CH669329A5 - - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG DESCRIPTION

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue und einzigartige, osmotisch wirkende Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen, die eine Wand aufweist, die mindestens zum Teil aus einem semipermeablen Material gebildet ist und eine Kammer umgibt, die (1) eine erste osmotische Formulierung, die einen Wirkstoff enthält und einen osmotisch wirksamen Stoff und/oder ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften enthält und (2) eine zweite osmotische Formulierung, die einen osmotisch wirksamen Stoff und ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften enthält, enthält. Eine Öffnung in der Wand verbindet die Umgebung der osmotischen Vorrichtung mit der ersten osmotischen Formulierung, die den Wirkstoff enthält, um die erste Formulierung aus der osmotischen Vorrichtung abzugeben. Die osmotische Vorrichtung ist brauchbar zur Abgabe von Wirkstoffen, die wegen ihrer Löslichkeitseigenschaften schwer in einer bekannten Menge mit einer gesteuerten Geschwindigkeit aus einer osmotischen Abgabevorrichtung abgegeben werden können. The present invention relates to a new and unique osmotic drug delivery device having a wall formed at least in part from a semipermeable material and surrounding a chamber which (1) comprises a first osmotic formulation, the one Contains active ingredient and contains an osmotically active substance and / or a polymer with osmotic properties and (2) contains a second osmotic formulation which contains an osmotically active substance and a polymer with osmotic properties. An opening in the wall connects the environment of the osmotic device to the first osmotic formulation containing the active ingredient to deliver the first formulation from the osmotic device. The osmotic device is useful for the delivery of drugs which, because of their solubility properties, are difficult to deliver in a known amount from an osmotic delivery device at a controlled rate.

Seit dem Beginn der Antike haben sowohl die Pharmazie als auch die Medizin nach einer Abgabevorrichtung zur Verabreichung eines Wirkstoffes gesucht. Der erste schriftliche Hinweis auf eine Dosierungsform befindet sich in dem Eber-Papyrus, der etwa 1552 Jahre vor Christus verfasst wurde. Der Eber-Papyrus erwähnt Dosierungsformen, wie anale Suppositorien, vaginale Pessare, Salben, orale Pillenformulierungen und andere Dosierungspräparate. Ca. 2500 Jahre verstrichen ohne irgendeinen Fortschritt bei der Entwicklung von Dosierungsformen, bis der arabische Arzt Rhazes (865 bis 925 nach Christus) die beschichtete Pille erfand. Ca. ein Jahrhundert später beschichtete der Perser Avicenna (980 bis 1037 nach Christus) Pillen mit Gold oder Silber, um die Annehmbarkeit für den Patienten zu erhöhen und die Wirksamkeit des Wirkstoffes zu verbessern. Ebenfalls etwa zu dieser Zeit wurde die erste Tablette beschrieben in arabischen Manuskripten, die von al-Zahrawi (936 bis 1009 nach Christus) verfasst wurde. Die Manuskripte beschrieben eine Tablette, die aus den hohlen Vertiefungen in zwei einander zugewandten Tablettenformen gebildet wurde. Pharmazie und Medizin warteten ca. 800 Jahre auf die nächste Neuerung bei Dosierungsformen, bis Mothes im Jahre 1883 eine Kapsel für die Abgabe von Wirkstoffen erfand. Der nächste grosse Sprung hinsichtlich Dosierungsformen trat im Jahre 1972 ein mit der Erfindung der osmotischen Abgabevorrich-tung durch Theeuwes und Higuchi, wie in den US-PS Nr. 3 845 770 und 3 916 899 beschrieben. Die in diesen Patenten offenbarten osmotischen Vorrichtungen enthalten eine semipermeable Wand, die eine Kammer umgibt, die einen Wirkstoff enthält. Die Wand ist durchlässig für eine äussere Flüssigkeit und ist im wesentlichen undurchlässig für den Wirkstoff. Es existiert eine Öffnung in der Wand, um den Wirkstoff aus der osmotischen Vorrichtung abzugeben. Diese Vorrichtungen setzen Wirkstoff frei, indem Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in die Kammer eingesaugt wird mit einer Geschwindigkeit, die durch die Durchlässigkeit der semipermeablen Wand und die osmotische Druckdifferenz an der semipermeablen Wand bestimmt wird, um eine wässrige wirkstoffhaltige Lösung zu erzeugen, die durch die Öffnung aus der Vorrichtung abgegeben wird. Diese Vorrichtungen sind ausserordentlich wirksam für die Abgabe von Wirkstoffen, die in der Flüssigkeit löslich sind und eine osmotische Druckdifferenz an der semipermeablen Wand gegenüber der äusseren Flüssigkeit aufweisen. Since the beginning of antiquity, both pharmacy and medicine have been looking for a delivery device for the administration of an active ingredient. The first written reference to a dosage form is in the boar papyrus, which was written around 1552 years before Christ. The boar papyrus mentions dosage forms such as anal suppositories, vaginal pessaries, ointments, oral pill formulations and other dosage formulations. Approx. 2500 years passed without any progress in the development of dosage forms until the Arab doctor Rhazes (865 to 925 AD) invented the coated pill. Approx. A century later, the Persian Avicenna (980 to 1037 AD) coated pills with gold or silver to increase patient acceptability and improve the effectiveness of the active ingredient. It was around this time that the first tablet was described in Arabic manuscripts, which was written by al-Zahrawi (936 to 1009 AD). The manuscripts described a tablet that was formed from the hollow depressions in two facing tablet shapes. Pharmacy and medicine waited about 800 years for the next innovation in dosage forms until Mothes invented a capsule for the delivery of active ingredients in 1883. The next big leap in dosage forms occurred in 1972 with the invention of Theeuwes and Higuchi as the osmotic delivery device as described in U.S. Patent Nos. 3,845,770 and 3,916,899. The osmotic devices disclosed in these patents contain a semi-permeable wall surrounding a chamber containing an active ingredient. The wall is permeable to an external liquid and is essentially impermeable to the active ingredient. There is an opening in the wall to deliver the drug from the osmotic device. These devices release drug by drawing liquid into the chamber through the semi-permeable wall at a rate determined by the permeability of the semi-permeable wall and the osmotic pressure differential across the semi-permeable wall to produce an aqueous drug-containing solution that can be generated by the Opening is released from the device. These devices are extremely effective for the delivery of active substances which are soluble in the liquid and have an osmotic pressure difference on the semi-permeable wall with respect to the outer liquid.

Ein bahnbrechender Fortschritt bei osmotischen Abgabevorrichtungen wurde der Fachwelt durch den Erfinder Felix Theeuwes in der US-PS Nr. 4111 202 präsentiert. In diesem Patent wird die Abgabekinetik der osmotischen Vor2 A pioneering advance in osmotic delivery devices was presented to the art by inventor Felix Theeuwes in U.S. Patent No. 4,111,202. This patent describes the delivery kinetics of the osmotic pre2

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richtung für die Abgabe von Wirkstoffen, die in der Flüssigkeit unlöslich bis sehr löslich sind, verbessert, indem die osmotische Vorrichtung mit einer Wirkstoffkammer und einer einen osmotisch wirksamen Stoff enthaltenden Kammer, die durch eine Folie getrennt sind, hergestellt wird. Die Folie lässt sich von einem Ruhezustand in einen ausgedehnten Zustand bewegen. Die osmotische Vorrichtung gibt Wirkstoff ab, indem Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in die Kammer mit dem osmotisch wirksamen Stoff eingesaugt wird, so dass eine Lösung erzeugt wird, wodurch das Volumen der Kammer zunimmt und als Antriebskraft wirkt, die gegen die Folie ausgeübt wird. Diese Kraft verursacht eine Ausdehnung der Folie gegen die Wirkstoffkammer und eine entsprechende Verringerung des Volumens der Wirkstoffkammer, wodurch Wirkstoff durch die Öffnung aus der osmotischen Vorrichtung abgegeben wird. Obgleich diese Vorrichtung ihren Zweck erfüllt und zahlreiche Wirkstoffe mit verschiedenen Löslichkeiten abzugeben vermag, kann ihre Verwendung wegen der Herstellungsstufen und der Unkosten für die Herstellung und Anordnung der beweglichen Folie in der Kammer der osmotischen Vorrichtung beschränkt sein. Direction for the delivery of active ingredients that are insoluble to very soluble in the liquid, improved by the osmotic device with an active ingredient chamber and a chamber containing an osmotically active substance, which are separated by a film, is produced. The film can be moved from an idle state to an expanded state. The osmotic device releases active substance by drawing liquid through the semipermeable wall into the chamber with the osmotically active substance, so that a solution is generated, which increases the volume of the chamber and acts as a driving force which is exerted against the film. This force causes the film to expand against the active substance chamber and correspondingly reduce the volume of the active substance chamber, as a result of which active substance is released from the osmotic device through the opening. Although this device serves its purpose and is capable of delivering numerous active ingredients with different solubilities, its use may be limited due to the stages of manufacture and the expense of manufacturing and disposing the moveable film in the chamber of the osmotic device.

In der US-PS Nr. 4 327 725 offenbarten Richard Cortese und Felix Theeuwes eine osmotische Abgabevorrichtung für die Abgabe von Wirkstoffen, die wegen ihrer Löslichkeiten in wässrigen und biologischen Flüssigkeiten schwer in signifikanten Mengen bei gesteuerten Geschwindigkeiten im Verlauf der Zeit abgegeben werden können. Die osmotischen Vorrichtungen dieses Patentes enthalten eine semipermeable Wand, die eine Kammer umgibt, die einen Wirkstoff, der in wässrigen und biologischen Flüssigkeiten unlöslich bis sehr löslich ist, und ein expandierbares Hydrogel enthält. Im Betrieb dehnt sich das Hydrogel in Gegenwart von äusserer Flüssigkeit, die in die Vorrichtung eintritt, aus, wodurch der Wirkstoff durch die Öffnung aus der Vorrichtung abgegeben wird. Diese Vorrichtung erfüllt ihren Zweck und gibt viele schwer abzugebende Wirkstoffe für ihren angestrebten Zweck ab. Es wurde nun beobachtet, dass die Anwendung dieser Vorrichtung beschränkt sein kann, weil das Hydrogel nicht genügend Flüssigkeit für die maximale Selbstausdehnung einzusaugen vermag, die erforderlich ist, um den Wirkstoff aus der Vorrichtung zu treiben. In U.S. Patent No. 4,327,725, Richard Cortese and Felix Theeuwes disclosed an osmotic delivery device for delivery of drugs that, because of their solubility in aqueous and biological fluids, are difficult to deliver in significant amounts at controlled rates over time. The osmotic devices of this patent contain a semipermeable wall surrounding a chamber which contains an active ingredient which is insoluble to very soluble in aqueous and biological liquids and an expandable hydrogel. In operation, the hydrogel expands in the presence of external liquid entering the device, releasing the active ingredient from the device through the opening. This device fulfills its purpose and delivers many difficult to deliver active ingredients for its intended purpose. It has now been observed that the use of this device may be limited because the hydrogel is unable to draw in enough fluid for the maximum self-expansion required to drive the drug out of the device.

Es ist für den Fachmann auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe ersichtlich, dass, falls eine osmotische Vorrichtung entwickelt werden kann, die einen hohen Grad von osmotischer Aktivität für die Abgabe eines Wirkstoffes aufweist, indem sie in situ eine Ausdehnungskraft erzeugt, die genügt, um die maximale Wirkstoffmenge mit einer gesteuerten Geschwindigkeit aus einer osmotischen Vorrichtung abzugeben, eine solche osmotische Vorrichtung einen positiven Wert hätte und einen Fortschritt in der Abgabetechnik darstellen würde. Gleichfalls ist es für den Fachmann der Abgabetechnik augenblicklich ersichtlich, dass, wenn eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung gestellt wird, die eine zweifache thermodynamische osmotische Aktivität für die Abgabe erhöhter Mengen eines Wirkstoffes hätte, diese osmotische Vorrichtung praktische Anwendung auf dem Gebiet der Pharmazie und Medizin finden würde. It will be apparent to those skilled in the drug delivery art that if an osmotic device can be developed that has a high level of osmotic activity for drug delivery by creating an in situ expansion force sufficient to achieve the maximum To deliver the amount of active substance from an osmotic device at a controlled rate, such an osmotic device would have a positive value and would represent progress in the delivery technique. Likewise, it will be immediately apparent to one of skill in the dispensing art that if an osmotic device is provided that would have double thermodynamic osmotic activity for the delivery of increased amounts of an active ingredient, this osmotic device will find practical application in the pharmaceutical and medical fields would.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es im Hinblick auf die obigen Darlegungen, eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die eine weitere Verbesserung und einen weiteren Fortschritt auf dem Gebiet der Abgabetechnik darstellt. In view of the above, it is an object of the present invention to provide an osmotic device which represents a further improvement and a further advance in the field of delivery technology.

Die Erfindung stellt somit eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung, die in Form einer osmotischen Vorrichtung für die Abgabe eines Wirkstoffes, der schwer abzugeben ist und nun durch die erfindungsgemässe Vorrichtung in therapeutisch wirksamen Mengen im Verlauf der Zeit abgegeben werden kann, in vivo hergestellt ist. The invention thus provides an osmotic device which is produced in vivo in the form of an osmotic device for the delivery of an active ingredient which is difficult to deliver and which can now be released in therapeutically effective amounts over time by the device according to the invention.

Ferner stellt die Erfindung eine osmotische Vorrichtung mit zweifacher osmotischer Aktivität zur Verfügung, wobei die Vorrichtung eine Kammer aufweist, die eine erste, einen Wirkstoff und einen osmotisch wirksamen Stoff und/oder ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften enthaltende osmotische Formulierung und eine zweite, einen osmotisch wirksamen Stoff und ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften enthaltende osmotische Formulierung enthält, wobei die Formulierungen zusammenwirken, um den Wirkstoff aus der osmotischen Vorrichtung abzugeben. Furthermore, the invention provides an osmotic device with dual osmotic activity, the device having a chamber which contains a first osmotic formulation containing an active ingredient and an osmotically active substance and / or a polymer with osmotic properties and a second, an osmotically active Contains osmotic formulation containing substance and a polymer with osmotic properties, the formulations working together to deliver the active ingredient from the osmotic device.

Weiter stellt die Erfindung eine osmotische Vorrichtung mit Mitteln zur hohen Beladung mit einem wasserunlöslichen oder schwach wasserlöslichen Wirkstoff und Mitteln zur Abgabe des Wirkstoffes zur Verfügung, wobei der Wirkstoff in jedem Falle mit gesteuerter Geschwindigkeit und kontinuierlich im Laufe der Zeit abgegeben wird. The invention further provides an osmotic device with means for high loading with a water-insoluble or slightly water-soluble active ingredient and means for delivering the active ingredient, the active ingredient being released in any case at a controlled rate and continuously over time.

Ausserdem stellt die Erfindung eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung, die einen pH-abhängigen Wirkstoff abzugeben vermag, indem sie ein neutrales Medium für die Abgabe des Wirkstoffes in fein dispergierter Form zur Erhöhung seiner spezifischen Oberfläche und zur Maximierung des Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes zur Verfügung stellt. The invention also provides an osmotic device which is capable of delivering a pH-dependent active ingredient by providing a neutral medium for delivering the active ingredient in finely dispersed form to increase its specific surface area and to maximize the dissolution rate of the active ingredient.

Überdies stellt die Erfindung eine osmotische Vorrichtung für die Abgabe eines Wirkstoffes mit einer sehr niedrigen Auflösungsgeschwindigkeit, die den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt für die Abgabe des Wirkstoffes aus der Vorrichtung darstellt, zur Verfügung, wobei dieser Wirkstoff nun durch Verwendung einer osmotischen Formulierung abgegeben werden kann, wobei die osmotische Formulierung in situ als Netzmittel und als löslichmachendes Mittel für die Erhöhung der Auflösungsgeschwindigkeit und der Löslichkeit des Wirkstoffes dient, wodurch seine Abgabe aus der osmotischen Vorrichtung verbessert wird. Furthermore, the invention provides an osmotic device for the delivery of an active ingredient with a very low dissolution rate, which is the rate-determining step for the delivery of the active ingredient from the device, which active ingredient can now be released by using an osmotic formulation, the The osmotic formulation is used in situ as a wetting agent and as a solubilizing agent for increasing the rate of dissolution and the solubility of the active ingredient, thereby improving its release from the osmotic device.

Auch stellt die Erfindung eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung, die Mittel zur Aufrechterhaltung eines hohen Grades von osmotischer Aktivität eines Polymeren, das für die Abgabe eines Wirkstoffes aus der osmotischen Vorrichtung verwendet wird, aufweist. The invention also provides an osmotic device having means for maintaining a high level of osmotic activity of a polymer used to deliver an active ingredient from the osmotic device.

Schliesslich stellt die Erfindung eine osmotische therapeutische Vorrichtung zur Verfügung, die ein komplettes pharmazeutisches Dosierungsprogramm, das schwach lösliche bis sehr lösliche Wirkstoffe aufweist, mit einer gesteuerten Geschwindigkeit und kontinuierlich während eines bestimmten Zeitraumes zu verabreichen vermag, wobei bei Verwendung der Vorrichtung Interventionen nur für das Ingangsetzen und die mögliche Beendigung des Programms erforderlich sind. Finally, the invention provides an osmotic therapeutic device which is capable of delivering a complete pharmaceutical dosage program comprising poorly soluble to very soluble active ingredients at a controlled rate and continuously for a certain period of time, the device being used only for starting up interventions and the possible termination of the program is required.

In der Zeichnung, die nicht massstäblich ist, aber zur Erläuterung verschiedener Ausführungsformen der Erfindung dient, zeigen: In the drawing, which is not to scale, but serves to explain various embodiments of the invention, show:

Fig. 1 eine isometrische Darstellung einer osmotischen Vorrichtung, die für die orale Verabreichung eines Wirkstoffes an den Magen-Darm-Trakt bestimmt ist; Figure 1 is an isometric view of an osmotic device intended for the oral administration of an active ingredient to the gastrointestinal tract.

Fig. 2 die osmotische Vorrichtung von Fig. 1 in aufgeschnittener Form, wodurch die Struktur der osmotischen Vorrichtung von Fig. 1 erläutert wird; FIG. 2 shows the osmotic device of FIG. 1 in cut-away form, which explains the structure of the osmotic device of FIG. 1;

Fig. 3 die Vorrichtung von Fig. 1 in aufgeschnittener Form, wodurch die osmotische Vorrichtung im Betrieb und die Abgabe eines Wirkstoffes aus der osmotischen Vorrichtung erläutert wird; 3 shows the device from FIG. 1 in a cut-away form, which explains the osmotic device in operation and the delivery of an active substance from the osmotic device;

Fig. 4 die Vorrichtung von Fig. 1 in aufgeschnittener Form, wodurch die osmotische Vorrichtung unter Berücksichtigung von Fig. 3 in Betrieb und die Abgabe einer überwiegenden Menge eines Wirkstoffes aus der osmotischen Vorrichtung erläutert werden; FIG. 4 shows the device from FIG. 1 in a cut-away form, which explains the osmotic device in operation, taking into account FIG. 3, and the delivery of a predominant amount of an active ingredient from the osmotic device;

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Fig. 5 eine osmotische therapeutische Vorrichtung mit teilweise entfernter Aussenwand, die für die Abgabe eines Wirkstoffes in eine Körperöffnung, wie den anorektalen Kanal und die Vagina, bestimmt ist; 5 shows an osmotic therapeutic device with the outer wall partially removed, which is intended for the delivery of an active ingredient into a body opening, such as the anorectal canal and the vagina;

Fig. 6 die osmotische Vorrichtung von Fig. 5 mit einer anderen Wandstruktur; FIG. 6 shows the osmotic device from FIG. 5 with a different wall structure;

Fig. 7 die osmotische Vorrichtung von Fig. 5 mit einer von der in Fig. 6 dargestellten Wandstruktur verschiedenen Wandstruktur; FIG. 7 shows the osmotic device from FIG. 5 with a wall structure different from the wall structure shown in FIG. 6;

Fig. 8 die Gewichtszunahme als Funktion der Zeit für ein Polymer, das in einer semipermeablen Membran eingekapselt ist, wenn das eingekapselte Polymer in Wasser gebracht wird; Figure 8 shows weight gain as a function of time for a polymer encapsulated in a semipermeable membrane when the encapsulated polymer is placed in water;

Fig. 9 die aus einer Vorrichtung mit einem Polymer mit osmotischen Eigenschaften mit zwei verschiedenen Molekulargewichten freigegebene kumulative Wirkstoffmenge; 9 shows the cumulative amount of active ingredient released from a device with a polymer with osmotic properties with two different molecular weights;

Fig. 10 die aus einer Vorrichtung mit einem anderen Satz von Polymeren mit osmotischen Eigenschaften freigegebene kumulative Wirkstoffmenge; 10 shows the cumulative amount of active ingredient released from a device with another set of polymers with osmotic properties;

Fig. 11 die Kurven des osmotischen Druckes für eine Anzahl von osmotisch wirksamen Stoffen und eine Anzahl von Formulierungen aus Polymer mit osmotischen Eigenschaften und osmotisch wirksamem Stoff; 11 shows the curves of the osmotic pressure for a number of osmotically active substances and a number of formulations of polymer with osmotic properties and osmotically active substance;

Fig. 12 das kumulative Freigabeprofil für eine osmotische Vorrichtung, in der zwei verschiedene Polymere mit osmotischen Eigenschaften verwendet werden; 12 shows the cumulative release profile for an osmotic device in which two different polymers with osmotic properties are used;

Fig. 13 die Freigabegeschwindigkeit in mg pro Stunde für eine osmotische Vorrichtung, die von der in Fig. 9 verwendeten osmotischen Vorrichtung verschieden ist und ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften mit zwei verschiedenen Molekulargewichten enthält; FIG. 13 shows the release rate in mg per hour for an osmotic device that is different from the osmotic device used in FIG. 9 and contains a polymer with osmotic properties with two different molecular weights;

Fig. 14 die kumulative Menge, die aus einer Vorrichtung mit einer einzigen Formulierung, die nur eine Schicht aufweist, freigegeben wird; Figure 14 shows the cumulative amount released from a single formulation device having only one layer;

Fig. 15 die in vivo bzw. in vitro freigegebene kumulative Menge für einen einzigen von der osmotischen Vorrichtung abgegebenen Wirkstoff; und 15 shows the cumulative amount released in vivo or in vitro for a single active ingredient released by the osmotic device; and

Fig. 16 die in vivo bzw. in vitro freigegebene kumulative Menge für einen anderen, von der osmotischen Vorrichtung abgegebenen Wirkstoff. 16 shows the cumulative amount released in vivo or in vitro for another active substance released by the osmotic device.

In der Zeichnung und der Beschreibung sind gleiche Teile in verwandten Figuren mit gleichen Bezugsziffern bezeichnet. Die weiter vorn in der Beschreibung sowie in der Zeichnungsbeschreibung verwendeten Ausdrücke sowie Ausführungsformen davon werden weiter unten in der Beschreibung detailliert erläutert. In the drawing and the description, the same parts in related figures are designated with the same reference numbers. The terms used earlier in the description and in the drawing description and embodiments thereof are explained in detail below in the description.

Die Zeichnung zeigt Beispiele von verschiedenen erfin-dungsgemässen osmotischen Vorrichtungen, die aber nicht als einschränkend angesehen werden sollen. Ein Beispiel einer osmotischen Vorrichtung ist in Fig. 1 dargestellt. In Fig. 1 umfasst die osmotische Vorrichtung 10 eine Hülle 11 mit einer Wand 12 und einer Öffnung 13 zur Freigabe eines Wirkstoffes aus der osmotischen Vorrichtung 10. The drawing shows examples of various osmotic devices according to the invention, which, however, should not be regarded as restrictive. An example of an osmotic device is shown in FIG. 1. In FIG. 1, the osmotic device 10 comprises a casing 11 with a wall 12 and an opening 13 for releasing an active substance from the osmotic device 10.

In Fig. 2 ist die osmotische Vorrichtung 10 von Fig. 1 in aufgeschnittener Form dargestellt. In Fig. 2 umfasst die osmotische Vorrichtung 10 eine Hülle 11 und eine semipermeable Wand 12, die eine innere Kammer 14 umgibt und bildet, wobei die Kammer durch eine Öffnung 13 mit der Umgebung der osmotischen Vorrichtung 10 kommuniziert. Die Kammer 14 enthält eine erste osmotische Formulierung, die einen Wirkstoff 15, der durch Punkte wiedergegeben ist und unlöslich bis sehr löslich in in die Kammer 14 eingesaugter Flüssigkeit sein kann, einen durch gewellte Linien wiedergegebenen osmotisch wirksamen Stoff 16, der in in die Kammer 14 eingesaugter Flüssigkeit löslich ist und eine osmotische Druckdifferenz an der semipermeablen Wand 12 gegenüber einer äusseren Flüssigkeit zeigt, sowie ein durch horizontale Striche wiedergegebenes Polymer 17 mit osmotischen Eigenschaften, das Flüssigkeit in die Kammer 14 einsaugt und eine osmotische Druckdifferenz an der semipermeablen Wand 12 gegenüber einer in dem Anwendungsmilieu vorhandenen äusseren Flüssigkeit zeigt, enthält. Die Wand 12 ist aus einem semipermeablen Material gebildet, das für die äussere Flüssigkeit im wesentlichen durchlässig ist und für den Wirkstoff 15, den osmotisch wirksamen Stoff 16 und das Polymer 17 mit osmotischen Eigenschaften im wesentlichen undurchlässig ist. Die semipermeable Wand 12 ist nicht toxisch und verändert sich während der Abgabelebensdauer der Vorrichtung 10 physikalisch und chemisch nicht. FIG. 2 shows the osmotic device 10 from FIG. 1 in a cut-open form. 2, the osmotic device 10 includes a sheath 11 and a semi-permeable wall 12 which surrounds and forms an inner chamber 14, the chamber communicating with the surroundings of the osmotic device 10 through an opening 13. The chamber 14 contains a first osmotic formulation which contains an active substance 15, which is represented by dots and which can be insoluble to very soluble in liquid drawn into the chamber 14, an osmotically active substance 16, which is represented by wavy lines, and which flows into the chamber 14 is sucked in liquid and shows an osmotic pressure difference on the semipermeable wall 12 with respect to an external liquid, as well as a polymer 17 with osmotic properties represented by horizontal lines, which sucks in liquid into the chamber 14 and an osmotic pressure difference on the semipermeable wall 12 with respect to one in shows the external liquid present in the application environment. The wall 12 is formed from a semipermeable material which is essentially permeable to the external liquid and which is essentially impermeable to the active substance 15, the osmotically active substance 16 and the polymer 17 with osmotic properties. The semi-permeable wall 12 is non-toxic and does not change physically or chemically during the device's 10 dispensing life.

Die Kammer 14 enthält auch eine zweite osmotische Formulierung, die von der Öffnung 13 entfernt ist und mit der ersten Formulierung in Berührung ist. Die zweite Formulierung ist eine ausdehnbare Antriebskraft, die mit der ersten osmotischen Formulierung zusammenwirkt, um die maximale Menge an Wirkstoff 15 aus der osmotischen Vorrichtung 10 abzugeben. Die zweite osmotische Formulierung enthält einen osmotisch wirksamen Stoff 18, der in in die Kammer 14 eingesaugter Flüssigkeit löslich ist und eine osmotische Druckdifferenz an der Wand 12 gegenüber einer äusseren Flüssigkeit aufweist, im Gemisch mit einem Polymer 19 mit osmotischen Eigenschaften, das Flüssigkeit in die Kammer 14 einsaugt und eine osmotische Druckdifferenz an der Wand 12 gegenüber der äusseren Flüssigkeit aufweist. Die Polymere 17 und 19 mit osmotischen Eigenschaften sind hydrophile wasserlösliche oder leicht vernetzte wasserunlösliche Polymere und haben osmotische Eigenschaften, wie die Fähigkeit, äussere Flüssigkeit einzusaugen, zeigen eine osmotische Druckdifferenz an der semipermeablen Wand gegenüber der äusseren Flüssigkeit und quellen oder dehnen sich aus in Gegenwart der Flüssigkeit. Die Polymere 17 und 19 mit osmotischen Eigenschaften sind mit osmotisch wirksamen Stoffen 16 bzw. 18 gemischt, um das maximale Volumen von äusserer Flüssigkeit in die Kammer 14 einzusaugen. Diese Flüssigkeit steht den Polymeren 17 und 19 mit osmotischen Eigenschaften zur Verfügung, um die Volumenstromgeschwindigkeit zu optimieren und die Polymere 17 und 19 mit osmotischen Eigenschaften vollständig auszudehnen. Das heisst, dass die Polymere 17 und 19 mit osmotischen Eigenschaften Flüssigkeit absorbieren, die durch die osmotische Einsaugwirkung der Polymere 17 und 19 mit osmotischen Eigenschaften, ergänzt durch die osmotische Einsaugwirkung der osmotisch wirksamen Stoffe 16 und 18, in die Kammer 14 eingesaugt wird, um die maximale Ausdehnung der Polymere 17 und 19 mit osmotischen Eigenschaften bis zu einem vergrösserten Zustand zu bewirken. Chamber 14 also contains a second osmotic formulation that is removed from opening 13 and is in contact with the first formulation. The second formulation is an expandable driving force that interacts with the first osmotic formulation to deliver the maximum amount of active ingredient 15 from the osmotic device 10. The second osmotic formulation contains an osmotically active substance 18, which is soluble in liquid drawn into the chamber 14 and has an osmotic pressure difference on the wall 12 with respect to an external liquid, mixed with a polymer 19 with osmotic properties, the liquid into the chamber 14 sucks in and has an osmotic pressure difference on the wall 12 with respect to the outer liquid. Polymers 17 and 19 with osmotic properties are hydrophilic water-soluble or slightly crosslinked water-insoluble polymers and have osmotic properties, such as the ability to draw in external fluid, show an osmotic pressure difference on the semipermeable wall against the external fluid and swell or expand in the presence of the Liquid. The polymers 17 and 19 with osmotic properties are mixed with osmotically active substances 16 and 18 in order to draw the maximum volume of external liquid into the chamber 14. This liquid is available to polymers 17 and 19 with osmotic properties in order to optimize the volume flow rate and to expand polymers 17 and 19 with osmotic properties completely. This means that the polymers 17 and 19 with osmotic properties absorb liquid which is sucked into the chamber 14 by the osmotic suction effect of the polymers 17 and 19 with osmotic properties, supplemented by the osmotic suction effect of the osmotically active substances 16 and 18 to effect the maximum expansion of polymers 17 and 19 with osmotic properties to an enlarged state.

Im Betrieb wird die Abgabe des Wirkstoffes 15 aus der osmotischen Vorrichtung 10 in einer bevorzugten Ausführungsform ausgeführt, indem (1) die erste Formulierung Flüssigkeit einsaugt, wobei in situ eine Suspension gebildet und die Suspension durch die Öffnung abgegeben wird, und indem gleichzeitig (2) die zweite Formulierung Flüssigkeit einsaugt, wodurch die zweite Formulierung quillt und mit der ersten Formulierung zusammenwirkt, um die Wirk-stoffsuspension durch die Öffnung zu treiben. Bei der beschriebenen Operation kann die osmotische Vorrichtung als ein Zylinder behandelt werden, wobei sich die zweite Formulierung ausdehnt entsprechend der Bewegung eines Kolbens, um zur Abgabe der Wirkstoffsuspension aus der osmotischen Vorrichtung beizutragen. Obgleich die Form der osmotischen Vorrichtung, wie sie in den Figuren 1 und 2 dargestellt ist, kein echter Zylinder ist, nähert sie sich der Form eines Zylinders genügend an für die folgende physikalische Analyse. Bei dieser Analyse ist die von der osmotischen Vorrichtung abgegebene Volumenstromgeschwindigkeit Ft aus zwei Komponenten zusammengesetzt, nämlich der Ge- In operation, in a preferred embodiment, the active ingredient 15 is released from the osmotic device 10 by (1) the first formulation sucking in liquid, a suspension being formed in situ and the suspension being released through the opening, and by simultaneously (2) the second formulation soaks up liquid, causing the second formulation to swell and interact with the first formulation to drive the drug suspension through the opening. In the operation described, the osmotic device can be treated as a cylinder, with the second formulation expanding according to the movement of a piston to help deliver the drug suspension from the osmotic device. Although the shape of the osmotic device as shown in Figures 1 and 2 is not a real cylinder, it approximates the shape of a cylinder enough for the subsequent physical analysis. In this analysis, the volume flow velocity Ft emitted by the osmotic device is composed of two components, namely the

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schwindigkeit F, mit der die erste Formulierung Wasser einsaugt, und der Geschwindigkeit Q, mit der die zweite Formulierung Wasser einsaugt, wobei speed F at which the first formulation draws water and the speed Q at which the second formulation draws water, where

Ft = F + Q Ft = F + Q

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Da die Grenze zwischen der ersten Formulierung und der zweiten Formulierung während des Funktionierens der osmotischen Vorrichtung sich sehr wenig hydratisiert, entsteht nur eine insignifikante Wassermigration zwischen den Formulierungen. Somit ist die Wassereinsauggeschwindigkeit der zweiten Formulierung, nämlich Q, gleich der Ausdehnung ihres Volumens: Since the boundary between the first formulation and the second formulation hydrates very little during the operation of the osmotic device, there is only insignificant water migration between the formulations. Thus the water intake rate of the second formulation, namely Q, is equal to the expansion of its volume:

dv dv

(2) (2)

worin Wh das Gewicht der durch die zweite Formulierung eingesaugten Flüssigkeit bedeutet, Wp das Gewicht der zu Anfang in der Vorrichtung vorhandenen zweiten Formulierung bedeutet, Wh/Wp das Verhältnis von Flüssigkeit zu anfänglichem Feststoffgehalt der zweiten Formulierung bedeutet, where Wh is the weight of the liquid drawn in by the second formulation, Wp is the weight of the second formulation initially present in the device, Wh / Wp is the ratio of liquid to the initial solids content of the second formulation,

= Q = Q

dt German

Die gesamte Abgabegeschwindigkeit aus der osmotischen Vorrichtung beträgt dann: The total delivery rate from the osmotic device is then:

dm dt dm dt

= F, • C = (F + Q)C (3) = F, • C = (F + Q) C (3)

worin C die Konzentration des Wirkstoffes in der abgegebenen Aufschlämmung ist. Die Erhaltung des Volumens V der osmotischen Vorrichtung und der Oberfläche A der osmotischen Vorrichtung ergibt die Gleichungen 4 und 5: where C is the concentration of active ingredient in the slurry dispensed. The preservation of the volume V of the osmotic device and the surface A of the osmotic device gives equations 4 and 5:

V = Vd + Vp A = Ad + An V = Vd + Vp A = Ad + An

(4) (4)

(5) (5)

worin Vd und Vp die Volumen der ersten Formulierung bzw. der zweiten Formulierung bedeuten und worin Ad und Ap den Oberflächenkontakt der ersten Formulierung bzw. der zweiten Formulierung mit der Wand bedeuten. Im Betrieb nehmen Vp und Ap beide im Verlauf der Zeit zu, während Vd und Ad im Verlauf der Zeit abnehmen, während die Vorrichtung Wirkstoff abgibt. wherein Vd and Vp represent the volumes of the first formulation and the second formulation, respectively, and wherein Ad and Ap represent the surface contact of the first formulation and the second formulation with the wall. In operation, Vp and Ap both increase over time, while Vd and Ad decrease over time as the device releases drug.

Das Volumen der zweiten Formulierung, die sich im Lauf der Zeit ausdehnt, wenn Flüssigkeit in die Kammer eingesaugt wird, ergibt sich aus Gleichung 7: The volume of the second formulation that expands over time as liquid is drawn into the chamber is given by Equation 7:

r ' w v = ri ,.H \ (7) r 'w v = ri, .H \ (7)

J J

w. w.

V V

10 10th

P P

1 + 1 +

H H

W W

W W

worin p die Dichte der zweiten Formulierung ist, die Wh/Wp entspricht. Somit ergibt sich auf Basis der Geometrie eines Zylinders, wobei r der Radius des Zylinders ist, dass die Einsaugfläche folgendermassen mit dem Volumen der gequollenen zweiten Formulierung zusammenhängt: where p is the density of the second formulation corresponding to Wh / Wp. Thus, based on the geometry of a cylinder, where r is the radius of the cylinder, the suction surface is related to the volume of the swollen second formulation as follows:

20 20th

2W 2W

A = 7fr£ P A = 7fr £ P

+ +

P P

r «> r «>

1 + 1 +

W W W W

H H

Ad = A - Ap Ad = A - Ap

(8) (8th)

(9) (9)

Die Geschwindigkeiten, mit denen Flüssigkeit in die einzelnen Formulierungen eingesaugt wird, betragen: The speeds at which liquid is sucked into the individual formulations are:

35 35

F = F =

Q Q

(10) (10)

(11) (11)

w w

P P

40 worin k die osmotische Durchlässigkeit der Wand bedeutet, h die Wanddicke bedeutet und Aita und Atüp die osmotischen Druckdifferenzen für die erste Formulierung bzw. die zweite Formulierung bedeuten. Die gesamte Abgabegeschwindigkeit beträgt daher: 40 wherein k means the osmotic permeability of the wall, h means the wall thickness and Aita and Atüp mean the osmotic pressure differences for the first formulation and the second formulation. The total delivery speed is therefore:

dm k „ dm k "

dt = h 1 dt = h 1

A-TT: A-TT:

r Ç V W r Ç V W

A-TT > (12) A-TT> (12)

p p

Die Figuren 3 und 4 zeigen die osmotische Vorrichtung im Betrieb, wie dies für die Figuren 1 und 2 beschrieben wurde. In den Figuren 3 und 4 wird bei der osmotischen Vorrichtung 10 Flüssigkeit durch die erste Formulierung eingesaugt, und zwar mit einer Geschwindigkeit, die von der Durchlässigkeit der Wand und der osmotischen Druckdifferenz an der Wand abhängt. Die eingesaugte Flüssigkeit bildet kontinuierlich eine Wirkstoff enthaltende Lösung oder eine Lösung oder ein Gel von osmotisch wirksamem Stoff und Polymer mit osmotischen Eigenschaften, die bzw. das Wirkstoff in Suspension enthält, welche Lösung oder Suspension bei jeder Wirkungsweise durch die kombinierte Wirkung der Vorrichtung 10 freigegeben wird. Diese Wirkung besteht darin, dass die Lösung oder die Suspension infolge der kontinuierlichen Bildung von Lösung oder Suspension und infolge der Quellung und der Volumenzunahme der 55 zweiten Formulierung, die durch die grössere Höhe der vertikalen Linien in Fig. 3 bzw. 4 dargestellt wird, osmotisch durch die Öffnung abgegeben wird. Diese letztere Quellung von Volumenzunahme übt Druck gegen die Lösung oder Suspension aus, wodurch die Wirkung der ersten Formulie-60 rang unterstützt wird und gleichzeitig Wirkstoff in die Umgebung der Vorrichtung abgegeben wird. FIGS. 3 and 4 show the osmotic device in operation, as has been described for FIGS. 1 and 2. In FIGS. 3 and 4, in the osmotic device 10, liquid is sucked in through the first formulation, at a speed which depends on the permeability of the wall and the osmotic pressure difference on the wall. The sucked-in liquid continuously forms an active ingredient-containing solution or a solution or a gel of osmotically active substance and polymer with osmotic properties, which contains the active ingredient or suspension, which solution or suspension is released with each mode of action by the combined action of the device 10 . This effect is that the solution or suspension is osmotic as a result of the continuous formation of solution or suspension and as a result of the swelling and volume increase of the second formulation, which is represented by the greater height of the vertical lines in FIGS. 3 and 4, respectively is released through the opening. This latter swelling of volume increase exerts pressure against the solution or suspension, which supports the effect of the first formulation and at the same time releases active substance into the surroundings of the device.

Die erste Formulierung und die zweite Formulierung wirken zusammen, wodurch im wesentlichen gewährleistet wird, dass die Abgabe von Wirkstoff aus der Kammer während einer langen Zeit mit Hilfe von zwei Methoden konstant gehalten wird. Zuerst saugt die erste Formulierung äussere Flüssigkeit durch die Wand ein, wodurch sich entweder eine Lösung oder eine Suspension bildet, deren letzter The first formulation and the second formulation work together, essentially ensuring that the delivery of drug from the chamber is kept constant over a long period of time using two methods. First, the first formulation sucks external fluid through the wall, forming either a solution or a suspension, the latter of which

65 65

669329 669329

6 6

Bruchteil im wesentlichen nicht nach der nullten Ordnung abgegeben werden würde (wenn die zweite Formulierung nicht vorhanden wäre), da die Antriebskraft im Verlauf der Zeit abnimmt. Zweitens wirkt die zweite Formulierung nach zwei verschiedenen Wirkungsweisen: Erstens bewirkt die zweite Formulierung eine kontinuierliche Konzentration von Wirkstoff, indem sie etwas Flüssigkeit aus der ersten Formulierung einsaugt, was dazu beiträgt, dass die Wirkstoffkonzentration nicht unter den Sättigungswert absinkt, und zweitens saugt die zweite Formulierung äussere Flüssigkeit durch die Wand ein, so dass ihr Volumen kontinuierlich zunimmt, wodurch sie eine Kraft gegen die erste Formulierung ausübt und das Volumen des Wirkstoffes verringert und so Wirkstoff nach der Öffnung in der Kammer lenkt. Da die zusätzliche Lösung oder Suspension, die in der ersten Formulierung gebildet wird, herausgequetscht wird, berührt die osmotische Formulierung zusätzlich die Innenwand eng und erzeugt einen konstanten osmotischen Druck und daher eine konstante Abgabegeschwindigkeit in Verbindung mit der zweiten Formulierung. Die Quellung und Ausdehnung der zweiten Formulierung mit der sie begleitenden Volumenzunahme sowie mit der gleichzeitigen entsprechenden Volumenabnahme der ersten Formulierung gewährleistet die Abgabe von Wirkstoff mit einer gesteuerten Geschwindigkeit im Verlauf der Zeit. Fraction would essentially not be delivered after the zero order (if the second wording was not present) because the driving force decreases over time. Secondly, the second formulation works according to two different modes of action: firstly, the second formulation effects a continuous concentration of active ingredient by sucking in some liquid from the first formulation, which helps to ensure that the active ingredient concentration does not drop below the saturation value, and secondly, the second formulation sucks external liquid through the wall so that its volume increases continuously, thereby exerting a force against the first formulation and reducing the volume of the active ingredient and thus directing active ingredient after opening in the chamber. In addition, since the additional solution or suspension that is formed in the first formulation is squeezed out, the osmotic formulation closely contacts the inner wall and creates a constant osmotic pressure and therefore a constant rate of release in connection with the second formulation. The swelling and expansion of the second formulation with the accompanying increase in volume and the simultaneous corresponding decrease in volume of the first formulation ensures the release of active ingredient at a controlled rate over time.

Die Vorrichtung nach den Figuren 1 bis 4 kann in verschiedenen Ausführungsformen hergestellt werden, einschliesslich der bevorzugten Ausführungsformen für die orale Verwendung, um entweder ein lokal wirkendes Arzneimittel oder ein systemisch wirkendes Arzneimittel in den Magen-Darm-Trakt freizugegeben. Die orale Vorrichtung 10 kann verschiedene herkömmhche Formen und Grössen haben und z. B. rund mit einem Durchmesser von 4,8 mm bis 12,7 mm sein. In diesen Formen kann die Vorrichtung 10 so ausgebildet werden, dass sie sich für die Verabreichung von Wirkstoff an Menschen und zahlreiche Tiere, einschliesslich warmblütige Tiere, Vögel, Reptilien und Fische, eignet. The device of Figures 1 to 4 can be manufactured in various embodiments, including the preferred embodiments for oral use, to release either a locally acting drug or a systemically acting drug into the gastrointestinal tract. The oral device 10 can be of various conventional shapes and sizes, e.g. B. be round with a diameter of 4.8 mm to 12.7 mm. In these forms, the device 10 can be designed to be suitable for the administration of active ingredient to humans and numerous animals, including warm-blooded animals, birds, reptiles and fish.

Die Figuren 5, 6 und 7 zeigen eine andere Ausführungsform einer osmotischen Vorrichtung 10, die für die Einbringung in eine Körperöffnung, wie die Vagina oder den ano-rektalen Kanal, geeignet ist. Die Vorrichtung 10 hat eine langgestreckte, zylindrische, selbsttragende Form mit einem abgerundeten vorderen Einführende 20 und einem hinteren Ende 21 und ist mit von Hand betätigten Schnüren 22 für die leichte Entfernung der Vorrichtung 10 aus einer Körperöffnung versehen. Die Struktur der Vorrichtung 10 ist identisch mit derjenigen der oben beschriebenen Vorrichtung 10, und sie wirkt in gleicher Weise. In Fig. 5 ist die Vorrichtung 10 dargestellt mit einer semipermeablen Wand 23, in Fig. 6 mit einer laminierten Wand 24, die eine innere semipermeable Schicht 25 benachbart der Kammer 14 und eine äussere mikroporöse Schicht 26, die von der Kammer 14 abgewandt ist, aufweist. In Fig. 7 umfasst die Vorrichtung 10 eine laminierte Wand 28, die aus einer mikroporösen Schicht 29, die der Kammer 14 benachbart ist, und einer semipermeablen Schicht 30, die dem Anwendungsmilieu zugewandt ist, in laminarer Anordnung mit einer mikroporösen Schicht 29 gebildet ist. Die Vorrichtung 10 gibt einen Wirkstoff für die Resorption durch die Vaginalschleimhaut oder die Anorek-talschleimhaut ab, um in vivo während einer längeren Zeit eine lokale oder systemische Wirkung zu erzeugen. FIGS. 5, 6 and 7 show another embodiment of an osmotic device 10 which is suitable for insertion into a body opening, such as the vagina or the ano-rectal canal. The device 10 has an elongated, cylindrical, self-supporting shape with a rounded front insertion 20 and a rear end 21 and is provided with hand-operated cords 22 for easy removal of the device 10 from a body opening. The structure of the device 10 is identical to that of the device 10 described above, and it works in the same way. 5 shows the device 10 with a semipermeable wall 23, in FIG. 6 with a laminated wall 24 which has an inner semipermeable layer 25 adjacent to the chamber 14 and an outer microporous layer 26 which faces away from the chamber 14, having. 7, the device 10 comprises a laminated wall 28, which is formed from a microporous layer 29, which is adjacent to the chamber 14, and a semipermeable layer 30, which faces the application environment, in a laminar arrangement with a microporous layer 29. The device 10 delivers an agent for absorption through the vaginal mucosa or the anorectal mucosa in order to produce a local or systemic effect in vivo for a prolonged period.

Die osmotischen Vorrichtungen nach den Figuren 1 bis 7 können verwendet werden, um zahlreiche Wirkstoffe, einschliesslich Arzneimitteln, mit einer gesteuerten Geschwindigkeit, die von der pH-Abhängigkeit des Wirkstoffes unabhängig ist, oder wenn die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes in flüssigen Milieus, wie Magenflüssigkeit und Darmflüssigkeit, zwischen niedrig und hoch variieren kann, The osmotic devices of Figures 1 to 7 can be used to deliver numerous drugs, including drugs, at a controlled rate that is independent of the pH dependence of the drug, or when the rate of dissolution of the drug in liquid environments such as gastric fluid and intestinal fluid , can vary between low and high,

abzugeben. Die osmotischen Vorrichtungen ermöglichen auch die hohe Beladung mit Wirkstoffen mit geringer Löslichkeit und ihre Abgabe in therapeutisch sinnvollen Mengen. Obgleich die Figuren 1 bis 7 verschiedene erfindungsge-mässe osmotische Vorrichtungen erläutern, sind diese Vorrichtungen selbstverständlich nicht als Einschränkungen anzusehen, da sie die verschiedensten Gestalten, Grössen und Formen für die Abgabe von Wirkstoffen an ein Anwendungsmilieu annehmen können. Z. B. gehören zu derartigen Vorrichtungen buccale Vorrichtungen, Implantate, künstliche Drüsen, zervikale Vorrichtungen, intrauterine Vorrichtungen, Vorrichtungen für die Einführung in Ohren oder Nase, dermale Vorrichtungen, subkutane Vorrichtungen und Vorrichtungen für die Abgabe an das Blut. Die Vorrichtungen können auch eine Grösse, Form und Struktur haben, die für die Abgabe eines Wirkstoffes in Flüsse, in Aquarien, auf Feldern, in Fabriken, in Speichern, in Laboratoriumsapparaturen, in Treibhäusern, in Transportmitteln, in Schiffen, in militärischen Einrichtungen, in Krankenhäusern, in Tierkliniken, in Privatsanatorien, in Bauernhöfen, in Tiergärten, in Krankenzimmern, bei chemischen Reaktionen und in anderen Anwendungsmilieus geeignet ist. to deliver. The osmotic devices also enable high loading with active substances with low solubility and their release in therapeutically meaningful amounts. Although FIGS. 1 to 7 explain various osmotic devices according to the invention, these devices are of course not to be regarded as restrictions, since they can take on a wide variety of shapes, sizes and shapes for the delivery of active ingredients to an application environment. For example, such devices include buccal devices, implants, artificial glands, cervical devices, intrauterine devices, devices for insertion into the ears or nose, dermal devices, subcutaneous devices and devices for delivery to the blood. The devices can also be of a size, shape and structure which are suitable for the delivery of an active substance into rivers, in aquariums, in fields, in factories, in stores, in laboratory equipment, in greenhouses, in means of transport, in ships, in military facilities, in Hospitals, in veterinary clinics, in private sanatoriums, in farms, in zoos, in hospital rooms, for chemical reactions and in other application environments.

Es wurde nun gefunden, dass bei der praktischen Durchführung der Erfindung eine osmotische Abgabevorrichtung 10 hergestellt werden kann, bei der eine erste osmotische Formulierung und eine zweite osmotische Formulierung gemeinsam in zusammenwirkender Beziehung in der Kammer der Vorrichtung enthalten sind. Die Kammer wird von einer Wand gebildet, die ein Material aufweist, das den Wirkstoff, den osmotisch wirksamen Stoff, das Polymer mit osmotischen Eigenschaften und dergleichen nicht nachteilig beein-flusst. Die Wand ist durchlässig für eine äussere Flüssigkeit, wie Wasser und biologische Flüssigkeiten, und ist im wesentlichen undurchlässig für Wirkstoffe, osmotisch wirksame Stoffe, Polymere mit osmotischen Eigenschaften und dergleichen. Die Wand ist aus einem Material gebildet, das einen zu behandelnden Menschen oder ein zu behandelndes Tier nicht nachteilig beeinflusst, und die für die Bildung der Wand verwendeten selektiv semipermeablen Materialien sind nicht erodierbar und unlöslich in Flüssigkeiten. Typische Materialien für die Bildung der Wand sind in einer Aus-führungsform Celluloseester, Cellulosether und Cellulose-esterether. Diese Cellulosepolymere haben einen Substitutionsgrad an der Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 bis einschliesslich 3. Unter Substitutionsgrad wird die durchschnittliche Anzahl von Hydroxylgruppen, die ursprünglich an der das Cellulosepolymer bildenden Anhydroglucoseeinheit vorhanden waren, verstanden, die durch eine subsi-tuierende Gruppe ersetzt sind. Repräsentative Materialien umfassen Celluloseacylate, Cellulosediacylate und Cellulose-triacylate, wie Celluloseacetat, Cellulosediacetat und Cellu-losetriacetat, Cellulose-mono-, -di- und -tri-alkanoate, Cel-lulose-mono-, -di- und -tri-aroylate und dergleichen. Beispiele solcher Polymere sind Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von bis zu 1 und einem Acetylgehalt von bis zu 21%; Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 bis 39,8%; Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%; Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8%; und dergleichen. Speziellere Cellulosepolymere sind Cellulosepropionat mit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%; Celluloseace-tatbutyrat mit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%; Cellulosetriacylate mit ei5 It has now been found that, in practicing the invention, an osmotic delivery device 10 can be made in which a first osmotic formulation and a second osmotic formulation are co-operatively contained in the chamber of the device. The chamber is formed by a wall which has a material which does not adversely affect the active ingredient, the osmotically active substance, the polymer with osmotic properties and the like. The wall is permeable to an external liquid, such as water and biological liquids, and is essentially impermeable to active substances, osmotically active substances, polymers with osmotic properties and the like. The wall is formed from a material that does not adversely affect a person or animal to be treated, and the selectively semi-permeable materials used to form the wall are non-erodible and insoluble in liquids. In one embodiment, typical materials for the formation of the wall are cellulose esters, cellulose ethers and cellulose ester ethers. These cellulose polymers have a degree of substitution on the anhydroglucose unit of more than 0 up to and including 3. The degree of substitution is understood to mean the average number of hydroxyl groups which were originally present on the anhydroglucose unit forming the cellulose polymer and are replaced by a subsituting group. Representative materials include cellulose acylates, cellulose diacylates and cellulose triacylates such as cellulose acetate, cellulose diacetate and cellulose triacetate, cellulose mono-, di- and tri-alkanoates, cellulose mono-, di- and tri-aroylates and the like. Examples of such polymers are cellulose acetate with a degree of substitution of up to 1 and an acetyl content of up to 21%; Cellulose acetate with an acetyl content of 32 to 39.8%; Cellulose acetate with a degree of substitution of 1 to 2 and an acetyl content of 21 to 35%; Cellulose acetate with a degree of substitution of 2 to 3 and an acetyl content of 35 to 44.8%; and the same. More special cellulose polymers are cellulose propionate with a degree of substitution of 1.8, a propionyl content of 39.2 to 45% and a hydroxyl content of 2.8 to 5.4%; Celluloseace tatbutyrate with a degree of substitution of 1.8, an acetyl content of 13 to 15% and a butyryl content of 34 to 39%; Cellulose acetate butyrate with an acetyl content of 2 to 29%, a butyryl content of 17 to 53% and a hydroxyl content of 0.5 to 4.7%; Cellulose triacylates with ei5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

7 7

669 329 669 329

nem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3, wie Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat und Cellulosetrioctanoat; Cellulosediacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6, wie Cellulosedisuccinat, Cellu-losedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedipentanoat, und Coester von Cellulose, wie Celluloseacetatbutyrat und Celluloseacetatpropionat und dergleichen. degree of substitution from 2.9 to 3, such as cellulose trivalerate, cellulose trilaurate, cellulose tripalmitate, cellulose trisuccinate and cellulose trioctanoate; Cellulose diacylates with a degree of substitution of 2.2 to 2.6, such as cellulose disuccinate, cellulose dipalmitate, cellulose dioctanoate, cellulose dipentanoate, and coesters of cellulose, such as cellulose acetate butyrate and cellulose acetate propionate and the like.

Zusätzliche semipermeable Polymere sind Ethylcellulose, Cellulosenitrat, Acetaldehyddimethylcelluloseacetat, Cellu-loseacetatethylcarbamat, Celluloseacetatmethylcarbamat, Celluloseacetatdimethylaminoacetat, semipermeable Polyamide, semipermeable Polyurethane, semipermeable sulfo-nierte Polystyrole, vernetzte selektiv semipermeable Polymere, die durch gemeinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations gebildet sind, wie in den US-PS Nr. 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142 offenbart, semipermeable Polymere, wie sie von Loeb und Sourirajan in der US-PS Nr. 3 133 132 offenbart wurden, leicht vernetzte Polystyrolderivate, vernetztes Poly-(natriumstyrolsulfonat), vernetztes Poly-(vinylbenzyltri-methylammoniumchlorid), semipermeable Polymere, die eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 2,5 x 10—7 bis 2,5 x 10~3 cm3 • mm/cm2 • h-bar haben, ausgedrückt pro Bar hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz an der semipermeablen Wand. Die Polymere sind aus den US-PS Nr. 3 845 770, 3 916 899 und 4 160 020 sowie aus Handbook of Common Polymers von J. R. Scott und W. J. Roff, 1971, veröffentlicht von CRC Press, Cleveland, Ohio, USA, bekannt. Additional semipermeable polymers are ethyl cellulose, cellulose nitrate, acetaldehyde dimethyl cellulose acetate, cellulose acetate ethyl carbamate, cellulose acetate methyl carbamate, cellulose acetate dimethylamino acetate, semipermeable polyamides, semipermeable polyurethanes, semipermeable sulfonated polymers such as, and common denatured polymers such as polyethylenes, polyethylenes, polyethylenes, polyethylenes, polyesters, and polyphenols U.S. Patent Nos. 3,173,876, 3,276,586, 3,541,005, 3,541,006 and 3,546,142, semi-permeable polymers as disclosed by Loeb and Sourirajan in U.S. Patent No. 3,133,132 are readily crosslinked Polystyrene derivatives, cross-linked poly- (sodium styrene sulfonate), cross-linked poly- (vinylbenzyltrimethylammonium chloride), semi-permeable polymers, which have a liquid permeability of 2.5 x 10-7 to 2.5 x 10-3 cm3 • mm / cm2 • h-bar , expressed per bar of hydrostatic or osmotic pressure difference on the semi-permeable wall. The polymers are known from U.S. Patent Nos. 3,845,770, 3,916,899 and 4,160,020, and from Handbook of Common Polymers by J.R. Scott and W.J. Roff, 1971, published by CRC Press, Cleveland, Ohio, USA.

Bei der laminierten Wand, die eine semipermeable Schicht und eine mikroporöse Schicht aufweist, liegen diese Schichten in laminarer Anordnung vor und wirken zusammen unter Bildung einer aus einem Stück bestehenden laminierten Wand, die sich während der Wirkstoffabgabe aus einer osmotischen Vorrichtung physikalisch und chemisch nicht verändert und nicht in ihre Schichten trennt. Die semipermeable Schicht ist aus den oben angegebenen semipermeablen polymeren Materialien, wie den semipermeablen Homopolymeren, den semipermeablen Copolymeren und dergleichen, hergestellt. In the case of the laminated wall, which has a semipermeable layer and a microporous layer, these layers are in a laminar arrangement and work together to form a one-piece laminated wall which does not change physically and chemically during the delivery of active substance from an osmotic device and does not separate into their layers. The semipermeable layer is made from the above semipermeable polymeric materials such as the semipermeable homopolymers, the semipermeable copolymers and the like.

Für die Herstellung einer osmotischen Vorrichtung geeignete mikroporöse Schichten umfassen im allgemeinen vorgebildete mikroporöse polymere Materialien und poly-mere Materialien, die in dem Anwendungsmilieu eine mikroporöse Schicht bilden können. Die mikroporösen Materialien sind in beiden Ausführungsformen laminiert, um die laminierte Wand zu bilden. Die vorgebildeten Materialien, die sich für die Bildung der mikroporösen Schicht eignen, sind im wesentlichen inert, verändern sich während des Zeitraums der Wirkstoffabgabe physikalisch und chemisch nicht und können im allgemeinen als Materialien mit einem schwammähnlichen Aussehen beschrieben werden, die ein Trägergebilde für eine semipermeable Schicht darstellen und auch ein Trägergebilde für untereinander verbundene Poren oder Hohlräume von mikroskopischer Grösse darstellen. Die Materialien können isotrop sein, das heisst, dass die Struktur durch eine Querschnittsfläche hindurch homogen ist, oder sie können anisotrop sein, das heisst, dass die Struktur durch eine Querschnittsfläche hindurch nicht homogen ist. Die Poren können kontinuierliche Poren sein, die eine Öffnung an beiden Seiten einer mikroporösen Schicht haben, sie können durch gewundene Wege miteinander verbundene Poren von regelmässiger oder unregelmässiger Form sein, einschliesslich gekrümmter, gekrümmt-linearer und wahllos angeordneter kontinuierlicher Poren, sterisch gehinderter miteinander verbundener Poren und anderer poröser Wege, die durch mikroskopische Untersuchung unterscheidbar sind. Im allgemeinen werden mikroporöse Schichten durch die Porengrösse, die Anzahl der Poren, die Gewundenheit der mikroporösen Wege und die Porosität, die in Beziehung zu der Grösse und der Anzahl der Poren steht, definiert. Die Poren-grösse einer mikroporösen Schicht lässt sich leicht feststellen, indem man den beobachteten Porendurchmesser an der Oberfläche des Materials unter dem Elektronenmikroskop misst. Im allgemeinen können Materialien, die 5 bis 95% Poren enthalten und eine Porengrösse von 1 nm bis 100 Jim haben, für die Herstellung einer mikroporösen Schicht verwendet werden. Die Porengrösse und andere Parameter, die die mikroporöse Struktur charakterisieren, können auch aus Strömungsmessungen erhalten werden, bei denen ein Flüs-sigkeitsfluss J durch eine Druckdifferenz AP an der Schicht erzeugt wird. Der Flüssigkeitsfluss durch eine Schicht mit Poren von gleichmässigem Radius, die sich durch die Schicht und senkrecht zu ihrer Oberfläche mit dem Flächeninhalt A erstrecken, ergibt sich aus Gleichung 13: Microporous layers suitable for the manufacture of an osmotic device generally include pre-formed microporous polymeric materials and polymeric materials that can form a microporous layer in the environment of use. The microporous materials are laminated in both embodiments to form the laminated wall. The preformed materials suitable for forming the microporous layer are essentially inert, do not change physically and chemically during the period of drug delivery, and can generally be described as having a sponge-like appearance which is a support for a semi-permeable layer represent and also represent a support structure for interconnected pores or cavities of microscopic size. The materials can be isotropic, that is, the structure is homogeneous across a cross-sectional area, or they can be anisotropic, that is, the structure is non-homogeneous across a cross-sectional area. The pores can be continuous pores that have an opening on both sides of a microporous layer, they can be serpentine interconnected pores of regular or irregular shape, including curved, curved-linear and randomly arranged continuous pores, sterically hindered interconnected pores and other porous pathways that are distinguishable by microscopic examination. In general, microporous layers are defined by the pore size, the number of pores, the tortuousness of the microporous paths and the porosity, which is related to the size and number of the pores. The pore size of a microporous layer can be easily determined by measuring the observed pore diameter on the surface of the material under the electron microscope. In general, materials which contain 5 to 95% pores and have a pore size of 1 nm to 100 Jim can be used for the production of a microporous layer. The pore size and other parameters that characterize the microporous structure can also be obtained from flow measurements in which a liquid flow J is generated by a pressure difference AP at the layer. The flow of liquid through a layer with pores of uniform radius, which extend through the layer and perpendicular to its surface with the area A, results from equation 13:

worin J das pro Zeiteinheit und pro Schichtfläche, die eine Anzahl von N Poren vom Radius r enthält, transportierte Volumen bedeutet, t) die Viskosität der Flüssigkeit bedeutet und AP die Druckdifferenz an der Schicht mit der Dicke Ax bedeutet. Für eine Schicht dieses Typs kann die Porenanzahl N aus Gleichung 14: where J is the volume transported per unit of time and per layer area which contains a number of N pores of radius r, t) is the viscosity of the liquid and AP is the pressure difference at the layer with the thickness Ax. For a layer of this type, the number of pores N from equation 14 can be:

N = l ~ (IM N = 1 ~ (IM

ïfr2 ïfr2

berechnet werden, worin s die Porosität bedeutet, die als das Verhältnis von Hohlraumvolumen zu Gesamtvolumen der Schicht definiert ist, und A die Querschnittsfläche der Schicht, die N Poren enthält, bedeutet. Der Porenradius wird dann aus Gleichung 15 berechnet: where s is the porosity defined as the ratio of void volume to total volume of the layer and A is the cross-sectional area of the layer containing N pores. The pore radius is then calculated from Equation 15:

r = 8 ^5) r = 8 ^ 5)

worin J den Volumenfluss durch die Schicht pro Flächeneinheit bedeutet, der durch die Druckdifferenz AP an der Schicht erzeugt wird, r|, s und Ax die obigen Bedeutungen haben und t die Gewundenheit bedeutet, die definiert ist als das Verhältnis der Diffusionsweglänge in der Schicht zu der Dicke der Schicht. Beziehungen des obigen Typs werden in Transport Phenomena In Membranes von N. Lakshmina-tayanaiah, Kapitel 6, 1969, veröffentlicht von Academic Press, Inc., New York, USA, diskutiert. where J means the volume flow through the layer per unit area generated by the pressure difference AP on the layer, r |, s and Ax have the above meanings and t means the tortuousness, which is defined as the ratio of the diffusion path length in the layer to the thickness of the layer. Relationships of the above type are discussed in Transport Phenomena In Membranes by N. Lakshmina-tayanaiah, Chapter 6, 1969, published by Academic Press, Inc., New York, USA.

Wie in dieser Literaturstelle auf Seite 336 in Tabelle 6.13 diskutiert wird, kann die Porosität der Schicht mit Poren mit dem Radius r in Bezug auf die Grösse des transportierten Moleküls mit einem Radius a ausgedrückt werden, und wenn das Verhältnis von Molekülradius zu Porenradius (a/r) abnimmt, wird die Schicht in Bezug auf dieses Molekül porös. Das heisst, wenn das Verhältnis a/r geringer als 0,3 ist, wird die Schicht im wesentlichen mikroporös, wie durch den osmotischen Reflexionskoeffizienten a ausgedrückt, der auf unter 0,5 abnimmt. Mikroporöse Schichten mit einem osmotischen Reflexionskoeffizienten u im Bereich von weniger als 1, gewöhnlich von 0 bis 0,5, und vorzugsweise von weniger als 0,1, bezogen auf den Wirkstoff, eignen sich für die Herstellung der Vorrichtung. Der osmotische Reflexionskoeffizient wird bestimmt, indem man das Material in die Form einer Schicht bringt und Wasserflussmessungen als Funktion As discussed in this reference on page 336 in Table 6.13, the porosity of the layer with pores with radius r can be expressed in terms of the size of the molecule being transported with a radius a, and if the ratio of the molecular radius to the pore radius (a / r) decreases, the layer becomes porous with respect to this molecule. That is, if the ratio a / r is less than 0.3, the layer becomes substantially microporous, as expressed by the osmotic reflection coefficient a, which decreases to less than 0.5. Microporous layers with an osmotic reflection coefficient u in the range of less than 1, usually 0 to 0.5, and preferably less than 0.1, based on the active ingredient, are suitable for the production of the device. The osmotic reflection coefficient is determined by shaping the material into a layer and measuring water flow as a function

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

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669 329 669 329

der hydrostatischen Druckdifferenz und als Funktion der osmotischen Druckdifferenz, die durch den Wirkstoff verursacht wird, ausführt. Die osmotische Druckdifferenz erzeugt einen hydrostatischen Volumenfluss, und der Reflexionskoeffizient wird durch Gleichung 16 ausgedrückt: the hydrostatic pressure difference and as a function of the osmotic pressure difference caused by the active ingredient. The osmotic pressure difference creates a hydrostatic volume flow, and the reflection coefficient is expressed by Equation 16:

rV _ AHD-OYP A OD•HVF rV _ AHD-OYP A OD • HVF

worin AHD die hydrostatische Druckdifferenz bedeutet, AOD die osmotische Druckdifferenz bedeutet, OVF den osmotischen Volumenfluss bedeutet und HVF den hydrostatischen Volumenfluss bedeutet. Eigenschaften von mikroporösen Materialien sind in Science, Band 170, Seiten 1302 bis 1305,1970; Nature, Band 214, Seite 285,1967; Polymer Engineering and Science, Band 11, Seiten 284 bis 288,1971; in den US-PS Nr. 3 567 809 und 3 751 536; und in Industriai Processing With Membranes von R. E. Lacey und Sidney Loeb, Seiten 131 bis 134,1972, Wiley, Interscience, New York, USA, beschrieben. where AHD means the hydrostatic pressure difference, AOD means the osmotic pressure difference, OVF means the osmotic volume flow and HVF means the hydrostatic volume flow. Properties of microporous materials are in Science, volume 170, pages 1302 to 1305, 1970; Nature, volume 214, pages 285, 1967; Polymer Engineering and Science, Volume 11, pages 284 to 288, 1971; in U.S. Patent Nos. 3,567,809 and 3,751,536; and in Industriai Processing With Membranes by R.E. Lacey and Sidney Loeb, pages 131-134, 1972, Wiley, Interscience, New York, USA.

Mikroporöse Materialien mit einer vorgebildeten Struktur sind im Handel erhältlich und können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Die mikroporösen Materialien können durch Ätzen, durch Ätzen von Kernspaltspuren, durch Abkühlen einer Lösung eines fliess-fahigen Polymeren unter seinen Gefrierpunkt, wodurch Lösungsmittel in Form von in dem Polymeren dispergierten Kristallen verdampft, und anschliessendes Härten des Polymeren mit nachfolgender Entfernung der Lösungsmittelkristalle, durch Kalt- oder durch Heissrecken bei niedrigen oder hohen Temperaturen, bis Poren gebildet werden, durch Auslaugen einer löslichen Komponente aus einem Polymeren mittels eines geeigneten Lösungsmittels, durch Ionenaus-tauschreaktion und durch Polyelektrolytprozesse hergestellt werden. Verfahren zur Herstellung von mikroporösen Materialien sind in Synthetic Polymer Membranes von R. E. Ke-sting, Kapitel 4 und 5,1971, Mc Graw Hill, Inc.; Chemical Reviews, Ultrafiltration, Band 18, Seiten 373 bis 455,1934; Polymer Eng. and Sei., Band 11, Nr. 4, Seiten 284 bis 288, 1971; J. Appi. Poly. Sei., Band 15, Seiten 811 bis 829,1971; und in den US-PS Nr. 3 565 259, 3 615 024, 3 751 536, 3 801 692, 3 852 224 und 3 849 528 beschrieben. Microporous materials with a preformed structure are commercially available and can be made by methods known to those skilled in the art. The microporous materials can be removed by etching, by etching traces of the core gap, by cooling a solution of a flowable polymer below its freezing point, whereby solvent in the form of crystals dispersed in the polymer evaporates, and subsequently curing the polymer with subsequent removal of the solvent crystals, by cold - Or by hot stretching at low or high temperatures until pores are formed, by leaching a soluble component from a polymer using a suitable solvent, by ion exchange reaction and by polyelectrolyte processes. Methods of making microporous materials are described in Synthetic Polymer Membranes by R. E. Ke-sting, Chapters 4 and 5, 1971, Mc Graw Hill, Inc .; Chemical Reviews, Ultrafiltration, Vol. 18, pages 373 to 455, 1934; Polymer Eng. and Sei., Vol. 11, No. 4, pages 284 to 288, 1971; J. Appi. Poly. Sci., Vol. 15, pages 811 to 829, 1971; and in U.S. Patent Nos. 3,565,259, 3,615,024, 3,751,536, 3,801,692, 3,852,224 and 3,849,528.

Für die Herstellung der Schicht geeignete mikroporöse Materialien umfassen mikroporöse Polycarbonate, die aus linearen Polyestern der Kohlensäure bestehen, wobei sich Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederholen, mikroporöse Materialien, die durch Phosgenierung einer aromatischen Dihydroxyverbindung, wie Bisphenol A, hergestellt sind, mikroporöses Poly-(vinylchlorid), mikroporöse Polyamide, wie Polyhexamethylenadipamid, mikroporöse Mod-acrylcopolymere, einschliesslich der aus 60% Polyvinylchlorid) und 40% Acrylnitril hergestellten, Styrolcopolymere, wie Styrol-Acryl-Copolymere und andere Styrolcopolymere, poröse Polysulfone, die durch Diphenylensulfongruppen in einer linearen Kette davon gekennzeichnet sind, Poly-(vinyli-denhalogenide), Polychlorether, Acetalpolymere, Polyester, die durch Veresterung einer Dicarbonsäure oder eines Dicar-bonsäureanhydrides mit einem Alkylenpolyol hergestellt sind, Poly-(alkylensulfide), Phenolpolyester, mikroporöse Poly-(saccharide), mikroporöse Poly-(saccharide) mit substituierten und unsubstituierten Anhydroglucoseeinheiten, die vorzugsweise eine höhere Durchlässigkeit für Wasser und biologische Flüssigkeiten als die semipermeable Schicht haben, asymmetrische poröse Polymere, vernetzte Olefinpoly-mere, hydrophobe oder hydrophile mikroporöse Homopoly-mere, Copolymere oder Terpolymere mit reduziertem Raumgewicht und Materialien, die in den US-PS Nr. 3 597 752, 3 643 178, 3 654 066, 3 709 774, 3 718 532, Microporous materials suitable for making the layer include microporous polycarbonates composed of linear polyesters of carbonic acid with carbonate groups repeating in the polymer chain, microporous materials made by phosgenation of an aromatic dihydroxy compound such as bisphenol A, microporous poly (vinyl chloride) ), microporous polyamides such as polyhexamethylene adipamide, microporous mod-acrylic copolymers, including those made from 60% polyvinyl chloride) and 40% acrylonitrile, styrene copolymers, such as styrene-acrylic copolymers and other styrene copolymers, porous polysulfones, which are characterized by diphenylene sulfone groups in a linear chain thereof are, poly (vinylidene halides), polychloroethers, acetal polymers, polyesters which are produced by esterification of a dicarboxylic acid or a dicarboxylic acid anhydride with an alkylene polyol, poly (alkylene sulfides), phenol polyesters, microporous poly (saccharides), microporous poly - (Saccharide) with substituted and unsubstituted anhydroglucose units, which preferably have a higher permeability to water and biological liquids than the semipermeable layer, asymmetric porous polymers, cross-linked olefin polymers, hydrophobic or hydrophilic microporous homopolymers, copolymers or terpolymers with reduced density and Materials disclosed in U.S. Patent Nos. 3,597,752, 3,643,178, 3,654,066, 3,709,774, 3,718,532,

3 803 061, 3 852 224, 3 853 601 und 3 852 388 sowie in der GB-PS Nr. 1 126 849 und in Chem. Abstr., Band 71,4274F, 22 572F, 22 573F, 1969 beschrieben sind. 3 803 061, 3 852 224, 3 853 601 and 3 852 388 as well as in GB-PS No. 1 126 849 and in Chem. Abstr., Volume 71.4274F, 22 572F, 22 573F, 1969.

Zusätzliche mikroporöse Materialien sind Poly-(uretha-ne), vernetzte, kettenverlängerte Poly-(urethane), mikroporöse Poly-(urethane) in der US-PS Nr. 3 524 753, Poly-(imide), Poly-(benzimidazole), Kollodium (Cellulosenitrat mit 11 % Stickstoff), regenerierte Proteine, halbfeste vernetzte Poly-(vinylpyrrolidone), mikroporöse Materialien, die durch Diffusion von mehrwertigen Kationen in Polyelektro-lytsole hergestellt sind, wie in der US-PS Nr. 3 565 259 beschrieben, anisotrope permeable mikroporöse Materialien aus ionisch assoziierten Polyelelctrolyten, poröse Polymere, die durch gemeinsame Stellung eines Polykations und eines Polyanions gebildet sind, wie in den US-PS Nr. 3 276 589, 3 541 055, 3 541 066 und 3 546 142 beschrieben, Derivate von Poly-(styrol), wie Poly-(natriumstyrolsulfonat), sowie Poly-(vinylbenzyltrimethylammoniumchlorid) und die mikroporösen Materialien, die in den US-PS Nr. 3 615 024, 3 646 178 und 3 852 224 beschrieben sind. Additional microporous materials are poly (urethane), crosslinked, chain-extended poly (urethane), microporous poly (urethane) in US Pat. No. 3,524,753, poly (imide), poly (benzimidazole), Collodion (cellulose nitrate with 11% nitrogen), regenerated proteins, semi-solid cross-linked poly (vinyl pyrrolidones), microporous materials which are produced by diffusion of polyvalent cations in polyelectrolysols, as described in US Pat. No. 3,565,259, anisotropic permeable microporous materials of ionically associated polyelectrolytes, porous polymers formed by the combination of a polycation and a polyanion, as described in US Pat. Nos. 3,276,589, 3,541,055, 3,541,066 and 3,546,142, derivatives of Poly (styrene) such as poly (sodium styrene sulfonate), as well as poly (vinyl benzyl trimethyl ammonium chloride) and the microporous materials described in U.S. Patent Nos. 3,615,024, 3,646,178 and 3,852,224.

Überdies umfassen die Mikroporen bildenden Materialien, die für die Zwecke der Erfindung verwendet werden können, die Ausführungsform, bei der die mikroporöse Schicht in situ gebildet wird, indem ein Porenbildner durch Auflösen oder Auslaugen entfernt wird, um während des Betriebes der Vorrichtung die mikroporöse Schicht zu bilden. Der Porenbildner kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Der Ausdruck Flüssigkeit soll für die Zwecke der Erfindung halbfeste und viskose Flüssigkeiten umfassen. Die Porenbildner können anorganisch oder organisch sein. Zu den Porenbildnern, die sich für die Zwecke der Erfindung eignen, gehören Porenbildner, die ohne irgendeine chemische Veränderung in den Polymeren extrahiert werden können. Die porenbildenden Feststoffe können eine Grösse von ca. 0,1 bis 200 Mikrometer haben und umfassen Alkalimetallsalze, wie Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumeitrat, Kaliumnitrat und dergleichen, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumphosphat, Calciumnitrat und dergleichen, und Übergangsmetallsalze, wie Ferrichlorid, Ferrosul-fat, Zinksulfat, Cuprichlorid, Manganfluorid, Mangan-fluorosilikat und dergleichen. Zu den Porenbildnern gehören auch organische Verbindungen, wie Polysaccharide. Zu den Polysacchariden gehören Zucker und Zuckeralkohole, wie Saccharose, Glucose, Fructose, Mannit, Mannose, Galactose, Aldohexosen, wie Altrose, Talose, Sorbit, Lactose sowie andere Monosaccharide und Disaccharide. Auch organische aliphatische und aromatische Öle und Feststoffe, einschliesslich Diole und Polyole, wie beispielsweise mehrwertige Alkohole, Polyalkylenglycole, Polyglycole, Alkylenglycole, Poly-a,co-alkylendiolester oder Alkylenglycole und dergleichen, wasserlösliche Cellulosepolymere, wie Hydroxynieder-alkylcellulosen, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, ferner Methylcellulose, Methylethylcellulose, Hydroxyethylcellulo-se und dergleichen, sowie wasserlösliche Polymere, wie Poly-vinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose und dergleichen. Die Porenbildner sind nicht toxisch, und bei ihrer Entfernung aus der Schicht werden durch die Schicht Kanäle gebildet. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die nicht toxischen Porenbildner aus anorganischen und organischen Salzen, Kohlenhydraten, Polyalkylenglycolen, Poly-a,a>-alkylendiolen, Estern von Alkylenglycolen, Glycolen und wasserlöslichen Cellulosepolymeren gewählt, die für die Bildung einer mikroporösen Schicht in einem biologischen Milieu geeignet sind. Wenn das Polymer, das die Schicht bildet, mehr als 25 Gew.-% eines Porenbildners enthält, ist das Polymer für die Zwecke der Erfindung im allgemeinen ein Vorläufer einer mikroporösen Schicht, der bei Entfernung Furthermore, the microporous materials that can be used for the purposes of the invention include the embodiment in which the microporous layer is formed in situ by removing a pore former by dissolution or leaching to close the microporous layer during operation of the device form. The pore former can be a solid or a liquid. The term liquid is intended to include semi-solid and viscous liquids for the purposes of the invention. The pore formers can be inorganic or organic. Pore formers suitable for the purposes of the invention include pore formers which can be extracted from the polymers without any chemical change. The pore-forming solids can be about 0.1 to 200 microns in size and include alkali metal salts such as sodium chloride, sodium bromide, potassium chloride, potassium sulfate, potassium phosphate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium citrate, potassium nitrate and the like, alkaline earth metal salts such as calcium phosphate, calcium nitrate and the like. and transition metal salts such as ferric chloride, ferrosulfate, zinc sulfate, cupric chloride, manganese fluoride, manganese fluorosilicate and the like. The pore formers also include organic compounds, such as polysaccharides. The polysaccharides include sugar and sugar alcohols such as sucrose, glucose, fructose, mannitol, mannose, galactose, aldohexoses such as altrose, talose, sorbitol, lactose and other monosaccharides and disaccharides. Also organic aliphatic and aromatic oils and solids, including diols and polyols, such as, for example, polyhydric alcohols, polyalkylene glycols, polyglycols, alkylene glycols, poly-a, co-alkylene diol esters or alkylene glycols and the like, water-soluble cellulose polymers, such as hydroxy-lower alkyl celluloses, e.g. B. hydroxypropylmethyl cellulose, also methyl cellulose, methyl ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and the like, and water-soluble polymers such as poly-vinyl pyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose and the like. The pore formers are non-toxic, and when they are removed from the layer, channels are formed through the layer. In a preferred embodiment, the non-toxic pore formers are selected from inorganic and organic salts, carbohydrates, polyalkylene glycols, poly-a, a> -alkylene diols, esters of alkylene glycols, glycols and water-soluble cellulose polymers which are suitable for the formation of a microporous layer in a biological environment are. If the polymer forming the layer contains more than 25% by weight of a pore former, the polymer for the purposes of the invention is generally a precursor of a microporous layer which, upon removal

8 8th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

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65 65

9 9

669 329 669 329

des Porenbildners eine Schicht ergibt, die im wesentlichen mikroporös ist; bei niedrigeren Konzentrationen als der oben angegebenen verhält sich die Schicht wie eine semipermeable Schicht oder Membran. the pore former results in a layer which is essentially microporous; at concentrations lower than that given above, the layer behaves like a semipermeable layer or membrane.

Der hier verwendete Ausdruck «Öffnung» umfasst Mittel und Methoden, die sich für die Abgabe des Wirkstoffes aus der osmotischen Vorrichtung eignen. Der Ausdruck umfasst grosse und kleine Öffnungen, Löcher oder Bohrungen durch die semipermeable Wand oder die laminierte Wand. Die Öffnung kann durch mechanisches Bohren, durch Bohren mit einem Laserstrahl oder durch Erodieren eines erodierbaren Elementes, wie eines Gelatinestopfens, in dem Anwendungsmilieu gebildet werden. Eine detaillierte Beschreibung von osmotischen Öffnungen und den maximalen und minimalen Abmessungen für eine Öffnung sind in den US-PS Nr. 3 845 770 und 3 916 899 offenbart. The term “opening” used here includes means and methods which are suitable for the delivery of the active ingredient from the osmotic device. The expression includes large and small openings, holes or bores through the semi-permeable wall or the laminated wall. The opening can be formed in the application environment by mechanical drilling, by drilling with a laser beam or by eroding an erodible element, such as a gelatin plug. A detailed description of osmotic openings and the maximum and minimum dimensions for an opening are disclosed in U.S. Patent Nos. 3,845,770 and 3,916,899.

Die osmotisch wirksamen Stoffe, die für die Zwecke der Erfindung verwendet werden können, umfassen anorganische und organische Verbindungen, die eine osmotische Druckdifferenz an einer semipermeablen Wand oder an einer laminierten Wand aus semipermeablen und mikroporösen Schichten gegenüber einer äusseren Flüssigkeit aufweisen. Die osmotisch wirksamen Stoffe (zusammen mit den Polymeren mit osmotischen Eigenschaften) saugen Flüssigkeit in die osmotische Vorrichtung, wodurch in situ Flüssigkeit für das Einsaugen durch ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften zwecks Erhöhung seiner Ausdehnung und/ oder zur Bildung einer Lösung oder Suspension, die einen Wirkstoff enthält, für seine Abgabe aus der osmotischen Vorrichtung zur Verfügung steht. Die osmotisch wirksamen Stoffe können verwendet werden, indem man sie mit einem Wirkstoff und einem Polymer mit osmotischen Eigenschaften unter Bildung einer Lösung oder Suspension mischt, die den Wirkstoff enthält, der osmotisch aus der Vorrichtung abgegeben wird. Der hier verwendete Ausdruck «beschränkte Löslichkeit» bedeutet, dass der Wirkstoff eine Löslichkeit von weniger als ca. 5 Gew.-% in der in dem Milieu vorhandenen Flüssigkeit hat. Die osmotisch wirksamen Stoffe können verwendet werden, indem man sie homogen oder heterogen mit dem Wirkstoff oder dem Polymer mit osmotischen Eigenschaften mischt und dann in den Speicher einfüllt. Die osmotisch wirksamen Stoffe und die Polymere mit osmotischen Eigenschaften ziehen Flüssigkeit in den Speicher unter Bildung einer Lösung des osmotisch wirksamen Stoffes in einem Gel, das aus der Vorrichtung abgegeben wird und gleichzeitig ungelösten und gelösten Wirkstoff in die Umgebung der Vorrichtung transportiert. Osmotisch wirksame Stoffe, die für den ersteren Zweck verwendet werden können, sind Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, saures Kaliumphosphat, d-Mannit, Harnstoff, Inosit, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate, wie Raffmose, Saccharose, Glucose, a,d-Lactosemonohydrat und Gemische davon. Die Menge an osmotisch wirksamem Stoff in der Kammer beträgt im allgemeinen 0,01 bis 30% oder mehr in der ersten Formulierung und gewöhnlich 0,01 bis 40% oder mehr in der zweiten Formulierung. The osmotically active substances which can be used for the purposes of the invention include inorganic and organic compounds which have an osmotic pressure difference on a semipermeable wall or on a laminated wall of semipermeable and microporous layers with respect to an external liquid. The osmotically active substances (together with the polymers with osmotic properties) suck liquid into the osmotic device, thereby creating in situ liquid for suction by a polymer with osmotic properties in order to increase its expansion and / or to form a solution or suspension that contains an active substance contains is available for its delivery from the osmotic device. The osmotically active substances can be used by mixing them with an active substance and a polymer with osmotic properties to form a solution or suspension which contains the active substance which is osmotically released from the device. The term “limited solubility” used here means that the active ingredient has a solubility of less than about 5% by weight in the liquid present in the medium. The osmotically active substances can be used by mixing them homogeneously or heterogeneously with the active substance or the polymer with osmotic properties and then filling them into the reservoir. The osmotically active substances and the polymers with osmotic properties draw liquid into the memory to form a solution of the osmotically active substance in a gel which is released from the device and at the same time transports undissolved and dissolved active substance into the surroundings of the device. Osmotically active substances which can be used for the former purpose are magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium chloride, potassium chloride, lithium chloride, potassium sulfate, sodium sulfate, lithium sulfate, acid potassium phosphate, d-mannitol, urea, inositol, magnesium succinate, tartaric acid, carbohydrates, such as Raffmose, Sucrose, glucose, a, d-lactose monohydrate and mixtures thereof. The amount of osmotically active substance in the chamber is generally 0.01 to 30% or more in the first formulation and usually 0.01 to 40% or more in the second formulation.

Der osmotisch wirksame Stoff ist anfänglich im Über-schuss vorhanden und kann in einer beliebigen physikalischen Form vorliegen, die mit dem Wirkstoff und dem Polymer mit osmotischen Eigenschaften verträglich ist. Der osmotische Druck von gesättigten Lösungen verschiedener osmotisch wirksamer Stoffe und Stoffgemische bei 37 °C in Wasser ist in der folgenden Tabelle aufgeführt. In der Tabelle wird der osmotische Druck n in Bar angegeben. Der osmotische Druck kann in einem handelsüblichen Osmometer gemessen werden, das die Dampfdruckdifferenz zwischen reinem Wasser und der zu analysierenden Lösung misst, worauf das Dampfdruckverhältnis nach normalen thermo-dynamischen Prinzipien in die osmotische Druckdifferenz übergeführt wird. In der Tabelle sind osmotische Drücke von 20 bis 500 bar angegeben; natürlich umfasst die Erfindung auch die Verwendung geringerer osmotischer Drücke von 0 und höherer osmotischer Drücke als der Drücke, die als Beispiel in der Tabelle angegeben sind. Das für die vorliegenden Messungen verwendete Osmometer wird bezeichnet als Modell 320B, Vapor Pressure Osmometer, hergestellt von Hewlett Packard Co., Avonadale, PA, USA. The osmotically active substance is initially present in excess and can be in any physical form that is compatible with the active substance and the polymer with osmotic properties. The osmotic pressure of saturated solutions of various osmotically active substances and mixtures of substances at 37 ° C in water is listed in the following table. The table shows the osmotic pressure n in bar. The osmotic pressure can be measured in a commercially available osmometer, which measures the vapor pressure difference between pure water and the solution to be analyzed, whereupon the vapor pressure ratio is converted into the osmotic pressure difference according to normal thermodynamic principles. The table shows osmotic pressures from 20 to 500 bar; of course, the invention also includes the use of lower osmotic pressures of 0 and higher osmotic pressures than the pressures given as an example in the table. The osmometer used for the present measurements is referred to as Model 320B, Vapor Pressure Osmometer, manufactured by Hewlett Packard Co., Avonadale, PA, USA.

Tabelle table

Verbindung oder Gemisch Compound or mixture

Osmotischer Druck (bar) Osmotic pressure (bar)

Lactose-Fructose Lactose fructose

500 500

Dextrose-Fructose Dextrose fructose

450 450

Saccharose-Fructose Sucrose fructose

430 430

Mannit-Fructose Mannitol fructose

415 415

Natriumchlorid Sodium chloride

356 356

Fructose Fructose

355 355

Lactose-Saccharose Lactose-sucrose

250 250

Kaliumchlorid Potassium chloride

245 245

Lactose-Dextrose Lactose dextrose

225 225

Mannit-Dextrose Mannitol dextrose

225 225

Dextrose-Saccharose Dextrose-sucrose

190 190

Mannit-Saccharose Mannitol sucrose

170 170

Dextrose Dextrose

82 82

Kaliumsulfat Potassium sulfate

39 39

Mannit Mannitol

38 38

Na3P04 • 12H20 Na3P04 • 12H20

36 36

Na2HP04 • 7H20 Na2HP04 • 7H20

31 31

Na2HP04 • 12H20 Na2HP04 • 12H20

31 31

Na2HP04 Na2HP04

29 29

NaH2P04 ■ H20 NaH2P04 ■ H20

28 28

Die Polymere mit osmotischen Eigenschaften, die sich für die Herstellung der ersten osmotischen Formulierung und auch für die Herstellung der zweiten osmotischen Formulierung eignen, sind Polymere mit osmotischen Eigenschaften, die Flüssigkeitseinsaugeigenschaften zeigen. Die Polymere mit osmotischen Eigenschaften sind quellbare, hydrophile Polymere, die mit Wasser und wässrigen biologischen Flüssigkeiten in Wechselwirkung treten und bis zu einem Gleichgewichtszustand quellen oder sich ausdehnen. Die Polymere mit osmotischen Eigenschaften zeigen die Fähigkeit, in Wasser zu quellen, und halten einen signifikanten Teil des eingesaugten Wassers innerhalb der Polymerstruktur zurück. Die Polymere mit osmotischen Eigenschaften quellen in einem sehr hohen Grad oder dehnen sich in einem sehr hohen Grad aus, wobei sie gewöhnlich eine 2-fache bis 50-fache Volumenzunahme aufweisen. Die quellbaren, hydrophilen Polymere sind in einer bevorzugten Ausführungsform leicht vernetzt, wobei derartige Vernetzungen durch kovalente oder ionische Bindungen gebildet werden. Die Polymere mit osmotischen Eigenschaften können von pflanzlichem, tierischem oder synthetischem Ursprung sein. Die Polymere mit osmotischen Eigenschaften sind hydrophile Polymere. Für den vorliegenden Zweck geeignete hydrophile Polymere umfassen Poly-(hydroxyalkylmethacrylate) mit einem Molekulargewicht von 30 000 bis 5 000 000; Poly-(vinylpyrrolidone) mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 360 000; anionische und kationische Hydrogele; Poly-elektrolytkomplexe; Poly-(vinylalkohole) mit einem niedrigen Acetatrestgehalt, die mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd vernetzt sind und einen Polymerisationsgrad The polymers with osmotic properties which are suitable for the production of the first osmotic formulation and also for the production of the second osmotic formulation are polymers with osmotic properties which show liquid suction properties. The polymers with osmotic properties are swellable, hydrophilic polymers which interact with water and aqueous biological liquids and swell or expand to an equilibrium state. The polymers with osmotic properties show the ability to swell in water and retain a significant portion of the water soaked up within the polymer structure. The polymers with osmotic properties swell to a very high degree or expand to a very high degree, usually having a 2 to 50-fold increase in volume. In a preferred embodiment, the swellable, hydrophilic polymers are slightly crosslinked, such crosslinks being formed by covalent or ionic bonds. The polymers with osmotic properties can be of vegetable, animal or synthetic origin. The polymers with osmotic properties are hydrophilic polymers. Hydrophilic polymers suitable for the present purpose include poly (hydroxyalkyl methacrylates) having a molecular weight of 30,000 to 5,000,000; Poly (vinyl pyrrolidones) with a molecular weight of 10,000 to 360,000; anionic and cationic hydrogels; Polyelectrolyte complexes; Poly (vinyl alcohols) with a low acetate residue, which are crosslinked with glyoxal, formaldehyde or glutaraldehyde and a degree of polymerization

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

669329 669329

10 10th

von 200 bis 30 000 haben; Gemische von Methylcellulose, vernetztem Agar und Carboxymethylcellulose; wasserunlösliche, in Wasser quellbare Copolymere, die durch Bildung einer Dispersion eines fein zerteilten Copolymeren von Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen, Butylen oder Isobutylen, das mit 0,001 bis ca. 0,5 Mol eines mehrfach ungesättigten Vernetzungsmittels pro Mol Maleinsäureanhydrid in dem Copolymeren vernetzt sind, erzeugt wurden, in Wasser quellbare Polymere von N-Vinyllactamen und dergleichen. have from 200 to 30,000; Mixtures of methyl cellulose, cross-linked agar and carboxymethyl cellulose; water-insoluble, water-swellable copolymers that crosslink by forming a dispersion of a finely divided copolymer of maleic anhydride with styrene, ethylene, propylene, butylene or isobutylene that with 0.001 to about 0.5 mole of a polyunsaturated crosslinking agent per mole of maleic anhydride in the copolymer are water-swellable polymers of N-vinyl lactams and the like.

Andere Polymere mit osmotischen Eigenschaften umfassen Polymere, die Hydrogele bilden, wie als Carbopol® bezeichnete saure Carboxypolymere mit einem Molekulargewicht von 450 000 bis 4 000 000; als Cyanamer® bezeichnete Polyacrylamide; vernetzte, mit Wasser quellbare Inden-Maleinsäureanhydrid-Polymere; als Good-rite® bezeichnete Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80 000 bis 200 000; als Polyox® bezeichnete Polyethylenoxidpolymere mit einem Molekulargewicht von 100 000 bis 5 000 000; Stärkepfropfpolymere; als Aqua-Keeps® bezeichnete Acry-latpolymere; durch Diestergruppierungen vernetzte Polyglu-cane; und dergleichen. Repräsentative Polymere, die Hydrogele bilden, gehören zu dem Stand der Technik, der aus der US-PS Nr. 3 865 108 von Hartop, der US-PS Nr. 4 002 173 von Manning, der US-PS Nr. 4 207 893 von Michaels und aus dem Handbook of Common Polymers von Scott und Roff, Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio bekannt ist^Die Menge an Polymer mit osmotischen Eigenschaften, die gegebenenfalls in der ersten osmotischen Formulierung vorhanden ist beträgt ca. 0,01 bis 90%, und die Menge des Polymers mit osmotischen Eigenschaften in der zweiten osmotischen Formulierung beträgt 15 bis 95%. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Molekulargewicht des Polymeren mit osmotischen Eigenschaften in der zweiten osmotischen Formulierung höher als das Molekulargewicht des Polymeren mit osmotischen Eigenschaften in der ersten osmotischen Formulierung. Other polymers with osmotic properties include polymers that form hydrogels, such as carbopol® acidic carboxy polymers having a molecular weight of 450,000 to 4,000,000; polyacrylamides designated as Cyanamer®; cross-linked, water-swellable indene-maleic anhydride polymers; polyacrylic acid designated as Good-rite® with a molecular weight of 80,000 to 200,000; designated Polyox® polyethylene oxide polymers with a molecular weight of 100,000 to 5,000,000; Starch graft polymers; Acrylic lat polymers referred to as Aqua-Keeps®; polyglu-cane cross-linked by diester groups; and the same. Representative polymers that form hydrogels belong to the prior art disclosed in Hartop U.S. Patent No. 3,865,108, Manning U.S. Patent No. 4,002,173, and U.S. Patent No. 4,207,893 to Michaels and from the Handbook of Common Polymers by Scott and Roff, Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio. ^ The amount of polymer with osmotic properties that may be present in the first osmotic formulation is about 0.01 to 90%, and the amount of the polymer with osmotic properties in the second osmotic formulation is 15 to 95%. In a preferred embodiment, the molecular weight of the polymer with osmotic properties in the second osmotic formulation is higher than the molecular weight of the polymer with osmotic properties in the first osmotic formulation.

Die Bestimmung der Flüssigkeitseinsaugung eines gewählten Polymeren mit osmotischen Eigenschaften kann nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren ausgeführt werden. Eine runde Form mit einem Durchmesser von 12,7 mm, die mit zwei Stopfen aus rostfreiem Stahl mit 12,7 mm Durchmesser versehen ist, wird mit einer bekannten Menge Polymer beschickt, wobei die Stopfen sich an jedem Ende nach aussen erstrecken. Die Stopfen und die Form werden in eine Carver-Presse gebracht, deren Platten Temperaturen zwischen 93 und 149 °C haben. Ein Druck von 703 bis 1055 bar wurde auf die Stopfen ausgeübt. Nach 10 bis 20 Minuten Erhitzen unter Druck wurde die elektrische Heizung der Platten abgestellt, worauf man Leitungswasser durch die Platten zirkulieren liess. Die resultierenden Scheiben mit einem Durchmesser von 12,7 mm wurden in einen Wirbelschichtbeschichter gebracht, der mit 1,8 kg Saccharidkernen beschickt war, und mit Celluloseacetat mit 5 einem Acetylgehalt von 39,8% beschichtet, das in einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol im Gewichtsverhältnis 94: 6 zu einer 3 gew.-%igen Lösung gelöst war. Die beschichteten Scheiben (Systeme) wurden über Nacht bei 50 °C getrocknet. Die beschichteten Scheiben wurden in io Wasser von 37 °C eingetaucht und periodisch entfernt, um das eingesaugte Wasser gravimetrisch zu bestimmen. Der anfangliche Einsaugdruck wurde unter Verwendung der Wassertransmissionskonstante für das Celluloseacetat berechnet, nachdem die Einsaugwerte in Bezug auf die Ober-15 fläche und die Dicke der Scheiben (Membranen) normalisiert worden waren. Das bei dieser Bestimmung verwendete Polymer war das Natriumderivat von Carbopol-934®, das nach dem Verfahren von B. F. Goodrich Service Bulletin GC—36, «Carbopol® Water-Soluble Resins», Seite 5, B.F. 20 Goodrich, Akron, Ohio, USA hergestellt worden war. The liquid absorption of a selected polymer with osmotic properties can be determined by the method described below. A 12.7 mm diameter round mold, provided with two 12.7 mm diameter stainless steel plugs, is charged with a known amount of polymer, the plugs extending outward at each end. The plugs and the mold are placed in a Carver press, the plates of which have temperatures between 93 and 149 ° C. A pressure of 703 to 1055 bar was applied to the plugs. After heating for 10 to 20 minutes under pressure, the electrical heating of the plates was switched off, whereupon tap water was circulated through the plates. The resulting disks with a diameter of 12.7 mm were placed in a fluidized bed coater, which was loaded with 1.8 kg of saccharide cores, and coated with cellulose acetate with an acetyl content of 39.8%, which was mixed in a mixture of dichloromethane and methanol Weight ratio 94: 6 to a 3 wt .-% solution was dissolved. The coated panes (systems) were dried at 50 ° C. overnight. The coated panes were immersed in 37 ° C. water and periodically removed to determine gravimetrically the water drawn in. The initial suction pressure was calculated using the water transmission constant for the cellulose acetate after normalizing the suction values with respect to the surface and the thickness of the disks (membranes). The polymer used in this determination was the sodium derivative of Carbopol-934®, which was prepared by the method of B.F. Goodrich Service Bulletin GC-36, “Carbopol® Water-Soluble Resins”, page 5, B.F. 20 Goodrich, Akron, Ohio, USA.

Die Werte der kumulativen Gewichtszunahme y als Funktion der Zeit t für die mit dem Celluloseacetat beschichteten Scheiben aus dem wasserlöslichen Polymer wurden verwendet, um die Gleichung der Kurve y = c + bt + at2, 25 die durch diese Punkte hindurchgeht, mittels der Methode der kleinsten Quadrate zu bestimmen. The cumulative weight gain values y as a function of time t for the cellulose acetate coated slices of the water soluble polymer were used to calculate the equation of the curve y = c + bt + at2, 25 through these points using the smallest method To determine squares.

Die Gewichtszunahme für das Na Carbopol-934 ergibt sich aus der Gleichung 17: The weight gain for the Na Carbopol-934 results from Equation 17:

y = 0,359 + 0,665t - 0,00106t2 y = 0.359 + 0.665t - 0.00106t2

(17) (17)

worin t die verstrichene Zeit in Minuten bedeutet. Die Geschwindigkeit des Wasserflusses in jedem beliebigen Zeitpunkt ist gleich der Steigung der Kurve, die durch die Glei-35 chungen 18 und 19 wiedergegeben wird: where t is the elapsed time in minutes. The speed of water flow at any given time is equal to the slope of the curve represented by equations 18 and 19:

dy _ d(0,359 + 0,665t - 0,00l6t^ (18) dt dt dy _ d (0.359 + 0.665t - 0.00l6t ^ (18) dt dt

40 || = 0,665 - 0,00212t 40 || = 0.665 - 0.00212t

(19) (19)

Um die anfängliche Geschwindigkeit des Wasserflusses zu bestimmen, wird das Derivat bei t = 0 und 45 dy/dt = 0,665 nl/min, was gleich dem Koeffizienten b ist, bewertet. Wenn man dann die Einsauggeschwindigkeit in Bezug auf die Zeit, die Oberfläche und die Dicke der Scheibe (Membran) und die Permeabilitätskonstante der Scheibe (Membran) in Bezug auf Wasser (K) normalisiert, kann it 50 nach der folgenden Gleichung 20: To determine the initial rate of water flow, the derivative is evaluated at t = 0 and 45 dy / dt = 0.665 nl / min, which is equal to the coefficient b. If one then normalizes the suction speed in relation to the time, surface and thickness of the disk (membrane) and the permeability constant of the disk (membrane) in relation to water (K), it can 50 according to the following equation 20:

Ktf = 0,665 jul/min x (6°hmin) Ktf = 0.665 jul / min x (6 ° hmin)

x ( x (

1 ml 1000 ul 1 ml 1000 ul

) (°>0°8 c^) (20) ) (°> 0 ° 8 c ^) (20)

2,86 cm mitK= 1,13 x 10~4 cm2/h bestimmt werden. Der rc-Wert für NaCl wurde mit einem Hewlett-Packard-Dampfdruck-osmometer zu 345 bar + 10% bestimmt, und der K-Wert für das in diesem Versuch verwendete Celluloseacetat, der aus den NaCl-Einsaugwerten berechnet wurde, ergab sich zu 1,9 x 10_7cm2/hbar. 2.86 cm with K = 1.13 x 10 ~ 4 cm2 / h. The rc value for NaCl was determined to be 345 bar + 10% with a Hewlett-Packard vapor pressure osmometer, and the K value for the cellulose acetate used in this experiment, which was calculated from the NaCl suction values, was found to be 1 , 9 x 10_7cm2 / hbar.

Wenn man diese Werte in die berechnete Gleichung 20: If you put these values into the calculated equation 20:

(1,9 x 10-7/cm2/h.bar) (71) = 1,13 x 10~4 cm2/h einsetzt, ergibt sich n = 600 bar bei t = 0. Als Methode zur Bewertung der Wirksamkeit eines Polymeren in Bezug auf die Dauer der Antriebskraft der nullten Ordnung wurde die prozentuale Wasseraufnahme, ehe die Wasserflusswerte auf 90% ihres anfänglichen Wertes abfielen, gewählt. Der Wert 60 der Steigung für die Gleichung einer geraden Linie, die von der Achse der prozentualen Gewichtszunahme ausgeht, ist gleich dem anfänglichen Wert von dy/dt, bewertet bei t = 0, wobei der y-Achsenabschnitt c die lineare Quelldauer bestimmt, mit (dy/dt) 0 = 0,665 und dem y-Achsenab-65 schnitt = 0, was y = 0,665t + 0,359 ergibt. Um zu bestimmen, wann der Wert der kumulativen Wasseraufnahme um 90% unterhalb der Anfangsgeschwindigkeit liegt, wird die Gleichung 21: (1.9 x 10-7 / cm2 / h.bar) (71) = 1.13 x 10 ~ 4 cm2 / h, n = 600 bar at t = 0. As a method for evaluating the effectiveness of a polymer in relation to the duration of the zero order driving force, the percentage of water absorption was chosen before the water flow values dropped to 90% of their initial value. The slope value 60 for the straight line equation starting from the percent weight gain axis is equal to the initial value of dy / dt evaluated at t = 0, where the y-intercept c determines the linear source duration, with ( dy / dt) 0 = 0.665 and the y-axis section 65 = 0, which gives y = 0.665t + 0.359. To determine when the value of the cumulative water intake is 90% below the initial rate, Equation 21:

11 11

669 329 669 329

n at2 + bt + c _ ÀW 0 0 -0,00106t + 0,665t + 0,359 = n Q n at2 + bt + c _ ÀW 0 0 -0.00106t + 0.665t + 0.359 = n Q

°'9 " bt + c °>9 [21) 0,665t + 0,359 {22) ° '9 "bt + c °> 9 [21) 0.665t + 0.359 {22)

nach t aufgelöst: s aufgelöst nach t resolved after t: s resolved after t

— 0,00106t2 + 0,0665t + 0,0359 = 0 - 0.00106t2 + 0.0665t + 0.0359 = 0

o MO o MO

-0,0665 + [(0,0665) - ^(-0,00106) (0,0359)] -0.0665 + [(0.0665) - ^ (- 0.00106) (0.0359)]

t. _ ~ t. _ ~

2(-0,00106) 2 (-0.00106)

ergibt t = 62 Minuten, und die Gewichtszunahme ist mittel, die auf die peripheren Nerven, die adrenergischen Reis zeptoren, die cholinergischen Rezeptoren, das Nervensy- results in t = 62 minutes, and the weight gain is medium, which affects the peripheral nerves, the adrenergic rice receptors, the cholinergic receptors, the nervous system

-0,00106(62)2 + (0,665)(62) + 0,359 = 38 jj.1 stem, die Skelettmuskeln, das kardiovaskuläre System, die glatte Muskulatur, den Blutkreislauf, die Synapsen, die Neu-mit dem anfanglichen Probengewicht =100 mg, somit (Aw/ roeffektorverbindungsstellen, das endokrine System, Hor-w) 0,9 x 100 = 38%. Die Ergebnisse sind in Fig. 8 als gra- monsysteme, das immunologische System, die Fortpflan-phische Darstellung der Werte wiedergegeben, wobei NLRA 20 zungsorgane, das Skelett, Organe der inneren Sekretion, die nichtlineare Regressionsanalyse bedeutet. Andere Verfahren, Verdauungs- und Exkretionssysteme, die Hemmung der indie zum Studium der Grenzfläche der Hydrogellösung zur neren Sekretion und das Histaminsystem einwirken. Die Verfügung stehen, umfassen die rheologische Analyse, die Wirkstoffe, die abgegeben werden können, um diese Systeme viskometrische Analyse, die Ellipsometrie, Kontaktwinkel- bei Menschen und Tieren zu beeinflussen, umfassen Depres-messungen, elektrokinetische Bestimmungen, die Infrarot- 25 siva, Hypnotika, Sedativa, Psychoanaleptika, Tranquillizer, spektroskopie, die optische Mikroskopie, die Grenzflächen- Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien, Antiparkinsonmittel, morphologie und die mikroskopische Untersuchung einer Analgetika, Antiphlogistika, Lokalanästhetika, muskelkon-wirksamen Vorrichtung. trahierende Mittel, antimikrobielle Mittel, Antimalariamit-Der Ausdruck «Wirkstoff», wie er hier verwendet wird, tel, hormonelle Mittel, Empfängnisverhütungsmittel, Sym-umfasst jeden beliebigen Wirkstoff bzw. jede beliebige wirk- 30 pathikomimetika, Diuretika, Mittel gegen Parasiten, Antitu-same Verbindung, die aus der Vorrichtung abgegeben wer- mormittel, Antidiabetika, Ophthalmika, Elektrolyte, dia-den kann, um ein vorteilhaftes und nützliches Ergebnis zu gnostische Mittel und kardiovaskuläre Mittel. -0.00106 (62) 2 + (0.665) (62) + 0.359 = 38 yy. 1 stem, the skeletal muscles, the cardiovascular system, the smooth muscles, the bloodstream, the synapses, the new - with the initial sample weight = 100 mg, thus (aw / roeffector junctions, the endocrine system, Hor-w) 0.9 x 100 = 38%. The results are shown in FIG. 8 as gram systems, the immunological system, the reproductive representation of the values, wherein NLRA 20 means organs of the tongue, the skeleton, organs of internal secretion, the non-linear regression analysis. Other processes, digestive and excretory systems that act to inhibit the indie to study the interface of the hydrogel solution to the necrotic secretion and the histamine system. The available rheological analysis include the agents that can be delivered to affect these systems, viscometric analysis, ellipsometry, contact angle - in humans and animals - include depressurization, electrokinetic determinations, infrared 25 siva, hypnotics , Sedatives, psychoanaleptics, tranquillizers, spectroscopy, optical microscopy, interfacial anticonvulsants, muscle relaxants, antiparkinson drugs, morphology and microscopic examination of analgesics, anti-inflammatory drugs, local anesthetics, muscle-effective device. tractive agents, antimicrobial agents, antimalarial agents — the term “active ingredient” as used here, tel, hormonal agents, contraceptives, sym — includes any active ingredient or any effective pathicomimetic, diuretic, antiparasitic, anti- same compound that can be delivered from the device, anti-diabetic, ophthalmic, electrolyte, dia-den, to give a beneficial and useful result to gnostic agents and cardiovascular agents.

erzielen. Der Wirkstoff kann in der äusseren Flüssigkeit, die Beispiele von Arzneimitteln, die in Wasser sehr löslich in die Vorrichtung eintritt, unlöslich bis sehr löslich sein, sind und durch die erfindungsgemässen Vorrichtungen abge- achieve. The active substance can be insoluble to very soluble in the outer liquid, the examples of medicaments which enter the device very soluble in water, and are removed by the devices according to the invention.

und er ist mit einem osmotisch wirksamen Stoff und/oder ei- 35 geben werden können, sind Prochlorperazinedisilat, Ferro- and it can be given with an osmotically active substance and / or 35, are prochloroperazine disilate, ferro-

nem Polymer mit osmotischen Eigenschaften gemischt. Der sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylamin- mixed with a polymer with osmotic properties. The sulfate, aminocaproic acid, potassium chloride, mecamylamine

Ausdruck «Wirkstoff» umfasst Pestizide, Herbizide, Germi- hydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Amphetaminsul- The expression “active ingredient” includes pesticides, herbicides, germicohydrochloride, procainamide hydrochloride, amphetamine sulphide

zide, Biozide, Algizide, Rodentizide, Fungizide, Insektizide, fat, Benzphetaminhydrochlorid, Isoproteronolsulfat, Me- zide, biocides, algicides, rodenticides, fungicides, insecticides, fat, benzphetamine hydrochloride, isoproteronol sulfate, me-

Antioxydantien, das Pflanzenwachstum fördernde Mittel, thamphetaminhydrochlorid, Phenmetrazinhydrochlorid, Be- Antioxidants, plant growth promoters, thamphetamine hydrochloride, phenmetrazine hydrochloride, loading

Pflanzenwachstumshemmstoffe, Konservierungsmittel, Des- 40 thanechol Chloride, Methacholinchlorid, Pilocarpinhydro- Plant growth inhibitors, preservatives, des- 40 thanechol chlorides, methacholine chloride, pilocarpine hydro-

infektionsmittel, Sterilisierungsmittel, Katalysatoren, chemi- chlorid, Atropinsulfat, Scopolaminmethabromid, Iso- infectious agents, sterilizing agents, catalysts, chemical chloride, atropine sulfate, scopolamine methabromide, iso-

sche Reaktionsteilnehmer, Fermentierungsmittel, Sexualste- propamidiodid, Tridihexethylchiorid, Phenforminhydro- reaction participants, fermentation agents, sex steproid iodide, tridihexethylchloride, phenformin hydro-

rilisationsmittel, Fruchtbarkeitshemmstoffe, die Fruchtbar- chlorid, Methylphenidathydrochlorid, Oxprenololhydro- sterilizing agents, fertility inhibitors, fertile chloride, methylphenidate hydrochloride, oxprenolol hydro-

keit fördernde Mittel, Luftreinigungsmittel, Abschwä- chlorid, Metoprololtartrat, Cimetidinhydrochlorid, Theo- promoting agents, air purifiers, decongestant chloride, metoprolol tartrate, cimetidine hydrochloride, theo-

chungsmittel für Mikroorganismen und ändere Mittel, die 45 phyllincholinsalz, Cephalexinhydrochlorid und dergleichen, agents for microorganisms and other agents, the 45 phyllincholine salt, cephalexin hydrochloride and the like,

dem Anwendungsmilieu Nutzen bringen. Beispiele von Arzneimitteln, die in Wasser schwach lös- bring benefits to the application environment. Examples of drugs that are poorly soluble in water

In der Beschreibung und den Ansprüchen umfasst der lieh sind und durch die erfindungsgemässen Vorrichtungen In the description and the claims, the loan includes and through the devices according to the invention

Ausdruck «Wirkstoff» Arzneimittel, und der Ausdruck abgegeben werden können, umfassen Diphenidol, Meclizin- The term "active ingredient" drug, and the term can be given include diphenidol, meclizine

«Arzneimittel» umfasst jede beliebige physiologisch oder hydrochlorid, Prochlorperazinmaleat, Phenoxybenzamin, "Medicinal products" include any physiological or hydrochloride, prochlorperazine maleate, phenoxybenzamine,

pharmakologisch aktive Substanz, die eine örtliche oder sy- 50 Thiethylperazinmaleat, Anisindion, Diphenadionerythrityl- pharmacologically active substance which contains a local or sy- 50 thiethylperazine maleate, anisinedione, diphenadione erythrityl

stemische Wirkung bei Menschen und Tieren, einschliesslich tetranitrat, Digoxin, Isoflurophat, Reserpin, Acetazolamid, stemic effects in humans and animals, including tetranitrate, digoxin, isoflurophate, reserpine, acetazolamide,

warmblütiger Säugetiere, wie Primaten, Vögel, im Haushalt Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorpropamid, Tola- warm-blooded mammals, such as primates, birds, in the household methazolamide, bendroflumethiazide, chlorpropamide, tol-

gehaltene Tiere, Tiere für den Sport oder die Landwirtschaft, zamid, Chlormadinonacetat, Phenaglycodol, Allopurinol, kept animals, animals for sport or agriculture, zamid, chloromadinone acetate, phenaglycodol, allopurinol,

Laboratoriumstiere, Fische, Reptilien und Zootiere, erzeugt. Aluminiumaspirin, Methotrexat, Acetylsulfisoxazol, Ery- Laboratory animals, fish, reptiles and zoo animals. Aluminum aspirin, methotrexate, acetylsulfisoxazole, ery-

Der hier verwendete Ausdruck «physiologisch» bezeichnet 55 thromyein, Progestine, Östrogene, Gestagene, Corticosteroi- The term "physiological" used here denotes 55 thromyein, progestins, estrogens, gestagens, corticosteroids

die Verabreichung eines Arzneimittels zwecks Erzeugung de, wie Hydrocortison, Hydrocorticosteronacetat, Cortiso- the administration of a medicament for the production of de, such as hydrocortisone, hydrocorticosterone acetate, cortiso-

von normalen Werten und Funktionen. Der Ausdruck nacetat, Triamcinolon, Methyltesteron, 17ß-Östradiol, Ethi- of normal values and functions. The expression nacetate, triamcinolone, methyl testerone, 17ß-estradiol, ethi-

«pharmakologisch» bezeichnet Variationen in der Reaktion nylestradiol, Prazosinhydrochlorid, Ethinylestradiol-3- “Pharmacological” denotes variations in the reaction nylestradiol, prazosin hydrochloride, ethinylestradiol-3

auf die dem Patienten verabreichte Arzneimittelmenge (siehe methylether, Prednisolon, 17ß-Hydroxyprogesteronacetat, on the amount of drug administered to the patient (see methyl ether, prednisolone, 17ß-hydroxyprogesterone acetate,

Stedman's Medicai Dictionary, 1966, Williams and Wilkins, 60 19-nor-Progesterone, Norgestrel, Norethindrone, Norethi- Stedman's Medicai Dictionary, 1966, Williams and Wilkins, 60 19-nor-progesterone, norgestrel, norethindrone, norethi-

Baltimore, MD, USA). Der Ausdruck «Wirkstofformulie- steron, Progesterone, Norgesteron, Noretynodrel und der- Baltimore, MD, USA). The expression “drug formulation, progesterone, norgesterone, noretynodrel and the-

rung», wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass der Wirk- gleichen. tion »as used here means that it is the same.

stoff sich in der Kammer im Gemisch mit einem osmotisch Beispiele von anderen Arzneimitteln, die durch die osmo- substance in the chamber in a mixture with an osmotic Examples of other drugs that are

wirksamen Stoff und/oder einem Polymer mit osmotischen tische Vorrichtung abgegeben werden können, umfassen As- Active substance and / or a polymer can be delivered with an osmotic table device, include As-

Eigenschaften und gegebenenfalls mit einem Bindemittel und 65 pirin, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulindac, Di- Properties and if necessary with a binder and 65 pirin, indomethacin, naproxen, fenoprofen, sulindac, di

einem Gleitmittel befindet. Die Wirkstoffe, die abgegeben clofenac, Indoprofen, Nitroglycerin, Propranolol, Metopro- a lubricant. The active substances that are released clofenac, indoprofen, nitroglycerin, propranolol, metopro

werden können, umfassen anorganische und organische Ver- loi, Valproate, Oxprenolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol, can include inorganic and organic release agents, valproates, oxprenolol, timolol, atenolol, alprenolol,

bindungen ohne jede Einschränkung, einschliesslich Arznei- Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Levodopa, Chloroproma- bindings without any limitation, including medicinal cimetidine, clonidine, imipramine, levodopa, chloroproma

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ein, Reserpin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalanin, den Pi-valoyloxyethylester von a-Methyldopahydrochlorid, Theophyllin, Calciumgluconat, Ketoprofen, Ibuprofen, Cephale-xin, Erythromycin, Proszin, Haloperidol, Zomepirac, Ferro-lactat, Vincamin, Diazepam, Phenoxybenzamin, a-Rezepto-renblocker, Calcium-Antagonisten, wie Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, ß-Rezeptorenblocker und dergleichen. Die Wirkstoffe sind dem Fachmann aus Pharmaceutical Sciences, Herausgeber Remington, 14. Auflage, 1979, Mack Publishing Co., Easton, PA, USA; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1974—1976 von Falconer et al., Saunder Company, Philadelphia, PA, USA; und Médicinal Chemistry, 3. Auflage, Band 1 und 2, von Burger, Wiley-Interscience, New York, USA, bekannt. a, reserpine, methyldopa, dihydroxyphenylalanine, the pi-valoyloxyethyl ester of a-methyldopahydrochloride, theophylline, calcium gluconate, ketoprofen, ibuprofen, cephale-xin, erythromycin, prosin, haloperidol, zomepirac, pheno-doxyzamino, ferro-doprazine, ferro-lactobenzamine -renblockers, calcium antagonists, such as nifedipine, diltiazem, verapamil, β-receptor blockers and the like. The active ingredients are known to those skilled in the pharmaceutical sciences, published by Remington, 14th edition, 1979, Mack Publishing Co., Easton, PA, USA; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1974-1976 by Falconer et al., Saunder Company, Philadelphia, PA, USA; and Médicinal Chemistry, 3rd Edition, Vol. 1 and 2, by Burger, Wiley-Interscience, New York, USA.

Das Arzneimittel kann in verschiedenen Formen vorliegen, wie als ungeladene Moleküle, als Molekülkomplexe oder als pharmakologisch unbedenkliche Salze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Für saure Arzneimittel können Salze mit Metallen, Aminen oder organischen Kationen, z. B. quaternären Ammoniumionen, verwendet werden. Derivate von Arzneimitteln, wie Ester, Ether und Amide, können ebenfalls verwendet werden. Auch kann ein Wirkstoff, der in Wasser unlöslich ist, in Form eines wasserlöslichen Derivates davon verwendet werden, das bei seiner Freigabe aus der Vorrichtung durch Enzyme, Hydrolyse durch den pH-Wert des Körpers oder andere Stoffwechselprozesse in die ursprüngliche, biologisch aktive Form übergeführt wird. Der Wirkstoff einschliesslich von Arzneimitteln kann in der Kammer mit einem Bindemittel, einem Dispergiermittel, einem Netzmittel, einem Suspendiermittel, einem Gleitmittel und einem Farbstoff vorliegen. Repräsentative Beispiele dieser Zusätze sind Suspendiermit-tel, wie Akaziengummi, Agar, Calciumcarrageenan, Algin-säure, Algin, Agarosepulver, Kollagen, kolloidales Magnesiumsilikat, kolloidales Siliciumdioxid, Hydroxyethylcellulose, Pektin, Gelatine und Calciumsilikat; Bindemittel, wie Poly-vinylpyrrolidon, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Netzmittel, wie Fettamine, quaternäre Fettammoniumsalze und dergleichen. Der Ausdruck «Wirkstoffformulierung» zeigt an, dass der Wirkstoff in der Kammer in Kombination mit einem osmotisch wirksamen Stoff, einem Polymer mit osmotischen Eigenschaften, einem Bindemittel oder dergleichen vorliegt. Die Menge des Wirkstoffes in einer Vorrichtung beträgt im allgemeinen ca. 0,05 ng bis 5 g oder mehr, wobei einzelne Vorrichtungen z. B. 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g und dergleichen enthalten. Die Vorrichtungen können einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht werden. The drug can be in various forms, such as uncharged molecules, as molecular complexes or as pharmacologically acceptable salts, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, laurate, palmitate, phosphate, nitrite, borate, acetate, maleate, tartrate, oleate and salicylate. For acidic drugs, salts with metals, amines or organic cations, e.g. B. quaternary ammonium ions can be used. Derivatives of drugs such as esters, ethers and amides can also be used. An active ingredient which is insoluble in water can also be used in the form of a water-soluble derivative thereof which, when released from the device by enzymes, hydrolysis by the pH of the body or other metabolic processes, is converted into the original, biologically active form . The active ingredient, including drugs, can be present in the chamber with a binder, a dispersant, a wetting agent, a suspending agent, a lubricant and a dye. Representative examples of these additives are suspending agents such as acacia, agar, calcium carrageenan, alginic acid, algin, agarose powder, collagen, colloidal magnesium silicate, colloidal silicon dioxide, hydroxyethyl cellulose, pectin, gelatin and calcium silicate; Binders such as poly-vinyl pyrrolidone, lubricants such as magnesium stearate, wetting agents such as fatty amines, quaternary fatty ammonium salts and the like. The expression “active ingredient formulation” indicates that the active ingredient is present in the chamber in combination with an osmotically active substance, a polymer with osmotic properties, a binder or the like. The amount of active ingredient in a device is generally about 0.05 ng to 5 g or more, with individual devices such. B. 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1.5 g and the like. The devices can be administered once, twice or three times a day.

Die Löslichkeit eines Wirkstoffes in der Flüssigkeit kann mittels bekannter Methoden bestimmt werden. Eine Methode besteht darin, dass man eine gesättigte Lösung herstellt, die aus der Flüssigkeit plus dem Wirkstoff besteht, was durch Analyse der Menge des in einer definierten Menge der Flüssigkeit vorhandenen Wirkstoffes festgestellt wird. Eine einfache Vorrichtung für diesen Zweck besteht aus einem Reagensglas mittlerer Grösse, das aufrecht in einem Wasserbad befestigt ist, das bei konstanter Temperatur und konstantem Druck gehalten wird, in das die Flüssigkeit und der Wirkstoff gebracht und durch eine rotierende Glasspirale gerührt werden. Nach einer gegebenen Rührzeit wird eine Probe der Flüssigkeit analysiert und das Rühren während einer weiteren Zeit fortgesetzt. Wenn die Analyse nach aufeinanderfolgenden Rührzeiten in Gegenwart von überschüssigem festem Wirkstoff in der Flüssigkeit keine Zunahme des gelösten Wirkstoffes ergibt, ist die Losung gesättigt, und die Resultate werden als Löslichkeit des Produktes in der Flüssigkeit bezeichnet. Wenn der Wirkstoff löslich ist, kann es gege- The solubility of an active ingredient in the liquid can be determined using known methods. One method is to prepare a saturated solution consisting of the liquid plus the active ingredient, which is determined by analyzing the amount of the active ingredient present in a defined amount of the liquid. A simple device for this purpose consists of a medium-sized test tube that is mounted upright in a water bath that is kept at constant temperature and pressure, into which the liquid and the active ingredient are placed and stirred by a rotating glass spiral. After a given stirring time, a sample of the liquid is analyzed and stirring continued for a further time. If the analysis after successive stirring times in the presence of excess solid active substance in the liquid does not show an increase in the dissolved active substance, the solution is saturated and the results are referred to as solubility of the product in the liquid. If the active substance is soluble, it can

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benenfalls nicht erforderlich sein, einen osmotisch wirksamen Stoff zuzusetzen; wenn der Wirkstoff eine beschränkte Löslichkeit in der Flüssigkeit hat, kann ein osmotisch wirksamer Stoff in die Vorrichtung einverleibt werden. Zahlrei-s che andere Methoden stehen für die Bestimmung der Löslichkeit eines Wirkstoffes in einer Flüssigkeit zur Verfügung. Typische Methoden, die für die Messung der Löslichkeit verwendet werden, sind die chemische und die elektrische Leitfähigkeit. Einzelheiten über verschiedene Verfahren zur Be-io Stimmung von Löslichkeiten sind in United States Public Health Service Bulletin Nr. 67 des Hygienic Laboratory; En-cyclopedia of Science and Technology, Band 12, Seiten 542 bis 556, 1971, McGraw-Hill, Inc.; und Encyclopédie Dictio-nary of Physics, Band 6, Seiten 547 bis 557,1962, Pergamon 15 Press, Inc. beschrieben. may also not be necessary to add an osmotically active substance; if the active substance has a limited solubility in the liquid, an osmotically active substance can be incorporated into the device. Numerous other methods are available for determining the solubility of an active ingredient in a liquid. Typical methods used to measure solubility are chemical and electrical conductivity. Details of various methods for tuning solubility are found in United States Public Health Service Bulletin No. 67 of the Hygienic Laboratory; En-cyclopedia of Science and Technology, vol. 12, pages 542 to 556, 1971, McGraw-Hill, Inc .; and Encyclopédie Dictio-nary of Physics, Volume 6, pages 547 to 557, 1962, Pergamon 15 Press, Inc.

Die erfindungsgemässe osmotische Vorrichtung kann nach Standardverfahren hergestellt werden. In einer Ausführungsform wird beispielsweise der Wirkstoff mit einem osmotisch wirksamen Stoff und einem Polymer mit osmoti-20 sehen Eigenschaften gemischt und zu einem Festkörper ver-presst, der Abmessungen hat, die den Innenabmessungen der Kammer benachbart der Öffnung entsprechen, oder der Wirkstoff und andere, die Formulierung bildende Bestandteile sowie ein Lösungsmittel werden nach herkömmlichen 25 Verfahren, wie Mahlen in der Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren oder Walzen, zu einem Feststoff oder einem halbfesten Stoff gemischt und dann zu einer vorbestimmten Form verpresst. Als nächstes wird eine Schicht einer Formulierung, die einen osmotisch wirksamen Stoff und ein Polymer 30 mit osmotischen Eigenschaften enthält, mit der Schicht der Wirkstoffformulierung in Berührung gebracht, worauf die beiden Schichten mit einer semipermeablen Wand umgeben werden. Die Schichtbildung aus der Wirkstoffformulierung und dem Gemisch aus osmotisch wirksamem Stoff und Poly-35 mer mit osmotischen Eigenschaften kann mittels herkömmlicher Verfahren zum Pressen zweischichtiger Tabletten erzielt werden. Die Wand kann durch Formpressen, Spritzen oder Tauchen der gepressten Formlinge in wandbildendes Material aufgebracht werden. Eine andere und zur Zeit bevorzugte 40 Methode, die zur Aufbringung der Wand angewandt werden kann, ist das Wirbelschichtüberziehen. Dieses Verfahren besteht darin, dass man die gepressten Formulierungen in einem Strom von Luft und einem wandbildenden Material suspendiert und umwälzt, bis die Wand die zwei gepressten 45 Formulierungen umgibt und beschichtet. Das Verfahren wird mit einem anderen Schichtbildungsmaterial wiederholt, um eine laminierte Wand zu bilden. Das Wirbelschichtüberziehen ist in der US-PS Nr. 2 799 241; J. Am. Pharm. Assoc., Band 48, Seiten 451 bis 459,1979; und ibid, Band 49, Seiten so 82 bis 84,1960, beschrieben. Andere Standardherstellungsverfahren sind in Modern Plastics Encyclopedia, Band 46, Seiten 62 bis 70,1969; und in Pharmaceutical Sciences von Remington, 14. Auflage, Seiten 1626 bis 1678,1970, Mack Publishing Co., Easton, PA, USA, beschrieben. 55 Beispiele von Lösungsmitteln, die sich für die Herstellung der Laminate und Schichten eignen, umfassen inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die die Materialien und die am Ende erhaltene laminierte Wand nicht schädigen. Zu den Lösungsmitteln gehören allgemein wässrige Lö-60 sungsmittel, Alkohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, cycloali-phatische Lösungsmittel, aromatische Lösungsmittel, hete-rocyclische Lösungsmittel und Gemische davon. Typische Lösungsmittel sind Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, 65 Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutyl-keton, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylen-glycolmonoethylether, Ethylenglycolmonoethylacetat, Me- The osmotic device according to the invention can be produced by standard processes. In one embodiment, for example, the active ingredient is mixed with an osmotically active substance and a polymer with osmotic properties and pressed to form a solid which has dimensions which correspond to the internal dimensions of the chamber adjacent to the opening, or the active ingredient and others, the constituents forming the formulation and a solvent are mixed into a solid or a semi-solid by conventional methods such as ball milling, calendering, stirring or rolling, and then pressed into a predetermined shape. Next, a layer of a formulation containing an osmotically active substance and a polymer 30 with osmotic properties is brought into contact with the layer of the active ingredient formulation, and the two layers are then surrounded by a semipermeable wall. The layer formation from the active ingredient formulation and the mixture of osmotically active substance and poly-35 mer with osmotic properties can be achieved by means of conventional methods for pressing two-layer tablets. The wall can be applied by molding, spraying or dipping the pressed moldings in wall-forming material. Another and currently preferred method that can be used to apply the wall is fluidized bed coating. This method consists in suspending and circulating the pressed formulations in a stream of air and a wall-forming material until the wall surrounds and coats the two pressed 45 formulations. The process is repeated with another layering material to form a laminated wall. Fluid bed coating is described in U.S. Patent No. 2,799,241; J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pages 451 to 459, 1979; and ibid, volume 49, pages 82 to 84, 1960. Other standard manufacturing processes are in Modern Plastics Encyclopedia, Volume 46, pages 62 to 70, 1969; and in Pharmaceutical Sciences from Remington, 14th edition, pages 1626 to 1678, 1970, Mack Publishing Co., Easton, PA, USA. 55 Examples of solvents suitable for the manufacture of the laminates and layers include inert inorganic and organic solvents which do not damage the materials and the laminated wall ultimately obtained. Solvents generally include aqueous solvents, alcohols, ketones, esters, ethers, aliphatic hydrocarbons, halogenated solvents, cycloaliphatic solvents, aromatic solvents, heterocyclic solvents, and mixtures thereof. Typical solvents are acetone, diacetone alcohol, methanol, 65 ethanol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, methyl isobutyl ketone, methyl propyl ketone, n-hexane, n-heptane, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monoethyl acetate,

thylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetra-hydrofuran, Diglyme, Wasser und Gemische davon, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol sowie Ethylendichlorid und Methanol. ethylene dichloride, ethylene dichloride, propylene dichloride, carbon tetrachloride, chloroform, nitroethane, nitropropane, tetrachloroethane, ethyl ether, isopropyl ether, cyclohexane, cyclooctane, benzene, toluene, naphtha, 1,4-dioxane, tetra-hydrofuran and mixtures, such as acetic acid, water, diglyme, diglyme, such as diglyme, diglyme, diglyme, such as water, acetic acid, diglyme, diglyme, diglyme, such as water, acetic acid, diglyme, acetic acid, diglyme, such as water, acetic acid, diglyme, such as water, acetic acid, diglyme, such as acetic acid, diglyme Water, acetone and methanol, acetone and ethyl alcohol, methylene dichloride and methanol as well as ethylene dichloride and methanol.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. The following examples illustrate the invention.

Beispiel 1 example 1

Eine osmotische Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen in Form einer osmotischen Tablette, die für die orale Einführung in den Magen-Darm-Trakt geformt, bemessen und geeignet ist, wird folgendermassen hergestellt. Eine erste osmotische Wirkstofformulierung wird hergestellt, indem man 355 g Polyethylenoxid mit einem angenäherten Molekulargewicht von 200 000 durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit 0,42 mm Maschenweite siebt, dann 100 g Nifedipin durch das Sieb mit 0,42 mm Maschenweite siebt, 25 g Hydroxypropylmethylcellulose durch das Sieb mit 0,42 mm Maschenweite siebt und schliesslich 10 g Kaliumchlorid durch das Sieb mit 0,42 mm Maschenweite siebt. Dann werden alle gesiebten Bestandteile in die Schale eines Laboratoriumsmischers gefüllt und die Bestandteile 15 bis 20 Minuten lang trocken gemischt, um eine homogene Mischung herzustellen. Dann wird eine Granulierungsflüssigkeit hergestellt, die 250 ml Ethanol und 250 ml Isopropylalkohol enthält, und die Granulierungsflüssigkeit wird in die Mischschale gegeben. Zuerst werden 50 ml unter dauerndem Mischen in die Schale gesprüht, dann werden langsam 350 ml der Granulierungsflüssigkeit in die Schale gegeben, und die nasse Masse wird weitere 15 bis 20 Minuten lang gemischt. Dann wird das feuchte Granulat durch ein Sieb mit 1,13 mm Maschenweite gesiebt und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang getrocknet, worauf das trockene Granulat durch ein Sieb mit 1,13 mm Maschenweite gesiebt wird. Dann werden 10 g Magnesiumstearat zu dem trockenen Granulat gegeben, und die Bestandteile werden durch Walzen auf einem genormten Zweiwalzenwalzwerk 20 bis 30 Minuten lang gemischt. An osmotic device for delivering active substances in the form of an osmotic tablet which is shaped, dimensioned and suitable for oral introduction into the gastrointestinal tract is produced as follows. A first osmotic drug formulation is prepared by sieving 355 g of polyethylene oxide with an approximate molecular weight of 200,000 through a 0.42 mm mesh stainless steel sieve, then sieving 100 g of nifedipine through the 0.42 mm mesh sieve, 25 g Sieve hydroxypropylmethyl cellulose through the sieve with a 0.42 mm mesh size and finally sieve 10 g of potassium chloride through the sieve with a 0.42 mm mesh size. Then all of the sieved ingredients are placed in the bowl of a laboratory mixer and the ingredients are dry blended for 15 to 20 minutes to produce a homogeneous mixture. A granulating liquid is then prepared containing 250 ml of ethanol and 250 ml of isopropyl alcohol, and the granulating liquid is added to the mixing bowl. First, 50 ml is sprayed into the bowl with continuous mixing, then 350 ml of the granulation liquid is slowly added to the bowl, and the wet mass is mixed for a further 15 to 20 minutes. The wet granules are then sieved through a 1.13 mm mesh sieve and dried at room temperature for 24 hours, after which the dry granules are sieved through a 1.13 mm mesh sieve. Then 10 g of magnesium stearate are added to the dry granules and the ingredients are mixed by rolling on a standard two-roll mill for 20 to 30 minutes.

Dann wird eine zweite osmotische Formulierung folgendermassen hergestellt: Zuerst werden 170 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000 durch ein Sieb mit 0,42 mm Maschenweite gesiebt, dann werden 72,5 g Natriumchlorid durch das Sieb mit 0,42 mm Maschenweite gesiebt, und die Bestandteile werden in eine Mischschale gegeben und 10 bis 15 Minuten lang gemischt. Dann wird eine Granulierungsflüssigkeit hergestellt, indem man 350 ml Methanol und 150 ml Isopropylalkohol mischt, und die Granulierungsflüssigkeit wird in zwei Stufen in die Mischschale gegeben. Zuerst werden unter dauerndem Mischen 50 ml der Granulierungsflüssigkeit in die Schale gesprüht, dann werden 350 ml der Granulierungsflüssigkeit langsam in die Schale gegeben, und die feuchte Mischung wird 15 bis 20 Minuten lang gemischt, um eine homogene Mischung herzustellen. Dann wird die feuchte Mischung durch ein Sieb mit 1,13 mm Maschenweite gesiebt, auf einem Trog aus rostfreiem Stahl ausgebreitet und bei Raumtemperatur (22,5 °C) 24 Stunden lang getrocknet. Die getrocknete Mischung wird durch ein Sieb mit 1,13 mm Maschenweite gesiebt und dann mit 5 g Magnesiumstearat auf einem Zweiwalzenwalzwerk 20 bis 30 Minuten lang gewalzt. A second osmotic formulation is then prepared as follows: first, 170 g of polyethylene oxide with a molecular weight of 5,000,000 are sieved through a sieve with a 0.42 mm mesh size, then 72.5 g of sodium chloride are sieved through the sieve with a 0.42 mm mesh size, and the ingredients are placed in a mixing bowl and mixed for 10-15 minutes. A granulating liquid is then prepared by mixing 350 ml of methanol and 150 ml of isopropyl alcohol, and the granulating liquid is added to the mixing bowl in two stages. First, while continuously mixing, 50 ml of the granulating liquid is sprayed into the bowl, then 350 ml of the granulating liquid is slowly added into the bowl, and the wet mixture is mixed for 15 to 20 minutes to make a homogeneous mixture. The moist mixture is then sieved through a sieve with a mesh size of 1.13 mm, spread on a stainless steel trough and dried at room temperature (22.5 ° C.) for 24 hours. The dried mixture is sieved through a sieve with a mesh size of 1.13 mm and then rolled with 5 g of magnesium stearate on a two-roll mill for 20 to 30 minutes.

Eine Anzahl von Arzneimittelkernen wird hergestellt, indem man die beiden Formulierungen auf einer Manesty Layerpress presst. Die wirkstoffhaltige Formulierung wird in den Formhohlraum der Presse zugeführt und zu einer massiven Schicht verpresst. Dann wird die zweite osmotische Formulierung über der zusammengepressten Schicht in den A number of drug cores are made by pressing the two formulations on a Manesty Layerpress. The active ingredient-containing formulation is fed into the mold cavity of the press and pressed into a solid layer. Then the second osmotic formulation is placed over the compressed layer in the

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Hohlraum zugeführt und zu einer massiven Schicht verpresst, um einen zweischichtigen Wirkstoffkern herzustellen. Cavity fed and pressed into a solid layer to produce a two-layer active ingredient core.

Die Wirkstoffkerne werden dann mit einem eine semipermeable Wand bildenden Material beschichtet, das 95 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 5 g Po-lyethylenglycol 4000 in einem Lösungsmittel aus 1960 ml Methylenchlorid und 820 ml Methanol enthält. Die Arzneimittelkerne werden mit dem die semipermeable Wand bildenden Material überzogen, bis die Wand den Arzneimittelkern umgibt. Ein Wurster-Wirbelschichtbeschichter wird verwendet, um die semipermeable Wand zu bilden. Die beschichteten Kerne werden dann auf einem Trog ausgebreitet und das Lösungsmittel in einem Luftzirkulationsofen bei 50 °C 65 Stunden lang verdampft. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit einem Laserstrahl eine Öffnung mit 0,26 mm Durchmesser durch die semipermeable Wand gebohrt, die die Umgebung der osmotischen Vorrichtung mit der Formulierung, die den Wirkstoff enthält, verbindet. Die osmotische Vorrichtung wog 262 mg und enthielt 30 mg Wirkstoff in der ersten, 150 mg wiegenden Formulierung; die zweite Formulierung wog 75 mg, und die semipermeable Wand wog 37 mg. Die erste osmotische Formulierung der osmotischen Vorrichtung enthält 30 mg Nifedipin, 106 mg Polyethylenoxid, 3 mg Kaliumchlorid, 7,5 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 3 mg Magnesiumstearat. Die zweite osmotische Formulierung enthält 51 mg Polyethylenoxid, 22 mg Natriumchlorid und 1,5 mg Magnesiumstearat. Die Vorrichtung hat einen Durchmesser von 8 mm und eine Oberfläche von 1,8 cm2, und die semipermeable Wand ist 0,17 mm dick. Die kumulative freigegebene Wirkstoffmenge ist in Fig. 9 angegeben. The active ingredient cores are then coated with a material forming a semipermeable wall, which contains 95 g of cellulose acetate with an acetyl content of 39.8% and 5 g of polyethylene glycol 4000 in a solvent of 1960 ml of methylene chloride and 820 ml of methanol. The drug cores are coated with the material forming the semipermeable wall until the wall surrounds the drug core. A Wurster fluid bed coater is used to form the semi-permeable wall. The coated cores are then spread on a trough and the solvent is evaporated in an air circulation oven at 50 ° C for 65 hours. After cooling to room temperature, an opening with a diameter of 0.26 mm is drilled through the semipermeable wall with a laser beam, which connects the surroundings of the osmotic device with the formulation which contains the active ingredient. The osmotic device weighed 262 mg and contained 30 mg of active ingredient in the first formulation weighing 150 mg; the second formulation weighed 75 mg and the semi-permeable wall weighed 37 mg. The first osmotic formulation of the osmotic device contains 30 mg nifedipine, 106 mg polyethylene oxide, 3 mg potassium chloride, 7.5 mg hydroxypropylmethyl cellulose and 3 mg magnesium stearate. The second osmotic formulation contains 51 mg polyethylene oxide, 22 mg sodium chloride and 1.5 mg magnesium stearate. The device has a diameter of 8 mm and a surface of 1.8 cm 2, and the semi-permeable wall is 0.17 mm thick. The cumulative released amount of active ingredient is shown in FIG. 9.

Beispiel 1A Example 1A

Es werden osmotische Vorrichtungen zur Abgabe von Wirkstoffen hergestellt, die eine erste Formulierung, die 25 bis 100 mg Nifedipin, 100 bis 325 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000,2 bis 10 mg Kaliumchlorid, 5 bis 30 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 2 bis 10 mg Magnesiumstearat enthält, sowie eine zweite Formulierung, die 30 bis 175 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000,20 bis 75 mg Natriumchlorid und 1 bis 5 mg Magnesiumstearat enthält, aufweisen. Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, um osmotische Vorrichtungen mit den folgenden Zusammensetzungen herzustellen: (a) eine osmotische Vorrichtung, die eine erste Formulierung, die 60 mg Nifedipin, 212 mg Polyethylenoxid, 6 mg Kaliumchlorid, 15 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 6 mg Magnesiumstearat enthält, und eine zweite Formulierung, die 102 mg Polyethylenoxid, 44 mg Natriumchlorid und 3 mg Magnesiumchlorid enthält, aufweist, und (b) eine osmotische Vorrichtung, die eine erste Formulierung, die 90 mg Nifedipin, 318 mg Polyethylenoxid, 9 mg Kaliumchlorid, 22,5 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 9 mg Magnesiumstearat enthält, und eine zweite Formulierung, die 102 mg Polyethylenoxid, 66 mg Natriumchlorid und 4,5 mg Magnesiumstearat enthält, aufweist. In einer Ausführungsform haben die unter (a) und (b) beschriebenen osmotischen Vorrichtungen ferner einen Stossüberzug auf der äusseren semipermeablen Wand. Der Stossüberzug enthält 30 mg Nifedipin und Hydroxypropylmethylcellulose. Wenn die Vorrichtung in dem flüssigen Anwendungsmilieu vorliegt, stellt der Stossüberzug momentan Wirkstoff für eine sofortige Wirkstofftherapie zur Verfügung. Osmotic devices for delivering active substances are manufactured, which have a first formulation, the 25 to 100 mg nifedipine, 100 to 325 mg polyethylene oxide with a molecular weight of 200,000.2 to 10 mg potassium chloride, 5 to 30 mg hydroxypropylmethyl cellulose and 2 to 10 mg Contains magnesium stearate and a second formulation which contains 30 to 175 mg of polyethylene oxide with a molecular weight of 5,000,000.20 to 75 mg of sodium chloride and 1 to 5 mg of magnesium stearate. The procedure of Example 1 is repeated to produce osmotic devices having the following compositions: (a) an osmotic device containing a first formulation containing 60 mg nifedipine, 212 mg polyethylene oxide, 6 mg potassium chloride, 15 mg hydroxypropylmethyl cellulose and 6 mg magnesium stearate , and a second formulation containing 102 mg polyethylene oxide, 44 mg sodium chloride and 3 mg magnesium chloride, and (b) an osmotic device comprising a first formulation containing 90 mg nifedipine, 318 mg polyethylene oxide, 9 mg potassium chloride, 22, Contains 5 mg hydroxypropylmethyl cellulose and 9 mg magnesium stearate, and a second formulation containing 102 mg polyethylene oxide, 66 mg sodium chloride and 4.5 mg magnesium stearate. In one embodiment, the osmotic devices described in (a) and (b) also have an impact coating on the outer semi-permeable wall. The impact coating contains 30 mg nifedipine and hydroxypropylmethyl cellulose. When the device is in the liquid environment of use, the shock coating currently provides drug for immediate drug therapy.

Beispiel 2 Example 2

Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei alle Bedingungen wie oben beschrieben sind mit der Ausnahme, dass der Wirkstoff in der Kammer durch einen The procedure of Example 1 is repeated with all conditions as described above except that the active ingredient in the chamber is replaced by a

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ß-Rezeptorenblocker, ein Antiphlogistikum, ein Analgetikum, ein Sympathomimetikum, ein Antiparkinsonmittel oder einen diuretischen Wirkstoff ersetzt wird. ß-receptor blocker, an anti-inflammatory, an analgesic, a sympathomimetic, an anti-Parkinson agent or a diuretic agent is replaced.

Beispiel 3 Example 3

Eine osmotische therapeutische Vorrichtung für die gesteuerte und die kontinuierliche orale Freigabe, die als Wirkstoff den Calcium-Antagonisten Verapamil enthält, wird fol-gendermassen hergestellt: 90 mg Verapamil, 50 mg Natrium-carboxyvinylpolymer mit einem Molekulargewicht von 200 000, das unter der Markenbezeichnung Carbopol® in den Handel gebracht wird, 3 mg Natriumchlorid, 7,5 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 3 mg Magnesiumstearat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, gründlich gemischt und in einer Manesty-Presse mit einem Stempel mit 8 mm Durchmesser unter einem Druck von 1,5 Tonnen gepresst, um eine Schicht der Wirkstofformulierung herzustellen. Dann werden 51 mg des Carboxyvinylpolymeren mit einem Molekulargewicht von 3 000 0Q0, das unter der Markenbezeichnung Carbopol® in den Handel gebracht wird, 22 mg Natriumchlorid und 2 mg Magnesiumstearat gründlich gemischt und in die Manesty-Presse gegeben, worauf sie zu einer Schicht einer ausdehnbaren osmotischen Formulierung in Kontakt mit der Schicht der osmotischen Wirkstofformulierung gepresst werden. An osmotic therapeutic device for controlled and continuous oral release, which contains the calcium antagonist verapamil as an active ingredient, is produced as follows: 90 mg verapamil, 50 mg sodium carboxyvinyl polymer with a molecular weight of 200,000, which is sold under the brand name Carbopol ® is marketed, 3 mg of sodium chloride, 7.5 mg of hydroxypropylmethyl cellulose and 3 mg of magnesium stearate, as described in Example 1, are mixed thoroughly and in a Manesty press with a stamp with an 8 mm diameter under a pressure of 1.5 Tons pressed to create a layer of the drug formulation. Then 51 mg of the carboxyvinyl polymer with a molecular weight of 3,000 ° C, which is marketed under the brand name Carbopol®, 22 mg of sodium chloride and 2 mg of magnesium stearate are mixed thoroughly and added to the Manesty press, whereupon they form a layer of an expandable osmotic formulation can be pressed in contact with the layer of the osmotic active ingredient formulation.

Dann wird eine semipermeable Wand gebildet, indem man 170 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% mit 900 ml Methylenchlorid und 400 ml Methanol mischt und den die zweischichtige Kammer bildenden Press-ling in einem Wirbelschichtbeschichter sprühbeschichtet, bis eine 0,13 mm dicke semipermeable Wand die Kammer umgibt. Die beschichtete Vorrichtung wird bei 50 °C 72 Stunden lang getrocknet, worauf eine Öffnung von 0,20 mm mit dem Laserstrahl durch die semipermeable Wand gebohrt wird, um die wirkstoffhaltige Schicht mit der Umgebung der Vorrichtung zu verbinden, damit während einer längeren Zeit Wirkstoff abgegeben wird. A semi-permeable wall is then formed by mixing 170 g of cellulose acetate with an acetyl content of 39.8% with 900 ml of methylene chloride and 400 ml of methanol and spray-coating the pressing which forms the two-layer chamber in a fluidized bed coater until it is 0.13 mm thick semipermeable wall surrounding the chamber. The coated device is dried at 50 ° C for 72 hours, after which an aperture of 0.20 mm is drilled with the laser beam through the semipermeable wall in order to connect the active substance-containing layer to the surroundings of the device so that active substance is released over a longer period of time becomes.

Beispiel 4 Example 4

Die Verfahrensweise von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei alle Bedingungen wie beschrieben sind mit der Ausnahme, dass der Wirkstoff in der osmotischen Vorrichtung Fendilin, Diazoxid, Prenylamin oder Diltiazem ist. The procedure of Example 3 is repeated with all conditions as described except that the active ingredient in the osmotic device is fendiline, diazoxide, prenylamine or diltiazem.

Beispiel 5 Example 5

Eine osmotische therapeutische Vorrichtung für die Abgabe des Wirkstoffes Diclofenac-Natrium für die Verwendung als Antiphlogistikum wird hergestellt, indem man zuerst in einer Manesty-Presse eine osmotische Wirkstofformulierung presst, die 75 mg Diclofenac-Natrium, 300 mg Sorbit, 30 mg Natriumbicarbonat, 26 mg Pectin, 10 mg Polyvi-nylpyrrolidon und 5 mg Stearinsäure enthält, und die Formulierung in einem Formhohlraum zu einer massiven Schicht verpresst. Dann wird der Formhohlraum mit einer zweiten und eine grössere Kraft erzeugenden Formulierung beschickt, die 122 mg Pectin mit einem Molekulargewicht von 90 000 bis 130 000, 32 mg Mannit, 20 mg Polyvinyl-pyrrolidon und 2 mg Magnesiumstearat enthält, und diese wird unter Bildung einer zweiten Schicht in Berührung mit der ersten Schicht gepresst. Die zweite Schicht hatte eine Dichte von 1,28 g/cm2 und eine Härtebewertung von mehr als 12 kg. Dann wird der zweischichtige Kern mit einer semipermeablen Wand umgeben, die 85 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 15 g Polyethylenglycol 4000 als 3 gew.-%ige Lösung in einem wandbildenden Lösungsmittel aus 1960 ml Methylenchlorid und 819 ml Methanol enthält. Die beschichtete Vorrichtung wird 72 Stunden lang bei 50 °C getrocknet, und dann wird mit einem Laserstrahl eine Öffnung mit 0,26 mm Durchmesser durch die Wand gebohrt. Die semipermeable Wand ist 0,1 mm dick; die Vorrichtung hat eine Oberfläche von 3,3 cm2 und eine durchschnittliche Wirkstofffreigabegeschwindigkeit von 5,6 mg pro Stunde im Verlauf eines Zeitraums von 12 Stunden. Die kumulative freigegebene Menge ist in Fig. 10 dargestellt. Die kleinen vertikalen Striche stellen die minimale und maximale Wirkstofffreigabe für fünf in dem betreffenden Zeitpunkt gemessene Vorrichtungen dar. An osmotic therapeutic device for the delivery of the active ingredient diclofenac sodium for use as an anti-inflammatory agent is manufactured by first pressing in an Manesty press an osmotic active ingredient formulation containing 75 mg diclofenac sodium, 300 mg sorbitol, 30 mg sodium bicarbonate, 26 mg Contains pectin, 10 mg polyvinylpyrrolidone and 5 mg stearic acid, and the formulation is pressed into a solid layer in a mold cavity. Then the mold cavity is charged with a second and greater force formulation containing 122 mg pectin with a molecular weight of 90,000 to 130,000, 32 mg mannitol, 20 mg polyvinyl pyrrolidone and 2 mg magnesium stearate, and this is formed to form a second layer pressed into contact with the first layer. The second layer had a density of 1.28 g / cm2 and a hardness rating of more than 12 kg. Then the two-layer core is surrounded by a semipermeable wall which contains 85 g of cellulose acetate with an acetyl content of 39.8% and 15 g of polyethylene glycol 4000 as a 3% strength by weight solution in a wall-forming solvent made from 1960 ml of methylene chloride and 819 ml of methanol. The coated device is dried at 50 ° C for 72 hours, and then a 0.26 mm diameter opening is drilled through the wall with a laser beam. The semipermeable wall is 0.1 mm thick; the device has a surface area of 3.3 cm 2 and an average drug release rate of 5.6 mg per hour over a period of 12 hours. The cumulative released amount is shown in FIG. 10. The small vertical lines represent the minimum and maximum drug release for five devices measured at that time.

Beispiel 5A Example 5A

Die Verfahrensweise von Beispiel 5 wird befolgt, um eine osmotische Vorrichtung herzustellen, deren Kammer eine Mischung von Polymeren mit osmotischen Eigenschaften enthält. Die Kammer enthielt eine erste Formulierung, die 312 mg wog und aus 48% Diclofenac-Natrium als Wirkstoff, 38% Polyethylenoxid als Polymer mit osmotischen Eigenschaften mit einem Molekulargewicht von 200 000,10% Polyethylenglycol als Polymer mit osmotischen Eigenschaften mit einem Molekulargewicht von 20 000,2% Natriumchlorid und 2% Magnesiumstearat bestand, und eine zweite Formulierung, die 150 mg wog und aus 93% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000, 5% Natriumchlorid und 2% Magnesiumstearat bestand. The procedure of Example 5 is followed to produce an osmotic device, the chamber of which contains a blend of polymers with osmotic properties. The chamber contained a first formulation weighing 312 mg and consisting of 48% diclofenac sodium as active ingredient, 38% polyethylene oxide as polymer with osmotic properties with a molecular weight of 200,000.10% polyethylene glycol as polymer with osmotic properties with a molecular weight of 20,000 , 2% sodium chloride and 2% magnesium stearate, and a second formulation weighing 150 mg and consisting of 93% polyethylene oxide with a molecular weight of 5,000,000, 5% sodium chloride and 2% magnesium stearate.

Beispiel 6 Example 6

In diesem Beispiel wird die Zunahme des osmotischen Druckes für eine Anzahl von Formulierungen, die einen osmotisch wirksamen Stoff und ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften enthalten, bestimmt, um den durch die Erfindung erzielten Fortschritt zu beweisen. Die Messungen werden ausgeführt, indem man die Menge Wasser misst, die durch die semipermeable Wand einer Hülle eingesaugt wird, die einen osmotisch wirksamen Stoff oder ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften oder eine einen osmotisch wirksamen Stoff und ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften enthaltende Formulierung enthält. Die semipermeable Wand der Hülle ist aus Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% gebildet. Die Messungen werden ausgeführt, indem man die trockenen Bestandteile der semipermeablen Hüllen wiegt, worauf man die mit Löschpapier getrocknete Hülle wiegt, nachdem die Hülle während verschiedener Zeiträume in einem Wasserbad von 37 °C gewesen ist. Die Gewichtszunahme ist auf das Einsaugen von Wasser durch die semipermeable Wand zurückzuführen, das durch die osmotische Druckdifferenz an der Wand verursacht wird. Die Kurven des osmotischen Druckes sind in Fig. 11 dargestellt. In Fig. 11 stellt die Kurve mit den Dreiecken den osmotischen Druck für Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000 dar; die Kurve mit den Kreisen stellt den osmotischen Druck für eine Formulierung dar, die Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000 und Natriumchlorid enthält, wobei die Bestandteile in der Formulierung im Verhältnis von 9,5 Teilen Polymer mit osmotischen Eigenschaften zu 0,5 Teilen osmotisch wirksamem Stoff vorliegen; die Kurve mit den Quadraten stellt den osmotischen Druck für eine Formulierung dar, die das gleiche Polymer mit osmotischen Eigenschaften und den gleichen osmotisch wirksamen Stoff im Verhältnis 9 Teile Polymer mit osmotischen Eigenschaften zu 1 Teil osmotisch wirksamem Stoff enthält; die Kurve mit den Sechsecken stellt den osmotischen Druck für die gleiche Formulierung dar, die das Polymer mit osmotischen Eigenschaften und den osmotisch wirksamen Stoff im Verhältnis 8 Teile zu 2 Teile enthält; und die gestrichelte Linie stellt den osmotischen Druck des osmotisch wirksamen Stoffes Natriumchlorid dar. Die mathematischen Berechnungen werden unter Verwendung der Formel dw/dt = A(KA7t)/h, durchgeführt, wobei dw/dt die Ge14 In this example, the increase in osmotic pressure is determined for a number of formulations containing an osmotic agent and a polymer with osmotic properties to demonstrate the progress made by the invention. The measurements are carried out by measuring the amount of water drawn in through the semipermeable wall of a shell containing an osmotically active substance or a polymer with osmotic properties or a formulation containing an osmotically active substance and a polymer with osmotic properties. The semipermeable wall of the shell is made of cellulose acetate with an acetyl content of 39.8%. The measurements are carried out by weighing the dry components of the semi-permeable shells, and then weighing the sheath dried with blotting paper after the sheath has been in a 37 ° C water bath for various periods. The increase in weight is due to the suction of water through the semipermeable wall, which is caused by the osmotic pressure difference on the wall. The curves of the osmotic pressure are shown in Fig. 11. In Fig. 11, the curve with the triangles represents the osmotic pressure for polyethylene oxide with a molecular weight of 5,000,000; the curve with the circles represents the osmotic pressure for a formulation containing polyethylene oxide with a molecular weight of 5,000,000 and sodium chloride, the ingredients in the formulation being in the ratio of 9.5 parts polymer with osmotic properties to 0.5 parts osmotic active substance; the curve with the squares represents the osmotic pressure for a formulation which contains the same polymer with osmotic properties and the same osmotically active substance in a ratio of 9 parts polymer with osmotic properties to 1 part osmotically active substance; the hexagon curve represents the osmotic pressure for the same formulation containing the polymer with osmotic properties and the osmotically active substance in a ratio of 8 parts to 2 parts; and the dashed line represents the osmotic pressure of the osmotically active substance sodium chloride. The mathematical calculations are carried out using the formula dw / dt = A (KA7t) / h, where dw / dt is Ge14

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

15 15

669329 669329

schwindigkeit des Einsaugens von Wasser bedeutet, A die Oberfläche der semipermeablen Wand darstellt und K den Permeabilitätskoeffizienten bedeutet. In Fig. 11 ist Wh//Wp der Quotient aus der eingesaugten Wassermenge und dem Gewicht von Polymer mit osmotischen Eigenschaften plus osmotisch wirksamem Stoff. speed of water suction means A is the surface of the semi-permeable wall and K is the permeability coefficient. In Fig. 11 Wh // Wp is the quotient of the amount of water drawn in and the weight of polymer with osmotic properties plus osmotically active substance.

Beispiel 7 Example 7

Eine osmotische therapeutische Vorrichtung für die Abgabe von Diclofenac-Natrium wird hergestellt, indem man eine Formulierung durch ein Sieb mit 0,42 mm Maschenweite siebt, die 49% Diclofenac-Natrium, 44% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 100 000,2% Natriumchlorid und 3% Hydroxypropylmethylcellulose enthält, und die gesiebte Formulierung dann mit einem alkoholischen Lösungsmittel mischt, das im Verhältnis 75 ml Lösungsmittel zu 100 g Granulat verwendet wird. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb mit 1,13 mm Maschenweite gesiebt, bei Raumtemperatur im Vakuum 48 Stunden lang getrocknet, durch ein Sieb mit 1,13 mm Maschenweite gesiebt und mit 2% Magnesiumstearat gemischt, das durch ein Sieb mit 0,177 mm Maschenweite gesiebt wurde. Die Formulierung wird wie oben beschrieben verpresst. An osmotic therapeutic device for the delivery of diclofenac sodium is made by sieving a formulation through a 0.42 mm mesh screen containing 49% diclofenac sodium, 44% polyethylene oxide with a molecular weight of 100,000.2% sodium chloride and Contains 3% hydroxypropylmethyl cellulose, and then mixes the sieved formulation with an alcoholic solvent, which is used in a ratio of 75 ml of solvent to 100 g of granules. The wet granules are sieved through a 1.13 mm mesh sieve, dried at room temperature in a vacuum for 48 hours, sieved through a 1.13 mm mesh sieve and mixed with 2% magnesium stearate which is sieved through a 0.177 mm sieve has been. The formulation is pressed as described above.

Dann wird eine Formulierung, die 73,9% Pectin mit einem Molekulargewicht von 90 000 bis 130 000, 5,8% mikrokristalline Cellulose, 5,8% Polyvinylpyrrolidon, 14,3% Natriumchlorid und 2% Saccharose enthält, durch ein Sieb mit 0,42 mm Maschenweite gesiebt, mit einem organischen Lösungsmittel im Verhältnis 100 ml Lösungsmittel auf 100 g Granulat 25 Minuten lang gemischt, durch ein Sieb mit 1,13 mm Maschenweite gesiebt, bei Raumtemperatur im Vakuum 48 Stunden lang getrocknet, wieder durch ein Sieb mit 1,13 mm Maschenweite gesiebt, mit 2% Magnesiumstearat gemischt und dann auf die gepresste Schicht, die im vorhergehenden Absatz beschrieben wurde, gepresst. Der zweischichtige Wirkstoffkern wird beschichtet durch Tauchen in ein wandbildendes Material, das 80% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 10% Polyethylenglycol 4000 und 10% Hydroxypropylmethylcellulose enthält. Durch die Wand wird eine Öffnung gebohrt, die mit der wirkstoffhalti-gen Formulierung kommuniziert. Der Durchmesser der Öffnung beträgt 0,38 mm. Das theoretische kumulative Freigabeprofil für die Vorrichtung ist in Fig. 12 dargestellt. Fig. 13 zeigt die theoretische Freigabegeschwindigkeit in mg pro Stunde für die osmotische Vorrichtung. Then a formulation containing 73.9% pectin with a molecular weight of 90,000 to 130,000, 5.8% microcrystalline cellulose, 5.8% polyvinylpyrrolidone, 14.3% sodium chloride and 2% sucrose is passed through a 0 sieve , 42 mm mesh size, mixed with an organic solvent in a ratio of 100 ml of solvent to 100 g of granules for 25 minutes, sieved through a sieve with a 1.13 mm mesh size, dried at room temperature in vacuo for 48 hours, again through a sieve with 1 , 13 mm mesh size, mixed with 2% magnesium stearate and then pressed onto the pressed layer described in the previous paragraph. The two-layer active ingredient core is coated by dipping into a wall-forming material which contains 80% cellulose acetate with an acetyl content of 39.8%, 10% polyethylene glycol 4000 and 10% hydroxypropylmethyl cellulose. An opening is drilled through the wall, which communicates with the formulation containing the active ingredient. The diameter of the opening is 0.38 mm. The theoretical cumulative release profile for the device is shown in FIG. 12. Figure 13 shows the theoretical release rate in mg per hour for the osmotic device.

Beispiel 8 Example 8

Die Verfahrensweise von Beispiel 7 wird wiederholt, wobei alle Bedingungen wie beschrieben sind mit der Ausnahme, dass das Polymer mit osmotischen Eigenschaften in der Wirkstofformulierung ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer mit einem Molekulargewicht von ca. 12 500 ist. The procedure of Example 7 is repeated with all conditions as described except that the polymer with osmotic properties in the drug formulation is a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer with a molecular weight of approximately 12,500.

Beispiel 9 (Vergleichsbeispiel) Example 9 (comparative example)

Eine osmotische Vorrichtung wird durch Befolgung der oben beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt. Die Vorrichtung dieses Beispiels enthält eine einzige Formulierung, die 50% Diclofenac-Natrium, 46% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 100 000,2% Natriumchlorid und 2% Magnesiumstearat enthält. Die Vorrichtung hat eine semipermeable Wand, die 90% Celluloseacetat mit 39,8% Acetylgehalt und 10% Polyethylenglycol 4000 enthält. Die kumulative freigegebene Menge für diese Vorrichtung, die eine einzige Formulierung enthält, beträgt 40% der entsprechenden Menge für die Vorrichtung, die zwei Formulierungen enthält. Die kumulative frei gegebene Menge ist in Fig. 14 dargestellt. An osmotic device is made by following the procedures described above. The device of this example contains a single formulation containing 50% diclofenac sodium, 46% polyethylene oxide with a molecular weight of 100,000.2% sodium chloride and 2% magnesium stearate. The device has a semi-permeable wall containing 90% cellulose acetate with 39.8% acetyl content and 10% polyethylene glycol 4000. The cumulative released amount for this device, which contains a single formulation, is 40% of the corresponding amount for the device, which contains two formulations. The cumulative released amount is shown in FIG. 14.

Beispiel 10 Example 10

Die mittleren kumulativen Freigabemengen von Diclofe-nac-Natrium aus einer osmotischen Vorrichtung, die eine erste osmotische Formulierung, die 75 mg Diclofenac-Na-trium, 67 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 100 000, 3,0 mg Natriumchlorid, 4,5 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 3,0 mg Magnesiumstearat enthielt, eine zweite osmotische Formulierung, die von der Freigabeöffnung entfernt war und 51 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000,22,5 mg Natriumchlorid und 1,5 mg Magnesiumstearat enthielt, und eine diese umgebende semipermeable Wand, die 90% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 10% Polyethylenglycol 4000 enthielt, aufwies, wurde bei Laboratoriumshunden in vivo und in vitro gemessen. Die in verschiedenen Zeiten in vivo freigegebenen Wirkstoffmengen wurden bestimmt, indem den Tieren eine Reihe von Vorrichtungen verabreicht wurde und die aus der entsprechenden Vorrichtung bei der entsprechenden Verweilzeit freigegebene Menge gemessen wurde. Die Ergebnisse sind in Fig. 15 wiedergegeben, wobei die Kreise mit den Strichen die mittleren, in vitro freigegebenen kumulativen Mengen und die Dreiecke mit den Strichen die in vivo freigegebenen mittleren kumulativen Mengen darstellen. The median cumulative release amounts of diclofe-nac sodium from an osmotic device containing a first osmotic formulation, the 75 mg diclofenac sodium, 67 mg polyethylene oxide with a molecular weight of 100,000, 3.0 mg sodium chloride, 4.5 mg Hydroxypropylmethylcellulose and 3.0 mg magnesium stearate contained, a second osmotic formulation, which was removed from the release opening and 51 mg polyethylene oxide with a molecular weight of 5,000,000.22.5 mg sodium chloride and 1.5 mg magnesium stearate, and a surrounding semipermeable Wall containing 90% cellulose acetate with an acetyl content of 39.8% and 10% polyethylene glycol 4000 was measured in laboratory dogs in vivo and in vitro. The amounts of active ingredient released in vivo at various times were determined by administering a series of devices to the animals and measuring the amount released from the corresponding device at the appropriate residence time. The results are shown in FIG. 15, the circles with the dashes representing the mean cumulative amounts released in vitro and the triangles with the dashes representing the mean cumulative amounts released in vivo.

Die mittlere kumulative Freigabe in vivo und in vitro für eine Vorrichtung, die Nifedipin enthielt, wurde wie unmittelbar zuvor beschrieben bestimmt. Die osmotische Vorrichtung enthielt eine Formulierung benachbart der Öffnung, die 30 mg Nifedipin, 106,5 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 3 mg Kaliumchlorid, 7,5 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 3 mg Magnesiumstearat enthielt, eine Formulierung, die von der Öffnung entfernt war und 52 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000, 22 mg Natriumchlorid und 1,5 mg Magnesiumstearat enthielt, sowie eine semipermeable Wand, die 95% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 5% Hydroxypropylmethylcellulose enthielt. Fig. 16 zeigt die Freigabe für diese Vorrichtung. In Fig. 16 stellen die Kreise die in vivo freigegebene kumulative Menge und die Dreiecke die mittlere, in vitro freigegebene kumulative Menge dar. The mean cumulative release in vivo and in vitro for a device containing nifedipine was determined as described immediately above. The osmotic device contained a formulation adjacent the orifice containing 30 mg of nifedipine, 106.5 mg of polyethylene oxide with a molecular weight of 200,000, 3 mg of potassium chloride, 7.5 mg of hydroxypropylmethyl cellulose and 3 mg of magnesium stearate, a formulation that was removed from the orifice was and contained 52 mg of polyethylene oxide with a molecular weight of 5,000,000, 22 mg of sodium chloride and 1.5 mg of magnesium stearate, and a semi-permeable wall containing 95% cellulose acetate with an acetyl content of 39.8% and 5% hydroxypropylmethyl cellulose. Figure 16 shows the release for this device. In Fig. 16, the circles represent the cumulative amount released in vivo and the triangles the mean cumulative amount released in vitro.

Beispiel 11 Example 11

Die Verfahrensweise von Beispiel 10 wird befolgt, um eine osmotische therapeutische Abgabevorrichtung herzustellen, die eine erste oder Wirkstofformulierung, die 638 mg wiegt und aus 96% Cephalexinhydrochlorid, 2% Povidone (Polyvinylpyrrolidon) und 2% Magnesiumstearat besteht, eine zweite oder osmotische Antriebsformulierung, die 200 mg wiegt und aus 68,5% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 x 106,29,5% Natriumchlorid und 2% Magnesiumstearat besteht, eine semipermeable Wand, die 55,8 mg wiegt und aus 80% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 10% Polyethylenglycol 4000 und 10% Hydroxypropylmethylcellulose besteht, und eine osmotische Öffnung mit einem Durchmesser von 0,039 mm aufweist. Die Vorrichtung hat eine durchschnittliche Freigabegeschwindigkeit von ca. 54 mg pro Stunde während eines Zeitraums von 9 Stunden. The procedure of Example 10 is followed to make an osmotic therapeutic delivery device that has a first or drug formulation that weighs 638 mg and consists of 96% cephalexin hydrochloride, 2% povidone (polyvinylpyrrolidone) and 2% magnesium stearate, a second or osmotic propulsion formulation that Weighs 200 mg and consists of 68.5% polyethylene oxide with a molecular weight of 5 x 106.29.5% sodium chloride and 2% magnesium stearate, a semi-permeable wall that weighs 55.8 mg and consists of 80% cellulose acetate with an acetyl content of 39, 8%, 10% polyethylene glycol 4000 and 10% hydroxypropylmethyl cellulose, and has an osmotic opening with a diameter of 0.039 mm. The device has an average release rate of approximately 54 mg per hour over a 9 hour period.

Die neue erfindungsgemässe osmotische Vorrichtung verwendet zwei Mittel für die Erzielung einer genauen Freigabegeschwindigkeit von Wirkstoffen, die sich in dem Anwendungsmilieu schwer abgeben lassen, während sich gleichzeitig der Zusammenhalt und die Art der Vorrichtung nicht verändern. The new osmotic device according to the invention uses two means for achieving an exact release rate of active substances which are difficult to deliver in the application environment, while at the same time the cohesion and the type of the device do not change.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

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55 55

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S S

4 Blatt Zeichnungen 4 sheets of drawings

Claims (11)

669 329 PATENTANSPRÜCHE669 329 PATENT CLAIMS 1. Vorrichtung (10) zur Abgabe von Wirkstoffen (15) mit gesteuerter Geschwindigkeit an ein Anwendungsmilieu, gekennzeichnet a) durch eine Wand (12), die mindestens zum Teil aus einem semipermeablen Material besteht, das für eine Flüssigkeit durchlässig ist, für die unter c) und d) aufgeführten Stoffe aber im wesentlichen undurchlässig ist, wobei die Wand (12) 1. Device (10) for the delivery of active ingredients (15) at a controlled speed to an application environment, characterized a) by a wall (12) which consists at least in part of a semipermeable material which is permeable to a liquid for the under c) and d) listed substances is essentially impermeable, the wall (12) b) eine Kammer (14) umgibt und bildet, b) surrounds and forms a chamber (14), c) durch eine erste Formulierung in der Kammer (14), die einen Wirkstoff (15) und ein Polymer (17) mit osmotischen Eigenschaften und/oder einen osmotisch wirksamen Stoff (16) enthält, c) by a first formulation in the chamber (14) which contains an active ingredient (15) and a polymer (17) with osmotic properties and / or an osmotically active substance (16), d) durch eine zweite Formulierung in der Kammer (14), die einen osmotisch wirksamen Stoff (18) und ein Polymer (19) mit osmotischen Eigenschaften enthält, und e) durch eine Öffnung (13) oder ein unter Einfluss von Flüssigkeit eine Öffnung (13) bildendes Element in der Wand (12), wobei die Öffnung (13) mit der ersten Formulierung und der Umgebung der Vorrichtung kommuniziert, um den Wirkstoff (15) aus der Vorrichtung abzugeben. d) by a second formulation in the chamber (14) which contains an osmotically active substance (18) and a polymer (19) with osmotic properties, and e) by an opening (13) or an opening (under the influence of liquid) ( 13) forming element in the wall (12), the opening (13) communicating with the first formulation and the surroundings of the device in order to release the active ingredient (15) from the device. 2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das wandbildende Material ein Celluloseacylat, Cellulosediacylat oder Cellulosetriacylat, wie Celluloseacetat, Cellulosediacetat oder Cellulosetriacetat, oder Ethylcel-lulose, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatpropionat, Hydroxypropylmethylcellulose, eine Hydroxyniederalkylcel-luiose, wie Methylcellulose, Methylethylcellulose oder ein Gemisch davon enthält. 2. Device according to claim 1, characterized in that the wall-forming material is a cellulose acylate, cellulose diacylate or cellulose triacylate, such as cellulose acetate, cellulose diacetate or cellulose triacetate, or ethyl cellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate, hydroxypropyl methyl cellulose such as hydroxypropylmethyl cellulose, methyl or cellulose Mixture of these contains. 3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Formulierung in der Kammer (14) als Schicht vorliegt und die zweite Formulierung in der Kammer (14) als Schicht vorliegt. 3. Device according to claim 1 or 2, characterized in that the first formulation is present in the chamber (14) as a layer and the second formulation in the chamber (14) is present as a layer. 4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das in der zweiten Formulierung enthaltene Polymer (19) mit osmotischen Eigenschaften ein höheres Molekulargewicht hat als das in der ersten Formulierung enthaltene Polymer (17) mit osmotischen Eigenschaften. 4. Device according to one of claims 1 to 3, characterized in that the polymer (19) contained in the second formulation with osmotic properties has a higher molecular weight than the polymer (17) contained in the first formulation with osmotic properties. 5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff (15) ein Arzneimittel ist. 5. Device according to one of claims 1 to 4, characterized in that the active ingredient (15) is a medicament. 6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Wand (12) ein Laminat (24, 28) ist, das eine semipermeable Schicht (25, 30) und eine mikroporöse Schicht (26,29) enthält. 6. Device according to one of claims 1 to 5, characterized in that the wall (12) is a laminate (24, 28) which contains a semipermeable layer (25, 30) and a microporous layer (26, 29). 7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das die Wand (12) bildende Material Polyethylenglycol enthält. 7. Device according to one of claims 1 to 6, characterized in that the wall (12) forming material contains polyethylene glycol. 8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer (17) mit osmotischen Eigenschaften in der ersten Formulierung Poly-(ethy-lenoxid) ist. 8. Device according to one of claims 1 to 7, characterized in that the polymer (17) with osmotic properties in the first formulation is poly (ethylene oxide). 9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer (19) mit osmotischen Eigenschaften in der zweiten Formulierung Poly-(ethylenoxid) ist. 9. Device according to one of claims 1 to 8, characterized in that the polymer (19) with osmotic properties in the second formulation is poly (ethylene oxide). 10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff (15) Nifedipin, Verapamil, Diltiazem, Diclofenac, Propranolol, Proszin, Ibuprofen, Ketoprofen, Haloperidol, Indomethacin oder Cephalexin ist. 10. Device according to one of claims 1 to 9, characterized in that the active ingredient (15) is nifedipine, verapamil, diltiazem, diclofenac, propranolol, prosin, ibuprofen, ketoprofen, haloperidol, indomethacin or cephalexin. 11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Formulierung einen osmotisch wirksamen Stoff (16) enthält. 11. The device according to one of claims 1 to 10, characterized in that the first formulation contains an osmotically active substance (16).