aldehyde, welche in der US-A 4 345 072 offenbart sind, umfassen p-Tolylaldehyd, m-Tolylaldehyd, 4-Chlorbenzaldehyd, 4-Hexylbenzaldehyd, 2-Allylbenzaldehyd, 4-Allylbenzaldehyd, 2-Vinylbenzaldehyd, 3-Vinylbenzaldehyd, 4-Methallylbenzaldehyd, 4-Crotylbenzaldehyd, 2-Nitrobenzaldehyd, 3-Nitrobenzaldehyd, 4-Nitrobenzaldehyd, 2-Aminobenzaldehyd, 4-Aminobenzaldehyd, 4-Cyclohexylbenzaldehyd, 2,6-Dichlorbenzaldehyd, Anisaldehyd, 3-Hydroxybenzaldehyd, 2-Hydroxybenzaldehyd, 2-Hydroxy-4-methylbenzaldehyd, 2-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd, Veratraldehyd, 2,4-Dihydroxybenzaldehyd, 2,5-Dihydroxybenzaldehyd, 4-Cyclohexenylbenzaldehyd, 4-Cyclooctylbenzaldehyd, 4-Piperidinylbenzaldehyd, 4-Pyridinbenzaldehyd, 4-Furylbenzaldehyd, 4-Thienylbenzaldehyd, 4-Phenylethylbenzaldehyd, 4-sec.Butylaldehyd, 4-Morpholinobenzaldehyd, 4-Isopropoxybenzaldehyd, 2-Propoxybenzaldehyd, 3-Ethoxybenzaldehyd,

   4-Hexoxybenzaldehyd, 2-Isopropylaminobenzaldehyd, 4-Hexalaminobenzaldehyd, 4-Diethylaminobenzaldehyd, 4-Dipropylaminobenzaldehyd, 4-Methylethylaminobenzaldehyd, 3,4-Ethylendioxybenzaldehyd, 4-acetobenzaldehyd, 4-Propionoxybenzaldehyd, 4-Formoxybenzaldehyd, 4-Butyroxybenzaldehyd, 3,4-Tetramethylenbenzaldehyd, 3,4-Trimethylenbenzaldehyd. Aliphatische Aldehyde, die in der US-A 4 582 903 beschrieben sind, umfassen Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, Valeraldehyd, Isovaleraldehyd, Capronaldehyd, Enanthaldehyd, Nonaldehyd, Cyclobutylaldehyd, Cyclo pentylaldehyd, Cyclohexylaldehyd, Furfural, 2-Thiophenaldehyd, 1-Pyrrolaldehyd, Imidazolaldehyd, Oxazolaldehyd, 3-Indolaldehyd, Pyridylaldehyd, Pyrimidylaldehyd, Malonsäure-Halbaldehyd und Monoaldehydderivate von Dicarbonsäuren.

  Die aromatischen Aldehyde, die in der US-A 4 582 903 beschrieben sind, umfassen Benzaldehyd, Tolylaldehyd, 4-Isopropylbenzaldehyd, 4-Hydroxybenzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 3-Brom-4-methoxybenzaldehyd, 3,4-Methylendioxybenzaldehyd, 2-Hydroxy-4-nitrobenzaldehyd, 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzaldehyd, Salicylaldehyd, Vanillin, 4-Phenylbenzaldehyd, 4-Benzylbenzaldehyd, 4-Fluorbenzaldehyd, 4-Dimethylaminobenzaldehyd, 4-Acetoxybenzaldehyd, 4-Acetaminobenzaldehyd, 4-Methylthiobenzaldehyd und 3,5-Dichloro-4-hydroxybenzaldehyd.

   Zusätzliche Aldehyde, die in der US-A 4 583 903 beschrieben sind, umfassen p-Tolylaldehyd, m-Tolylaldehyd, 4-Chlorbenzaldehyd, 4-Hexylbenzaldehyd, 2-Allylbenzaldehyd, 4-Allylbenzaldehyd, 1-Vinylbenzaldehyd, 3-Vinylbenzaldehyd, 4-Methallylbenzaldehyd, 4-Crotylbenzaldehyd, 2-Nitrobenzaldehyd, 3-Nitrobenzaldehyd, 4-Nitrobenzaldehyd, 2-Aminobenzaldehyd, 4-Aminobenzaldehyd, 4-Cyclopropylbenzaldehyd, 2-Cyclopropylbenzaldehyd, 4-Cyclohexylbenzaldehyd, 2,6-Dichlorbenzaldehyd, Anisaldehyd, 3-Hydroxybenzaldehyd, 2-Hydroxybenzaldehyd, 2-Hydroxy-4-methylbenzaldehyd, 2-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd, Vertraldehyd, 2,4-Dihidroxybenzaldehyd, 2,5-Dihydroxybenzaldehyd, 4-Cyclohexenylbenzaldehyd, 4-Cyclooctylbenzaldehyd, 4-Piperidinylbenzaldehyd, 4-Pyridylbenzaldehyd, 4-Furylbenzaldehyd, 4-Thienylbenzaldehyd, 4-Phenylethylbenzaldehyd, 4-sec.Butylbenzaldehyd, 4-Morpholinobenzaldehyd,

   4-Isopropoxybenzaldehyd, 2-Propoxybenzaldehyd, 3-Ethoxybenzaldehyd, 4-Hexoxybenzaldehyd, 2-Isoproplyaminobenzaldehyd, 4-Hexylaminobenzaldehyd, 4-Diethylaminobenzaldehyd, 4-Dipropylaminobenzaldehyd, 4-Methylethyl-aminobenzylaldehyd, 3,4-Ethylendioxybenzaldehyd, 4-Acetyl thiobenzaldehyd, 4-Propionoxybenzaldehyd, 4-Formyloxybenzalde-hyd, 4-Butyroxybenzaldehyd, 3,4-Tetramethylenbenzaldehyd, 3,4-Trimethylenbenzaldehyd, 3,4-Dihydroxybenzaldehyd, alpha-Napthaldehyd, beta-Napthaldehyd und 3-Indencarboxaldehyd. 



  Eine grosse Anzahl von aliphatischen und aromatischen Aldehyden und Ketonen und alpha-Dicarbonyl-Verbindungen, welche für die Praxis der vorliegenden Erfindung nützlich sind, werden in den folgenden Beispielen erläutert. Eine bevorzugte Klasse von Aldehyden besitzt die Formel RCHO, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe:

   
 
   a) substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, worin die Alkylgruppe 2-6 Kohlenstoffatomen besitzt, 
   b) substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, worin die Alkenylgruppe 3-5 Kohlenstoffatome besitzt, 
   c) substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, worin einer oder mehrere Substituenten des Phenyles ausgewählt sind aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder substituiertes Alkoxy, worin Alkoxy 1-6 Kohlenstoffatome besitzt, Nitro, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und substituiertes oder unsubstituiertes Amino, 2-(2-Methyldioxalano), 1-Piperidino, 1-Morpholino, 1-Pyrrolidino oder 1-Piperazino, 
   d) Thienyl, 
   e) Pyridinyl und 
   f) PhC(O). 
 



  Die Substituenten, welche an der Alkoxygruppe vorhanden sein können, umfassen Mono- und Dialkylaminogruppen, welche 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen, eine Arylsulfonylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, eine Carbonsäureestergruppe mit 2- 6 Kohlenstoffatomen und eine stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe mit 1-4 Stickstoffatomen, welche selbst weiter mit Cycloalkylgruppen, die 6-10 Kohlenstoffatome enthalten, substituiert sein kann. Die Substituenten, welche an den Aminogruppen vorhanden sein können, umfassen Mono- und Dialkylgruppen, die 1-6 Kohlenstoffatome enthalten, Alkylcarbonylgruppen, die 2-6 Kohlenstoffatome enthalten und Carboxylestergruppen, die 2-6 Kohlenstoffatome enthalten.

  Die Substituenten, welche an der 1-Piperazingruppe vorhanden sein können, umfassen eine Aroylgruppe, die 6-10 Kohlenstoffatome aufweist und gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Carbonsäureestergruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann. Die an der 1-Piperidinogruppe gegebenenfalls vorhandenen Substituenten umfassen Carbonsäureestergruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen und N-Cycloalkyl, N-Alkylcarboxamid mit 7-10 Kohlenstoffatomen.

  Bevorzugte Ketone sind ausgewählt aus der folgenden Gruppe: C1-3-Alkyl-2-ketophenylacetat, C1-3-Alkyl-2-keto C1-5-Alkylacetat, substituiertes oder unsubstituiertes C4-8-Cycloalkylketon, worin einer oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus: Halogen, Hydroxy, Alkoxy und substituiertem Alkoxy, worin die Alkoxygruppe 1-6 C-Atome aufweist, und Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, 1,2-Dioxocyclohexan, substituierte oder unsubstituierte C8-10-Alkylphenone, worin das substituierte Phenyl einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus der Gruppe: Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder C1-6-Alkyl, 3-Oxoindol und N-C1-4-Alkyl-3-oxoindol. Obschon gewisse bevorzugte Klassen von Aldehyden und Ketonen definiert wurden, ist es möglich, dass sämtliche aliphatische oder aromatische Aldehyde oder Ketone oder alpha-Dicarbonylverbindungen im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können. 



  Vorzugsweise werden 0,5 bis 1,5 Mole eines aliphatischen oder aromatischen Aldehydes oder Ketones oder einer alpha-Dicarbonylverbindung pro Mol Phosphonat bei einer Temperatur von 0 bis 50 DEG C unter basischen Bedingungen während 15 min bis 24 h umgesetzt. Die nachstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen werden stärker bevorzugt. 



  Die Zugabe von aromatischen Aldehyden zu einem schwachen Überschuss von Phosphonaten und Natriumethoxid in Ethanol bei Zimmertemperatur führt im allgemeinen zu einer raschen Ausscheidung von 5-Benzylidinhydantoinderivaten in einer ausgezeichneten Ausbeute. Da die Phosphonat-Ausgangsmaterialien und die Diethylphosphat-Nebenprodukte wasserlöslich sind, besteht die Isolierung des Produktes einfach aus einer Verdünnung mit Wasser oder 2N-Salzsäurelösung und Wasser mit anschliessender Filtration. In einigen Fällen erleichtert die vorherige Entfernung des Lösungsmittels dieses Verfahren. Die aus der Reaktionsmischung isolierten Rohprodukte sind im allgemeinen von hoher Reinheit, wie dies aufgrund der NMR-Spektraldaten geschlossen werden kann, obschon häufig eine Mischung von geometrischen Isomeren erhalten wird.

  Es werden, ungeachtet der sterischen oder elektronischen Natur der Aldehyde, hohe Ausbeuten erhalten, obschon sterisch gehinderte und deaktivierte Aldehyde mit einer etwas kleineren Reaktionsgeschwindigkeit umgesetzt werden. Die milden Reaktionsbedingungen sind für einen grossen Bereich von funktionellen Gruppen zweckmässig. Die oben beschriebenen, wasserfreien Bedingungen sind für den Erfolg der Reaktion nicht kritisch. Wässrige Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxydlösungen in Ethanol sind äquivalent wirksam und ein Zweiphasen-System, welches Dichlormethan und wässriges Natriumhydroxyd mit oder ohne Phasentransferkatalysator enthält, führt ebenfalls zu einer hohen  Ausbeute von Addukten. Andere zweckmässige Reaktionsbedingungen sind beispielsweise Triethanol in Acetonitril, Triethylamin und Lithiumbromid in Acetonitril und Lithiumbromid in Pyridin. 



   Aliphatische Aldehyde reagieren unter Bildung von 5-Alkylidenhydantoinderivaten mit Hydantoinphosphonaten in synthetisch nützlichen Ausbeuten. Phenylacetaldehyd reagiert exotherm mit Phosphonaten, wobei ausgezeichnete Ausbeuten an Addukten in 20 min erhalten werden können, obschon gemäss der Literatur Phenylacetaldehyd und 4-Methoxyphenylacetaldehyd als unter verschiedenen Bedingungen nicht mit Hydantoin kondensierbar gilt. 



  Alpha-Dicarbonylverbindungen reagieren im allgemeinen unter den üblichen Bedingungen exotherm, wobei hohe Ausbeuten von Addukten erhalten werden. 



  Cyclohexanon reagiert in Gegenwart von Lithium, im Gegensatz zu Natrium, mit den Hydantoinphosphonaten unter Bildung von hohen Ausbeuten. Die Lithiumsalze von Triethylphosphonoacetat hat sich als hoch chelatbildend erwiesen und das Lithiumatom kann eine ähnliche Rolle bei der Reaktion der Hy-dantoinphosphonate mit den Ketonen spielen. Obschon ein fest gebundenes Lithiumsalz stabiler sein muss und demzufolge weniger reaktiv ist, kann es die erhöhte Stabilität des Salzes ermöglichen, dass das Kupplungsverfahren erfolgreich mit alternativen Reaktionswegen, die hauptsächlich durch Protonentransfer gesteuert werden dürften, konkurrieren kann. 



  Die erfindungsgemäss hergestellten C-5-ungesättigten Hydantoinderivate können in einigen Fällen als Mischungen von (Z) und (E)-Isomeren gemäss den nachstehenden Formeln isoliert werden, worin R min eine Gruppe darstellt, welche von aliphatischen oder aromatischen Aldehyden abgeleitet ist und R1 und R2 wie oben definiert sind: 
EMI10.1
 



  Das geometrische Isomer, worin R min  bezüglich der N-R2-Gruppe des Hydantoinringes in cis-Stellung vorliegt, wird als (Z) bezeichnet, während dasjenige Isomer, worin R min  für N-R2-Gruppe in trans-Stellung vorliegt, wird als (E) bezeichnet. Falls ein Vinylproton vorhanden ist, sind Signale im unteren Gebiet des NMR-Spektrums üblicher Weise vorherrschend. Wenn das Proton der Doppelbindung durch einen anderen Rest, wie beispielsweise durch eine vom Keton oder einer alpha-Dicarbonylgruppe abgeleiteten Gruppe, ersetzt wird, dann wird die (E) oder (Z)-Bezeichnung aufgrund der Cahn-Wright-Prelog-Prioritätsordnung vorgenommen (vgl. Advanced Organic Chemistry, 2. Auflage, Jerry Merch, McGraw-Hill, 1977, Seiten 113-117 und Seiten 99-101). 



  Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der folgenden Erfindung. Sämtliche Temperaturen sind in  DEG C angegeben und die Schmelzpunkte, welche mit einem Thomas Hoover-Kapillarapparat aufgenommen wurden, sind unkorrigiert. Bei der Angabe der Kernresonanz-Spektraldaten wurden übliche Abkürzungen verwendet, wobei Tetramethylsilan als interne Referenz verwendet wurde, und die chemischen Verschiebungen in ppm (Teile pro Million) angegeben sind. Sämtliche neuen Verbindungen ergaben befriedigende Elementaranalysedaten und wiesen Spektralcharakteristiken auf, welche mit den angenommen Strukturen in Einklang standen. 


 Beispiel 1 
 


 Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat 
 



  Eine Mischung von Imidazolidin-2,4-dion (200 g, 2M) und Essigsäure (800 ml) wurden in einem \lbad auf 85 DEG C erwärmt. In einem Tropftrichter wurde Brom (352 g, 112,8 ml, 2,2 M) und ein kleiner Anteil Brom ( &tilde& 5 ml) gegeben und der Inhalt wurde unter heftigem Rühren in die Reaktionsmischung gegeben. War einmal die orange Farbe verschwunden wurde der Rest des Broms schnell während ungefähr 7 min zugegeben, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Nach Rühren bei 85 DEG C während 30 min wurde die Reaktionsmischung in einem Eisbad auf 30 DEG C abgekühlt und Triethylphosphit (465 g, 479 ml, 2,8 M) wurde in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur im Bereich von 45 bis 50 DEG C blieb. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur während 90 min gerührt.

  Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Diethylether (800 ml) unter Aufwirbelung verdünnt, um eine Ausfällung eines weissen Feststoffes zu bewirken. Die Mischung wurde unter kräftigem Rühren in Diethylether (2 l) gegossen. Nach 30 min wurde der Feststoff abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei Diethyl-2,4-Dioxoimidazolidin-5-phosphonat (337,0 g, 71%) erhalten wurde, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde. Es wurde eine analytische Probe hergestellt, unter Umkristallisierung aus Ethanol, welches einen Schmelzpunkt von 161 bis 163 DEG C aufwies.
 <1>H-NMR (DMSO-d6)  delta  1,25 (6H, t, J = 7Hz, (OCH2CH3), 4,10 (4H, m, OCH2CH3), 4,76 (1H, d, J = 15Hz, P(O).CH.CO), 8,42 (1H, bs, NH) und 10,92 (1H, bs, NH). IR (KBr) 1035 (P-OEt), 1250 (P=O), 1720 (>C=O) und 1775 (>C=O) cm<-><1>. m/e 237 (MH<+>). 



  Anal. Ber. für C7H13N2O5P: C, 35,61; H, 5,55; N, 11,87. Gefunden: C, 35,21; H, 5,60; N, 12,04. 


 Beispiel 2 
 


 Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat 
 



  Eine Mischung von 1-Methylimidazolidin-2,4-dion (202,5 g, 1,8 M) und Eisessig (1 l) wurden in einem \lbad auf 90 DEG C erwärmt. Ein Tropftrichter wurde mit Brom beschickt (311,5 g, 100 ml, 1,95 M) und ein kleiner Anteil Brom wurde in die Reaktionsmischung eingegeben. Nach dem Verschwinden der orangen Farbe wurde der Rest des Broms tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass eine augenblickliche Entfärbung stattfand. Nach der Beendigung der Zugabe wurde die Mischung während 60 min auf 90 DEG C erwärmt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Der Eisessig wurde vom weissen Niederschlag dekantiert, im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit dem Niederschlag vereinigt und in Diethylether (etwa 2 l) suspendiert. Es wurde Triethylphosphit (295 g, 320 ml, 1,8 M) portionenweise und unter Rühren zugegeben.

  Es fand eine exotherme Reaktion statt, welche mit Leitungswasserkühlung am Reaktionsgefäss unter Kontrolle gehalten wurde. Es wurde eine Lösung erhalten, welche unter fortgesetztem Rühren einen weissen Niederschlag bildete. Nachdem die Mischung 60 min stehengelassen wurde, wurde sie in Diethylether (4 l) gegossen und über Nacht stehengelassen. Die Filtration ergab Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (331,7 g, 75%), Schmelzpunkt 95-96 DEG C. Eine aus MeOH/Et2O umkristallisierte analytische Probe besass einen Schmelzpunkt von 95-96 DEG C. <1>H-NMR (CDCl3)  delta  1,26 (6H, m, OCH2CH3), 2,90 (3H, s, N-CH3), 4,12 (4H, m, OCH2CH3), 4,72 (1H, d, J = 14Hz, P(0).CH.CO), und 11,06 (1H, bs, NH). 1R (KBr) 1025, 1050 (P-OC2H5), 1275, 1250 (P=O), 1725 (>C=O) und 1775 (>C=O) cm<-><1> . m/e 251 (M<+>). 



   Anal. Ber. für C8H15N2O5P: C, 38,41; H, 6,04; N, 11,20; Gefunden: C, 38,22; H, 6,07; N, 11,04. 



  Die folgenden 5-Phosphonathydantoin-Zwischenprodukte können in analoger Weise hergestellt werden, indem das zweckmässige Imidazolidin-2,4-dion anstelle des 1-Methylimidazolidin-2,4-dion im obigen Verfahren eingesetzt wurde:
 Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, F. 161-163 DEG C, auskristallisiert aus Ethanol,
 Diethyl-1-ethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,
 Diethyl-1-propy1-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,
 Diethyl-1-isopropy1-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,
 Diethyl-1-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,
 Diethyl-1-isobutyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,
 Diethyl-1-tert.butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat. 



  Die folgenden sieben Beispiele demonstrieren die Herstellung von Arylhydantoinen der folgenden Formel II 
EMI13.1
 


 Beispiel 3 
 


 5-[(2,3-Dimethyl-5-nitrophenyl)methylen]-2,3-imidazolidindion (R1=R4=H, R2=R3=CH3) 
 



  Natrium (0,41 g, 0,018 Grammatom) wurde in Ethanol (40 ml) aufgelöst und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (4,21 g, 18 mmol) wurde zugegeben. Nach 5 min wurde 2,3-Dimethyl-6- nitrobenzaldehyd (1,66 g, 15 mmol) auf einmal zugegeben und die Mischung während 90 min bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, filtriert und der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei 5-[(2,3-Dimethyl-5-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion als einziges geometrisches Isomer (3,35 g, 86%) erhalten wurde. Durch Umkristallisation aus Methanol wurde eine analytische Probe erhalten, die einen Schmelzpunkt von 293-295 DEG C aufwies. 



  Anal. Ber. für C12H11N3O4: C, 55,17; H, 4,24; N, 16,09. Gefunden: C, 54,97; H, 4,27; N, 16,09. NMR (DMSO-d6):  delta  2,20 (3H, s, CH3), 2,37 (3H, s, CH3), 6,62 (1H, s, Vinyl-H), 7,39 (1H, d, J=9Hz, aromatisches H) und 7,82 (1H, d, J=8Hz), aromatisches H) 



  Nach dem Stehen über Nacht wurde eine zweite Ausbeute aus der wässrigen Phase erhalten, die in einer 1:1 Mischung der geometrischen Isomere bestand (0,5 g, 12%), F. 267-270 DEG C (Zersetzung). 



  NRM (DMSO-d6):  delta  2,20 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,37 (3H, s), 6,45 (1H, s, Vinyl-H-trans zu C=O), 6,62 (1H, s, Vinyl-H-cis zu C=O), 7,31 (1H, d, J=8Hz), 7,38 (1H, d, J=8Hz), 7,73 (1H, d, J=8Hz), 7,81 (1H, d, J=8Hz). 


 Beispiel 4 
 


 5-[(2-Methyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (R1=R2=R4=H; R3=CH3) 
 



  Die Umsetzung von 2-Methyl-6-nitrobenzaldehyd mit Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphat gemäss den in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren ergab die Titelverbindung als 84:1 Mischung der geometrischen Isomere (F. 238-239 DEG C, Zersetzung) in einer Ausbeute von 81%. 



  Anal. Ber. für C11H9N3O4: C, 53,45; H, 3,67; N, 17,00. Gefunden: C, 53,44; H, 3,66; N, 16,92. 


 Beispiel 5 
 


 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-1-methyl-2,4-imidazolidindion (R1=H; R2=R3=R4=CH3) 
 



  Die Umsetzung von 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzaldehyd mit Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat gemäss den in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren ergab die Titelverbindung (partielles Hydrat) als Mischung von geometrischen Isomeren, F. 195-198 DEG C, Ausbeute 88%. 



  Anal. Ber. für C13H13N3O4.0.1. H2O: C, 56,36; H, 4,81, N, 15.17, H2O, 0,65. Gefunden: C, 56,38; H, 4,87; N, 14,54, H2O, 0,16. 


 Beispiel 6 
 


 5-[(5-Methoxy-2-nitrophenyl)methylen]-1-methyl-2,4-imidazolidindion (R1=R3=H; R2OCH3; R4=CH3) 
 



  Die Umsetzung von 3-Methoxy-6-nitrobenzaldehyd mit Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat gemäss den in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren ergab die Titelverbindung als Mischung von geometrischen Isomeren. F. 257-260 DEG C, Ausbeute 93%. 



  Anal. Ber. für C12H11N3O5: C, 51,99; H, 4,00; N, 15,16. Gefunden: C, 51,87; H, 4,01; N, 14,90. 


 Beispiel 7 
 


 1-Methyl-5-[(5-methyl-2-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (R1=R3=H; R2=R4=CH3) 
 



  Die Umsetzung von 2-Methyl-6-nitrobenzaldehyd mit Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat gemäss dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren ergab die Titelverbindung (partielles Hydrat) als Mischung von geometrischen Isomeren, F. 261-262 DEG C, Ausbeute 66%. 



  Anal. Ber. für C12H11N3O4. 0,1 H2O: C, 54,97; H, 4,29; N 15,97; H2O, 0,68. Gefunden: C, 54,73; H, 4,30, N, 15,62; H2O, 0.24. 


 Beispiel 8 
 


 5-[4,5,6-Trimethoxy-2-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (R1=R2=R3=OCH3; R4=H) 
 



  Die Umsetzung von 2,3,4-Trimethoxy-6-nitrobenzaldehyd mit Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat gemäss den in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren ergab die Titelverbindung als einziges geometrisches Isomer, F. 206-208 DEG C, Ausbeute 91% nach Auskristallisierung aus Methanol. 



  Anal. Ber. für C13H13N3O7: C, 48,30; H, 4,05; N, 13,00. Gefunden: C, 48,38; H, 4,02; N, 13,00. 


 Beispiel 9 
 


 1-Methyl-5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)-methylen]-2,4 imidazolidindion (R1=R2=H; R3=R4=CH3) 
 



  Die Umsetzung von 2-Methyl-6-nitrobenzaldehyd mit Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat gemäss den in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren ergab die Titelverbindung als Mischung von geometrischen Isomeren, F. 194-197 DEG C, Ausbeute 80%. 



  Anal. Ber. für C12N11N3O4: C, 55,18; H, 4,25; N, 16,09. Gefunden: C, 54,94; H, 4,24; N, 15,82. 



  Die folgenden Beispiele 10 bis 27 erläutern die Herstellung von zusätzlichen Arylidenhydantoinen. 


 Beispiel 10 
 


 Ethyl-4-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yl-iden)-methyl]-4-nitrophenoxy]butanoat 
 



  Natrium (4,92 g, 0,21 Grammatom) wurde in absolutem Ethanol (600 ml) aufgelöst und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (50,5 g, 0,21 mol) wurde zugegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von Ethyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)-butanoat (50,0 g, 0,18 Mol) in Ethanol (100 ml) miteinander zugegeben. Die Mischung wurde während 2 Std. gerührt, im Vakuum auf etwa 250 ml eingeengt und mit Wasser verdünnt. Nach 20 Min. wurde der Niederschlag abfiltriert. Zwei weitere Ausbeuten wurden anschliessend aus den Mutterlaugen gesammelt. Die vereinigten Feststoffe wurden im Vakuum über P2O5 getrocknet, wobei Ethyl-4-[3 [(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl] 4-nitrophenoxy]butanoat (61,3 g, 95%) erhalten wurde, welches gemäss NMR als 4:1-Mischung von geometrischen Isomeren nachgewiesen wurde.

   Eine analytische Probe des Hauptisomeren wurde durch Umkristallisation aus wässrigem Ethanol erhalten und besass einen Schmelzpunkt von 131 bis 134 DEG C. 



  Anal. Ber. für C16H17N3O7: C, 52,89; H, 4,72; N, 11 57. Gefunden:-C, 52,94; H, 4,71; N, 11,57. 


 Beispiel 11 
 


 Ethyl-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenoxy]acetat 
 



  Die Herstellung erfolgte aus 2,4-Dioxoimidazolidin-5-phosphonat und Ethyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)acetat in  analoger Weise, wie in dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren; F. 268-270 DEG C. 



  Anal. Ber. für C14H13N3O7; C, 50,16; H, 3,91; N, 12,54. Gefunden: 50,06; H, 3,89; N, 12,51. 


 Beispiel 12 
 


 Ethyl-5-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]pentanoat 
 



  Die Herstellung erfolgte aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und Ethyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)pentanoat in analoger Weise, wie in den in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren, F. 127-129 DEG C. 



  Anal. Ber. für C17H19N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Gefunden: C, 54,28; H, 5,14; N, 11,29. 


 Beispiel 13 
 


 Ethyl-4-[3-[(1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl-4-nitrophenoxy]butanoat 
 



  Die Herstellung von Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und Ethyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)pentanoat erfolgte in analoger Weise, wie in den in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren, F. 161-163 DEG C. 



  Anal. Ber. für C17H19N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Gefunden: C, 54.01; H, 5,08; N, 11,12. 


 Beispiel 14 
 


 Ethyl-5-[3-[(1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl-4-nitrophenoxy]pentanoat 
 



  Die Herstellung erfolgte aus Diethyl-1-methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-phosphonat und Ethyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)pentanoat in analoger Weise wie in den gemäss Beispiel 10 beschriebenen Verfahren, F. 121-123 DEG C. 



  Anal. Ber. für C18H21N3O7: C, 55,24; H, 5,41; N, 10,74. Gefunden: 55,22; H, 5,47; N, 10,80. 


 Beispiel 15 
 


 N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[3-[(1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl-4-nitrophenoxy]butanamid 
 



  Natrium (0,079 g, 0,003 Grammatom) wurde in Ethanol (20 ml) aufgelöst und Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (0,86 g, 3,4 mmol) wurden zugegeben. Nach 5 min wurde N-Cyclohexy-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)-N-methyl-butanamid (1 g, 2,9 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 90 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert, wobei ein Schaum erhalten wurde. Die Kristallisation auf Hexan/Dichlormethan ergab N-Cyclohexy-N-methyl-4-[3-[(1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl-4-nitrophenoxy]butanamid (0,96 g, 75%) als eine 3:1-Mischung von geometrischen Isomeren, F. 149-154 DEG C. 



  Anal. Ber. für C22H28N4O6: C, 59,45; H, 6,36; N, 12,61. Gefunden: C, 59,27; H, 6,29; N, 12,44. 


 Beispiel 16 
 


 5[[5[4(1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)-butoxy]-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion-Hydrat 
 



  Natrium, (1,38 g, 0,06 Grammatom) wurde in Ethanol (250 ml) aufgelöst und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (14,22 g, 60 mmol) wurde zugegeben. Nach 5 min wurde eine Lösung von 5-[4-(1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-2-nitrobenzaldehyd (17,30 g, 46 mmol), welches gemäss T. Nishi, et al., Chem. Pharm. Bull., 33, 1140-1147 (1985) erhalten wurde, in Ethanol (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) auf einmal zugegeben. Diese Mischung wurde während 10 min gerührt das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Wasser und 2N-Salzsäurelösung verdünnt. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei 5-[[5-[4-(1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)-butoxy]-2-nitrophenyl] methylen]-2,4-imidazolidindion (18,38 g, 87%) erhalten wurde.

  Eine analytische Probe (als partielles Hydrat) wurde durch Auskristallisation aus wässrigem Dimethylformamid hergestellt und hatte einen unbestimmten Schmelzpunkt. 



  Anal. Ber. für C21H15N7O5.0.2H2O: C, 54,95; H, 5,58; N 21,36; H2O, 0,79. Gefunden, C, 54,78; H, 5,74; N, 21,08; H2O, 0,86. 


 Beispiel 17 
 


 5-[[2-Nitro-5-4-(phenylsulfonyl)butoxy]-phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion 
 



  Natrium (0,386 g, 0,017 Grammatom) wurde in Ethanol (70 ml) aufgelöst und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (3,96 g, 17 mmol) wurde zugegeben. Nach 1 h wurde eine Lösung von 2-Nitro-5-[4-(phenylsulfonyl)butoxy]benzaldehyd (4,70 g, 13 mmol) (hergestellt durch Alkylierung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd mit 4-Phenylsulfonylbutyl-bromid) in Ethanol und Chloroform zugegeben. Nach 20 min wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert, wobei ein schaumartiger Feststoff erhalten wurde, welcher in Acetonitril aufgelöst wurde. Es wurde bis zum Punkt der Ausfällung Diethylether zugegeben und die Mischung wurde über Nacht stehengelassen.

  Ein Feststoff (0,86 g) wurde gesammelt und weiter durch Auskristallisation aus Acetonitril-diethylether gereinigt, wobei 5-[[2-nitro-5-[4-(phenylsulfonyl)butoxy]phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion (0,5 g) erhalten wurde. Die Konzentration der kombinierten Mutterlaugen ergaben 4,1 g Material, welches ohne Reinigung weiterverwendet wurde. Ausbeute: 4,6 g (61%). Das kristallisierte Material hatte einen Schmelzpunkt von 150-152 DEG C. 



  Anal. Ber. für C20H19N3O7S: C, 53,93; H, 4,30; N 9,43. Gefunden: C, 54,12, H, 4,31; N, 9,44. 


 Beispiel 18 
 


 5-[[5-[(2-Diethylamino)ethoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion 
 



  Eine Mischung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (10 g, 60 mmol), 2-Diethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (13,4 g, 78 mmol), gepulvertes Natriumcarbonat (24,8 g, 180 mmol) und Dimethylformamid (200 ml) wurde auf 100 DEG C auf einem \lbad erwärmt. Nach 2 h wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein \l zurückblieb (14,6 g, 92%), welches alles auf einmal zu einer ethanolischen Lösung des Natriumsalzes von Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (hergestellt durch Auflösen von Natrium (1,46 g, 0,06 Grammatom) in Ethanol (200 ml) und Zugabe von Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (13,00 g, 49 mmol) erhalten wurde) gegeben wurde.

   Nach 30 min wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, filtriert, der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 5-[[5-[(2-Diethyl-amino)ethoxy]2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion (11,0 g, 65%) erhalten wurde. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus wässrigem Dimethylformamid hergestellt und besass einen Schmelzpunkt von 208 bis 211 DEG C (Zersetzung). 



  Anal. Ber. für C16H20 N4O5: C, 55,17; H, 5,79; N 16,09. Gefunden: C, 55,12; H, 5,80; N, 15,98. 


 Beispiel 19 
 


 5-[[5-[[[3-(1-Methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methyl]oxy]-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion 
 


 Stufe 1: 2-[2-Nitro-5-(oxiranylmethoxy)phenyl]-1,3-dioxolan 
 



  Eine Mischung von 2-(2-Nitro-5-hydroxyphenyl)-1,3, dioxolan (29,5 g, 0,14 Mol), Epibromhydrin (29,03 g, 18,15 ml, 0,21 Mol), Natriumcarbonat (48,67 g, 0,35 Mol) und Dimethylformamid (150 ml) wurde unter Rühren auf 100 DEG C erwärmt. Nach 30 min wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (dreimal) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein kristalliner Feststoff (34,50 g, 92%) erhalten wurde, welcher ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. Eine analytische Probe wurde durch Auflösen von 1 g in Dichlormethan (15 ml) hergestellt. Die Zugabe von Hexan (etwa 50 ml) führte zur Ausfällung eines gelben Feststoffes, welcher durch Filtration abgetrennt wurde.

  Ohne weitere Verdünnung mit Hexan fällte 2-[2-Nitro-5-(oxiranylmethoxy)phenyl]-1,3-dioxolan (0,8 g), F. 78-79,5 DEG C. 



  Anal. Ber. für C12H13NO6: C, 53,95; H, 4,91; N, 5,25. Gefunden: C, 53,58; N, 4,82; H, 5,25. 


 Stufe 2: 1-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-nitrophenyl]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol 
 



  Eine Mischung von 2-[2-Nitro-5-(oxiranylmethoxy)phenyl]-1,3-dioxolan (2 g, 7,5 mmol) und Isopropylamin (10 ml) wurde während 23 Std. unter Rückfluss erwärmt. Das Isopropyl amin wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst, in Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Es wurde eine Reinigung erzielt, indem in Dichlormethan aufgelöst und durch einen Stopfen aus Silikagel filtriert wurde, wobei 10% Methanol/Chloroform als Elutionsmittel verwendet wurde. Der isolierte Feststoff wurde in Dichlormethan aufgelöst und mit Hexan verdünnt, wobei 1-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-nitrophenyl]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol (0,8 g, 32%) erhalten wurde, F. 97-99 DEG C. 



  Anal. Ber. für C15H22N2O6: C, 55,20; H, 6,80; N, 8,59. Gefunden: C, 54,80; H, 6,69; N, 8,54. 


 Stufe 3: 5-[[[3-(1-Methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methyl]-oxo]-2-nitrobenzaldehyd 
 



  Phosgen (11,12 g, 0,11 Mol) in Toluol (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)-4-nitrophenyl]-3-[(1-methylethyl]amino]-2-propanol (14,65 g, 0,05 Mol) und Pyridin (8,88 g, 9,1 ml, 0,11 Mol) in Dichlormethan (150 ml) gegeben bei 0 DEG C in einem Eisbad. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die Mischung auf Zimmertemperatur aufgewärmt und während 15 min gerührt, bevor mit Wasser verdünnt wurde. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, der kombinierte Extrakt wurde getrocknet und konzentriert, wobei ein \l erhalten wurde, welches in Tetrahydrofuran (300 ml) aufgelöst wurde. Verdünnte Salzsäurelösung (75 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss erwärmt. Nach 90 Min. wurde das Tetrahydrofuran abgedampft und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert.

  Die kombinierten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein \l  zurückblieb, welches unter Bildung eines gelben Feststoffes kristallierte (12,0 g, 86%). Eine analytische Probe wurde hergestellt, indem ein Teil (1 g) in Dichlormethan aufgelöst und Diethylether zur Ausfällung zugegeben wurde, wobei eine klebrige Substanz erhalten wurde. Nach der Dekantierung, wurde die Lösung mit Diethylether verdünnt und Hexan zugegeben, wobei 5[[[3-(1-Methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methyl]oxy]-2-nitrobenzaldehyd (0,7 g, 74%) erhalten wurde, F. 94-97 DEG C. 



  Anal. Ber. für C14H16N2O6: C, 54,54; H, 5,23; N, 9,09. Gefunden: C, 54,26; H, 5,21; N, 9,04. 


 Stufe 4: 5-[[5-[[[3-(1-Methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methyl]-oxy]-2-nitrophenyl]methylen]-
 2,4-imidazolidindion 
 



  Natrium (0,9 g, 0,04 Grammatom) wurde in Ethanol (150 ml) aufgelöst und anschliessend Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (9,19 g, 40 mmol) zugegeben. Nach 30 min wurde festes 5-[[[3-(1-Methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methyl]-oxy]-2-nitrobenzaldehyd (10,0 g, 32 mmol) zugegeben und die Mischung wurde heftig gerührt. Nach 30 Min. wurde die Mischung mit Wasser verdünnt (150 ml), filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei 5-[[5-[[[-3-(1-Methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methyl]oxy]-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion (9,80 g, 77%) erhalten wurde. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren auf Dimethylformamid und Wasser erhalten und besass einen Schmelzpunkt von 285-287 DEG C (Zersetzung). 



  Anal. Ber. für C17H18N4O7: C, 52,31; H, 4,65; N, 14,35. Gefunden: C, 51,84; H, 4,64; N, 14,25. 


 Beispiel 20 
 


 5-[[5-[[3-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methoxy]-2-nitrophenyl]methylen]imidazolidin-2,4-dion 
 



  Diese Verbindung wurde aus 5-[[[3-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methyl]oxo-2-nitrobenzaldehyd und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat in analoger Weise wie in dem in Beispiel 19 (Stufe 4) beschriebenen Verfahren erhalten; F. 273-275 DEG C (Zersetzung). 



  Anal. Ber. für C18H20N4O7: C, 53,46; H, 4,99; N, 13,86. Gefunden: C, 53,35; H, 5,08; N, 13,86. 


 Beispiel 21 
 


 5-[[[2-Nitro-5-[(3-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion 
 



  Eine Mischung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (8,18 g, 49 mmol), 1-Brom-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxypropan (11,50 g, 51 mmol), Kaliumcarbonat (7,16 g, 51 mmol), Kaliumiodid (katalytische Menge) und Dimethylformamid (800 ml) wurden unter Rühren während 30 min auf 110 DEG C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt (150 ml) und mit Dichlorethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (dreimal), über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein \l zurückblieb, welches in Ethanol (15 ml) aufgelöst wurde und zu einer Lösung von Natriumethoxid (3,99 g, 58 mmol) und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin- 5-phosphonat (13,87 g, 59 mmol) in Ethanol (200 ml) zugegeben. Nach 90 min wurde das Ethanol abgedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert.

   Die kombinierten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein \l erhalten wurde, welches in Dichlormethan aufgelöst und durch Silikagelstopfen filtriert wurde, wobei Diethylether als Elutionsmittels verwendet wurden. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 5-[[2-Nitro-5-[(3-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propoxy]phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion als viskoses \l, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine analytische Probe von 2,4-Imidazolidin als partielles Hydrat wurde durch Ausfällung aus Dichlormethan mit Hexan hergestellt und besass einen Schmelzpunkt von 128-134 DEG C. 



  Anal. Ber. für C18H21N3O7 0.05H2O: C, 55,12; H, 5,43; N, 10,72; H2O, 0,23. Gefunden: C, 54,80; H, 5,33; N, 10,85; H2O, 0,1. 


 Beispiel 22 
 


 5[[5-(2-Ethoxyethoxy)-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion 
 



  Eine Mischung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (1,00 g, 6 mmol), 2-Bromethyl-ethylether (1,00 g, 0,74 ml, 6,5 mmol), gepulvertes Kaliumcarbonat (0,91 g, 6,5 mmol), Kaliumiodid (katalytische Menge) und Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Rühren auf 110 DEG C erwärmt. Nach 30 min wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert (dreimal). Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewa schen (zweimal), über Natriumthiosulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein \l erhalten wurde, welches mit Ethanol (3 ml) verdünnt wurde und zu einer gerührten Lösung von Natriumethoxid (0,53 g, 78 mmol) und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (1,83 g, 77 mmol) in Ethanol (15 ml) gegeben.

  Nach 10 Min. wurde die Mischung mit 2N-Salzsäurelösung verdünnt und der Feststoff abfiltiert und luftgetrocknet, wobei 5-[[5-(2-Ethoxyethoxy)-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion als ein partielles Hydrat erhalten wurde (1,40 g, 73%), F. 228-233 DEG C (Zersetzung). 



  Anal. Ber. für C14H15N3O6 0.12H2O: C, 51,99; H, 4,75; H, 13,00; H2O, 0,67. Gefunden: C, 51,59; H, 4,72; N, 12,82; H2O, 0,25. Anschliessend wurde eine zweite Ausbeute (0,2 g, 10%) gesammelt. 


 Beispiel 23 
 


 5-[[5-[3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-propoxy]-2-nitrophenyl]methylen]2,4-imidazolidindion 
 



  Eine Mischung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (20,00 g, 0,12 mol), 5-Chlor-2-pentanon-ethylenketal (21,7 g, 0,132 mol), Kaliumcarbonat (20,00 g, 0,14 mol), Kaliumiodid (0,5 g) und Dimethylformamid (200 ml) wurden unter Rühren auf 120 DEG C erwärmt. Nach 4 min wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten, etherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückbleibende \l enthielt 5-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) propoxy]-2-nitrobenzaldehyd (ohne Reinigung verwendet), wur de in Ethanol (200 ml) aufgelöst und in einem Teil zu einer Lösung von Natriumethoxid (10,05 g, 0,15 mol) und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (35,00 g, 0,15 Mol) in Ethanol (300 ml) gegeben.

  Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 90 min gerührt, auf ein Volumen von etwa 90 ml eingeengt und mit Wasser verdünnt. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70 DEG C getrocknet, wobei 5-[[5-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-propoxy]-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion (38,17 g, 84%) erhalten wurde. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Ethanol erhalten und besass einen Schmelzpunkt von 175-180 DEG C. 



  Anal. Ber. für C17H19N3O7: C, 54,11; H, 5.08; N, 11,14. Gefunden: C, 54,34; H, 5,08; N, 10,85. 


 Beispiel 24 
 


 5-[[2-Nitro-5-[3-(phenylsulfonyl)propoxy]-phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion 
 



  Die Verbindung wurde durch Umsetzungen von 2-Nitro-5-3-(phenylsulfonyl)propoxy benzaldehyd (erhalten durch Alkylierung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd mit 3-Phenyl-sulfonylpropylbromid) mit Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat in analoger Weise, wie in den in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren erhalten und besass einen Schmelzpunkt von 125-157 DEG C. 



  Anal. Ber. für C19H17N3O7S: C, 52,90; H, 3,97; N, 9,74. Gefunden: C, 52,81; H, 4,10; N, 9,71. 


 Beispiel 25 
 


 1-Methyl-5-[[2-nitro-5-[3-(phenylsulfonyl)-propoxy]-phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion 
 



  Die Verbindung wurde hergestellt durch Umsetzen von 2-Nitro-5-[3-(phenylsulfonyl)propoxy]benzaldehyd mit Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat in analoger Weise, wie in den in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren; F. 147-158 DEG C. 



  Anal. Ber. für C20H19N3O7S: C, 53,93; H, 4,30; N 9,43. Gefunden: C, 54,07; H, 4,50; N, 9,21. 


 Beispiel 26 
 


 2-[3-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]ethyl-acetat 
 



  Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat wurde zu Triethylamin (äquimolar) in Acetonitril gegeben. Nach 1 Std. wurde eine äquimolare Menge von 4-[3-Formyl-4-nitrophenoxy]ethyl-acetat (erhalten durch Alkylierung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd mit 2-Bromethylacetat) zugegeben und die Mischung wurde während 2 h gerührt. Die Isolierung des Produktes gemäss dem Verfahren nach Beispiel 10 ergab 2-[3-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenoxy]ethylacetat; F. unbestimmt. 



  Anal. Ber. für C14H13N3O7: C, 50,16; H, 3,91; N, 12,54. Gefunden: C, 49,90; H, 3,98; N, 12,68. 


 Beispiel 27 
 


 3-[3-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]propyl-acetat 
 



  Die Verbindung wurde erhalten durch Umsetzen von Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat mit Ethyl-4-[3-formyl-4-nitrophenoxy]propyl-acetat (erhalten durch Alkylierung mit 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd mit 3-Brompropyl-acetat) in analoger Weise wie in den in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren, F. 94-130 DEG C. 



  Anal. Ber. für C15H15N3O7: C, 51,58; H, 4,33; N, 12.03. Gefunden: C, 51,56; H, 4,36; N, 12,27. 


 Beispiel 28 
 



  Zusätzliche substituierte Hydantoine der Formel III, wie sie nachstehend durch die Formel II erläutert sind, können durch die Verfahren gemäss den Beispielen 10-27 unter Verwendung von zweckmässigen 2-Nitrobenzaldehyden und Hydantoin-5-phosphonaten erhalten werden. 
EMI32.1
 
<tb><TABLE> Columns=6 
<tb>Head Col 01 AL=L: Bsp. 
<tb>Head Col 02 to 03 AL=L: R1, R2 
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   O-Alk-Y 
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<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=6 
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  O-Alk-Y 
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<tb> <SEP>28-81 <SEP>H <SEP>- <SEP>H <SEP>5 <SEP>O(CH2)3SO2Cl 
<tb></TABLE> 


 Beispiel 29 
 



  Die folgenden zusätzlichen substituierten Hydantoine können nach den Verfahren gemäss den Beispielen 10-27 hergestellt werden, indem zweckmässige 2-Nitrobenzaldehyde und Hydantoin-5-phosphonate verwendet werden:
 5-[[5-[3-[[(Cyclohexyl)methylamino]-carbonyl]propoxy]-2-nitrophenyl]methylen]imidazolidin-2,4-dion; 4-[[4-Nitro-3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]phenyl]-oxy]butansäure; 5-[[4-Nitro-3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]phenyl]oxy]pentansäure; N-Cyclohexyl-N-methyl-5-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenoxy]pentanamid; und N-Cycloheptyl-N-methyl-5-[[4-nitro-3-(2,4-dioxoimidazolidin-5-yl)methylen]-phenoxy]pentanamid. 



   Die folgenden Beispiele 30-42 illustrieren die Herstellung von zusätzlichen Arylidenhydantoinen. 


 Beispiel 30 
 


 5-[[3-Nitro-5-[(1-piperidinyl)phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion 
 



  Natrium (0,6 g, 0,026 Grammatom) wurde in absolutem Ethanol (200 ml) aufgelöst und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (6,0 g, 25 mmol) zugegeben. Nach 10 min wurde 2-Nitro-5-(1-piperidinyl)benzaldehyd (5,0 g, 21 mmol) in einem Teil zugegeben und die Mischung bei Zimmertemperatur während  5 h gerührt. Der gelbe Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei 5-[[2-Nitro-5-(1-piperidinyl)phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion (6,17 g, 92%) erhalten wurde; F. 273-276 DEG C. Eine bei 110 DEG C vakuumgetrocknete Probe hatte einen Schmelzpunkt von 280 DEG C (Zersetzung). 



  Anal. Ber. für C15H16N4O4: C, 56,96; H, 5,10; N, 17,71. Gefunden: C, 56,64; H, 5,06; N, 17,51. NMR (DMSO-d6): 1,62 (6H, bs, CH2 des Piperidinrings), 3,49 (4H, bs, NCH2), 6,67 und 6,78 (1H, 2 Singlett Verhältnis 3:1, olefinisches H), 6,80 bis 7,00 (2H, m, aromatisches H in ortho-Stellung zur Piperidino-Gruppe) und 7,90 bis 8,10 (1H, zwei Doublette, J = 9Hz, aromatisches H ortho zu NO2). 


 Beispiel 31 
 


 5-[[2-Nitro-5-(1-pyrrolidinyl)phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion 
 



  Hergestellt aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 2-Nitro-5-(1-pyrrolidinyl)benzaldehyd, analog zum Verfahren gemäss Beispiel 30, F. 289 DEG C (Zersetzung), kristallisiert aus DMF-H2O. 



  Anal. Ber. für C14H14N4O4: C, 55,63; H, 4,67; N 18,53. Gefunden: C, 55,73; H, 4,66; N, 18,51. 


 Beispiel 32 
 


 5-[[5-(Diethylamino)-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion 
 



  Hergestellt als partielles Hydrat aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 2-Nitro-5-diethylaminobenzaldehyd, analog zum Verfahren gemäss Beispiel 30, F. 251-252 DEG  (Zersetzung), auskristallisiert aus EtOH-H2O. 



  Anal. Ber. für C14H16N4O4.0.2H2O: C, 54,61; H, 5,37; N, 18.20; H2O; H2O, 1.17. Gefunden+ C, 54,62; H, 5,21; N, 17,92; H2O, 3,72*. (* Karl-Fischer-Reagens reagierte mit der Verbindung und erzeugte fehlerhafte Resultate). 


 Beispiel 33 
 


 5-[[5-(4-Morpholinyl)-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion 
 



  Hergestellt als partielles Solvat/Hydrat durch Umsetzung von Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 2-Nitro-5-(4-morpholinyl)benzaldehyd, in analoger Weise, wie im Verfahren, welches im Beispiel 30 beschrieben ist, F. 278-280 DEG C, auskristallisiert aus EtOH-H2O. 



  Anal. Ber. für C14N14N4O5 0.2C2H6O 0,15H2O: C, 52,10; H, 4,77; N, 16,88; H2O, 1,36. Gefunden: C, 51,74; H, 4,67; N, 16,64; H2O, 0,99. 


 Beispiel 34 
 


 Ethyl-1-[3-[(2-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenyl]-4-piperidincarboxylat 
 



  Hergestellt durch Umsetzung von Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 2-Nitro-5-(4-ethoxycarbonyl-1-piperidinyl)benzaldehyd, in analoger Weise wie im Verfahren gemäss Beispiel 30, F. 221-223 DEG C, umkristallisiert aus MeOH. 



  Anal. Ber. für C18H20N4O6: C, 55,67; H, 5,19; N, 14,43. Gefunden: 55,62; H, 5,28; H, 14,40. 


 Beispiel 35 
 


 Ethyl-4-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenyl]-1-piperazincarboxylat 
 



  Hergestellt als partielles Hydrat durch Umsetzen von Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 2-Nitro-5-[4-(ethoxycarbonyl)-1-piperazinyl)]benzaldehyd, in analoger Weise wie im Verfahren, welches in Beispiel 30 definiert ist, F. 274-275 DEG C, auskristallisiert aus EtOH-H2O. 



  Anal. Ber. für C17H19N5O6 0.25H2O: C, 51,84; H, 4,99; N 17,78; H2O, 1,14. Gefunden: C, 51,94; H, 5,04; N, 17,41; H2O, 1,33. 


 Beispiel 36 
 


 1-Benzoyl-4-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenyl]piperazin 
 



  Hergestellt als partielles Hydrat durch Umsetzen von Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 2-Nitro-5-(4-benzoyl-1-piperazinyl)-benzaldehyd, in analoger Weise wie im Verfahren gemäss Beispiel 30, F. 165-170 DEG C, auskristallisiert aus DMF-H2O. 



  Anal. Ber. für C21H19N5O5 0,5H2O: C, 58,60; H, 4,68; N, 16,27; H2O; 2,09. Gefunden: C, 58,86; H, 4,98; N, 16,32; H2O, 2,35. 


 Beispiel 37 
 


 1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-4-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenyl]piperazin 
 



  Hergestellt als partielles Hydrat durch Umsetzen von Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat mit 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-piperazinyl]benzaldehyd, in analoger Weise, wie im Verfahren, welches in Beispiel 30 beschrieben ist, F. 200-203 DEG C, auskristallisiert aus CH3CN; 



  Anal. Ber. für C23H23N5O7 0.12H2O: C, 57,38; H, 4,82; N 14,55; H2O; 0,45. Gefunden: C, 57,03; H, 4,77; N, 14,49; H2O, 0,44. 


 Beispiel 38 
 


 Ethyl-1-[2-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenyl]-3-piperidincarboxylat 
 



  Hergestellt aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat mit 2-Nitro-5-[3-(ethoxycarbonyl)-1-piperidinyl)]benzaldehyd, in analoger Weise, wie im Verfahren, welches im Beispiel 30 definiert ist,
 F. 223-225 DEG C. 



  Anal. Ber. für C18H20N4O6: C, 55,67; H, 5,19; N, 14,43. Gefunden: C, 55,50; H, 5,22; N, 14,26. 


 Beispiel 39 
 


 N-Cyclohexyl-1-[2-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenyl]-N-methyl-4-piperidincarboxamid 
 



  Hergestellt als partielles Hydrat durch Umsetzen von Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat mit 2-Nitro-5-[4-(N-methyl-N-cyclohexylcarbamoyl)-1-piperidinyl]benzaldehyd, in analoger Weise wie im Verfahren gemäss Beispiel 30, unbestimmter Schmelzpunkt bei 162-170 DEG C, auskristallisiert aus MeOH-H2O. 



  Anal. Ber. für C23H29N5O5 0.25H2O: C, 60,05; H, 6,46; N 15,22; H2O, 0,98. Gefunden: C, 60,21; H, 6,41; N, 15,15. H2O, 1,07. 


 Beispiel 40 
 


 N-Cyclohexyl-1-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenyl]-N-methyl-4-piperidincarboxamid 
 



  Hergestellt aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 2-Nitro-5-[3-(N-methyl-N-cyclohexyl-carbamoyl)-piperidinyl]benzaldehyd, in analoger Weise, wie im Verfahren gemäss Beispiel 30, F. 153-162 DEG C, umkristallisiert aus MeOH-H2O. 



  Anal. Ber. für C23H29N5O5: C, 60,65; H, 6,42; N, 15,37. Gefunden: C, 60,62; H, 6,55; N, 14,97. 


 Beispiel 41 
 


 1-[3-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl-4-nitrophenyl]-4-phenylpiperazin 
 



   Hergestellt aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 2-Nitro-5-[4-[(phenyl)-1-piperazin]benzaldehyd, in analoger Weise, wie im Verfahren gemäss Beispiel 30, F. 230-236 DEG C (Zersetzung), auskristallisiert aus EtOH. 


 Beispiel 42 
 



  Durch Verwendung der Benzaldehyde: 2-Nitro-5-dimethyl-amino-6-chlorbenzaldehyd; 2-Nitro-5-dimethylamino-5-chlorbenzaldehyd; 2-Nitro-5-(1-pyrrolidinyl)-5-chlorbenzaldehyd; 2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-6-chlorbenzaldehyd; 2-Nitro-5-di methylamino-4-chlorbenzaldehyd; 2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-4-chlorbenzaldehyd; 2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-4-methylbenzaldehyd; 2-Nitro-4-dimethylamino-6-chlorbenzaldehyd; 2-Nitro-4-(1-piperidinyl)-6-chlorbenzaldehyd; 2-Nitro-4-(1-piperidinyl)-5-methylbenzaldehyd; 2-Nitro-4-(1-piperidinyl)-5-methoxybenzaldehyd; 2-Nitro-5-(4-phenyl-1-piperazinyl)-6-chlorbenzaldehyd; anstelle von 2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-benzaldehyd im Verfahren gemäss Beispiel 30, wurden die folgenden Hydantoin-Zwischenprodukte der Formel IV, worin R1 Wasserstoff ist, erhalten. 
EMI42.1
 
<tb><TABLE> Columns=3 
<tb>Head Col 02 AL=L: R2 
<tb>Head Col 03 AL=L:

  NR3R4 
<tb> <SEP>a) <SEP>6-Cl <SEP>5-Dimethylamino 
<tb> <SEP>b) <SEP>6-Cl <SEP>5-Dimethylamino 
<tb> <SEP>c) <SEP>6-Cl <SEP>5-(1-Pyrrolidinyl) 
<tb> <SEP>d) <SEP>4-Cl <SEP>5-(1-Piperidinyl) 
<tb> <SEP>e) <SEP>4-Cl <SEP>5-Dimethylamino 
<tb> <SEP>f) <SEP>4-Cl <SEP>5-(1-Piperidinyl) 
<tb> <SEP>g) <SEP>4-Cl <SEP>5-(1-Morpholinyl) 
<tb> <SEP>h) <SEP>4-Me <SEP>5-(1-Piperidinyl) 
<tb> <SEP>i) <SEP>6-Cl <SEP>4-Dimethylamino 
<tb> <SEP>j) <SEP>5-Me <SEP>4-(1-Piperidinyl) 
<tb> <SEP>k) <SEP>5-MeO <SEP>4-(1-Piperidinyl) 
<tb> <SEP>l) <SEP>6-Cl <SEP>5-(4-Phenyl-1-piperazinyl) 
<tb></TABLE> 



  Die entsprechenden Hydantoine, worin R1 Methyl ist, wurden durch Verwendung des zweckmässigen Benzaldehydes und Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat erhalten. 



  Die nachfolgenden Beispiele 43-45 erläutern die Kupplung eines aromatischen Aldehydes mit einem Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin. 


 Beispiel 43 
 


 5-[(2-Nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion 
 



  Lithiumhydroxid-monohydrat (0,334 g, 8 mmol) wurde in Wasser (10 ml) verdünnt und die Lösung wurde mit Ethanol (20 ml) verdünnt. Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (1,875 g, 8 mmol) wurde zugegeben und die Mischung wurde während 5 Min. gerührt, bevor festes 2-Nitrobenzaldehyd (1 g, 6,6 mmol) zugegeben wurde. Innerhalb von wenigen Minuten wurde ein schwerer gelber Niederschlag gebildet. Nach 15 min wurde die Mischung mit 1N-Salzsäurelösung verdünnt und der Feststoff mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei eine 2,5:1 Mischung von (Z)- und (E)-5-[(2-Nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion erhalten wurde; Ausbeute 1,48 g, 96%, F. 300-302 DEG C (Zersetzung).
 Anal. Ber. für C10H7N3O4: C, 51,51; H, 3,03; N, 18,02; N, 18,02. Gefunden: C, 51,36; H, 3,06; N, 18,29. 


 Beispiel 44 
 


 5-(Phenylmethylen)-2,4-imidazolidindion 
 



  Benzaldehyd (0,5 g, 5 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde zu einer Lösung von Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (1,45 g, 6 mmol) und 4N-Natriumhydroxidlösung (0,15 ml) in Wasser (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht heftig gerührt, der Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei 5-(Phenylmethylen)-2,4-imidazolidindion (0,73 g, 82%) erhalten wurde. 



  Die Wiederholung der obigen Reaktion in Gegenwart von Tetrabutylammonium-hydrogensulfat (Spatelspitze) resultierte die Isolierung von 5-(Phenylmethylen)-2,4-imidazolidindion (0,75 g, 84% Ausbeute). 


 Beispiel 45 
 



  Die Reaktion des zweckmässigen aromatischen Aldehyds mit einem Dialkyl-5-phosphonat-hydantoin ergab die folgenden Verbindungen: 
 
   a) (Z)-1-Methyl-5-[(2-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion, F. 273-275 DEG C.
 Anal. Ber. für C11H9N3O4: C, 53,45; H, 3,67; N, 17,00. Gefunden: C, 53,68; H, 3,75; N, 16,94. 
   b) (E)-1-Methyl-5-[(2-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion, F. 210-213 DEG C.
 Anal. Ber. für C11H9N3O4: C, 53,45; H, 3,67; N, 17,00. Gefunden: C, 53,61; H, 3,80; N, 16,80. 
   c) 5-[(2-Nitro-5-hydroxyphenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion-hydrat, F. 285-286 DEG C.
 Anal. Ber. für C10H7N3O5.0.2H2O: C, 47,52; H, 2,95; N 16,62; Gefunden: C, 47,33; H, 2,93; N, 16,75. 
   d) 5-[[4-(Dimethylamino)phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion, F. 272-277 DEG C.
 Anal. Ber. für C12H13N3O2: C, 62,33; H, 5,67; N, 18,81.

  Gefunden: C, 62,30; H, 5,71; N, 18,33. 
   e) N-[2-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]-phenyl]acetamid, F. 295-298 DEG C.
 Anal. Ber. für C12H11N3O3: C, 58,77; H, 4,52; N, 17,13. Gefunden: C, 58,58; H, 4,51; N, 17,07. 
   f) 5-[(2,6-Dichlorphenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion, F. 257-259 DEG C.
 Anal. Ber. für C10H6Cl2N2O2: C, 46,73; H, 2,36; N 10,90. Gefunden: C, 46,80; H, 2,35; N, 10,87. 
   g) 5-[2,4,6-Trimethoxyphenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion-hydrat, F. 258-260 DEG C.
 Anal. Ber. für C13H14N2O5 0.15H2O: C, 55,58; H, 5,14; N 9,90. Gefunden: C, 55,19; H, 5,10; N, 9,69. 
   h) 5-[(2-Hydroxyphenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion-hydrat, F. 280-282 DEG C.
 Anal. Ber. für C10H8N2O3 0.05H2O: C, 58,57; H, 3,99; N, 13,66.

  Gefunden: C, 58,38; H, 4,04; N, 13,51. 
   i) N-[3,4-Dimethoxy-2-[2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]-phenyl]-2,2-dimethylpropanamid,
 F. 227-229 DEG C.
 Anal. Ber. für C17H21N3O5: C, 58,78; H, 6,09; N 12,10. Gefunden: C, 58,53; H, 6,17; N, 11,91. 
   j) 5-[[5-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion, F. 202-203 DEG C.
 Anal. Ber. für C14H13N3O6: C, 52,67; H, 4,11; N, 13,17. Gefunden: C, 52,37; H, 4,12; N, 12,95. 
   k) Z-1,1-dimethylethyl-[4-brom-2-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]phenyl]carbamat, F. 315 DEG C.
 Anal. Ber. für C15H16BrN3O4: C, 47,14; H, 4,22; N 11,00. Gefunden: C, 47,25; H, 4,19; N, 10,78. 
   l) E-1,1-Dimethylethyl-[4-brom-2-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]phenyl]carbamat,
 F. 235-236 DEG C (Zersetzung).
 Anal. Ber. für C15H16BrN3O4: C, 47,14; H, 4,22; N 11,00.

  Gefunden: C, 47,18; H, 4,19; N, 10,84. 
   m) 5-[(3-Thienyl)methylen]-2,4-imidazolidindion, F. 264-266 DEG C (Zersetzung).
 Anal. Ber. für C8H6N2O2S: C, 49,48; H, 3,12; N, 14,43. Gefunden: C, 49,28; H, 3,16; N, 14,20. 
   n) 5-[(2-Pyridinyl)methylen]-2,4-imidazolidindion, F. 220-223 DEG C.
 Anal. Ber. für C9H7N3O2: C, 57,15; H, 3,74; N, 22,22. Gefunden: C, 57,43; H, 3,76; N, 22,11. 
   o) N-[3,4-Dimethoxy-2-[(1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]phenyl-
 2,2-dimethylpropanamid, F. 206-216 DEG C.
 Anal. Ber. für C18H23N3O5: C, 59,82; H, 6,42; N, 11,63. Gefunden: C, 60,07; H, 6,49; N, 11,47. 
   p) 5-(1-Phenyl-2,2,2-trifluorethyliden)-2,4-imidazolidindion-hydrat, F. 170-180 DEG C.
 Anal. Ber. für C11H7F3N2O2 0.05H2O: C, 51,40; H, 2,79; N, 10,90. Gefunden: C, 51,14; H, 2,87; N, 11,21. 
 



   Die Beispiele 46 und 47 erläutern die Kupplung eines aliphatischen Aldehydes mit Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin. 


 Beispiel 46 
 


 5-(2-Phenylethyliden)-2,4-imidazolidindion 
 



  Natrium (0,460 g, 0,02 Grammatom) wurde in Ethanol (30 ml) aufgelöst und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (4,72 g, 20 mmol) wurde zugegeben. Nach 5 min wurde frisch destilliertes Phenylacetaldehyd (2,0 g, 16 mmol) zugegeben, wobei eine schwach exotherme Reaktion erhalten wurde. Nach 15 min wurde die Reaktionsmischung in 1N-Salzsäurelösung (ca. 180 ml) gegossen, der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei 5-(2-Phenylethyliden)-2,4-imidazolidindion (2,74 g, 81%) erhalten wurde, F. 180-186 DEG C, 2:1-Mischung der (Z):(E)-Isomere. 



  <1>H-NMR (DMSO-d6)  delta  3.54 (d, J = 8Hz PhCH2 des (Z)-Isomers), 3,98 (d, J = 8Hz, PhCH2 des (E)-Isomers), 5,57 (t, J = 8Hz, Vinylproton des (E)-Isomers), 5,67 (t, J = 8Hz, Vinylproton des (Z)-Isomers), 7,10 bis 7,40 (m, aromatisches H) 10,35 (bs, NH) und 10,97 (bs, NH). IR (KBr) 1675 ( C=C ), 1725 und 1780 ( C=O) cm<-><1> . m/e 203 (MH<+>); 



  Anal. Ber. für C11H10N2O2: C, 65,34; H, 4,99; N, 13,86. Gefunden: C, 65,32; H, 4,99; N, 13,75. 


 Beispiel 47 
 



  Die Umsetzung des zweckmässigen aliphatischen Aldehydes mit einem Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin ergab folgende Verbindungen: 
 
   
   a) 5-Butyliden-2,4-imidazolidindion-hydrat, F. 125-130 DEG C.
 Anal. Ber. für C7H10N2O2 0.1H2O: C, 53,91; H, 6,60; N, 17,97. Gefunden: C, 54,09; H, 6,55; N, 17,65. 
   b) 5-(3-Phenyl-2-propenyliden)-2,4-imidazolidindion-hydrat, F. 256-274 DEG C.
 Anal. Ber. für C12H10N2O2 0.05H2O: C,67,01; H, 4,74; N, 13,03. Gefunden: C, 66,86; H, 4,69; N, 13,07. 
   c) 1-Methyl-5-(2-phenylethyliden)-2,4-imidazolidindion, F. unbestimmt.
 Anal. Ber. für C12H12N2O2: C, 66,66; H, 5,60; N, 12,96. Gefunden: C, 66,75; H, 5,58; N, 12,92. 
   d) 5-Ethyliden-2,4-imidazolidindion, F. 274-276 DEG C.
 Anal. Ber. für C5H6N2O2. C, 47,63; H, 4,80; N, 22,22. Gefunden: C, 47,34; H, 4,73; N, 22,16. 
 



  Die Beispiele 48 und 49 illustrieren die Kupplung eines Ketons mit einem Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin. 


 Beispiel 48 
 


 5-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyliden]-2,4-imidazolidindion 
 



  Lithiumhydroxid-monohydrat (0,288 g, 7 mmol) wurde in Wasser verdünnt (10 ml). Die Lösung wurde mit Ethanol (20 ml) verdünnt und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (1,62 g, 7 mmol) wurde zugegeben. Nach 5 min wurde 1-Phenylmethyl-4-piperidon (1,00 g, 5 mmol) zugegeben und die Mischung bei Zimmertemperatur während 21 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (etwa 30 ml) und Essigsäure (etwa 10 ml) verdünnt, im Vakuum konzentriert und die Mischung wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung verdünnt, wobei ein  weisser Feststoff ausgefällt wurde, welcher abfiltriert, luftgetrocknet und auf wässrigem Methanol umkristallisiert wurde, wobei 5-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyliden]-2,4-imidazolidindion (1,20 g, 83%) erhalten wurde, F. 243-245 DEG C (Zersetzung). 



  <1>H-NMR (DMSO-d6)  delta  2,30-2,45 (6H, m), 2,90-2,98 (2H, m), 3,48 (2H, s, N-CH2), 7,30 (5H, bs, aromatisches H), 9,82 (1H, bs, NH) und 10,90 (<1>H, bs, NH). IR (KBr) 1660 (C=C), 1700 und 1725 (C=O) cm<-><1>. m/e 171 (MH<+>).
 Anal. Ber. für C15H17N3O2: C, 66,41; H, 6,32; N, 15,49. Gefunden: C, 66,48; H, 6,35; N, 15,51. 


 Beispiel 49 
 



  Die Umsetzung des zweckmässigen zyklischen Ketons mit einem Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin ergab folgende Verbindungen: 
 
   a) 5-(Cyclohexyliden)-2,4-imidazolidindion, F. 253-255 DEG C
 Anal. Ber. für C9H12N2O2: C, 59,99; H, 6,71; N, 15,55. Gefunden: C, 59,59; H, 6,73; N, 15,41. 
   b) 5-(Cyclopentyliden)-2,4-imidazolidindion-hydrat, F. 279-282 DEG C.
 Anal. Ber. für C8H10N2O2 0.05H2O: C, 57,52; H, 6,10; N, 16,77; Gefunden: C, 57,26; H, 6,07; N, 16,75. 
 



  Die Beispiele 50 und 51 illustrieren die Kupplung einer alpha-Dicarbonylverbindung mit einem Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin. 


 Beispiel 50 
 


 5-(2-Oxo-2-phenylethyliden)-2,4-imidazolidindion-hydrat (BMY K-21588-3) 
 



  Natrium (0,393 g, 0,017 Grammatom) wurde in Ethanol (0,25 ml) aufgelöst und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (4,04 g, 17 mmol) zugegeben. Nach 5 min wurde Phenylglyoxal-monohydrat (2 g, 13 mmol) als Feststoff in einer Portion zugegeben. Nahezu unmittelbar wurde ein gelber Niederschlag ausgeschieden. Die Mischung wurde während 30 min verrührt, mit Wasser verdünnt, filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen. Die Ansäuerung der Mutterlauge ergab eine zweite Ausbeute, welche mit der ersten Ausbeute kombiniert und luftgetrocknet wurde, wobei 5-(2-Oxo-2-phenylethyliden)-2,4-imidazolidindion-hydrat (2,85 g, 100%) erhalten wurde; F. 264-266 DEG C (Zersetzung). <1>H-NMR (DMSO-d6)  delta  6,85 (1H, s, Vinyl H), 7,50 bis 7,80 (4H, m, aromatisches H) und 8,08 (1H, d, J=6,5Hz aromatisches H). lR (KBr) 1675, 1740 und 1785 (C=O) cm<-><1> . m/e 217 (MH<+> ).
 Anal.

  Ber.für C11H8N2O3 0.05H2O: C, 60,83; H, 3,77; N, 12,91; H2O, 0,42; Gefunden: C, 60,65; H, 3,65; N, 12,78; H2O, 0,11. 


 Beispiel 51 
 



  Die Umsetzung der zweckmässigen alpha-Dicarbonylverbindung mit einem Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin ergab folgende Verbindungen: 
 
   a) Ethyl-2-(2,5-dioxo-4-imidazolidin-5-yliden)propionat, F. 143-150 DEG C. 
   Anal. Ber. für C8H10N2O4: C, 48,49; H, 5,09; N, 14,14; Gefunden: C, 48,09; H, 5,04; N, 13,90. 
   b) 5-(2-Oxocyclohexyliden)-2,4-imidazolidindion, F. 223-226 DEG C.
 Anal. Ber. für C9H10N2O3: C, 55,67; H, 5,20; N, 14,43; Gefunden: C, 55,54; H, 5,14; N, 14,25. 
   c) 1-Methyl-5-(2-oxo-2-phenylethyliden)-2,4-imidazolidindion, F. 164-169 DEG C.
 Anal. Ber. für C12H10N2O3: C, 62,61; H, 4,38; N, 12,17. Gefunden: C, 62,66; H, 4,36; N, 12,12. 
   d) Ethyl- alpha -(2,4-dioxo-5-imidazolidinyliden)benzolacetat, F. 140-150 DEG C.
 Anal.

   Ber. für C13H12N2O4: C, 60,00; H, 4,65; N, 10,77; Gefunden: C, 59,75; H, 4,67; N, 10,74. 
   e) 5-(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-indol-3-yliden)-2,4-imidazolidindion, F. 308-310 DEG C.
 Anal. Ber. für C12H9N3O3: C, 59,27; H, 3,74; N, 17,28; Gefunden: C, 59,23; H, 3,78; N, 17,19. 
   f) 5-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yliden)-2,4-imidazolidindion F. 360 DEG C.
 Anal. Ber. für C11H7N3O3: C, 57,65; H, 3,08; N, 18,34; Gefunden: C, 57,61; H, 3,07; N, 18,35. 
 



  
 



  The present invention relates to a process for the preparation of C-5 ethylenically unsaturated hydantoin derivatives which are useful as intermediates in the synthesis of 1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] quinolin-2-ones, which are potent antithrombotic agents.



  The condensation of hydantoin (ice) with aromatic aldehydes (2) for the production of C-5-unsaturated hydantoin derivatives (3) is described in the literature: E. Ware, Chemical Reviews, 1950, 46, pages 403-470; H.L. Wheeler et al., Am. Chem. J., 1911, 45, pages 368-383 and US-A 4,345,042 and US-A 4,582,903. This reaction is illustrated as follows:
EMI1.1
 



  wherein R represents hydrogen or a substituent. The adducts (3) are of synthetic use as precursors for derivatives of phenylalanine and phenylpyruvic acid. A number of different catalysts and solvent systems have been described to accomplish this conversion. In general, the aldehydes, the hydantoin and the catalyst are heated in a suitable solvent to a temperature in the range from 70 to 170 ° C. for 0.5 to 24 hours. Some of the most commonly used conditions are as follows: NaOAc / AcOH at 160 to 170 ° C for 3 h; in NH4OAc / AcOH under reflux for 4 h; in NaOAc / Ac2O under reflux for 1 h; in piperidine at 130 to 140 ° C. for 0.5 h; and in dimethylamine at 100 ° C. for 22 hours in a closed reaction vessel.

  However, these processes are not entirely satisfactory, namely that some aldehydes are not reacted with hydantoin or only form products in low yield. Simple ketones have not been reported to be used in this reaction.



  The reaction of phosphonate carbanions with ketones and aldehydes is generally known: Wadsworth et al., J. Amer. Chem. Soc., 1961, 83, pages 1733-1738; Wadsworth, Org. Reactions, 1978, 25, 73-253.



  The present invention provides the process defined in claim 1 for the preparation of C-5-ethylenically unsaturated hydantoin derivatives which are used as intermediates in the synthesis of 1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] quinoline 2-ones are useful, as described in the following parallel U.S. patent applications: Serial No. 726,869 filed April 25, 1985; Serial No. 832,212, filed February 26, 1986; Serial No. 866,813 filed on May 23, 1986; and serial no. 883,258 filed on July 8, 1986. The 5-ethylenically unsaturated hydantoin derivatives which can be prepared by the process of the invention are also useful as intermediates in the preparation of other compounds, e.g. of phenylalanine and phenylpyruvic acid.

  The dialkyl-5-phos-phonathydantoin used in the process according to the invention preferably has the following formula:
EMI3.1
 



  wherein R1 and R2 are hydrogen, alkyl or aralkyl with up to 10 carbon atoms, e.g. Benzyl, phenethyl, phenylpropyl and R3 is lower alkyl, such as methyl, ethyl or propyl.



  The invention also provides the new compound, diethyl 1-methyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate. The corresponding diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate is described in the literature in Chem. Abstracts, 1985, 102, No. 204 029a.



  The phosphonates of the formula I are prepared by bromination of an appropriate R1- and R2-imidazolidine-2,4-dione in acetic acid, the corresponding 5-bromohydantoin being obtained and the product then being reacted with trialkyl phosphite.



  Any aliphatic or aromatic aldehyde or ketone or any alpha-dicarbonyl compound can be used in the process according to the invention. The aromatic aldehydes disclosed in US Pat. No. 4,345,072 and the aromatic and aliphatic aldehydes disclosed in US Pat. No. 4,582,903 can be used in the process according to the invention. The aromatic aldehydes described in US-A 4,345,072 include benzaldehyde, tolylaldehyde, 4-isopropylbenzaldehyde, 4-hydroxybenzaldehyde, 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde, 3-bromo-4-methoxybenzaldehyde, 3,4-methylenedioxybenzaldehyde, 2-hydroxy -4-nitrobenzaldehyde, 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzaldehyde, salicylaldehyde, vanillin, 4-phenylbenzaldehyde, 4-benzylbenzaldehyde, 4-fluorobenzaldehyde, 4-dimethylaminobenzaldehyde, 4-acetoxybenzaldehyde, 4-acetaminobenzaldehyde, 4-methylthiobaldehyde -Dichlor-4-hydroxybenzaldehyde.

  Additional aldehydes disclosed in US-A 4,345,072 include p-tolylaldehyde, m-tolylaldehyde, 4-chlorobenzaldehyde, 4-hexylbenzaldehyde, 2-allylbenzaldehyde, 4-allylbenzaldehyde, 2-vinylbenzaldehyde, 3-vinylbenzaldehyde, 4- Methallylbenzaldehyde, 4-crotylbenzaldehyde, 2-nitrobenzaldehyde, 3-nitrobenzaldehyde, 4-nitrobenzaldehyde, 2-aminobenzaldehyde, 4-aminobenzaldehyde, 4-cyclohexylbenzaldehyde, 2,6-dichlorobenzaldehyde, anisaldehyde, 3-hydroxybenzaldehyde, 2 4-methylbenzaldehyde, 2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde, veratraldehyde, 2,4-dihydroxybenzaldehyde, 2,5-dihydroxybenzaldehyde, 4-cyclohexenylbenzaldehyde, 4-cyclooctylbenzaldehyde, 4-piperidinylbenzaldehyde, 4-pyridinobenzaldehyde, 4-furylbenzaldehyde, 4-furylbenzaldehyde 4-phenylethylbenzaldehyde, 4-sec-butylaldehyde, 4-morpholinobenzaldehyde, 4-isopropoxybenzaldehyde, 2-propoxybenzaldehyde, 3-ethoxybenzaldehyde,

   4-hexoxybenzaldehyde, 2-isopropylaminobenzaldehyde, 4-hexalaminobenzaldehyde, 4-diethylaminobenzaldehyde, 4-dipropylaminobenzaldehyde, 4-methylethylaminobenzaldehyde, 3,4-ethylenedioxybenzaldehyde, 4-acetobenzaldehyde, 4-propionoxybenzaldehyde, 3,4-4-formoxybenzaldehyde, 4-formoxybenzaldehyde Tetramethylene benzaldehyde, 3,4-trimethylene benzaldehyde. Aliphatic aldehydes, which are described in US-A 4,582,903, include butyraldehyde, isobutyraldehyde, valeraldehyde, isovaleraldehyde, capronaldehyde, Enanthaldehyd, nonaldehyde, Cyclobutylaldehyd, cyclo pentylaldehyde, cyclohexylaldehyde, furfural, 2-thiophene, 1-Pyrrolaldehyd, Imidazolaldehyd, oxazole aldehyde , 3-indolaldehyde, pyridylaldehyde, pyrimidylaldehyde, malonic half-aldehyde and monoaldehyde derivatives of dicarboxylic acids.

  The aromatic aldehydes described in US-A 4,582,903 include benzaldehyde, tolylaldehyde, 4-isopropylbenzaldehyde, 4-hydroxybenzaldehyde, 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde, 3-bromo-4-methoxybenzaldehyde, 3,4-methylenedioxybenzaldehyde , 2-hydroxy-4-nitrobenzaldehyde, 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzaldehyde, salicylaldehyde, vanillin, 4-phenylbenzaldehyde, 4-benzylbenzaldehyde, 4-fluorobenzaldehyde, 4-dimethylaminobenzaldehyde, 4-acetoxybenzaldehyde, 4-acetaminobthaldaldehyde, 4 and 3,5-dichloro-4-hydroxybenzaldehyde.

   Additional aldehydes described in US-A 4,583,903 include p-tolylaldehyde, m-tolylaldehyde, 4-chlorobenzaldehyde, 4-hexylbenzaldehyde, 2-allylbenzaldehyde, 4-allylbenzaldehyde, 1-vinylbenzaldehyde, 3-vinylbenzaldehyde, 4- Methallylbenzaldehyde, 4-crotylbenzaldehyde, 2-nitrobenzaldehyde, 3-nitrobenzaldehyde, 4-nitrobenzaldehyde, 2-aminobenzaldehyde, 4-aminobenzaldehyde, 4-cyclopropylbenzaldehyde, 2-cyclopropylbenzaldehyde, 4-cyclohexylbenzaldehyde, 2,6-dichlorodehyd, 2,6-dichloro 2-hydroxybenzaldehyde, 2-hydroxy-4-methylbenzaldehyde, 2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde, representativesaldehyde, 2,4-dihidroxybenzaldehyde, 2,5-dihydroxybenzaldehyde, 4-cyclohexenylbenzaldehyde, 4-cyclooctylbenzaldehyde, 4-piperidinylbenzaldehyde, 4 4-furylbenzaldehyde, 4-thienylbenzaldehyde, 4-phenylethylbenzaldehyde, 4-sec butylbenzaldehyde, 4-morpholinobenzaldehyde,

   4-isopropoxybenzaldehyde, 2-propoxybenzaldehyde, 3-ethoxybenzaldehyde, 4-hexoxybenzaldehyde, 2-isoproplyaminobenzaldehyde, 4-hexylaminobenzaldehyde, 4-diethylaminobenzaldehyde, 4-dipropylaminobenzaldehyde, 4-methylethyl-aminobenzylaldehyde, 4-ethylenedehydes, 3,4-ethylenedioxyne, 3,4-ethylenedioxyne, 3,4-ethylenedioxyne, 3,4-ethylenedioxy, 3,4-ethylenedioxy, 3,4-ethylenedioxy -Propionoxybenzaldehyde, 4-formyloxybenzaldehyde, 4-butyroxybenzaldehyde, 3,4-tetramethylenebenzaldehyde, 3,4-trimethylenebenzaldehyde, 3,4-dihydroxybenzaldehyde, alpha-naphthaldehyde, beta-naphthaldehyde and 3-indenecarboxaldehyde.



  A large number of aliphatic and aromatic aldehydes and ketones and alpha-dicarbonyl compounds useful in the practice of the present invention are illustrated in the following examples. A preferred class of aldehydes has the formula RCHO, where R is selected from the group:

   
 
   a) substituted or unsubstituted alkyl, in which the alkyl group has 2-6 carbon atoms,
   b) substituted or unsubstituted alkenyl, in which the alkenyl group has 3-5 carbon atoms,
   c) substituted or unsubstituted phenyl, in which one or more substituents of phenyl are selected from the group halogen, hydroxy, alkoxy or substituted alkoxy, in which alkoxy has 1-6 carbon atoms, nitro, alkyl with 1-6 carbon atoms and substituted or unsubstituted amino, 2- (2-methyldioxalano), 1-piperidino, 1-morpholino, 1-pyrrolidino or 1-piperazino,
   d) thienyl,
   e) pyridinyl and
   f) PhC (O).
 



  The substituents which may be present on the alkoxy group include mono- and dialkylamino groups which have 1-6 carbon atoms, an arylsulfonyl group with 6-10 carbon atoms, a carboxylic ester group with 2-6 carbon atoms and a nitrogen-containing heterocyclic group with 1-4 nitrogen atoms , which itself may be further substituted with cycloalkyl groups containing 6-10 carbon atoms. The substituents which may be present on the amino groups include mono- and dialkyl groups containing 1-6 carbon atoms, alkylcarbonyl groups containing 2-6 carbon atoms and carboxyl ester groups containing 2-6 carbon atoms.

  The substituents which may be present on the 1-piperazine group include an aroyl group which has 6-10 carbon atoms and may optionally be substituted with one or more alkoxy groups with 1-6 carbon atoms or carboxylic acid ester groups with 2-6 carbon atoms. The substituents optionally present on the 1-piperidino group include carboxylic ester groups with 2-6 carbon atoms and N-cycloalkyl, N-alkylcarboxamide with 7-10 carbon atoms.

  Preferred ketones are selected from the following group: C1-3-alkyl-2-ketophenylacetate, C1-3-alkyl-2-keto C1-5-alkyl acetate, substituted or unsubstituted C4-8 cycloalkyl ketone, in which one or more substituents are selected from: halogen, hydroxy, alkoxy and substituted alkoxy, in which the alkoxy group has 1-6 C atoms, and alkyl with 1-6 carbon atoms, 1,2-dioxocyclohexane, substituted or unsubstituted C8-10 alkylphenones, in which the substituted phenyl is a Carries substituents, which is selected from the group: halogen, hydroxy, C1-6-alkoxy or C1-6-alkyl, 3-oxoindole and N-C1-4-alkyl-3-oxoindole. Although certain preferred classes of aldehydes and ketones have been defined, it is possible that all aliphatic or aromatic aldehydes or ketones or alpha-dicarbonyl compounds can be used in the process according to the invention.



  Preferably 0.5 to 1.5 moles of an aliphatic or aromatic aldehyde or ketone or an alpha-dicarbonyl compound per mole of phosphonate are reacted at a temperature of 0 to 50 ° C. under basic conditions for 15 minutes to 24 hours. The reaction conditions described below are more preferred.



  The addition of aromatic aldehydes to a slight excess of phosphonates and sodium ethoxide in ethanol at room temperature generally leads to a rapid excretion of 5-benzylidine hydantoin derivatives in an excellent yield. Since the phosphonate starting materials and the diethylphosphate by-products are water-soluble, the isolation of the product simply consists of a dilution with water or 2N hydrochloric acid solution and water with subsequent filtration. In some cases, prior removal of the solvent will facilitate this procedure. The crude products isolated from the reaction mixture are generally of high purity, as can be concluded from the NMR spectral data, although a mixture of geometric isomers is often obtained.

  Regardless of the steric or electronic nature of the aldehydes, high yields are obtained, although sterically hindered and deactivated aldehydes are reacted with a somewhat slower reaction rate. The mild reaction conditions are expedient for a wide range of functional groups. The anhydrous conditions described above are not critical to the success of the reaction. Aqueous sodium hydroxide or lithium hydroxide solutions in ethanol have an equivalent effect and a two-phase system which contains dichloromethane and aqueous sodium hydroxide with or without a phase transfer catalyst also leads to a high yield of adducts. Other suitable reaction conditions are, for example, triethanol in acetonitrile, triethylamine and lithium bromide in acetonitrile and lithium bromide in pyridine.



   Aliphatic aldehydes react with hydantoinphosphonates to produce 5-alkylidene hydantoin derivatives in synthetically useful yields. Phenylacetaldehyde reacts exothermically with phosphonates, and excellent yields of adducts can be obtained in 20 min, although according to the literature phenylacetaldehyde and 4-methoxyphenylacetaldehyde are considered to be non-condensable with hydantoin under various conditions.



  Alpha-dicarbonyl compounds generally react exothermically under the usual conditions, high yields of adducts being obtained.



  Cyclohexanone reacts in the presence of lithium, in contrast to sodium, with the hydantoin phosphonates to form high yields. The lithium salts of triethylphosphonoacetate have been shown to be highly chelating and the lithium atom can play a similar role in the reaction of the hydantoinphosphonates with the ketones. Although a tightly bound lithium salt must be more stable and therefore less reactive, the increased stability of the salt may allow the coupling process to successfully compete with alternative pathways that are likely to be controlled primarily by proton transfer.



  The C-5-unsaturated hydantoin derivatives prepared according to the invention can in some cases be isolated as mixtures of (Z) and (E) isomers according to the formulas below, in which R min represents a group which is derived from aliphatic or aromatic aldehydes and R1 and R2 are as defined above:
EMI10.1
 



  The geometric isomer in which R min is in the cis position with respect to the N-R2 group of the hydantoin ring is designated as (Z), while the isomer in which R min is in the trans position for N-R2 group is referred to as (E). If a vinyl proton is present, signals in the lower region of the NMR spectrum are usually predominant. When the proton of the double bond is replaced by another residue, such as a group derived from the ketone or an alpha-dicarbonyl group, the (E) or (Z) designation is made on the basis of the Cahn-Wright-Prelog order of priority ( see Advanced Organic Chemistry, 2nd edition, Jerry Merch, McGraw-Hill, 1977, pages 113-117 and pages 99-101).



  The following examples serve to illustrate the following invention. All temperatures are given in DEG C and the melting points, which were recorded with a Thomas Hoover capillary, are uncorrected. Common abbreviations were used to indicate the nuclear magnetic resonance spectral data, with tetramethylsilane being used as the internal reference, and the chemical shifts in ppm (parts per million). All new compounds gave satisfactory elemental analysis data and showed spectral characteristics that were in agreement with the assumed structures.


 example 1
 


 Diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate
 



  A mixture of imidazolidine-2,4-dione (200 g, 2M) and acetic acid (800 ml) were heated to 85 ° C. in a \ l bath. Bromine (352 g, 112.8 ml, 2.2 M) and a small portion of bromine (& tilde & 5 ml) were added to a dropping funnel and the contents were added to the reaction mixture with vigorous stirring. Once the orange color disappeared, the rest of the bromine was quickly added over about 7 minutes to give a clear solution. After stirring at 85 ° C. for 30 minutes, the reaction mixture was cooled to 30 ° C. in an ice bath and triethyl phosphite (465 g, 479 ml, 2.8 M) was added at a rate such that the reaction temperature ranged from 45 to 50 DEG C stayed. After the addition was complete, the ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 90 minutes.

  The solvent was removed in vacuo and the residue diluted with diethyl ether (800 ml) with vortexing to cause a white solid to precipitate. The mixture was poured into diethyl ether (2 L) with vigorous stirring. After 30 min, the solid was filtered off, washed with diethyl ether and air-dried to give diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate (337.0 g, 71%), which was used without further purification. An analytical sample was produced, with recrystallization from ethanol, which had a melting point of 161 to 163 ° C.
  <1> H NMR (DMSO-d6) delta 1.25 (6H, t, J = 7Hz, (OCH2CH3), 4.10 (4H, m, OCH2CH3), 4.76 (1H, d, J = 15Hz , P (O) .CH.CO), 8.42 (1H, bs, NH) and 10.92 (1H, bs, NH). IR (KBr) 1035 (P-OEt), 1250 (P = O) , 1720 (> C = O) and 1775 (> C = O) cm <-> <1>. m / e 237 (MH <+>).



  Anal. Ber. for C7H13N2O5P: C, 35.61; H, 5.55; N, 11.87. Found: C, 35.21; H, 5.60; N, 12.04.


 Example 2
 


 Diethyl 1-methyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate
 



  A mixture of 1-methylimidazolidine-2,4-dione (202.5 g, 1.8 M) and glacial acetic acid (1 l) was heated to 90 ° C. in a \ l bath. A dropping funnel was charged with bromine (311.5 g, 100 ml, 1.95 M) and a small portion of bromine was added to the reaction mixture. After the orange color disappeared, the rest of the bromine was added dropwise at a rate such that instant decolorization occurred. After the addition was complete, the mixture was heated to 90 ° C. for 60 min, cooled to room temperature and stirred overnight. The glacial acetic acid was decanted from the white precipitate, concentrated in vacuo and the residue was combined with the precipitate and suspended in diethyl ether (about 2 l). Triethyl phosphite (295 g, 320 ml, 1.8 M) was added in portions and with stirring.

  An exothermic reaction took place, which was kept under control with tap water cooling on the reaction vessel. A solution was obtained which, with continued stirring, formed a white precipitate. After the mixture was left to stand for 60 minutes, it was poured into diethyl ether (4 L) and left overnight. Filtration gave diethyl 1-methyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate (331.7 g, 75%), melting point 95-96 ° C. An analytical sample recrystallized from MeOH / Et2O had a melting point of 95-96 DEG C. <1> H NMR (CDCl3) delta 1.26 (6H, m, OCH2CH3), 2.90 (3H, s, N-CH3), 4.12 (4H, m, OCH2CH3), 4.72 (1H , d, J = 14Hz, P (0) .CH.CO), and 11.06 (1H, bs, NH). 1R (KBr) 1025, 1050 (P-OC2H5), 1275, 1250 (P = O), 1725 (> C = O) and 1775 (> C = O) cm <-> <1>. m / e 251 (M <+>).



   Anal. Ber. for C8H15N2O5P: C, 38.41; H, 6.04; N, 11.20; Found: C, 38.22; H, 6.07; N, 11.04.



  The following 5-phosphonate hydantoin intermediates can be prepared in an analogous manner by using the appropriate imidazolidine-2,4-dione instead of the 1-methylimidazolidine-2,4-dione in the above process:
 Diethyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate, mp 161-163 ° C, crystallized from ethanol,
 Diethyl 1-ethyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate,
 Diethyl 1-propy1-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate,
 Diethyl 1-isopropy1-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate,
 Diethyl 1-butyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate,
 Diethyl 1-isobutyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate,
 Diethyl 1-tert-butyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate.



  The following seven examples demonstrate the preparation of arylhydantoins of the following formula II
EMI13.1
 


 Example 3
 


 5 - [(2,3-dimethyl-5-nitrophenyl) methylene] -2,3-imidazolidinedione (R1 = R4 = H, R2 = R3 = CH3)
 



  Sodium (0.41 g, 0.018 gram atom) was dissolved in ethanol (40 ml) and diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate (4.21 g, 18 mmol) was added. After 5 minutes, 2,3-dimethyl-6-nitrobenzaldehyde (1.66 g, 15 mmol) was added all at once and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. The mixture was diluted with water, filtered and the solid was washed with water and air dried using 5 - [(2,3-dimethyl-5-nitrophenyl) methylene] -2,4-imidazolidinedione as the only geometric isomer (3.35 g , 86%) was obtained. An analytical sample was obtained by recrystallization from methanol and had a melting point of 293-295 ° C.



  Anal. Ber. for C12H11N3O4: C, 55.17; H, 4.24; N, 16.09. Found: C, 54.97; H, 4.27; N, 16.09. NMR (DMSO-d6): delta 2.20 (3H, s, CH3), 2.37 (3H, s, CH3), 6.62 (1H, s, vinyl-H), 7.39 (1H, d , J = 9Hz, aromatic H) and 7.82 (1H, d, J = 8Hz), aromatic H)



  After standing overnight, a second crop was obtained from the aqueous phase, which consisted of a 1: 1 mixture of the geometric isomers (0.5 g, 12%), mp 267-270 ° C. (decomposition).



  NRM (DMSO-d6): delta 2.20 (6H, s), 2.33 (3H, s), 2.37 (3H, s), 6.45 (1H, s, vinyl-H-trans to C = O), 6.62 (1H, s, vinyl H-cis to C = O), 7.31 (1H, d, J = 8Hz), 7.38 (1H, d, J = 8Hz), 7 , 73 (1H, d, J = 8Hz), 7.81 (1H, d, J = 8Hz).


 Example 4
 


 5 - [(2-methyl-6-nitrophenyl) methylene] -2,4-imidazolidinedione (R1 = R2 = R4 = H; R3 = CH3)
 



  The reaction of 2-methyl-6-nitrobenzaldehyde with diethyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphate according to the procedure described in Example 3 gave the title compound as an 84: 1 mixture of the geometric isomers (F. 238-239 ° C, decomposition ) in a yield of 81%.



  Anal. Ber. for C11H9N3O4: C, 53.45; H, 3.67; N, 17.00. Found: C, 53.44; H, 3.66; N, 16.92.


 Example 5
 


 5 - [(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl) methylene] -1-methyl-2,4-imidazolidinedione (R1 = H; R2 = R3 = R4 = CH3)
 



  The reaction of 2,3-dimethyl-6-nitrobenzaldehyde with diethyl 1-methyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate according to the processes described in Example 3 gave the title compound (partial hydrate) as a mixture of geometric isomers, F. 195-198 DEG C, yield 88%.



  Anal. Ber. for C13H13N3O4.0.1. H2O: C, 56.36; H, 4.81, N, 15.17, H2O, 0.65. Found: C, 56.38; H, 4.87; N, 14.54, H2O, 0.16.


 Example 6
 


 5 - [(5-methoxy-2-nitrophenyl) methylene] -1-methyl-2,4-imidazolidinedione (R1 = R3 = H; R2OCH3; R4 = CH3)
 



  The reaction of 3-methoxy-6-nitrobenzaldehyde with diethyl 1-methyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate according to the method described in Example 3 gave the title compound as a mixture of geometric isomers. F. 257-260 ° C, yield 93%.



  Anal. Ber. for C12H11N3O5: C, 51.99; H, 4.00; N, 15.16. Found: C, 51.87; H, 4.01; N, 14.90.


 Example 7
 


 1-methyl-5 - [(5-methyl-2-nitrophenyl) methylene] -2,4-imidazolidinedione (R1 = R3 = H; R2 = R4 = CH3)
 



  The reaction of 2-methyl-6-nitrobenzaldehyde with diethyl 1-methyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate according to the procedure described in Example 3 gave the title compound (partial hydrate) as a mixture of geometric isomers, F. 261- 262 ° C, yield 66%.



  Anal. Ber. for C12H11N3O4. 0.1 H2O: C, 54.97; H, 4.29; N 15.97; H2O, 0.68. Found: C, 54.73; H, 4.30, N, 15.62; H2O, 0.24.


 Example 8
 


 5- [4,5,6-trimethoxy-2-nitrophenyl) methylene] -2,4-imidazolidinedione (R1 = R2 = R3 = OCH3; R4 = H)
 



  The reaction of 2,3,4-trimethoxy-6-nitrobenzaldehyde with diethyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate according to the method described in Example 3 gave the title compound as the only geometric isomer, F. 206-208 ° C., yield 91% after crystallization from methanol.



  Anal. Ber. for C13H13N3O7: C, 48.30; H, 4.05; N, 13.00. Found: C, 48.38; H, 4.02; N, 13.00.


 Example 9
 


 1-methyl-5 - [(2-methyl-6-nitrophenyl) methylene] -2,4 imidazolidinedione (R1 = R2 = H; R3 = R4 = CH3)
 



  The reaction of 2-methyl-6-nitrobenzaldehyde with diethyl 1-methyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate according to the processes described in Example 3 gave the title compound as a mixture of geometric isomers, mp 194-197 ° C. Yield 80%.



  Anal. Ber. for C12N11N3O4: C, 55.18; H, 4.25; N, 16.09. Found: C, 54.94; H, 4.24; N, 15.82.



  The following Examples 10 to 27 illustrate the preparation of additional arylidene hydantoins.


 Example 10
 


 Ethyl 4- [3 - [(2,4-dioxoimidazolidin-5-yl-idene) methyl] -4-nitrophenoxy] butanoate
 



  Sodium (4.92 g, 0.21 gram atom) was dissolved in absolute ethanol (600 ml) and diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate (50.5 g, 0.21 mol) was added. After 10 minutes, a solution of ethyl 4- (3-formyl-4-nitrophenoxy) butanoate (50.0 g, 0.18 mol) in ethanol (100 ml) was added to each other. The mixture was stirred for 2 hours, concentrated in vacuo to about 250 ml and diluted with water. After 20 minutes, the precipitate was filtered off. Two further yields were then collected from the mother liquors. The combined solids were dried in vacuo over P2O5 to give ethyl 4- [3 [(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] 4-nitrophenoxy] butanoate (61.3 g, 95%), which according to NMR as a 4: 1 mixture of geometric isomers was detected.

   An analytical sample of the main isomer was obtained by recrystallization from aqueous ethanol and had a melting point of 131 to 134 ° C.



  Anal. Ber. for C16H17N3O7: C, 52.89; H, 4.72; N, 11 57. Found: -C, 52.94; H, 4.71; N, 11.57.


 Example 11
 


 Ethyl [3 - [(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] -4-nitrophenoxy] acetate
 



  The preparation was carried out from 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate and ethyl 4- (3-formyl-4-nitrophenoxy) acetate in an analogous manner to that described in Example 10; F. 268-270 DEG C.



  Anal. Ber. for C14H13N3O7; C, 50.16; H, 3.91; N, 12.54. Found: 50.06; H, 3.89; N, 12.51.


 Example 12
 


 Ethyl 5- [3 - [(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] -4-nitrophenoxy] pentanoate
 



  The preparation was carried out from diethyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate and ethyl 4- (3-formyl-4-nitrophenoxy) pentanoate in an analogous manner to that described in the method described in Example 10, F. 127-129 ° C. .



  Anal. Ber. for C17H19N3O7: C, 54.11; H, 5.08; N, 11.14. Found: C, 54.28; H, 5.14; N, 11.29.


 Example 13
 


 Ethyl 4- [3 - [(1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl 4-nitrophenoxy] butanoate
 



  Diethyl 1-methyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate and ethyl 4- (3-formyl-4-nitrophenoxy) pentanoate were prepared in an analogous manner to that described in the processes described in Example 10, m. 161 -163 DEG C.



  Anal. Ber. for C17H19N3O7: C, 54.11; H, 5.08; N, 11.14. Found: C, 54.01; H, 5.08; N, 11.12.


 Example 14
 


 Ethyl 5- [3 - [(1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl-4-nitrophenoxy] pentanoate
 



  The preparation was carried out from diethyl 1-methyl-2,4-dioxo-imidazolidine-5-phosphonate and ethyl 4- (3-formyl-4-nitrophenoxy) pentanoate in an analogous manner to that described in Example 10, F. 121-123 DEG C.



  Anal. Ber. for C18H21N3O7: C, 55.24; H, 5.41; N, 10.74. Found: 55.22; H, 5.47; N, 10.80.


 Example 15
 


 N-Cyclohexyl-N-methyl-4- [3 - [(1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl-4-nitrophenoxy] butanamide
 



  Sodium (0.079 g, 0.003 gram atom) was dissolved in ethanol (20 ml) and diethyl 1-methyl-2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate (0.86 g, 3.4 mmol) was added. After 5 min, N-cyclohexy-4- (3-formyl-4-nitrophenoxy) -N-methyl-butanamide (1 g, 2.9 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 90 min. The solvent was evaporated and the residue was diluted with water and extracted with dichloromethane to give a foam. Crystallization from hexane / dichloromethane gave N-cyclohexy-N-methyl-4- [3 - [(1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl-4-nitrophenoxy] butanamide (0.96 g, 75 %) as a 3: 1 mixture of geometric isomers, F. 149-154 DEG C.



  Anal. Ber. for C22H28N4O6: C, 59.45; H, 6.36; N, 12.61. Found: C, 59.27; H, 6.29; N, 12.44.


 Example 16
 


 5 [[5 [4 (1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl) butoxy] -2-nitrophenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione hydrate
 



  Sodium, (1.38 g, 0.06 gram atom) was dissolved in ethanol (250 ml) and diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate (14.22 g, 60 mmol) was added. After 5 min, a solution of 5- [4- (1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl) butoxy] -2-nitrobenzaldehyde (17.30 g, 46 mmol), which according to T. Nishi, et al. , Chem. Pharm. Bull., 33, 1140-1147 (1985) in ethanol (50 ml) and dichloromethane (50 ml) were added all at once. This mixture was stirred for 10 min, the solvent was evaporated and the residue was diluted with water and 2N hydrochloric acid solution. The yellow precipitate was filtered off, washed with water and air-dried, 5 - [[5- [4- (1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl) butoxy] -2-nitrophenyl] methylene] -2,4- imidazolidinedione (18.38 g, 87%) was obtained.

  An analytical sample (as a partial hydrate) was prepared by crystallization from aqueous dimethylformamide and had an indefinite melting point.



  Anal. Ber. for C21H15N7O5.0.2H2O: C, 54.95; H, 5.58; N 21.36; H2O, 0.79. Found, C, 54.78; H, 5.74; N, 21.08; H2O, 0.86.


 Example 17
 


 5 - [[2-Nitro-5-4- (phenylsulfonyl) butoxy] phenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione
 



  Sodium (0.386 g, 0.017 gram atom) was dissolved in ethanol (70 ml) and diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate (3.96 g, 17 mmol) was added. After 1 h, a solution of 2-nitro-5- [4- (phenylsulfonyl) butoxy] benzaldehyde (4.70 g, 13 mmol) (prepared by alkylating 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde with 4-phenylsulfonylbutyl bromide) added in ethanol and chloroform. After 20 min the solvent was evaporated and the residue extracted with chloroform to give a foam-like solid which was dissolved in acetonitrile. Diethyl ether was added to the point of precipitation and the mixture was left overnight.

  A solid (0.86 g) was collected and further purified by crystallization from acetonitrile diethyl ether, giving 5 - [[2-nitro-5- [4- (phenylsulfonyl) butoxy] phenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione (0.5 g) was obtained. The concentration of the combined mother liquors was 4.1 g of material, which was used without cleaning. Yield: 4.6 g (61%). The crystallized material had a melting point of 150-152 ° C.



  Anal. Ber. for C20H19N3O7S: C, 53.93; H, 4.30; N 9.43. Found: C, 54.12, H, 4.31; N, 9.44.


 Example 18
 


 5 - [[5 - [(2-diethylamino) ethoxy] -2-nitrophenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione
 



  A mixture of 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde (10 g, 60 mmol), 2-diethylaminoethyl chloride hydrochloride (13.4 g, 78 mmol), powdered sodium carbonate (24.8 g, 180 mmol) and dimethylformamide (200 ml) was heated to 100 ° C. in a bath. After 2 h the mixture was cooled, diluted with water and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed twice with water, dried and the solvent evaporated, leaving a residue (14.6 g, 92%), which all at once gave an ethanolic solution of the sodium salt of diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5 -phosphonate (prepared by dissolving sodium (1.46 g, 0.06 gram atom) in ethanol (200 ml) and adding diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate (13.00 g, 49 mmol) was obtained ) was given.

   After 30 min the mixture was diluted with water, filtered, the solid was washed with water and air dried, giving 5 - [[5 - [(2-diethylamino) ethoxy] 2-nitrophenyl] methylene] -2 , 4-imidazolidinedione (11.0 g, 65%) was obtained. An analytical sample was prepared by recrystallization from aqueous dimethylformamide and had a melting point of 208 to 211 ° C. (decomposition).



  Anal. Ber. for C16H20 N4O5: C, 55.17; H, 5.79; N 16.09. Found: C, 55.12; H, 5.80; N, 15.98.


 Example 19
 


 5 - [[5 - [[[3- (1-methylethyl) -2-oxooxazolidin-5-yl] methyl] oxy] -2-nitrophenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione
 


 Step 1: 2- [2-nitro-5- (oxiranylmethoxy) phenyl] -1,3-dioxolane
 



  A mixture of 2- (2-nitro-5-hydroxyphenyl) -1,3, dioxolane (29.5 g, 0.14 mol), epibromohydrin (29.03 g, 18.15 ml, 0.21 mol), Sodium carbonate (48.67 g, 0.35 mol) and dimethylformamide (150 ml) were heated to 100 ° C. with stirring. After 30 min the mixture was cooled, diluted with water and extracted with diethyl ether. The combined organic extracts were washed with water (three times), dried over sodium sulfate and concentrated to give a crystalline solid (34.50 g, 92%) which was used without further purification. An analytical sample was prepared by dissolving 1 g in dichloromethane (15 ml). The addition of hexane (about 50 ml) resulted in the precipitation of a yellow solid, which was separated off by filtration.

  Without further dilution with hexane, 2- [2-nitro-5- (oxiranylmethoxy) phenyl] -1,3-dioxolane (0.8 g), mp 78-79.5 ° C., precipitated.



  Anal. Ber. for C12H13NO6: C, 53.95; H, 4.91; N, 5.25. Found: C, 53.58; N, 4.82; H, 5.25.


 Step 2: 1- [3- (1,3-Dioxolan-2-yl) -4-nitrophenyl] -3 - [(1-methylethyl) amino] -2-propanol
 



  A mixture of 2- [2-nitro-5- (oxiranylmethoxy) phenyl] -1,3-dioxolane (2 g, 7.5 mmol) and isopropylamine (10 ml) was heated under reflux for 23 hours. The isopropylamine was removed in vacuo and the residue was dissolved in dichloromethane, washed in water, dried and concentrated to give a solid. Purification was achieved by dissolving in dichloromethane and filtering through a plug of silica gel using 10% methanol / chloroform as the eluent. The isolated solid was dissolved in dichloromethane and diluted with hexane to give 1- [3- (1,3-dioxolan-2-yl) -4-nitrophenyl] -3 - [(1-methylethyl) amino] -2-propanol ( 0.8 g, 32%) was obtained, F. 97-99 ° C.



  Anal. Ber. for C15H22N2O6: C, 55.20; H, 6.80; N, 8.59. Found: C, 54.80; H, 6.69; N, 8.54.


 Step 3: 5 - [[[3- (1-methylethyl) -2-oxooxazolidin-5-yl] methyl] oxo] -2-nitrobenzaldehyde
 



  Phosgene (11.12 g, 0.11 mol) in toluene (50 ml) was added dropwise to a stirred solution of 1- [3- (1,3-dioxolan-2-yl) -4-nitrophenyl] -3- [ (1-methylethyl] amino] -2-propanol (14.65 g, 0.05 mol) and pyridine (8.88 g, 9.1 ml, 0.11 mol) in dichloromethane (150 ml) given at 0 ° C. In an ice bath After the addition was complete, the ice bath was removed and the mixture warmed to room temperature and stirred for 15 minutes before diluting with water, the mixture was extracted with dichloromethane, the combined extract was dried and concentrated to give a 1 was obtained which was dissolved in tetrahydrofuran (300 ml), dilute hydrochloric acid solution (75 ml) was added and the mixture was heated under reflux After 90 min the tetrahydrofuran was evaporated and the residue extracted with dichloromethane.

  The combined extracts were dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated leaving a residue which crystallized to form a yellow solid (12.0 g, 86%). An analytical sample was prepared by dissolving a portion (1 g) in dichloromethane and adding diethyl ether to precipitate to obtain a sticky substance. After decanting, the solution was diluted with diethyl ether and hexane was added, giving 5 [[[3- (1-methylethyl) -2-oxooxazolidin-5-yl] methyl] oxy] -2-nitrobenzaldehyde (0.7 g, 74 %) was obtained, F. 94-97 DEG C.



  Anal. Ber. for C14H16N2O6: C, 54.54; H, 5.23; N, 9.09. Found: C, 54.26; H, 5.21; N, 9.04.


 Step 4: 5 - [[5 - [[[3- (1-methylethyl) -2-oxooxazolidin-5-yl] methyl] -oxy] -2-nitrophenyl] methylene] -
 2,4-imidazolidinedione
 



  Sodium (0.9 g, 0.04 gram atom) was dissolved in ethanol (150 ml) and then diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate (9.19 g, 40 mmol) was added. After 30 min solid 5 - [[[3- (1-methylethyl) -2-oxooxazolidin-5-yl] methyl] -oxy] -2-nitrobenzaldehyde (10.0 g, 32 mmol) was added and the mixture became violent touched. After 30 min the mixture was diluted with water (150 ml), filtered and the solid washed with water and air dried, giving 5 - [[5 - [[- 3- (1-methylethyl) -2-oxooxazolidin-5- yl] methyl] oxy] -2-nitrophenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione (9.80 g, 77%) was obtained. An analytical sample was obtained by recrystallization from dimethylformamide and water and had a melting point of 285-287 ° C. (decomposition).



  Anal. Ber. for C17H18N4O7: C, 52.31; H, 4.65; N, 14.35. Found: C, 51.84; H, 4.64; N, 14.25.


 Example 20
 


 5 - [[5 - [[3- (1,1-dimethylethyl) -2-oxooxazolidin-5-yl] methoxy] -2-nitrophenyl] methylene] imidazolidin-2,4-dione
 



  This compound was derived from 5 - [[[3- (1,1-dimethylethyl) -2-oxooxazolidin-5-yl] methyl] oxo-2-nitrobenzaldehyde and diethyl 2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonate in an analogous manner as obtained in the procedure described in Example 19 (Step 4); F. 273-275 ° C (decomposition).



  Anal. Ber. for C18H20N4O7: C, 53.46; H, 4.99; N, 13.86. Found: C, 53.35; H, 5.08; N, 13.86.


 Example 21
 


 5 - [[[2-Nitro-5 - [(3-tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] phenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione
 



  A mixture of 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde (8.18 g, 49 mmol), 1-bromo-3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxypropane (11.50 g, 51 mmol), potassium carbonate ( 7.16 g, 51 mmol), potassium iodide (catalytic amount) and dimethylformamide (800 ml) were heated to 110 ° C. with stirring for 30 min. The mixture was cooled, diluted with water (150 ml) and extracted with dichloroethane. The combined extracts were washed with water (three times), dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to leave a residue which was dissolved in ethanol (15 ml) and a solution of sodium ethoxide (3.99 g, 58 mmol) and Diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate (13.87 g, 59 mmol) in ethanol (200 ml) was added. After 90 min the ethanol was evaporated and the residue diluted with water and extracted with dichloromethane.

   The combined extracts were dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give one which was dissolved in dichloromethane and filtered through silica gel plugs using diethyl ether as the eluent. Evaporation of the solvent gave 5 - [[2-nitro-5 - [(3-tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propoxy] phenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione as a viscous oil, which was obtained without further purification An analytical sample of 2,4-imidazolidine as the partial hydrate was prepared by precipitation from dichloromethane with hexane and had a melting point of 128-134 ° C.



  Anal. Ber. for C18H21N3O7 0.05H2O: C, 55.12; H, 5.43; N, 10.72; H2O, 0.23. Found: C, 54.80; H, 5.33; N, 10.85; H2O, 0.1.


 Example 22
 


 5 [[5- (2-Ethoxyethoxy) -2-nitrophenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione
 



  A mixture of 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde (1.00 g, 6 mmol), 2-bromoethyl ethyl ether (1.00 g, 0.74 ml, 6.5 mmol), powdered potassium carbonate (0.91 g, 6.5 mmol), potassium iodide (catalytic amount) and dimethylformamide (10 ml) were heated to 110 ° C. with stirring. After 30 min the mixture was cooled, diluted with water and extracted with dichloromethane (three times). The combined extracts were washed with water (twice), dried over sodium thiosulfate and concentrated in vacuo to give a \ l, which was diluted with ethanol (3 ml) and to a stirred solution of sodium ethoxide (0.53 g, 78 mmol) and diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate (1.83 g, 77 mmol) in ethanol (15 ml).

  After 10 min the mixture was diluted with 2N hydrochloric acid solution and the solid filtered off and air dried to give 5 - [[5- (2-ethoxyethoxy) -2-nitrophenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione as a partial hydrate (1.40 g, 73%), mp 228-233 ° C (decomposed).



  Anal. Ber. for C14H15N3O6 0.12H2O: C, 51.99; H, 4.75; H, 13.00; H2O, 0.67. Found: C, 51.59; H, 4.72; N, 12.82; H2O, 0.25. A second crop (0.2 g, 10%) was then collected.


 Example 23
 


 5 - [[5- [3- (2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl) propoxy] -2-nitrophenyl] methylene] 2,4-imidazolidinedione
 



  A mixture of 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde (20.00 g, 0.12 mol), 5-chloro-2-pentanone ethylene ketal (21.7 g, 0.132 mol), potassium carbonate (20.00 g, 14 mol), potassium iodide (0.5 g) and dimethylformamide (200 ml) were heated to 120 ° C. with stirring. After 4 min the mixture was cooled, diluted with water and extracted with diethyl ether. The combined ethereal extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated. The remaining \ l contained 5- [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) propoxy] -2-nitrobenzaldehyde (used without purification), was dissolved in ethanol (200 ml) and in one portion added to a solution of sodium ethoxide (10.05 g, 0.15 mol) and diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate (35.00 g, 0.15 mol) in ethanol (300 ml).

  The mixture was stirred at room temperature for 90 min, concentrated to a volume of about 90 ml and diluted with water. The yellow precipitate was filtered off, washed with water and dried in vacuo at 70 ° C., 5 - [[5- [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) propoxy] -2-nitrophenyl ] methylene] -2,4-imidazolidinedione (38.17 g, 84%) was obtained. An analytical sample was obtained by recrystallization from ethanol and had a melting point of 175-180 ° C.



  Anal. Ber. for C17H19N3O7: C, 54.11; H, 5.08; N, 11.14. Found: C, 54.34; H, 5.08; N, 10.85.


 Example 24
 


 5 - [[2-Nitro-5- [3- (phenylsulfonyl) propoxy] phenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione
 



  The compound was obtained by reacting 2-nitro-5-3- (phenylsulfonyl) propoxy benzaldehyde (obtained by alkylating 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde with 3-phenylsulfonylpropyl bromide) with diethyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate in a manner analogous to that obtained in the processes described in Example 17 and had a melting point of 125-157 ° C.



  Anal. Ber. for C19H17N3O7S: C, 52.90; H, 3.97; N, 9.74. Found: C, 52.81; H, 4.10; N, 9.71.


 Example 25
 


 1-Methyl-5 - [[2-nitro-5- [3- (phenylsulfonyl) propoxy] phenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione
 



  The compound was prepared by reacting 2-nitro-5- [3- (phenylsulfonyl) propoxy] benzaldehyde with diethyl 1-methyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate in a manner analogous to that described in Example 17 ; F. 147-158 DEG C.



  Anal. Ber. for C20H19N3O7S: C, 53.93; H, 4.30; N 9.43. Found: C, 54.07; H, 4.50; N, 9.21.


 Example 26
 


 2- [3 - [(2,4-Dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] -4-nitrophenoxy] ethyl acetate
 



  Diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate was added to triethylamine (equimolar) in acetonitrile. After 1 hour, an equimolar amount of 4- [3-formyl-4-nitrophenoxy] ethyl acetate (obtained by alkylating 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde with 2-bromoethyl acetate) was added and the mixture was stirred for 2 hours. Isolation of the product according to the method of Example 10 gave 2- [3 - [(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] -4-nitrophenoxy] ethyl acetate; F. indefinite.



  Anal. Ber. for C14H13N3O7: C, 50.16; H, 3.91; N, 12.54. Found: C, 49.90; H, 3.98; N, 12.68.


 Example 27
 


 3- [3 - [(2,4-Dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] -4-nitrophenoxy] propyl acetate
 



  The compound was obtained by reacting diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate with ethyl 4- [3-formyl-4-nitrophenoxy] propyl acetate (obtained by alkylation with 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde with 3- Bromopropyl acetate) in a manner analogous to that described in Example 26, F. 94-130 ° C.



  Anal. Ber. for C15H15N3O7: C, 51.58; H, 4.33; N, 3/12 Found: C, 51.56; H, 4.36; N, 12.27.


 Example 28
 



  Additional substituted hydantoins of the formula III, as illustrated below by the formula II, can be obtained by the processes according to Examples 10-27 using appropriate 2-nitrobenzaldehydes and hydantoin-5-phosphonates.
EMI32.1
 
 <tb> <TABLE> Columns = 6
 <tb> Head Col 01 AL = L: Ex.
 <tb> Head Col 02 to 03 AL = L: R1, R2
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   O-Alk-Y
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    <SEP> 28-13 <SEP> H <SEP> - <SEP> H <SEP> 3 <SEP> O (CH2) 3CO2Et
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    <SEP> 28-27 <SEP> H <SEP> 4 <SEP> me <SEP> 6 <SEP> O (CH2) 6CO2Et
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 <tb>

    <SEP> 28-41 <SEP> H <SEP> - <SEP> H <SEP> 5 <SEP> O (CH2) 4CO2Et
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  O-Alk-Y
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    <SEP> O (CH2) 5CO2Et
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 <tb> <SEP> 28-68 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> H <SEP> 5 <SEP> OCH2CO2Et
 <tb> <SEP> 28-69 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> H <SEP> 5 <SEP> O (CH2) 2CO2Et
 <tb> <SEP> 28-70 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> H <SEP> 5 <SEP> O (CH2) 5CO2Et
 <tb>

    <SEP> 28-71 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> H <SEP> 5 <SEP> O (CH2) 6CO2Et
 <tb> <SEP> 28-72 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> H <SEP> 6 <SEP> O (CH2) 3CO2Et
 <tb> <SEP> 28-73 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> H <SEP> 3 <SEP> O (CH2) 3CO2Et
 <tb> <SEP> 28-74 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> H <SEP> 4 <SEP> O (CH2) 3CO2Et
 <tb> <SEP> 28-75 <SEP> (CH3) 2CH <SEP> - <SEP> H <SEP> 5 <SEP> O (CH2) 3CO2Et
 <tb> <SEP> 28-76 <SEP> C6H5CH2 <SEP> - <SEP> H <SEP> 5 <SEP> O (CH2) 3CO2Et
 <tb> <SEP> 28-77 <SEP> H <SEP> 6 <SEP> OMe <SEP> 5 <SEP> O (CH2) 3CO2Et
 <tb> <SEP> 28-78 <SEP> H <SEP> 3 <SEP> OMe <SEP> 5 <SEP> O (CH2) 3CO2Et
 <tb> <SEP> 28-79 <SEP> H <SEP> 4 <SEP> OMe <SEP> 5 <SEP> O (CH2) 3CO2Et
 <tb> <SEP> 28-80 <SEP> H <SEP> 4 <SEP> OCH (CH3) 2 <SEP> 5 <SEP> O (CH2) 3CO2Et
 <tb> <SEP> 28-81 <SEP> H <SEP> - <SEP> H <SEP> 5 <SEP> O (CH2) 3SO2Cl
 <tb> </TABLE>


 Example 29
 



  The following additional substituted hydantoins can be prepared by the processes according to Examples 10-27, using appropriate 2-nitrobenzaldehydes and hydantoin-5-phosphonates:
 5 - [[5- [3 - [[(cyclohexyl) methylamino] carbonyl] propoxy] -2-nitrophenyl] methylene] imidazolidine-2,4-dione; 4 - [[4-nitro-3 - [(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] phenyl] -oxy] butanoic acid; 5 - [[4-nitro-3 - [(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] phenyl] oxy] pentanoic acid; N-cyclohexyl-N-methyl-5- [3 - [(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] -4-nitrophenoxy] pentanamide; and N-cycloheptyl-N-methyl-5 - [[4-nitro-3- (2,4-dioxoimidazolidin-5-yl) methylene] phenoxy] pentanamide.



   The following Examples 30-42 illustrate the preparation of additional arylidene hydantoins.


 Example 30
 


 5 - [[3-Nitro-5 - [(1-piperidinyl) phenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione
 



  Sodium (0.6 g, 0.026 gram atom) was dissolved in absolute ethanol (200 ml) and diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate (6.0 g, 25 mmol) was added. After 10 min, 2-nitro-5- (1-piperidinyl) benzaldehyde (5.0 g, 21 mmol) was added in one portion and the mixture was stirred at room temperature for 5 h. The yellow precipitate was filtered off, washed with water and air dried to give 5 - [[2-nitro-5- (1-piperidinyl) phenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione (6.17 g, 92%); F. 273-276 ° C. A sample vacuum-dried at 110 ° C. had a melting point of 280 ° C. (decomposition).



  Anal. Ber. for C15H16N4O4: C, 56.96; H, 5.10; N, 17.71. Found: C, 56.64; H, 5.06; N, 17.51. NMR (DMSO-d6): 1.62 (6H, bs, CH2 of the piperidine ring), 3.49 (4H, bs, NCH2), 6.67 and 6.78 (1H, 2 singlet ratio 3: 1, olefinic H ), 6.80 to 7.00 (2H, m, aromatic H ortho to the piperidino group) and 7.90 to 8.10 (1H, two doublets, J = 9Hz, aromatic H ortho to NO2).


 Example 31
 


 5 - [[2-Nitro-5- (1-pyrrolidinyl) phenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione
 



  Made from diethyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate and 2-nitro-5- (1-pyrrolidinyl) benzaldehyde, analogous to the procedure according to Example 30, F. 289 ° C (decomposition), crystallized from DMF-H2O.



  Anal. Ber. for C14H14N4O4: C, 55.63; H, 4.67; N 18.53. Found: C, 55.73; H, 4.66; N, 18.51.


 Example 32
 


 5 - [[5- (Diethylamino) -2-nitrophenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione
 



  Prepared as a partial hydrate from diethyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate and 2-nitro-5-diethylaminobenzaldehyde, analogous to the process according to Example 30, F. 251-252 DEG (decomposition), crystallized from EtOH-H2O.



  Anal. Ber. for C14H16N4O4.0.2H2O: C, 54.61; H, 5.37; N, 18.20; H2O; H2O, 1.17. Found + C, 54.62; H, 5.21; N, 17.92; H2O, 3.72 *. (* Karl Fischer reagent reacted with the compound and produced incorrect results).


 Example 33
 


 5 - [[5- (4-Morpholinyl) -2-nitrophenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione
 



  Prepared as a partial solvate / hydrate by reaction of diethyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate and 2-nitro-5- (4-morpholinyl) benzaldehyde, in an analogous manner to that described in the process described in Example 30, F 278-280 ° C, crystallized from EtOH-H2O.



  Anal. Ber. for C14N14N4O5 0.2C2H6O 0.15H2O: C, 52.10; H, 4.77; N, 16.88; H2O, 1.36. Found: C, 51.74; H, 4.67; N, 16.64; H2O, 0.99.


 Example 34
 


 Ethyl 1- [3 - [(2-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] -4-nitrophenyl] -4-piperidinecarboxylate
 



  Prepared by reacting diethyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate and 2-nitro-5- (4-ethoxycarbonyl-1-piperidinyl) benzaldehyde, in a manner analogous to that in the process according to Example 30, F. 221-223 ° C. , recrystallized from MeOH.



  Anal. Ber. for C18H20N4O6: C, 55.67; H, 5.19; N, 14.43. Found: 55.62; H, 5.28; H, 14.40.


 Example 35
 


 Ethyl 4- [3 - [(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] -4-nitrophenyl] -1-piperazine carboxylate
 



  Prepared as a partial hydrate by reacting diethyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate and 2-nitro-5- [4- (ethoxycarbonyl) -1-piperazinyl)] benzaldehyde, in a manner analogous to the process described in Example 30 is defined, F. 274-275 ° C, crystallized from EtOH-H2O.



  Anal. Ber. for C17H19N5O6 0.25H2O: C, 51.84; H, 4.99; N 17.78; H2O, 1.14. Found: C, 51.94; H, 5.04; N, 17.41; H2O, 1.33.


 Example 36
 


 1-Benzoyl-4- [3 - [(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] -4-nitrophenyl] piperazine
 



  Prepared as a partial hydrate by reacting diethyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate and 2-nitro-5- (4-benzoyl-1-piperazinyl) benzaldehyde, in a manner analogous to that in the process according to Example 30, F. 165 -170 ° C, crystallized from DMF-H2O.



  Anal. Ber. for C21H19N5O5 0.5H2O: C, 58.60; H, 4.68; N, 16.27; H2O; 2.09. Found: C, 58.86; H, 4.98; N, 16.32; H2O, 2.35.


 Example 37
 


 1- (3,4-Dimethoxybenzoyl) -4 - [(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] -4-nitrophenyl] piperazine
 



  Prepared as a partial hydrate by reacting diethyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate with 2-nitro-5- [4- (3,4-dimethoxy-benzoyl) piperazinyl] benzaldehyde, in an analogous manner to that in the process, which is described in Example 30, F. 200-203 ° C, crystallized from CH3CN;



  Anal. Ber. for C23H23N5O7 0.12H2O: C, 57.38; H, 4.82; N 14.55; H2O; 0.45. Found: C, 57.03; H, 4.77; N, 14.49; H2O, 0.44.


 Example 38
 


 Ethyl 1- [2 - [(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] -4-nitrophenyl] -3-piperidinecarboxylate
 



  Prepared from diethyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate with 2-nitro-5- [3- (ethoxycarbonyl) -1-piperidinyl)] benzaldehyde, in a manner analogous to that in the process defined in Example 30,
 F. 223-225 DEG C.



  Anal. Ber. for C18H20N4O6: C, 55.67; H, 5.19; N, 14.43. Found: C, 55.50; H, 5.22; N, 14.26.


 Example 39
 


 N-Cyclohexyl-1- [2 - [(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] -4-nitrophenyl] -N-methyl-4-piperidinecarboxamide
 



  Prepared as a partial hydrate by reacting diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate with 2-nitro-5- [4- (N-methyl-N-cyclohexylcarbamoyl) -1-piperidinyl] benzaldehyde, in a manner analogous to that in the process according to Example 30, indefinite melting point at 162-170 ° C, crystallized from MeOH-H2O.



  Anal. Ber. for C23H29N5O5 0.25H2O: C, 60.05; H, 6.46; N 15.22; H2O, 0.98. Found: C, 60.21; H, 6.41; N, 15.15. H2O, 1.07.


 Example 40
 


 N-Cyclohexyl-1- [3 - [(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] -4-nitrophenyl] -N-methyl-4-piperidinecarboxamide
 



  Prepared from diethyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate and 2-nitro-5- [3- (N-methyl-N-cyclohexyl-carbamoyl) piperidinyl] benzaldehyde, in an analogous manner to that in the process according to Example 30, F. 153-162 ° C, recrystallized from MeOH-H2O.



  Anal. Ber. for C23H29N5O5: C, 60.65; H, 6.42; N, 15.37. Found: C, 60.62; H, 6.55; N, 14.97.


 Example 41
 


 1- [3 - [(2,4-Dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl-4-nitrophenyl] -4-phenylpiperazine
 



   Prepared from diethyl 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate and 2-nitro-5- [4 - [(phenyl) -1-piperazine] benzaldehyde, in an analogous manner to that in the process according to Example 30, F. 230-236 DEG C (decomposition), crystallized from EtOH.


 Example 42
 



  By using the benzaldehydes: 2-nitro-5-dimethylamino-6-chlorobenzaldehyde; 2-nitro-5-dimethylamino-5-chlorobenzaldehyde; 2-nitro-5- (1-pyrrolidinyl) -5-chlorobenzaldehyde; 2-nitro-5- (1-piperidinyl) -6-chlorobenzaldehyde; 2-nitro-5-di methylamino-4-chlorobenzaldehyde; 2-nitro-5- (1-piperidinyl) -4-chlorobenzaldehyde; 2-nitro-5- (1-piperidinyl) -4-methylbenzaldehyde; 2-nitro-4-dimethylamino-6-chlorobenzaldehyde; 2-nitro-4- (1-piperidinyl) -6-chlorobenzaldehyde; 2-nitro-4- (1-piperidinyl) -5-methylbenzaldehyde; 2-nitro-4- (1-piperidinyl) -5-methoxybenzaldehyde; 2-nitro-5- (4-phenyl-1-piperazinyl) -6-chlorobenzaldehyde; Instead of 2-nitro-5- (1-piperidinyl) benzaldehyde in the process according to Example 30, the following hydantoin intermediates of the formula IV, in which R1 is hydrogen, were obtained.
EMI42.1
 
 <tb> <TABLE> Columns = 3
 <tb> Head Col 02 AL = L: R2
 <tb> Head Col 03 AL = L:

  NR3R4
 <tb> <SEP> a) <SEP> 6-Cl <SEP> 5-dimethylamino
 <tb> <SEP> b) <SEP> 6-Cl <SEP> 5-dimethylamino
 <tb> <SEP> c) <SEP> 6-Cl <SEP> 5- (1-pyrrolidinyl)
 <tb> <SEP> d) <SEP> 4-Cl <SEP> 5- (1-piperidinyl)
 <tb> <SEP> e) <SEP> 4-Cl <SEP> 5-dimethylamino
 <tb> <SEP> f) <SEP> 4-Cl <SEP> 5- (1-piperidinyl)
 <tb> <SEP> g) <SEP> 4-Cl <SEP> 5- (1-morpholinyl)
 <tb> <SEP> h) <SEP> 4-me <SEP> 5- (1-piperidinyl)
 <tb> <SEP> i) <SEP> 6-Cl <SEP> 4-dimethylamino
 <tb> <SEP> j) <SEP> 5-me <SEP> 4- (1-piperidinyl)
 <tb> <SEP> k) <SEP> 5-MeO <SEP> 4- (1-piperidinyl)
 <tb> <SEP> l) <SEP> 6-Cl <SEP> 5- (4-phenyl-1-piperazinyl)
 <tb> </TABLE>



  The corresponding hydantoins, in which R1 is methyl, were obtained by using the appropriate benzaldehyde and diethyl 1-methyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate.



  Examples 43-45 below illustrate the coupling of an aromatic aldehyde with a dialkyl 5-phosphonate hydantoin.


 Example 43
 


 5 - [(2-nitrophenyl) methylene] -2,4-imidazolidinedione
 



  Lithium hydroxide monohydrate (0.334 g, 8 mmol) was diluted in water (10 ml) and the solution was diluted with ethanol (20 ml). Diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate (1.875 g, 8 mmol) was added and the mixture was stirred for 5 min before adding solid 2-nitrobenzaldehyde (1 g, 6.6 mmol). A heavy yellow precipitate was formed within a few minutes. After 15 min the mixture was diluted with 1N hydrochloric acid solution and the solid washed with water and air dried using a 2.5: 1 mixture of (Z) - and (E) -5 - [(2-nitrophenyl) methylene] -2 , 4-imidazolidinedione was obtained; Yield 1.48 g, 96%, mp 300-302 ° C (decomposition).
 Anal. Ber. for C10H7N3O4: C, 51.51; H, 3.03; N, 18.02; N, 18.02. Found: C, 51.36; H, 3.06; N, 18.29.


 Example 44
 


 5- (phenylmethylene) -2,4-imidazolidinedione
 



  Benzaldehyde (0.5 g, 5 mmol) in dichloromethane (10 ml) became a solution of diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate (1.45 g, 6 mmol) and 4N sodium hydroxide solution (0.15 ml ) in water (10 ml). The mixture was stirred vigorously overnight, the solid filtered off and washed with water and air dried to give 5- (phenylmethylene) -2,4-imidazolidinedione (0.73 g, 82%).



  Repeating the above reaction in the presence of tetrabutylammonium hydrogen sulfate (spatula tip) resulted in the isolation of 5- (phenylmethylene) -2,4-imidazolidinedione (0.75 g, 84% yield).


 Example 45
 



  The reaction of the appropriate aromatic aldehyde with a dialkyl 5-phosphonate hydantoin gave the following compounds:
 
   a) (Z) -1-methyl-5 - [(2-nitrophenyl) methylene] -2,4-imidazolidinedione, mp 273-275 ° C.
 Anal. Ber. for C11H9N3O4: C, 53.45; H, 3.67; N, 17.00. Found: C, 53.68; H, 3.75; N, 16.94.
   b) (E) -1-methyl-5 - [(2-nitrophenyl) methylene] -2,4-imidazolidinedione, mp 210-213 ° C.
 Anal. Ber. for C11H9N3O4: C, 53.45; H, 3.67; N, 17.00. Found: C, 53.61; H, 3.80; N, 16.80.
   c) 5 - [(2-nitro-5-hydroxyphenyl) methylene] -2,4-imidazolidinedione hydrate, mp 285-286 ° C.
 Anal. Ber. for C10H7N3O5.0.2H2O: C, 47.52; H, 2.95; N 16.62; Found: C, 47.33; H, 2.93; N, 16.75.
   d) 5 - [[4- (dimethylamino) phenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione, mp 272-277 ° C.
 Anal. Ber. for C12H13N3O2: C, 62.33; H, 5.67; N, 18.81.

  Found: C, 62.30; H, 5.71; N, 18.33.
   e) N- [2 - [(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] phenyl] acetamide, F. 295-298 ° C.
 Anal. Ber. for C12H11N3O3: C, 58.77; H, 4.52; N, 17.13. Found: C, 58.58; H, 4.51; N, 17.07.
   f) 5 - [(2,6-dichlorophenyl) methylene] -2,4-imidazolidinedione, mp 257-259 ° C.
 Anal. Ber. for C10H6Cl2N2O2: C, 46.73; H, 2.36; N 10.90. Found: C, 46.80; H, 2.35; N, 10.87.
   g) 5- [2,4,6-trimethoxyphenyl) methylene] -2,4-imidazolidinedione hydrate, mp 258-260 ° C.
 Anal. Ber. for C13H14N2O5 0.15H2O: C, 55.58; H, 5.14; N 9.90. Found: C, 55.19; H, 5.10; N, 9.69.
   h) 5 - [(2-hydroxyphenyl) methylene] -2,4-imidazolidinedione hydrate, mp 280-282 ° C.
 Anal. Ber. for C10H8N2O3 0.05H2O: C, 58.57; H, 3.99; N, 13.66.

  Found: C, 58.38; H, 4.04; N, 13.51.
   i) N- [3,4-dimethoxy-2- [2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] phenyl] -2,2-dimethylpropanamide,
 F. 227-229 DEG C.
 Anal. Ber. for C17H21N3O5: C, 58.78; H, 6.09; N 12.10. Found: C, 58.53; H, 6.17; N, 11.91.
   j) 5 - [[5- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-nitrophenyl] methylene] -2,4-imidazolidinedione, m.p. 202-203 ° C.
 Anal. Ber. for C14H13N3O6: C, 52.67; H, 4.11; N, 13.17. Found: C, 52.37; H, 4.12; N, 12.95.
   k) Z-1,1-dimethylethyl- [4-bromo-2 - [(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] phenyl] carbamate, F. 315 ° C.
 Anal. Ber. for C15H16BrN3O4: C, 47.14; H, 4.22; N 11.00. Found: C, 47.25; H, 4.19; N, 10.78.
   l) E-1,1-dimethylethyl- [4-bromo-2 - [(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] phenyl] carbamate,
 F. 235-236 ° C (decomposition).
 Anal. Ber. for C15H16BrN3O4: C, 47.14; H, 4.22; N 11.00.

  Found: C, 47.18; H, 4.19; N, 10.84.
   m) 5 - [(3-thienyl) methylene] -2,4-imidazolidinedione, m.p. 264-266 ° C (decomposition).
 Anal. Ber. for C8H6N2O2S: C, 49.48; H, 3.12; N, 14.43. Found: C, 49.28; H, 3.16; N, 14.20.
   n) 5 - [(2-pyridinyl) methylene] -2,4-imidazolidinedione, m.p. 220-223 ° C.
 Anal. Ber. for C9H7N3O2: C, 57.15; H, 3.74; N, 22.22. Found: C, 57.43; H, 3.76; N, 22.11.
   o) N- [3,4-dimethoxy-2 - [(1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidene) methyl] phenyl-
 2,2-dimethylpropanamide, F. 206-216 DEG C.
 Anal. Ber. for C18H23N3O5: C, 59.82; H, 6.42; N, 11.63. Found: C, 60.07; H, 6.49; N, 11.47.
   p) 5- (1-phenyl-2,2,2-trifluoroethylidene) -2,4-imidazolidinedione hydrate, mp 170-180 ° C.
 Anal. Ber. for C11H7F3N2O2 0.05H2O: C, 51.40; H, 2.79; N, 10.90. Found: C, 51.14; H, 2.87; N, 11.21.
 



   Examples 46 and 47 illustrate the coupling of an aliphatic aldehyde with dialkyl 5-phosphonate hydantoin.


 Example 46
 


 5- (2-phenylethylidene) -2,4-imidazolidinedione
 



  Sodium (0.460 g, 0.02 gram atom) was dissolved in ethanol (30 ml) and diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate (4.72 g, 20 mmol) was added. After 5 minutes, freshly distilled phenylacetaldehyde (2.0 g, 16 mmol) was added to give a weakly exothermic reaction. After 15 min the reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid solution (approx. 180 ml), the precipitated solid was filtered off and washed with water and air dried, whereby 5- (2-phenylethylidene) -2,4-imidazolidinedione (2.74 g, 81%) was obtained, F. 180-186 ° C, 2: 1 mixture of the (Z) :( E) isomers.



   <1> H NMR (DMSO-d6) delta 3.54 (d, J = 8Hz PhCH2 of the (Z) isomer), 3.98 (d, J = 8Hz, PhCH2 of the (E) isomer), 5.57 (t, J = 8Hz, vinyl proton of the (E) isomer), 5.67 (t, J = 8Hz, vinyl proton of the (Z) isomer), 7.10 to 7.40 (m, aromatic H) 10, 35 (bs, NH) and 10.97 (bs, NH). IR (KBr) 1675 (C = C), 1725 and 1780 (C = O) cm <-> <1>. m / e 203 (MH <+>);



  Anal. Ber. for C11H10N2O2: C, 65.34; H, 4.99; N, 13.86. Found: C, 65.32; H, 4.99; N, 13.75.


 Example 47
 



  The reaction of the appropriate aliphatic aldehyde with a dialkyl 5-phosphonate hydantoin gave the following compounds:
 
   
   a) 5-butylidene-2,4-imidazolidinedione hydrate, m.p. 125-130 ° C.
 Anal. Ber. for C7H10N2O2 0.1H2O: C, 53.91; H, 6.60; N, 17.97. Found: C, 54.09; H, 6.55; N, 17.65.
   b) 5- (3-phenyl-2-propenylidene) -2,4-imidazolidinedione hydrate, F. 256-274 ° C.
 Anal. Ber. for C12H10N2O2 0.05H2O: C, 67.01; H, 4.74; N, 13.03. Found: C, 66.86; H, 4.69; N, 13.07.
   c) 1-methyl-5- (2-phenylethylidene) -2,4-imidazolidinedione, F. indefinite.
 Anal. Ber. for C12H12N2O2: C, 66.66; H, 5.60; N, 12.96. Found: C, 66.75; H, 5.58; N, 12.92.
   d) 5-ethylidene-2,4-imidazolidinedione, mp 274-276 ° C.
 Anal. Ber. for C5H6N2O2. C, 47.63; H, 4.80; N, 22.22. Found: C, 47.34; H, 4.73; N, 22.16.
 



  Examples 48 and 49 illustrate the coupling of a ketone with a dialkyl 5-phosphonate hydantoin.


 Example 48
 


 5- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinylidene] -2,4-imidazolidinedione
 



  Lithium hydroxide monohydrate (0.288 g, 7 mmol) was diluted in water (10 ml). The solution was diluted with ethanol (20 ml) and diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate (1.62 g, 7 mmol) was added. After 5 min, 1-phenylmethyl-4-piperidone (1.00 g, 5 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 21 h. The reaction mixture was diluted with water (about 30 ml) and acetic acid (about 10 ml), concentrated in vacuo and the mixture was diluted with saturated sodium carbonate solution to precipitate a white solid which was filtered off, air dried and recrystallized from aqueous methanol, whereby 5- [1- (Phenylmethyl) -4-piperidinylidene] -2,4-imidazolidinedione (1.20 g, 83%), mp 243-245 ° C (decomposition).



   <1> H NMR (DMSO-d6) delta 2.30-2.45 (6H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.48 (2H, s, N-CH2) , 7.30 (5H, bs, aromatic H), 9.82 (1H, bs, NH) and 10.90 ( <1> H, bs, NH). IR (KBr) 1660 (C = C), 1700 and 1725 (C = O) cm <-> <1>. m / e 171 (MH <+>).
 Anal. Ber. for C15H17N3O2: C, 66.41; H, 6.32; N, 15.49. Found: C, 66.48; H, 6.35; N, 15.51.


 Example 49
 



  The reaction of the appropriate cyclic ketone with a dialkyl 5-phosphonate hydantoin gave the following compounds:
 
   a) 5- (Cyclohexylidene) -2,4-imidazolidinedione, mp 253-255 ° C
 Anal. Ber. for C9H12N2O2: C, 59.99; H, 6.71; N, 15.55. Found: C, 59.59; H, 6.73; N, 15.41.
   b) 5- (cyclopentylidene) -2,4-imidazolidinedione hydrate, mp 279-282 ° C.
 Anal. Ber. for C8H10N2O2 0.05H2O: C, 57.52; H, 6.10; N, 16.77; Found: C, 57.26; H, 6.07; N, 16.75.
 



  Examples 50 and 51 illustrate the coupling of an alpha-dicarbonyl compound with a dialkyl-5-phosphonate hydantoin.


 Example 50
 


 5- (2-oxo-2-phenylethylidene) -2,4-imidazolidinedione hydrate (BMY K-21588-3)
 



  Sodium (0.393 g, 0.017 gram atom) was dissolved in ethanol (0.25 ml) and diethyl 2,4-dioxoimidazolidine 5-phosphonate (4.04 g, 17 mmol) was added. After 5 min, phenylglyoxal monohydrate (2 g, 13 mmol) was added in one portion as a solid. A yellow precipitate was excreted almost immediately. The mixture was stirred for 30 min, diluted with water, filtered and the solid washed with water. Acidification of the mother liquor gave a second crop which was combined with the first crop and air dried to give 5- (2-oxo-2-phenylethylidene) -2,4-imidazolidinedione hydrate (2.85 g, 100%) ; F. 264-266 ° C (decomposition). <1> H NMR (DMSO-d6) delta 6.85 (1H, s, vinyl H), 7.50 to 7.80 (4H, m, aromatic H) and 8.08 (1H, d, J = 6.5Hz aromatic H). IR (KBr) 1675, 1740 and 1785 (C = O) cm <-> <1>. m / e 217 (MH <+>).
 Anal.

  Calcd for C11H8N2O3 0.05H2O: C, 60.83; H, 3.77; N, 12.91; H2O, 0.42; Found: C, 60.65; H, 3.65; N, 12.78; H2O, 0.11.


 Example 51
 



  The reaction of the appropriate alpha-dicarbonyl compound with a dialkyl 5-phosphonate hydantoin gave the following compounds:
 
   a) ethyl 2- (2,5-dioxo-4-imidazolidin-5-ylidene) propionate, m.p. 143-150 ° C.
   Anal. Ber. for C8H10N2O4: C, 48.49; H, 5.09; N, 14.14; Found: C, 48.09; H, 5.04; N, 13.90.
   b) 5- (2-oxocyclohexylidene) -2,4-imidazolidinedione, mp 223-226 ° C.
 Anal. Ber. for C9H10N2O3: C, 55.67; H, 5.20; N, 14.43; Found: C, 55.54; H, 5.14; N, 14.25.
   c) 1-methyl-5- (2-oxo-2-phenylethylidene) -2,4-imidazolidinedione, mp 164-169 ° C.
 Anal. Ber. for C12H10N2O3: C, 62.61; H, 4.38; N, 12.17. Found: C, 62.66; H, 4.36; N, 12.12.
   d) ethyl alpha - (2,4-dioxo-5-imidazolidinylidene) benzene acetate, F. 140-150 ° C.
 Anal.

   Ber. for C13H12N2O4: C, 60.00; H, 4.65; N, 10.77; Found: C, 59.75; H, 4.67; N, 10.74.
   e) 5- (2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-indol-3-ylidene) -2,4-imidazolidinedione, m.p. 308-310 ° C.
 Anal. Ber. for C12H9N3O3: C, 59.27; H, 3.74; N, 17.28; Found: C, 59.23; H, 3.78; N, 17.19.
   f) 5- (2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene) -2,4-imidazolidinedione F. 360 ° C.
 Anal. Ber. for C11H7N3O3: C, 57.65; H, 3.08; N, 18.34; Found: C, 57.61; H, 3.07; N, 18.35.
 

Claims (13)

1. Verfahren zur Herstellung von C-5-ethylenisch ungesättigten Hydantoinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass ein aliphatisches, C4-C6-cycloaliphatisches, aromatisches oder heteroaromatisches, Aldehyd oder ein aliphatisches, C4-C8-cycloaliphatisches oder aromatisches Keton oder 3-Oxoindol, N-C1-C4-Alkyl-3-Oxoindol oder 1-Phenylmethyl-4-piperidon oder eine alpha-Dicarbonylverbindung mit einem Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin umgesetzt wird.       1. A process for the preparation of C-5-ethylenically unsaturated hydantoin derivatives, characterized in that an aliphatic, C4-C6-cycloaliphatic, aromatic or heteroaromatic, aldehyde or an aliphatic, C4-C8-cycloaliphatic or aromatic ketone or 3-oxoindole, N. -C1-C4-alkyl-3-oxoindole or 1-phenylmethyl-4-piperidone or an alpha-dicarbonyl compound is reacted with a dialkyl-5-phosphonate hydantoin. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein aliphatisches Aldehyd mit dem Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin umgesetzt wird. 2. The method according to claim 1, characterized in that an aliphatic aldehyde is reacted with the dialkyl-5-phosphonate hydantoin. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein aromatisches Aldehyd mit dem Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin umgesetzt wird. 3. The method according to claim 1, characterized in that an aromatic aldehyde is reacted with the dialkyl-5-phosphonate hydantoin. 4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein C4-C8-cycloaliphatisches Keton mit dem Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin umgesetzt wird. 4. The method according to claim 1, characterized in that a C4-C8 cycloaliphatic ketone is reacted with the dialkyl 5-phosphonate hydantoin. 5. 5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine alpha-Dicarbonylverbindung mit dem Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin umgesetzt wird. A method according to claim 1, characterized in that an alpha-dicarbonyl compound is reacted with the dialkyl-5-phosphonate hydantoin. 6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass das Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin die Formel EMI52.1 aufweist, worin R1 und R2 Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl mit bis zu 10 C-Atomen sowie R3 Niederalkyl bedeuten. 6. The method according to any one of claims 1-5, characterized in that the dialkyl 5-phosphonate hydantoin has the formula EMI52.1      has, in which R1 and R2 are hydrogen, alkyl or aralkyl having up to 10 carbon atoms and R3 is lower alkyl. 7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 je Wasserstoff und R3 Ethyl sind. 7. The method according to claim 6, characterized in that R1 and R2 are each hydrogen and R3 are ethyl. 8. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff, R2 Methyl und R3 Ethyl bedeuten. 8. The method according to claim 6, characterized in that R1 is hydrogen, R2 is methyl and R3 is ethyl. 9. 9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass 0,5 bis 1,5 Mol eines aliphatischen oder aromatischen Aldehydes oder -Ketons oder einer alpha-Dicarbonylverbindung pro Mol Phosphonat bei einer Temperatur von 0 bis 50 DEG C unter basischen Bedingungen während 15 min bis 24 h umgesetzt werden. A method according to claim 8, characterized in that 0.5 to 1.5 moles of an aliphatic or aromatic aldehyde or ketone or an alpha-dicarbonyl compound per mole of phosphonate at a temperature of 0 to 50 ° C under basic conditions for 15 min to 24 h are implemented. 10. 10th Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Aldehyd die Formel RCHO aufweist, worin R die folgende Bedeutung besitzt: a) substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit 2-6 C-Atomen, b) substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl mit 3-5 C-Atomen, c) substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, wobei einer oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, substituiertes Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Nitro, Alkyl mit 1-6 C-Atomen und substituiertem oder unsubstituiertem Amino, 2-(2-Methyldioxalano), 1-Piperidino, 1-Morpholino, 1-Pyrrolidino oder 1-Piperazino, vorhanden sind, d) Thienyl, e) Pyridinyl und f) PhC(O)-. A method according to claim 1, characterized in that the aldehyde has the formula RCHO, wherein R has the following meaning:      a) substituted or unsubstituted alkyl having 2-6 C atoms,    b) substituted or unsubstituted alkenyl with 3-5 carbon atoms,    c) substituted or unsubstituted phenyl, one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, alkoxy with 1-6 C atoms, substituted alkoxy with 1-6 C atoms, nitro, alkyl with 1-6 C atoms and substituted or unsubstituted amino, 2- (2-methyldioxalano), 1-piperidino, 1-morpholino, 1-pyrrolidino or 1-piperazino, are present,    d) thienyl,    e) pyridinyl and    f) PhC (O) -.   11. 11. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Keton ausgewählt ist aus der folgenden Gruppe von Verbindungen: C1-3-Alkyl-2-ketophenylacetat, C1-3-Alkyl-2-keto-C1-5-Alkyl-acetat, substituiertes oder unsubstituiertes C4-8-Cycloalkyl-keton, worin einer oder mehrere Substituenten am substituierten Cycloalkyl ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe: Halogen, Hydroxy, Alkoxy und substituiertes Alkoxy, wobei die Alkoxygruppe 1-6 C-Atome besitzt und Alkyl mit 1-6 C-Atomen und 1,2-Dioxocyclohexan, substituierte oder unsubstituierte C8-10-Alkylphenone, worin das substituierte Phenyl einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder C1-6-Alkyl, 3-Oxoindol und N-C1-4-Alkyl-3-oxoindol. A method according to claim 1, characterized in that the ketone is selected from the following group of compounds:  C1-3-alkyl-2-ketophenylacetate, C1-3-alkyl-2-keto-C1-5-alkyl acetate, substituted or unsubstituted C4-8-cycloalkyl-ketone, wherein one or more substituents on the substituted cycloalkyl are selected from the following group:  Halogen, hydroxy, alkoxy and substituted alkoxy, where the alkoxy group has 1-6 C atoms and alkyl with 1-6 C atoms and 1,2-dioxocyclohexane, substituted or unsubstituted C8-10 alkylphenones, wherein the substituted phenyl has a substituent carries, which is selected from the group halogen, hydroxy, C1-6-alkoxy or C1-6-alkyl, 3-oxoindole and N-C1-4-alkyl-3-oxoindole. 12. Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat als Ausgangsstoff zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 1. 12. Diethyl 1-methyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate as a starting material for carrying out the process according to claim 1. 13. 13. Verfahren zur Herstellung von Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonaten als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Hydantoin, ausgewählt aus der Gruppe Hydantoin und 1-Methyl-Hydantoin mit Brom in Essigsäure umgesetzt wird, wobei das entsprechende 5-Bromhydantoin erhalten wird und das erhaltene 5-Bromhydantoin mit Triethylphosphit umgesetzt wird. 1. Verfahren zur Herstellung von C-5-ethylenisch ungesättigten Hydantoinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass ein aliphatisches, C4-C6-cycloaliphatisches, aromatisches oder heteroaromatisches, Aldehyd oder ein aliphatisches, C4-C8-cycloaliphatisches oder aromatisches Keton oder 3-Oxoindol, N-C1-C4-Alkyl-3-Oxoindol oder 1-Phenylmethyl-4-piperidon oder eine alpha-Dicarbonylverbindung mit einem Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin umgesetzt wird. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein aliphatisches Aldehyd mit dem Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin umgesetzt wird. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein aromatisches Aldehyd mit dem Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin umgesetzt wird. 4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein C4-C8-cycloaliphatisches Keton mit dem Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin umgesetzt wird. 5.  A process for the preparation of diethyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonates as starting materials for the process according to claim 1, characterized in that a hydantoin selected from the group hydantoin and 1-methyl-hydantoin is reacted with bromine in acetic acid, wherein the corresponding 5-bromohydantoin is obtained and the 5-bromohydantoin obtained is reacted with triethyl phosphite.       1. A process for the preparation of C-5-ethylenically unsaturated hydantoin derivatives, characterized in that an aliphatic, C4-C6-cycloaliphatic, aromatic or heteroaromatic, aldehyde or an aliphatic, C4-C8-cycloaliphatic or aromatic ketone or 3-oxoindole, N. -C1-C4-alkyl-3-oxoindole or 1-phenylmethyl-4-piperidone or an alpha-dicarbonyl compound is reacted with a dialkyl-5-phosphonate hydantoin. 2. The method according to claim 1, characterized in that an aliphatic aldehyde is reacted with the dialkyl-5-phosphonate hydantoin. 3. The method according to claim 1, characterized in that an aromatic aldehyde is reacted with the dialkyl-5-phosphonate hydantoin. 4. The method according to claim 1, characterized in that a C4-C8 cycloaliphatic ketone is reacted with the dialkyl 5-phosphonate hydantoin. 5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine alpha-Dicarbonylverbindung mit dem Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin umgesetzt wird. 6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass das Dialkyl-5-phosphonat-Hydantoin die Formel EMI52.1 aufweist, worin R1 und R2 Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl mit bis zu 10 C-Atomen sowie R3 Niederalkyl bedeuten. 7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 je Wasserstoff und R3 Ethyl sind. 8. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff, R2 Methyl und R3 Ethyl bedeuten. 9. A method according to claim 1, characterized in that an alpha-dicarbonyl compound is reacted with the dialkyl-5-phosphonate hydantoin. 6. The method according to any one of claims 1-5, characterized in that the dialkyl 5-phosphonate hydantoin has the formula EMI52.1      has, in which R1 and R2 are hydrogen, alkyl or aralkyl having up to 10 carbon atoms and R3 is lower alkyl. 7. The method according to claim 6, characterized in that R1 and R2 are each hydrogen and R3 are ethyl. 8. The method according to claim 6, characterized in that R1 is hydrogen, R2 is methyl and R3 is ethyl. 9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass 0,5 bis 1,5 Mol eines aliphatischen oder aromatischen Aldehydes oder -Ketons oder einer alpha-Dicarbonylverbindung pro Mol Phosphonat bei einer Temperatur von 0 bis 50 DEG C unter basischen Bedingungen während 15 min bis 24 h umgesetzt werden. 10. A method according to claim 8, characterized in that 0.5 to 1.5 moles of an aliphatic or aromatic aldehyde or ketone or an alpha-dicarbonyl compound per mole of phosphonate at a temperature of 0 to 50 ° C under basic conditions for 15 min to 24 h are implemented. 10th Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Aldehyd die Formel RCHO aufweist, worin R die folgende Bedeutung besitzt: a) substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit 2-6 C-Atomen, b) substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl mit 3-5 C-Atomen, c) substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, wobei einer oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, substituiertes Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Nitro, Alkyl mit 1-6 C-Atomen und substituiertem oder unsubstituiertem Amino, 2-(2-Methyldioxalano), 1-Piperidino, 1-Morpholino, 1-Pyrrolidino oder 1-Piperazino, vorhanden sind, d) Thienyl, e) Pyridinyl und f) PhC(O)-. 11. A method according to claim 1, characterized in that the aldehyde has the formula RCHO, wherein R has the following meaning:      a) substituted or unsubstituted alkyl having 2-6 C atoms,    b) substituted or unsubstituted alkenyl with 3-5 carbon atoms,    c) substituted or unsubstituted phenyl, one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, alkoxy with 1-6 C atoms, substituted alkoxy with 1-6 C atoms, nitro, alkyl with 1-6 C atoms and substituted or unsubstituted amino, 2- (2-methyldioxalano), 1-piperidino, 1-morpholino, 1-pyrrolidino or 1-piperazino, are present,    d) thienyl,    e) pyridinyl and    f) PhC (O) -.   11. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Keton ausgewählt ist aus der folgenden Gruppe von Verbindungen: C1-3-Alkyl-2-ketophenylacetat, C1-3-Alkyl-2-keto-C1-5-Alkyl-acetat, substituiertes oder unsubstituiertes C4-8-Cycloalkyl-keton, worin einer oder mehrere Substituenten am substituierten Cycloalkyl ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe: Halogen, Hydroxy, Alkoxy und substituiertes Alkoxy, wobei die Alkoxygruppe 1-6 C-Atome besitzt und Alkyl mit 1-6 C-Atomen und 1,2-Dioxocyclohexan, substituierte oder unsubstituierte C8-10-Alkylphenone, worin das substituierte Phenyl einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder C1-6-Alkyl, 3-Oxoindol und N-C1-4-Alkyl-3-oxoindol. 12. Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat als Ausgangsstoff zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 1. 13. A method according to claim 1, characterized in that the ketone is selected from the following group of compounds:  C1-3-alkyl-2-ketophenylacetate, C1-3-alkyl-2-keto-C1-5-alkyl acetate, substituted or unsubstituted C4-8-cycloalkyl-ketone, wherein one or more substituents on the substituted cycloalkyl are selected from the following group:  Halogen, hydroxy, alkoxy and substituted alkoxy, where the alkoxy group has 1-6 C atoms and alkyl with 1-6 C atoms and 1,2-dioxocyclohexane, substituted or unsubstituted C8-10 alkylphenones, wherein the substituted phenyl has a substituent carries, which is selected from the group halogen, hydroxy, C1-6-alkoxy or C1-6-alkyl, 3-oxoindole and N-C1-4-alkyl-3-oxoindole. 12. Diethyl 1-methyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate as a starting material for carrying out the process according to claim 1. 13. Verfahren zur Herstellung von Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonaten als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Hydantoin, ausgewählt aus der Gruppe Hydantoin und 1-Methyl-Hydantoin mit Brom in Essigsäure umgesetzt wird, wobei das entsprechende 5-Bromhydantoin erhalten wird und das erhaltene 5-Bromhydantoin mit Triethylphosphit umgesetzt wird.  A process for the preparation of diethyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonates as starting materials for the process according to claim 1, characterized in that a hydantoin selected from the group hydantoin and 1-methyl-hydantoin is reacted with bromine in acetic acid, wherein the corresponding 5-bromohydantoin is obtained and the 5-bromohydantoin obtained is reacted with triethyl phosphite.  
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