CH675356A5 - - Google Patents
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- CH675356A5 CH675356A5 CH997/88A CH99788A CH675356A5 CH 675356 A5 CH675356 A5 CH 675356A5 CH 997/88 A CH997/88 A CH 997/88A CH 99788 A CH99788 A CH 99788A CH 675356 A5 CH675356 A5 CH 675356A5
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Description
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CH 675 356 A5
Description
Le brevet britannique 2 022 078 décrit un certain nombre de pyranoquinoléines qui sont indiquées pour le traitement, entre autres, de l'obstruction réversible des voies respiratoires. Ces composés sont décrits comme étant administrés par voie oesophagienne ou par inhalation. La demande de brevet anglais 2 157 291 décrit une composition en aérosol sous pression de l'une de ces pyranoquinoléines, dite nédocromil sodium, qui est le sel disodique de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyra-no-(3,2-g)-quinoléine-2,8-dicarboxyIique, également pour le traitement de l'obstruction réversible des voies respiratoires.
En règle générale, les pyranoquinoléines décrites dans les références ci-dessus sont des molécules hautement polaires et hydrophiles. A ce titre, il n'était pas à prévoir qu'elles soient absorbées à travers la peau dans une mesure suffisante pour établir des taux thérapeutiques des composés dans les tissus sous-épithéliaux.
La titulaire a toutefois découvert avec surprise que des compositions contenant, comme constituant actif, de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano-(3,2-g)-quinoléine-2,8-dicarboxy-lique ou un de ses sels d'ionsmétalliques pharmaceutiquement acceptable sont efficaces pour le traitement de certaines affections dermatologiques, lorsqu'elles sont appliquées topiquement sur la peau.
L'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant, comme constituant actif, de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano-(3,2-g)-quinoléine-2,8-dicarboxylique ou un de ses sels d'ions métalliques pharmaceutiquement acceptable en mélange avec un adjuvant ou un excipient pharmaceutiquement acceptable, la composition étant propre à l'administration topique sur la peau d'un patient, et son utilsation selon la revendication 11.
Les sels d'ions métalliques pharmaceutiquement acceptables sont les sels de métaux alcalins, par exemple les sels disodique et dipotassique, et les sels de métaux alcalinoterreux, par exemple les sels de calcium et de magnésium. La titulaire préfère spécialement le sel disodique, qui est couramment appelé nédocromil sodium.
La composition peut contenir 0,5 à 20% p/p et de préférence 1,0 à 10% p/p, par exemple 4% p/p, du constituant actif.
La titulaire préfère que la composition soit une crème. La crème peut être une crème eau-dans-huile ou, de préférence, une crème huile-dans-eau.
La crème comprend, de préférence, un ou plusieurs agents émulsifiants. Des agents émulsifiants appropriés pour les crèmes huile-dans-eau sont notamment les savons de sodium, de potassium, d'ammonium et de triéthanolamine, les polysorbates et les cires émulsifiantes cationiques, anioniques et non ioniques. Pour les crèmes eau-dans-huile, des agents émulsifiants appropriés sont notamment les savons de calcium, la lanoline, les alcools de lanoline, la cire d'abeilles et certains esters de sorbitan.
La crème contient en règle générale une proportion efficace d'un agent conservateur ou stérilisant pharmaceutiquement acceptable convenant pour une crème. Des exemples d'agents conservateurs qui peuvent être utilisés sont le chlorbutol, le chlorocrésol, le p-hydroxybenzoate de méthyle (isolément ou en combinaison avec le p-hydroxybenzoate de propyle) et le thiomersal.
L'agent conservateur peut être présent en quantité d'environ 0,05 à 1,0% p/p et de préférence environ 0,1 à 0,5%, par exemple de 0,2 p/p.
La crème peut être tamponnée à un pH de 3,0 à 7,0, de préférence à un pH de 4,0 à 6,5 et plus avantageusement à un pH de 5,0 à 6,0.
Suivant un aspect préféré, l'invention a donc pour objet une crème pharmaceutique huile-dans-eau tamponnée à un pH de 3,0 à 7,0 et comprenant, comme constituant actif, du 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano-(3,2-g)-quinoléine-2,8-dicarboxylate de sodium.
La phase huileuse de la crème huile-dans-eau comprend, de préférence, de la paraffine liquide. La phase huileuse comprend, de préférence, un ou plusieurs agents émulsifiants, par exemple un alcool à longue chaîne, comme l'alcool cétostéarylique, ou un ester d'acide gras, comme le monostéarate de gly-céryle autoémulsifiant. La phase huileuse peut comprendre aussi un ou plusieurs émollients, par exemple du myristate d'isopropyle, et un ou plusieurs agents tensio-actifs supplémentaires, par exemple un ou plusieurs éthers de cétomacrogol. La phase huileuse constitue, de préférence, 20 à 40% p/p de la crème.
La phase aqueuse peut comprendre un agent tampon, par exemple le sel d'un acide faible. Des acides appropriés sont notamment les acides carboxyliques, par exemple l'acide acétique et en particulier l'acide citrique. Des sels appropriés sont notamment les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium.
La phase aqueuse peut comprendre aussi un ou plusieurs agents conservateurs bactéricides et/ou fongicides, par exemple du sorbate de potassium et de l'hydroxybenzoate de méthyle.
La composition conforme à l'invention peut aussi être formulée à l'état d'onguent, de lotion ou liniment ou de poudre à poudrer.
Dans les onguents, le constituant actif est de préférence finement divisé et dispersé dans une base cireuse, grasse, protéinique ou paraffinique, de préférence une base paraffinique molle. De la paraffine liquide, de la paraffine dure et de la lanoline peuvent aussi être comprises dans la base d'onguent.
La titulaire préfère utiliser des onguents contenant une proportion majeure (par exemple 70-90% p/p)
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d'une paraffine molle blanche ou jaune et facultativement des proportions mineures d'une paraffine liquide (5-15% p/p) et d'une paraffine dure (0-12% p/p).
L'onguent peut aussi contenir d'autres composants liquides, par exemple de l'eau ou du polyéthylène-glycol, pour améliorer la consistance de la base, apporter un solvant pour le constituant actif afin que ce dernier puisse être stérilisé par filtration et/ou pour modifier la vitesse de dégagement du constituant actif à partir de la base.
Les lotions et liniments comprennent,-de préférence, une solution ou dispersion du constituant actif dans une base aqueuse ou huileuse. Un agent conservateur approprié peut être compris dans la composition. Lorsque des pâtes, gels ou émulsions sont souhaités, un agent épaississant peut être incorporé à une base aqueuse. Des agents épaississants appropriés sont notamment les polymères-réticulés, les dérivés solubles de la cellulose et le poly(alcool vinyiique).
Les poudres à poudrer peuvent contenir deux ou plusieurs constituants en mélange intime sous forme de poudre fine. En variante, le constituant actif peut être appliqué à l'état de solution ou suspension dans un véhicule liquide à la surface d'un support solide et les particules enrobées peuvent être sé-chées. Des exemples de supports solides, qui sont normalement stérilisés, sont le talc, l'amidon, le lactose, l'oxyde de zinc, le kaolin léger et le carbonate de calcium.
Lorsque des particules solides du constituant actif sont présentes, par exemple dans une suspension ou dispersion ou dans une composition en poudre, il est préféré qu'elles aient une granulométrie moyenne de l'intervalle de 0,01 à 10 micromètres.
Les compositions conformes à l'invention peuvent être préparées par mélange des constituants, par exemple par mélange à sec ou par broyage des constituants solides ensemble, ou bien par mise enémul-sion d'une solution aqueuse du constituant actif avec une base huileuse appropriée. Le pH final de la solution peut être ajusté par addition d'une quantité appropriée d'un acide ou d'une base.
Les crèmes peuvent être obtenues par dissolution du constituant actif dans de l'eau tamponnée au pH souhaité et par addition de la solution aux constituants fondus de la phase huileuse dans un homogénéi-sateur à une température d'environ 40 à 90°C. Après homogénéisation et refroidissement, la crème peut être introduite dans des récipients appropriés, par exemple des tubes.
De préférence, la composition est administrée sur la peau d'un patient par simple étalement ou application de la crème sur la peau qui est affectée ou susceptible de l'être.
La fréquence d'application de la composition dépend de la gravité de l'affection à traiter et de l'étendue qu'elle couvre sur la peau. Des applications répétées peuvent être faites par intervalles au cours du jour, par exemple 1 à 6 fois et de préférence 2 fois par jour. La composition peut être appliquée à titre prophylactique, mais est plus habituellement appliquée sur une région qui est déjà affectée.
La composition est indiquée pour le traitement de différentes affections chez les mammifères, notamment l'être humain, le chat, le chien et te cheval, notamment les affections qui font intervenir les mastocy-tes de la peau et/ou les réactions d'hypersensibilité différée (cellulaire) et/ou qui entraînent de l'inflammation.
La composition est d'un intérêt particulier pour le traitement de l'eczéma atopique chez l'être humain.
D'autres affections spécifiques chez l'être humain et d'autres animaux qui peuvent être traités sont notamment la sensibilité de contact, par exemple au chrome, au nickel ou à un antibiotique; les éruptions médicamenteuses; le psoriasis; la dermatite; les ulcères aphteux; le syndrome de Behçet; le pemphigus; l'urticaire; l'urticaire pigmentaire; les ulcères de la maladie de Crohn; la pyodermite gangreneuse; les ulcères chroniques de la peau; les brûlures; les piqûres d'abeilles et de guêpes; les infections herpétiques; et les affections dermatologiques comme la sclérose systémique (dite aussi sclérodermie systémi-que), la morphée (dite aussi sclérodermie en plaques ou circonscrite) et la fibrose nodulaire dermique (dite aussi dermatofibrome) qui met en jeu une fibrose excessive.
La composition selon l'invention est utilisable pour la fabrication d'un médicament pour le traitement d'une affection dermatologique choisie dans la classe formée par l'eczéma atopique, la sensibilité de contact, les éruptions médicamenteuses, le psoriasis, la dermatite, les ulcères aphteux, le syndrome de Behçet, le pemphigus, l'urticaire, l'urticaire pigmentaire, les ulcères de la maladie de Crohn, la pyodermite gangreneuse, les ulcères chroniques de la peau, les brûlures, les piqûres d'abeilles et de guêpes, les infections herpétiques et les affections dermatologiques qui impliquent une fibrose excessive, par administration topique sur la peau d'un patient souffrant d'une telle affection.
La quantité du constituant actif qu'il faut administrer dépend évidemment de l'affection à traiter, de l'animal ou du patient traité, du dérivé particulier qui est utilisé et du mode d'administration. Toutefois, des résultats généralement satisfaisants peuvent être obtenus lorsque le constituant actif est administré en une dose d'environ 1 à 100 et de préférence de 10 à 75 mg par kg de poids du corps de l'animal. Pour l'être humain, la dose quotidienne indiquée se situe dans l'intervalle de 1 mg à 3500 mg, de préférence de 1 mg à 1500 mg et plus avantageusement de 1 mg à 600 mg, qui peut être administrée en doses partielles 1 à 6 fois par jour. Comme d'habitude pour le traitement topique d'une affection cutanée, par exemple au moyen d'une crème, la dose est difficile à mesurer, mais dépend en règle générale de l'étendue et de l'état de la région à traiter.
L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivantes.
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Exemple 1 : Crème huile-dans-eau
Constituants
Phase huileuse
%p/p
Monostéarate de glycéryle
4,0
Pharmacopée Britannique
Alcool cétostéarylique
4,0
Pharmacopée Britannique
Paraffine liquide
10,0 .
Pharmacopée Britannique
Myristate d'isopropyle
5,0
Pharmacopée Britannique
Crémophor A6*
2,0
Crémophor A25*
2,0
Hydroxybenzoate de propyie
0,1
Pharmacopée Britannique
Phase aqueuse
Hydroxybenzoate de méthyle
0,1
Pharmacopée Britannique
Sortiate de potassium
0,2
Pharmacopée Britannique
Eau purifiée
67,22
Pharmacopée Britannique (pauvre en métaux)
Citrate acide de sodium
1,3
Pharmacopée Britannique
Hydroxyde de sodium
0,08
Pharmacopée Britannique
Constituant actif:
4,0
9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyi-4H-pyrano-
(3,2-g)-quinoléine-2,8-dicarfaoxylate de sodium
* Crémophor A6 et Crémophor A25 sont des marques déposées.
Procédé
On introduit les constituants de la phase huileuse dans un bol mélangeur et on les fait fondre sous agitation à 60-70°C.
On ajoute le constituant actif à la phase aqueuse tamponnée, on le dissout par chauffage modéré et on ajoute ensuite la phase aqueuse chaude à la phase huileuse sous vive agitation. Au terme de l'addition et de l'homogénéisation, on laisse le mélange refroidir sous agitation modérée, puis on l'introduit dans des tubes de 20 ml à la température ambiante.
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Exemple 2: Crème huile-dans-eau
Constituants
Phase huileuse
% p/p
Monostéarate de giycéryle
4,0
Pharmacopée Britannique
Alcool cétostéarylique
4,0
Pharmacopée Britannique
Paraffine liquide
15,0
Pharmacopée Britannique
Crémophor A6*
2,0
Crémophor A25*
2,0
Hydroxybenzoate de propyle
0,1
Pharmacopée Britannique
Phase aqueuse
Hydroxybenzoate de méthyle
0,1
Pharmacopée Britannique
Sorbate de potassium
0,2
Pharmacopée Britannique
Eau purifiée
67,22
Pharmacopée Britannique (pauvre en métaux)
Citrate acide de sodium
1,3
Pharmacopée Britannique
Hydroxyde de sodium
0,08
Pharmacopée Britannique
Constituant actif:
4,0
9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyI-4H-pyrano-
(3,2-g)-quinoléine-2,8-dicarfaoxylate de sodium
* Crémophor A6 et Crémophor A25 sont des marques déposées.
Procédé.
On prépare suivant le procédé de l'exemple 1 cette composition qui manifeste des caractéristiques améliorées de conservation.
Exemple 3: Onguent
Constituants
Phase huileuse %p/p
Paraffine liquide 10
Pharmacopée Britannique
Lanoline 10
Pharmacopée Britannique
Paraffine molle blanche 70
Pharmacopée Britannique
Constituant actif: 10 9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyI-4H-pyrano-(3,2-g)-quinoléine-2,8-dicarboxylate de sodium
Procédé.
Préparé en dispersant le constituant actif finement divisé dans un mélange fondu des autres constituants dans un bol mélangeur à 60-70°C. Après homogénéisation, le mélange est mis à refroidir et est introduit ensuite dans des tubes de 20 ml à la température ambiante.
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Exemple 4: Lotion huileuse
Constituants
%p/p
Huile d'arachide
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Constituant actif:
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9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano-
(3,2-g)-quinoléine-2,8-dicarboxylate de sodium
Procédé.
Préparé en dispersant le constituant actif finement divisé dans l'huile.
Exemple 5: Poudre à poudrer
Constituants %p/p
Oxyde de zinc 25
Talc purifié 10
Amidon de mais stérilisable 55
Constituant actif: 10
9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyI-4H-pyrano-(3,2-g)-quinoléine-2,8-dicarboxylate de sodium
Procédé.
Préparé en mélangeant les différents constituants ensemble.
EXEMPLE 6: MESURE DE LA PERMEATION DE LA PEAU.-
La pénétration du constituant actif à travers la peau de l'être humain et de la souris glabre a été démontrée au cours des épreuves ci-après pour différentes compositions.
On sacrifie des souris glabres de l'un ou l'autre sexe, âgées de 8 à 12 semaines, par dislocation cervicale, on excise la peau du dos et on élimine la graisse sous-cutanée avec un minimum de manipulation. On prépare des membranes épidermiques humaines en immergeant de la peau complète (épiderme et derme) dans de l'eau à 60°C pendant 30 secondes, en l'en retirant et en arrachant prudemment l'épiderme au moyen de pinces mousses. On veille à réduire au minimum la manipulation de la membrane fine. On monte ensuite les échantillons, côté épiderme au-dessus, sur une cellule de diffusion horizontale en verre, on fixe une chambre donneuse en place et on applique les pinces. Le milieu récepteur est de l'éthanol aqueux à 50% (v/v) et les cellules sont montées dans un bain-marie réglé thermostatiquement à 37°C.
On étale la composition à examiner uniformément sur le côté épiderme de l'échantillon. Après une durée déterminée au préalable, on recueille le milieu récepteur, on le filtre et on y détermine la teneur en constituant actif par Chromatographie liquide à haute pression (HPLC).
Claims (11)
1. Composition pharmaceutique, utilisable pour le traitement des affections dermatologiques par administration topique sur la peau, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme constituant actif de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano-(3,2-g)-quinoléine-2,8-dicarboxylique ou un de ses sels d'ions métalliques pharmaceutiquement acceptable en mélange avec un adjuvant ou un excipient pharmaceutiquement acceptable.
2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le constituant actif est le nédocromil sodium.
3. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient 0,5 à 20% p/p de constituant actif.
4. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est une crème.
5. Composition suivant la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est une crème huile-dans-eau.
6. Composition suivant la revendication 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle a un pH entre 3,0 et 7,0.
7. Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le pH est situé entre 5,0 et 6,0.
8. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous la forme d'un onguent.
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9. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous la forme d'un Uniment ou d'une lotion.
10. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous la forme d'une poudre à poudrer.
11. Utilisation de la composition selon la revendication 1 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement d'une affection dermatologique choisie dans la classe formée par l'eczéma atopique, la sensibilité de contact, les éruptions médicamenteuses, le psoriasis, la dermatite, les ulcères aphteux, le syndrome de Behçet, le pemphigus, l'urticaire, l'urticaire pigmentaire, les ulcères de la maladie de Crohn, la pyodermite gangreneuse, les ulcères chroniques de la peau, les brûlures, les piqûres d'abeilles et de guêpes, les infections herpétiques et les affections dermatologiques qui impliquent une fibrose excessive. -
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