CH668594A5 - Preparations parenterales de phenytoine. - Google Patents
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Description
DESCRIPTION
La phénytoïne est la 5,5-diphényl-2,4-imidazolidinedione. C'est un agent pharmaceutique bien connu présentant une activité anticonvulsive et antiépileptique. Sa préparation est décrite dans le brevet des Etats-Unis N° 2.409.754.
En raison de la faible solubilité de la phénytoïne dans l'eau, le phénytoïne sodium, de formule brute Ci5HuN2Na02, qui est plus soluble, est employé dans la préparation de solutions injectables du produit pharmaceutique. En vue de stabiliser des solutions de phénytoïne sodium, on utilise conventionnellement des systèmes de solvants alcooliques aqueux. Un représentant conventionnel de tels systèmes, le propylèneglycol, s'est présenté comme étant associé à des effets secondaires indésirables.
Le besoin s'est manifesté de disposer de préparations aqueuses stables qui ne contiennent pas de solvants potentiellement dangereux, par exemple de propylèneglycol.
On a trouvé que certains dérivés du composé phénytoïne sodium C^HuNjNaOj produisaient des solutions aqueuses stables en l'absence de solvants alcooliques, tels que le propylèneglycol. Ces dérivés sont des complexes produits en mettant en contact le phénytoïne sodium avec une ou plusieurs aminés ou un ou plusieurs sels d'aminés solubles dans l'eau. Les complexes résultants présentent des solubilités dans l'eau de 70 mg/ml ou plus. Il s'ensuit que le niveau de phénytoïne disponible dans des formulations parentérales qui les contiennent peut facilement correspondre aux doses requises ou les dépasser. La concentration normale de phénytoïne dans des solutions conventionnelles est généralement de l'ordre de 50 mg/ml, des dosages types correspondant à des valeurs d'environ 100 à environ 300 mg/dose.
Dans une forme de mise en œuvre préférée, une solution d'hy-droxyde de choline ou une solution d'éthylènediamine/hydroxyde de sodium est mise à réagir avec le phénytoïne sodium. Après dissolution au moyen d'eau supplémentaire avec, par exemple, sonification ou secouage, on effectue une dilution avec davantage d'eau et une filtration.
La solution obtenue peut être lyophilisée. Le produit lyophilisé est facilement reconstitué avec de l'eau. De telles solutions reconstituées, ayant un pH d'environ 11,4, peuvent être diluées par une solution saline courante ou à 5% de dextrose, sans qu'il y ait formation d'un précipité.
L'invention a pour but de fournir des complexes de phénytoïne sodium hautement solubles dans l'eau, ainsi que des préparations pharmaceutiques contenant de tels complexes.
L'invention a également pour but de fournir un procédé de préparation de complexes hautement solubles de sels de phénytoïne.
L'invention a encore pour but de fournir des produits stabilisés, par exemple lyophilisés, contenant les complexes de l'invention et d'utiliser de tels produits dans des préparations pharmaceutiques.
Les complexes préparés conformément à l'invention présentent 5 dans les préparations de produits pharmaceutiques de nombreux avantages que ne possèdent pas la phénytoïne et le phénytoïne sodium. La phénytoïne, en raison de sa faible solubilité, ne peut être utilisée efficacement dans des solutions injectables. Il est extrêmement difficile d'assurer des dosages uniformes lorsqu'elle est utilisée io seule dans des solutions aqueuses.
D'autre part, le phénytoïne sodium est plus soluble dans l'eau, mais il se protonise rapidement pour former la phénytoïne, laquelle se sépare de la solution, provoquant une précipitation et une obturation des aiguilles hypodermiques, en particulier au cours de l'infu-15 sion intraveineuse. Les solvants alcooliques habituellement utilisés pour stabiliser des solutions aqueuses de phénytoïne sodium se sont révélés comme étant associés à des réactions toxiques chez les patients.
Les complexes préparés conformément à l'invention ne présen-20 tent ni la faible solubilité de la phénytoïne, ni les conséquences parfois toxiques associées aux solvants alcooliques habituellement utilisés avec le phénytoïne sodium. Leur haute solubilité dans l'eau confère une grande utilité aux formulations parentérales qui les contiennent. Par exemple, ils peuvent être dilués avec un ou des fluides 25 appropriés pour l'infusion intraveineuse.
En outre, les produits lyophilisés et autres produits stabilisés de façon appropriée, contenant les complexes de l'invention, sont stables à la conservation et peuvent être facilement reconstitués avec de l'eau.
30 D'autres avantages de l'invention ressortiront de la description qui suit.
La phénytoïne et le phénytoïne sodium sont des composés bien connus. Ils sont décrits dans «The Merck Index», 10e éd. (1983), pp. 1054 et 1055.
35 L'invention concerne de nouveaux dérivés obtenus en mettant en contact au moins l'un des composés phénytoïne et phénytoïne sodium avec certains agents complexants. Par «agents com-plexants», on entend des composés qui, mis en contact avec la phénytoïne et/ou le phénytoïne sodium, fournissent des produits ne pré-40 sentant pas les problèmes de solubilité généralement associés à la phénytoïne ou à ses sels. Bien que ne souhaitant pas se limiter au cadre d'une théorie particulière, l'inventeur a caractérisé ces produits comme étant des «complexes». Ils peuvent être, en fait, de simples solutions et les agents solvants pour la phénytoïne ou les sels de phê-45 nytoïne, par exemple le phénytoïne sodium. En variante, ils peuvent être des sels de la phénytoïne.
Des préparations pharmaceutiques, y compris des produits lyophilisés capables d'être reconstitués, peuvent être fabriquées en utilisant ces complexes. De telles préparations peuvent contenir un ou 50 plusieurs autres excipients, tels que des agents tensioactifs, des inhibiteurs de croissance cristalline et analogues.
La réaction fondamentale de formation du complexe est considérée comme s'effectuant en mettant en contact la phénytoïne ou le phénytoïne sodium avec un ou plusieurs agents complexants, dans 55 des conditions appropriées. Par «conditions appropriées», on entend l'emploi de réactifs appropriés (par exemple de tampons et/ ou d'agents modifiant le pH) en vue d'assurer une solubilité adéquate dans l'eau.
Des agents complexants intéressants sont choisis dans un groupe 60 de composés comprenant, entre autres, des aminoacides, des aminés et des sels d'amines, tels que triéthanolamine, éthylènediamine, étha-nolamine, choline, arginine et méglumine. Des mélanges peuvent être utilisés.
Par exemple, lorsque la choline est l'agent complexant, elle peut 65 être utilisée comme solution tampon contenant de l'hydroxyde/chlo-rure de choline. Une solution tampon utilisable peut être préparée en mettant en contact de l'hydroxyde de choline aqueux avec de l'acide chlorhydrique. L'acide chlorhydrique est employé pour
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abaisser le pH du réactif complexant à une valeur comprise entre environ 11,4 et environ 12,5. On a constaté que ce pH est optimal pour les solutions stables de l'invention.
Bien que l'acide chlorhydrique ait été mentionné comme approprié pour modifier le pH du produit réagissant aqueux complexant, il y a lieu de noter que d'autres substances acides inorganiques et/ou organiques sont également utilisables. D'autres réactifs acides utilisables comprennent l'acide phosphorique, l'acide acétique et analogues. Des mélanges de telles substances acides peuvent être utilisés.
Lorsqu'on doit accroître le pH, on peut ajouter une ou plusieurs substances basiques. Comme substances basiques utilisables, on mentionne l'hydroxyde d'ammonium, le phosphate de sodium, l'hy-droxyde de sodium et analogues. Des mélanges de substances basiques peuvent être utilisés.
Après avoir préparé de façon appropriée l'agent complexant, par exemple en tamponnant une solution de cet agent au pH désiré, ledit agent est mis en contact avec la phénytoïne. La réaction qui en résulte (en utilisant l'hydroxyde de choline et le phénytoïne sodium comme modèles) est considérée comme étant la suivante:
Na+ + [HOCH2CH,N(CH3)3]+OH-
R =
[HOCH2CH,N(CH3)3]+ +Na+OH"
Bien qu'il soit préférable d'utiliser des quantités stœchiométri-ques des produits réagissants, l'emploi d'un excès de l'un ou de l'autre des produits réagissants est toléré. En général, le rapport de l'agent complexant au phénytoïne sodium sera d'environ 3,0:1 à environ 1:2,0.
Le produit de la réaction est considéré comme étant un complexe ou un sel contenant un reste phénytoïne comme partie anionique et, lorsque la choline est l'agent complexant, un reste choline comme partie cationique. Le composé résultant, par exemple la phénytoïne choline, est analogue à un sel du fait qu'il est facilement soluble dans l'eau.
Après avoir mis en contact la phénytoïne et l'autre constituant, le produit est dissous dans une plus grande quantité d'eau, en ayant recours à des techniques appropriées de mise en solution, par exemple sonification, secouage et analogues. La solution obtenue est soumise à des techniques appropriées de récupération, par exemple filtration, centrifugation et analogues, en vue d'éliminer des sous-produits indésirables et des produits de départ n'ayant pas réagi. On aura de préférence recours à une filtration comme méthode de stérilisation du produit.
La solution finale peut être utilisée telle quelle dans des préparations injectables. Suivant le niveau de dosage désiré, elle peut en outre être diluée avec de l'eau ou d'autres milieux aqueux, par exemple dextrose, solution saline ou autres solutions conventionnelles. On peut utiliser des mélanges de diluants.
La solution finale peut être soumise à une lyophilisation ou à d'autres méthodes conventionnelles pour l'amener sous une forme lui permettant d'être manipulée et/ou conservée plus facilement que la solution aqueuse. Si elle est lyophilisée, les solutions d'amine/ phénytoïne ou de sel d'amine/phénytoïne produites conformément à l'invention peuvent être reconstituées en utilisant divers diluants conventionnels. L'eau et des solutions aqueuses de dextrose, ou encore une solution saline, sont des diluants préférés.
Le pH des solutions finales, en présence ou en l'absence d'excipients supplémentaires, sera de préférence compris entre 11,4 environ et 12,5 environ.
Bien que l'emploi de diluants alcooliques soit à éviter pour des raisons de toxicité, l'utilisation d'autres diluants conventionnels peut être tolérée. Si cela est imposé par des considérations pharmacologi-ques, on pourra donc envisager de remplacer la totalité ou une s partie des diluants aqueux précités par un ou plusieurs diluants non aqueux.
L'emploi d'un ou de plusieurs excipients appropriés peut être envisagé.
L'invention sera mieux comprise en se référant maintenant aux io exemples qui suivent.
Dans ces exemples, chaque solution est filtrée sur filtre en Nylon 66 de 0,45 micron après préparation. On peut utiliser d'autres filtres de plus faible porosité et de composition différente. Ces formulations peuvent être diluées avec une solution à 5% de dextrose (2 à 15 100 ml), sans précipitation. Les quantités d'agents solubilisants peuvent être modifiées une fois que la formulation optimale est déterminée.
Exemple I
20 Solutions de phénytoïne sodium/tampon choline ( 1:1 )
1) A partir de l'hydroxyde de choline
Une solution à 50% d'hydroxyde de choline est diluée à 10% et décolorée par addition de charbon et filtration. A 1,25 g (4,6 mmol) de phénytoïne sodium, on ajoute 6,1 ml (5,0 mmol) de la solution 25 d'hydroxyde de choline à 10%. Ce mélange est dilué à 20 ml avec de l'eau, et les produits solides sont dissous par agitation ou sonification. La solution résultante est ajustée à pH 11,8-12,0 par de l'acide chlorhydrique concentré, puis diluée à 25 ml.
Cette solution de 25 ml, ainsi que d'autres solutions fabriquées 30 conformément à ce qui précède, sont préparées en utilisant 1'« Epanutin» de Parke-Davis Division, Warner-Lambert Company, Holland, Michigan.
2) A partir du chlorure de choline
Le chlorure de choline (640 mg, 4,6 mmol) est dissous dans 15 ml 35 d'eau, et le pH est ajusté à 12-12,5 par de l'hydroxyde de sodium 10N. On ajoute à cette solution 1,25 g (4,6 mmol) de phénytoïne sodium, tout en agitant. La solution limpide résultante est diluée à 25 ml et le pH porté à 12,2 au moyen d'hydroxyde de sodium 10N.
3) A partir de chlorure de choline et d'hydroxyde de choline
40 Un tampon de choline à 10% est préparé par parties égales de chlorure de choline à 10% et d'hydroxyde de choline à 10%. La solution de chlorure de choline à 10% est préparée à partir de 10 g de chlorure de choline dilué à 100 ml avec de l'eau. La solution d'hydroxyde de choline à 10% est préparée par dilution d'une solution à 45 50%, décoloration sur charbon et filtration. L'hydroxyde de choline peut également être préparé à partir du chlorure de choline, par Chromatographie par échange d'ions,
A 1,25 g (4,6 mmol) de phénytoïne sodium, on ajoute 6 ml (5 mmol) de tampon choline et on dilue à 25 ml avec de l'eau. Les 50 produits solides sont dissous par agitation ou sonification pour donner une solution limpide de pH 12,4.
Cet exemple illustre une forme de mise en œuvre dans laquelle la solution de choline est préparée sans addition de NaOH ou de HCl.
55 Exemple II
Solution de phénytoïne sodium/éthylènediamine ( 1:2)
On dissout de l'éthylènediamine (0,58 g, 10 mmol) dans 20 ml d'eau, on ajoute cette solution à 1,25 g de phénytoïne sodium et on 60 soumet à une sonification pour dissoudre le produit solide. Lorsque cette solution limpide est diluée à 25 ml, elle présente un pH de 11,6.
Exemple III
Solution de phénytoïne sodium/arginine 65 On dissout de l'arginine (1,6 g, 4,6 mmol) dans 20 ml d'eau, on ajoute cette solution à 1,25 g (4,6 mmol) de phénytoïne sodium, tout en agitant. On ajoute 1 goutte d'une solution d'hydroxyde de sodium 10N pour compléter la dissolution du produit solide. Après
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environ 30 minutes d'agitation, le pH de la solution se stabilise à 11,4-11,6.
Exemple IV
Solution de phénytoïne sodiumjméglumine ( 1:1 )
A 1,25 g (4,6 mmol) de phénytoïne sodium, on ajoute 10 ml d'une solution à 10% de méglumine (1,0 g, 5,1 mmol) et on dilue la solution à 25 ml. En ajoutant 2 gouttes de solution d'hydroxyde de sodium ION, la suspension trouble devient limpide. Après 10 minutes d'agitation, le pH est de 11,5-11,7.
Exemple V
Solution de phénytoïne sodium/monoéthanolamine ( 1:1 )
De la monoéthanolamine (0,3 g, 4,9 mmol) dans 10 ml d'eau est ajoutée à 1,25 g (4,6 mmol) de phénytoïne sodium, et on dilue la sus-5 pension trouble à 25 ml. Pour obtenir une solution limpide, on ajoute 2 à 3 gouttes d'hydroxyde de sodium 10N et on agite la solution, laquelle présente un pH de 11,6-11,8.
Comme il va de soi, toute variante raisonnable pourra être envisagée dans la description qui précède, sans sortir pour cela du cadre 10 de l'invention.
Claims (6)
1. Procédé de préparation d'une solution pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact, dans un environnement aqueux, au moins un produit pharmaceutique choisi dans le groupe comprenant la phénytoïne et le phénytoïne sodium ayant la formule brute QjHnNjNaC^, avec un réactif complexant choisi dans le groupe comprenant les aminés, les aminoacides, les sels d'aminés et des mélanges de ces produits.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit pharmaceutique utilisé est le phénytoïne sodium.
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REVENDICATIONS
3. Solution pharmaceutique obtenue au moyen du procédé selon la revendication 1.
4. Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend la solution pharmaceutique selon la revendication 3.
5. Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient le lyophilisât de la solution selon la revendication 3.
6. Préparation selon la revendication 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un excipient.
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