CH667008A5 - Procede pour le traitement de formes de dosage pharmaceutiques. - Google Patents

Procede pour le traitement de formes de dosage pharmaceutiques. Download PDF

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Description

DESCRIPTION
Récemment, par suite de la mise en place de réglementations gouvernementales strictes et à cause des risques associés avec l'utilisation de solvants organiques dans les systèmes de revêtement pour des formes pharmaceutiques, l'intérêt s'est déplacé des formulations de revêtement à base de solvants vers des formulations de revêtement à base d'eau. De nouvelles dispersions polymériques ont été développées et une recherche intense est menée pour optimiser l'utilisation de particules colloïdales dispersibles dans l'eau. Toutefois, ces formulations aqueuses présentent généralement des défauts qui se manifestent durant l'application du revêtement.
Un problème majeur que l'on rencontre pendant le durcissement des revêtements polymériques est qu'ils sont collants. Bien que des températures élevées soient nécessaires pour évacuer rapidement l'eau et provoquer la formation d'un film sur le produit, on utilise généralement des températures modérées (30-50°) pour éviter que le produit ne devienne collant, comme cela a souvent été observé. Une fois que le produit a son revêtement, le film déposé subit un traitement à des températures relativement basses pendant une durée de temps importante pour assurer la coalescence complète des grains de polymère et fournir un film continu. Lorsque des températures élevées sont utilisées, le temps nécessaire à la coalescence peut être réduit et on obtient des courbes de libération reproductibles. Toutefois, le film devient généralement collant, et le produit est difficile à manipuler.
Cette invention concerne un procédé qui élimine d'une manière notable les problèmes liés aux revêtements collants et permet de réduire d'une manière importante le temps nécessaire au durcissement qui se trouve ramené de plusieurs jours à quelques heures ou minutes. Selon le procédé de l'invention, le produit reçoit d'abord un revêtement dans les conditions adéquates en utilisant une formulation appropriée et, immédiatement après, un revêtement de finition soluble dans l'eau. La projection est alors interrompue, et le produit est porté à la température élevée souhaitée. Le procédé est continué jusqu'à ce qu'une coalescence complète du film soit obtenue. 5 La température optimale et la durée du processus dépendront du type de formulation, de l'importance du revêtement et du type de dispersion polymérique mis en oeuvre. Le revêtement de finition est constitué soit d'un seul agent, soit d'une combinaison comprenant un ou plusieurs polymères naturels ou synthétiques solubles dans io l'eau, tels que des dérivés cellulosiques et des polyéthylèneglycols. Des additifs pharmaceutiques tels que le talc ou le kaolin peuvent être ajoutés à la formulation de finition pour réduire les problèmes de collage pendant l'application de cette formulation.
Dans une forme d'exécution préférée, les pastilles de médicament 15 sont enrobées avec une composition assurant une libération prolongée et qui contient de l'éthylcellulose, du triéthyle citrate, du kaolin et de l'eau. Les pastilles ainsi enrobées sont alors chauffées à une température située entre environ 30° C et environ 70° C, et pendant une durée allant d'environ 15 minutes à environ 3 heures. 20 On applique alors sur les pastilles le revêtement de finition contenant de l'hydroxypropylméthylcellulose, du polyéthylèneglycol, du talc et de l'eau. Les pastilles enrobées de ce revêtement de finition ne sont pas collantes, comme c'est généralement le cas des formes pharmaceutiques portant un revêtement. Le revêtement de finition sèche 25 en 5 à 10 minutes.
Un des objets de la présente invention est de fournir un procédé de traitement de formes pharmaceutiques.
Le procédé décrit ici a plusieurs avantages par rapport aux procédés de traitement des formes pharmaceutiques connus. Non seule-30 ment il permet de résoudre un certain nombre de problèmes de fabrication (liés à leur caractère collant et à leur durcissement lent), mais encore il permet d'obtenir des formes pharmaceutiques dont les courbes de libération sont meilleures que celles de produits obtenus par des procédés connus.
35 Le temps et l'énergie nécessaires sont également diminués dans la présente invention. L'application du revêtement peut être mise en œuvre avec un seul dispositif d'enrobage, ce qui assure d'importantes économies.
D'autres objets et avantages deviendront apparents à l'examen 40 de la description qui suit.
Le procédé de traitement de formes pharmaceutiques selon l'invention consiste à:
(1) appliquer sur un substrat contenant un médicament un revêtement dont la formulation assure une libération prolongée du médi-
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(2) à appliquer un revêtement de finition soluble dans l'eau sur le produit de l'étape (1) et
(3) à récupérer la forme pharmaceutique ainsi traitée.
50 Le substrat
Les substrats qui peuvent recevoir un revêtement selon l'invention englobent une grande variété de matériaux. Bien que l'on préfère qu'ils contiennent un ou plusieurs médicaments comme principe actif, d'autres substances pouvant être ingérées comme les vita-55 mines, les sels minéraux, les substances nutritives, etc., peuvent remplacer une partie ou la totalité du/des médicaments du substrat.
Les médicaments utiles incluent les antihistaminiques, les antihy-pertenseurs, les calmants, etc. Un groupe préféré de médicaments que l'on peut ainsi traiter comprend des antihistaminiques tels que la 60 diphénylhydramine et ses dérivés/précurseurs acceptables sur le plan pharmaceutique. La diphénylhydramine et le chlorure de diphénylhydramine sont des ingrédients particulièrement bien adaptés à une incorporation dans le substrat médicamenteux. D'autres médicaments dont le goût ou d'autres caractéristiques imposent une libéra-65 tion retardée/prolongée, comme la cholestyramine, le procaïnamide et ses sels peuvent aussi être utilisés.
Le substrat contenant le médicament peut aussi comporter un ou plusieurs des nombreux additifs habituellement utilisés dans les
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formes pharmaceutiques solides, comme des agents vecteurs, des agents pour améliorer le goût, des colorants, etc. Lorsqu'on utilise de tels additifs, ils sont présents en une quantité telle que la proportion d'ingrédient actif (c'est-à-dire de médicament) se situe entre environ 5,0% et 95% du poids total du substrat contenant le médicament.
Bien que l'on préfère utiliser des produits solides pour constituer le substrat contenant le médicament, on peut aussi envisager d'utiliser des ingrédients liquides avec ou sans les adsorbants solides appropriés. Le procédé de l'invention convient— avec des modifications mineures — au traitement de substrats liquides.
Formulation à libération prolongée
Le premier revêtement appliqué sur le substrat contenant le médicament est formulé de manière qu'une fois la forme pharmaceutique ingérée, le médicament ou un autre ingrédient actif contenu dans le substrat soit assimilé par l'organisme d'une manière lente et prolongée. Cela signifie que les courbes représentant la libération du produit (c'est-à-dire les courbes représentant le pourcentage cumulé de produit libéré en fonction du temps) par l'effet de l'usure du revêtement initial ont un profil régulier presque linéaire.
Des formulations qui conviennent pour donner les revêtements initiaux contiennent des matrices solubles et/ou dispersibles dans l'eau auxquelles on a ajouté des ingrédients appropriés pour réduire le caractère collant des revêtements ainsi que le temps nécessaire à leur durcissement.
Des matériaux polymériques tels que les éthers cellulosiques constituent des matrices typiques. Aquacoat® fabriqué par FMC est un exemple d'une dispersion polymérique d'une matrice très appréciée. Ce produit est constitué de particules colloïdales d'éthylcellu-lose dispersées dans de l'eau avec de l'alcool cétylique et du lauryle sulfate de sodium comme stabilisants. On peut utiliser des mélanges de matrices.
Les additifs utiles dans le premier revêtement comprennent des matières solides inertes, par exemple des argiles et des matériaux échangeurs d'ions qui modifient la libération de l'ingrédient actif du substrat à travers le revêtement. Le talc et le kaolin sont deux additifs préférés.
D'autres additifs comme par exemple des polymères hydrophiles tels que les polyéthylèneglycols peuvent être employés. Le triéthyle citrate, un plastifiant, est un adjuvant de fabrication préféré. Des mélanges de tels additifs sont utilisables.
La quantité relative de matériau matriciel dans les revêtements assurant une libération prolongée représentera d'environ 50,0% à environ 80,0% en poids des matières sèches totales du revêtement. Les autres additifs — lorsqu'ils sont présents — peuvent représenter ensemble d'environ 50,0% à environ 20% en poids des matières sèches totales.
Etant donné que le revêtement doit être appliqué à partir d'un vecteur aqueux, il n'est pas nécessaire d'utiliser des solvants ou d'autres ingrédients non aqueux. La quantité d'eau présente pendant la première opération de revêtement dépend de facteurs tels que la nature du substrat et le type d'équipement employé pour effectuer l'enrobage.
Revêtement de finition hydrophile
La seconde composition de revêtement (revêtement de finition) est conçue pour améliorer la facilité de manipulation du produit final. C'est le revêtement de finition qui réduit fortement le temps et l'énergie requis pour traiter les formes pharmaceutiques enrobées.
Le second revêtement (revêtement de finition) de l'invention est appliqué tout comme le premier revêtement (revêtement de base) à partir d'un vecteur aqueux. La matrice de ce second revêtement contient un ou plusieurs matériaux hydrophiles, de préférence très solubles dans l'eau et de nature monomérique ou polymérique. L'hy-droxypropylméthylcellulose est une matrice appréciée. D'autres matrices adéquates incluent l'hydroxypropylcellulose et des produits similaires. Des mélanges peuvent être utilisés.
On préfère utiliser des matrices hydrophiles, mais des matrices non hydrophiles peuvent aussi être utilisées en combinaison avec des quantités appropriées de matières de charge pour avoir des propriétés similaires à celles obtenues en utilisant des matrices hydrophiles. Ainsi, un polymère hydrophile insoluble dans l'eau comme une éthylcellulose polymérique contenant une proportion importante (c'est-à-dire 30-90%) de talc, de kaolin ou d'une autre matière de charge donnera des résultats similaires à ceux d'une couche de finition hydrophile.
Pour améliorer les propriétés d'écoulement de ce revêtement lors de son application et pour faciliter les manipulations des formes pharmaceutiques portant le revêtement de finition, on peut utiliser des adjuvants de fabrication conventionnelle comme les Surfactants, les matières de charge, etc. Les silicones polymériques constituent un groupe de Surfactants préférés. Les polyéthylèneglycols et divers autres polymères hydrophobes bien connus constituent des additifs très appréciés. Le polyéthylèneglycol 3350 est tout particulièrement indiqué lorsque la matrice est constituée par de l'hydroxypropylmé-thylcellulose aqueuse.
Tous les ingrédients facultatifs utilisables dans le revêtement de base décrit plus haut peuvent être employés dans la formulation du revêtement de finition. La quantité de matériau matriciel dans la composition de finition se situera entre environ 0,01% et environ 100% du poids total des matières sèches.
Procédures d'application du revêtement
Le procédé d'application du revêtement en deux étapes de la présente invention peut être mis en œuvre en utilisant un équipement d'enrobage conventionnel. Les appareils convenant à l'application du revêtement initial ou de base incluent les dispositifs de granulation et de séchage à lit fluidisé et d'autres appareils similaires. Un des appareils préférés est le granulateur à rotor fabriqué par Glatt.
Pour réduire la durée totale du procédé, on préfère laisser reposer le substrat avec son revêtement de base après l'étape d'enrobage en appliquant, à titre facultatif, un chauffage à une température située entre environ 45° C et environ 70° C, et de préférence entre environ 55° C et environ 60° C, ce qui permet de provoquer la coalescence des particules de matrice et aboutit à la formation d'un film utile. Lorsqu'on applique un chauffage, cela se fait généralement pendant environ 15 à environ 60 minutes, et de préférence entre 20 à environ 40 minutes.
L'application du second revêtement ou revêtement de finition peut être faite avec le même équipement que celui utilisé pour le revêtement de base. Dans une forme d'exécution préférée de l'invention, on utilise un seul dispositif, et le revêtement est appliqué en étapes sans discontinuité.
La température de séchage mise en œuvre lors de l'application du revêtement de finition sera située entre environ 30 et environ 80° C, et la durée de séchage sera d'environ 2 à environ 15 minutes. Généralement, on préférera une température située entre environ 45 et environ 60° C et une durée d'environ 5 à environ 10 minutes. Les conditions de séchage du produit intermédiaire ayant le revêtement de base — c'est-à-dire le produit de l'étape (1) — sont également utilisables dans cette étape.
La récupération de la forme pharmaceutique finale se fait suivant des techniques conventionnelles. Lorsque le revêtement de finition est sec, les formes de dosage traitées sont soumises à des opérations bien connues, comme celles utilisées dans le cadre du conditionnement et/ou du stockage des produits.
D'autres techniques conventionnelles peuvent être employées pour manipuler les formes pharmaceutiques à administrer par voie orale avant et/ou après le procédé à deux étapes décrit ci-dessus.
La nature physique et chimique du substrat va imposer la forme finale que prendront les préparations de cette invention. Par exemple, le chlorure de diphénylhydramine, qui est un antihistamini-que solide avec un goût amer, est un très bon candidat pour le procédé des titulaires.
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Bien que des pastilles que l'on peut ingérer représentent une forme préférée de produit final, d'autres formes pharmaceutiques, comme des poudres, des capsules, etc., conviennent également. Les exemples qui suivent démontrent l'efficacité de l'invention.
Exemple 1 :
Les formulations de revêtement utilisées dans cet exemple étaient les suivantes:
(a) Formulation permettant une libération prolongée de l'ingrédient actif (base)
1. Aquacoat* 465 g
2. Triéthyle citrate 186 g
3. Kaolin 51 g
4. Eau purifiée 990 g
(b) Formulation pour le revêtement de finition
5. Hydroxypropylméthylcellulose 6,0 g
6. Polyéthylèneglucol 3350 1,2 g
7. Talc 1,0 g
8. Eau purifiée 91,8g 20
I. Application du revêtement permettant une libération prolongée de l'ingrédient actif (conditions pour 5 kg de pastilles):
Utiliser 0,564 kg de dispersion d'enrobage par kg de pastilles
A. Disperser 3 dans 4, et laisser hydrater pendant 10 minutes. 25
B. Ajouter A et 2 dans 1 (dans cet ordre) et mélanger pendant 10 minutes après chaque addition.
C. Mettre les pastilles de médicament dans la chambre du gra-nulateur à rotor Glatt (Modèle GPCG-5).
D. Enrober C avec B en utilisant un orifice de buse de 1,2 mm, 30 une pression d'atomisation réglée à 2,5 bars, une ouverture de volet de 40%, une température d'air à l'entrée de 45° C, une température de lit de 32-85° C et une vitesse de rotor de 250 tours/min. Injecter 8% de la suspension d'enrobage à la vitesse de 4,0 ml/min par kg de pastilles. Injecter le reste de la suspension d'enrobage à la vitesse de 10,0 ml/min par kg de pastilles.
II. Revêtement de finition aqueux:
Utiliser 0,415 kg de dispersion de revêtement par kg de pastilles à enrober.
E. Ajouter 6 à environ 90% de 8, chauffer à 60° C et introduire progressivement 5. Refroidir à la température ambiante tout en continuant de mélanger. Continuer à mélanger jusqu'à la dissolution. Disperser 7, continuer à mélanger pendant le procédé de revêtement.
F. Enrober les pastilles de I dans le granulateur à rotor avec E immédiatement après l'application du revêtement à libération prolongée en utilisant une buse avec un orifice de 1,2 mm, une pression d'atomisation ajustée à 2,5 bars, une température d'air à l'entrée de 65° C et une température de lit de 45-50° C. Injecter à la vitesse de 24 ml/min par kg de pastilles. Sécher les pastilles enrobées pendant 30 minutes avec une température d'air à l'entrée de 70° C et une vitesse de rotor de 100 tours/min.
La figure
La figure représente les profils de libération de pastilles de diphénylhydramine dont une partie a été soumise à un traitement de durcissement à 60° pendant seulement une heure en utilisant la procédure revendiquée (courbe inférieure), et dont une autre partie a ensuite été conservée à 60° C dans une étuve pendant une semaine (courbe supérieure). La similitude des courbes souligne l'efficacité du procédé de durcissement des titulaires.
On peut effectuer des variations raisonnables sur l'invention, telles qu'elles viendraient à l'esprit de l'homme de l'art, sans se départir du domaine d'application de l'invention.
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Claims (11)

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    REVENDICATIONS
    1. Procédé de traitement de formes pharmaceutiques dont les étapes consistent à :
    (1) appliquer sur un substrat contenant un médicament un revêtement dont la formulation assure une libération prolongée du médicament,
    (2) à appliquer un revêtement de finition soluble dans l'eau sur le produit de l'étape (1), et
    (3) à récupérer la forme pharmaceutique ainsi traitée.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, où la formulation utilisée dans l'étape (1) contient un polymère et un adsorbant dispersibles dans de l'eau.
  3. 3. Procédé selon la revendication 2, où le revêtement de finition contient un polymère soluble dans l'eau et au moins un adjuvant de fabrication.
  4. 4. Procédé selon la revendication 3, où l'adjuvant de fabrication est choisi dans le groupe constitué par les adsorbants, les plastifiants et les mélanges de ces produits.
  5. 5. Procédé selon la revendication 3, où le substrat contenant le médicament est une pastille.
  6. 6. Procédé selon la revendication 5, où le revêtement de finition contient au moins un polymère hydrophobe.
  7. 7. Procédé selon la revendication 6, où les étapes (1) et (2) sont effectuées dans le même dispositif sans sortir le produit de l'étape (1) avant d'effectuer l'étape (2).
  8. 8. Forme pharmaceutique produite selon le procédé de la revendication 4.
  9. 9. Forme pharmaceutique produite selon le procédé de la revendication 5.
  10. 10. Forme pharmaceutique produite selon le procédé de la revendication 6.
  11. 11. Forme pharmaceutique produite selon le procédé de la revendication 7.
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