CH666620A5

CH666620A5 - Composition medicamenteuse pour le traitement ou la prevention de l'acne par application topique.

Info

Publication number: CH666620A5
Application number: CH4257/85A
Authority: CH
Inventors: Didier Saint-Leger; Arlette Bague
Original assignee: Oreal
Priority date: 1984-01-25
Filing date: 1985-01-24
Publication date: 1988-08-15
Also published as: GB2162748A; JPS61501030A; CH666619A5; JPS61501031A; FR2558372B1; GB2163051A; US4931467A; BE901577A; WO1985003226A1; DE3590001T1; WO1985003225A1; GB2163051B; GB8523491D0; BE901578A; GB2162748B; DE3590002T1; FR2558372A1; GB8523490D0

Description

DESCRIPTION

La présente invention se rapporte à une composition médicamenteuse pour le traitement ou la prévention de l'acné par application topique.

Jusqu'à une époque relativement récente, on n'avait pas remarqué de grandes différences dans les compositions qualitatives des lipides cutanés de surface sécrétés par la peau des sujets acnéiques et non acnéiques.

Par utilisation de la Chromatographie sur couche mince, on a pu étudier la présence des oxydes de lipides dans les sécrétions lipidiques cutanées fournies par les glandes sébacées et à l'intérieur d'un comédon ouvert ou fermé. Ainsi, dans une Chromatographie sur couche mince des lipides cutanés de surface, l'élution a donné une succession de taches correspondant respectivement à un squalène polymérisé et oxydé, à du cholestérol, à des acides gras, à des triglycérides, à deux autres états d'oxydation différents du squalène, à des cires et à du squalène non oxydé, ce dernier étant présent dans la sécrétion à raison de 10 à 15% en poids. Les trois substances, qui correspondent à du squalène oxydé, sont trois substances différentes; celle éluée en premier lieu a subi, par rapport au squalène, une polymérisation en raison de la présence d'oxygène: ce squalène oxydé est un polymère-gomme très polaire ayant une teneur en oxygène de 25 à 28% en poids.

La titulaire a effectué des mesures statistiques qui ont permis de vérifier qu'il y a une forte corrélation entre le caractère acnéique d'une peau et la présence de lipides oxydés d'origine sébacée et/ou épidermique, et notamment de squalène oxydé, dans les couches de ladite peau. Cette constatation figurait déjà dans une publication, «Free Communications» 289, FC 16-4 D, article N° 386, Ayako Yamamoto, relatant le 16e Congrès dermatologique de mai 1982, et donnant comme conclusion que la peau humaine normale posséderait un facteur qui joue un rôle dans l'inhibition de la perméabilité des oxydes de lipides à l'intérieur de l'épiderme, et que l'irritation de la peau et la cytotoxicité par les oxydes de squalène ont lieu en fonction, non seulement du taux des oxydes de lipides, mais également de leur structure chimique. Par ailleurs, les travaux de K. Mo-toyoshi, rapportés dans la revue «British Journal of Dermatology» (1983) 109,191-198, ont mis en évidence que la présence de lipides oxydés, et particulièrement des oxydes de squalène, dans l'infundî-bulum folliculaire, est fortement comédogène.

Ainsi, les lipides oxydés, qui s'avèrent cytotoxiques et comédogè-nes pour le tissu cutané, peuvent être estimés largement responsables de la pathogenèse de l'acné. On sait, en outre, par les travaux de O. H. Mills, M. Porte et A. M. Kligman, «British Journal of Dermatology» (1978) 98,145, que le rayonnement UV-A augmente la capacité du sébum humain et du squalène à produire des comédons; on a donc suggéré que ce rayonnement pouvait augmenter les taux des oxydes de lipides, ces oxydes irritant l'épithélium dans l'infundibu-lum folliculaire et augmentant donc la formation de comédons.

Parallèlement aux travaux ainsi effectués par les spécialistes de la recherche fondamentale dans le domaine thérapeutique, les spécialistes en cosmétologie ont, de leur côté, réalisé des expériences ayant abouti aux constatations suivantes:

— Les comédons seraient la conséquence de l'irritation provoquée par certains agents comme les oxydes de squalène: ainsi, on a pu remarquer la formation de comédons sur une oreille de lapin ayant reçu, par application topique, de l'oxyde de squalène.

— Les caroténoïdes sont des agents naturels utilisés en cosmétique pour la protection du tissu cutané contre les phénomènes de per-oxydation et de photosensibilisation, et en règle générale, d'irritation par voie chimique ou par irradiation. Ainsi, en dehors de leur fonction de coloration de la peau en vue du bronzage, illustrée notamment par le brevet français N° 2.384.500 qui décrit une formulation pour gélules à base de p-carotène, et par le brevet français

N° 2.430.765, qui décrit un produit consistant en du carotène pur dans un support, les caroténoïdes, en règle générale, sont connus pour leur fonction de protection vis-à-vis de l'érythème solaire. Ainsi, la demande de brevet français N° 2.392.673 décrit une formulation pour gélules dont la fonction est de colorer la peau, d'accélérer la mélanogenèse et de protéger de l'érythème solaire; cette formulation contient de la ß,p-carotene-4,4'-dione (canthaxanthine) et/ou du P-carotène. On connaît également, par le brevet britannique N° 1.375.436, un procédé suivant lequel on met en contact une grande proportion d'une huile végétale avec une petite proportion

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d'une source de vitamine K et de P-carotène pendant un temps suffisant pour que l'huile ait extrait une partie de la vitamine K et du P-carotène; le produit obtenu est utilisable en applications topiques en vue de protéger la peau contre les coups de soleil. Dans tous ces documents, il n'est question que d'applications cosmétiques liées au bronzage de la peau et à sa protection contre les coups de soleil.

La titulaire, se fondant sur les constatations qui ont été décrites ci-dessus et dont on doit remarquer qu'elles ont été faites par des spécialistes de deux domaines techniques différents, à savoir les dermatologues et les cosméticiens, a alors formulé l'hypothèse que les caroténoïdes pourraient protéger le tissu cutané contre toute agression de nature irritante et, entre autres, préviendraient la formation de comédons. Il n'était pas évident que cette hypothèse se trouve vérifiée du moment que l'on savait que les comédons dans l'acné sont provoqués par une irritation due aux oxydes de squalène, alors que les caroténoïdes sont connus pour leur action protectrice dans le cas d'une irritation par irradiation, c'est-à-dire d'une irritation d'une nature différente de celle provoquée par les oxydes de squalène. D'une façon surprenante, il s'est avéré que les caroténoïdes, en application topique, ont donné des résultats exceptionnellement bons pour le traitement et la prévention de l'acné sous toutes ses formes, notamment acné vulgaris, acné nodulo-cystique, acné rosacée.

Jamais l'état antérieur de la technique n'avait fait mention de cette propriété que présentent intrinsèquement les caroténoïdes.

Ainsi, le brevet néerlandais N° 87.724 décrit l'emploi de la vitamine A ou de la provitamine A (P-carotène) à titre de substance active dans le traitement, par voie externe de l'acné vulgaris. Toutefois, cette (pro)vitamine A est utilisée en adjonction avec un poly-phénol, comme le résorcinol, qui constitue une autre substance active nécessaire dans le traitement de cette maladie. Il ressort par ailleurs du texte de ce brevet néerlandais que la provitamine A n'est mise en œuvre que dans la mesure où elle est susceptible d'engendrer de la vitamine A.

Conformément à la présente invention, dans laquelle on ne trouve jamais l'association: P-carotène/polyphénols, le p-carotène, comme du reste les autres caroténoïdes générateurs de vitamine A, comme l'a-carotène et le y-carotène sont actifs en tant que tels, au même titre que les caroténoïdes non générateurs de vitamine A comme le 8-carotène, et non en tant que substances susceptibles de fournir de la vitamine A. Les polyphénols, qui ne sont jamais présents dans les compositions selon l'invention, n'y seraient de toute façon d'aucune utilité, parce que le P-carotène, et les autres caroténoïdes, contrairement à la vitamine A — également connue pour entrer dans des compositions traitant l'acné, par ce brevet néerlandais et par d'autres documents comme «Moderne Arzneimittel», 5e édition, 1980, page 1086, médicament Aknin® Schwarzhaupt —, ne donnent pas d'effets secondaires néfastes comme l'hypervitami-nose A.

Cette différence de comportement prouve que le P-carotène n'agit pas, selon la présente invention, en tant que provitamine A. Cela est d'autant plus vrai que, dans un test d'oxydation du squalène, qui a été effectué par les présents inventeurs, le P-carotène se comporte de la même façon que les autres caroténoïdes qui ne sont pas des pro vitamines A; il a été constaté que tous les caroténoïdes ainsi testés inhibaient, à peu de chose près de la même façon, l'oxydation du squalène. Or, on pense que le squalène oxydé est responsable de l'acné. Il faut noter également que la vitamine A n'a aucune activité dans ce test, ce qui démontre encore mieux la non-parenté des comportements entre les caroténoïdes de la présente invention et la (provitamine A du brevet néerlandais précité.

Il est également important de souligner que la production de vitamine A par les caroténoïdes générateurs de vitamine A, lorsque ceux-ci sont appliqués par voie topique, est beaucoup moins importante que si ces caroténoïdes sont ingérés par l'organisme. Il en résulte une bonne efficacité de ces caroténoïdes appliqués par voie topique, dont on soulignera à nouveau qu'ils constituent, à eux seuls, un principe actif dans le traitement de l'affection acnéique.

La présente invention a donc pour but de décrire l'effet des caroténoïdes, dont l'effet toxique chez l'homme est nul; l'invention concerne à la fois l'aspect préventif de l'affection acnéique et son aspect curatif.

La présente invention a pour objet le médicament nouveau que constitue une composition pour le traitement ou la prévention de l'acné par application topique, cette composition étant caractérisée par le fait qu'elle renferme, à titre de principe actif principal, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins une substance appartenant à la famille des caroténoïdes.

Selon l'invention, le principe actif principal de la composition pour le traitement de l'acné est pris notamment dans le groupe constitué par le p-carotène, l'a-carotène, le 5-carotène, la p-carotène-4,4'-dione (canthaxanthine), le 8'-apo-p-carotène-8'-oate d'éthylé, le p-apo-8'-caroténal, le *|/,\j/-carotène (lycopène), le \|/,\|/-carotène-16,16'-diol et le y,y-carotène-16-ol (lycoxanthine).

L'activité pharmacologique que présentent les caroténoïdes est une activité inhibitrice dans la formation des comédons de nature acnéique. Cette activité a été mise en évidence par l'expérimentation in vivo, dont le mode opératoire, en conformité avec la publication de Kligman A.M., Kwong T., «British Journal of Dermatology» (1979) volume 100, page 99, est indiqué ci-après:

On effectue cette "expérimentation sur une série de 5 lapins mâles de race Bouscat pesant environ 2,5 kg chacun. Pendant toute la durée de l'expérimentation, les lapins reçoivent, ad libitum, nourriture et boisson.

Chaque matin, pendant cinq jours sur sept, on applique, sur l'une des oreilles de chaque lapin, 0,1 ml d'une suspension de P-caro-tène dans du propylèneglycol, cette suspension étant formulée à raison de 1 mg de P-carotène pour 1 ml de propylèneglycol. Ce traitement est arrêté après que l'on a réalisé dix applications au total sur chaque lapin.

Tous les après-midi des jours où les cinq lapins ont subi le traitement précédent, on applique, sur les deux oreilles de chacun de ces lapins, 0,1 ml d'oxyde de squalène par oreille.

Ensuite, on sacrifie les cinq lapins et on sépare l'épiderme du derme de chaque oreille. On examine l'épiderme ainsi prélevé à l'aide d'un stéréomicroscope. On évalue les comédons selon leur grosseur, en utilisant une échelle visuelle allant de 0 à 3, la valeur 0 correspondant à une absence de formation de comédons et la valeur 3 à un développement maximum de ces derniers. Les résultats obtenus sont les suivants: les cinq oreilles prétraitées au P-carotène comportent des comédons ayant une grosseur moyenne évaluée à 1,2 sur l'échelle précitée; quant aux cinq oreilles non prétraitées, elles comportent des comédons dont la grosseur a pu être évaluée à 1,8 en moyenne.

Ce test de comédogenèse illustre l'action préventive des caroténoïdes et il est important de souligner que la vitamine A, qui était proposée pour traiter l'acné, n'avait jamais été présentée en thérapeutique préventive. La présente invention apporte donc un progrès important par rapport à l'état antérieur de la technique qui indiquait des médicaments pouvant soigner, et encore avec des effets secondaires néfastes, l'affection acnéique, uniquement lorsqu'elle s'est déclarée.

Les compositions thérapeutiques selon la présente invention contiennent, en général, de 0,001 à 10% en poids de principe actif principal par rapport au poids total de la composition.

Par ailleurs, les compositions thérapeutiques selon la présente invention peuvent également renfermer au moins une substance active connue pour le traitement de l'acné, différente de celle(s) appartenant à la famille des caroténoïdes. Elles contiennent, par exemple, de 0,001 à 15% en poids de cette autre substance active par rapport au poids total de la composition.

En outre, il est utile, notamment lorsqu'on utilise, comme substance active, un caroténoïde capable d'engendrer de la vitamine A dans l'organisme, en particulier le P-carotène, d'empêcher que la fraction de ce caroténoïde, non transformée dans l'organisme en vitamine A, ne s'oxyde. A cet effet, selon une caractéristique particulière de la présente invention, la composition médicamenteuse, no5

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tamment dont le principe actif principal est constitué par au moins un caroténoïde capable d'engendrer dp la vitamine A, renferme au moins un agent antioxydant, à raison de 0,001 à 2% en poids par rapport au poids total de la composition. Le ou les agents antioxydants est ou sont choisis notamment parmi la vitamine E, la t-butyl-hydroquinone, le butylhydroxyanisole et le butylhydroxytoluène.

Pour la préparation des compositions thérapeutiques contenant,

comme constituants actifs, les caroténoïdes, on peut faire appel à des véhicules et produits auxiliaires décrits dans la littérature pour la pharmacie, la cosmétique et les domaines apparentés.

Pour la préparation des solutions, on peut utiliser par exemple l'eau et/ou un ou des solvants organiques acceptables du point de vue physiologique, à raison de 5 à 50% en poids par rapport au poids total de la composition. Les solvants organiques acceptables du point de vue physiologique sont pris, notamment, dans le groupe constitué par l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, les glycols, les éthers de glycols et le glycérol.

Les compositions selon l'invention peuvent également renfermer des épaississants tels que la cellulose et/ou des dérivés de la cellulose à raison de 2 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.

On peut, en outre, ajouter au moins un adjuvant usuel pris dans le groupe formé par les agents de pénétration, les agents conservateurs, les parfums, les colorants et les séquestrants.

Les transformations pharmacologiques et galéniques des composés selon l'invention s'effectuent de façon connue. Les caroténoïdes ne présentent strictement aucune toxicité, si bien qu'il n'y a théoriquement pas de limite supérieure pour leur administration.

Les caroténoïdes peuvent être utilisés, comme indiqué plus haut, soit en thérapeutique préventive, soit en thérapeutique curative. En raison de leur faible toxicité et de leur action douce, on peut également préconiser leur utilisation en alternance avec des médicaments soignant l'acné qui, en raison de leur toxicité et de leur action très forte, nécessitent une surveillance médicale et doivent obligatoirement être administrés sur des périodes de temps limitées.

En thérapeutique préventive, les caroténoïdes ne sont pas administrés en combinaison avec d'autres substances actives dans le traitement de l'acné. En revanche, en thérapeutique curative, les caroténoïdes sont utilisés soit seuls, soit en combinaison avec d'autres substances actives, notamment des substances actives dans le traitement de l'acné. Dans ce second cas, on administre au patient ou bien une formulation unique renfermant simultanément le ou les caroténoïdes désirés et au moins une autre substance active, soit deux formulations différentes, l'une renfermant le ou les caroténoïdes et l'autre la ou les substances actives dont on attend un effet traitant complémentaire.

Les dosages auxquels les caroténoïdes sont administrés peuvent varier selon le genre d'application et selon les conditions du sujet.

Les formes galéniques peuvent être des crèmes, des laits ou des gels, des lotions, des tampons imbibés, des sticks, ou bien des formulations aérosols se présentant sous la forme de sprays ou de mousses. On peut également administrer le médicament selon l'invention sous forme de liquide, c'est-à-dire solutions, suspensions ou émulsions huileuses ou aqueuses.

La dose unitaire se situe par exemple entre 0,1 et 200 j-ig, et notamment entre 2 et 10 [ig de caroténoïde(s) par cm2 de peau à traiter.

Comme cela a été indiqué ci-dessus, il n'y a pas de limite supérieure pour l'administration; toutefois, il sera bon d'opter pour un dosage unitaire évitant tout effet de pigmentation de la peau.

Ainsi, la posologie quotidienne est, de préférence, de 1 à 300 mg de composition à base de caroténoïde(s) par cm2 de peau à traiter, ce qui est obtenu, par exemple, par l'application deux fois par jour, matin et soir, d'un gel, crème ou solution contenant de 0,001 à 10% en poids de principe actif.

Les indications ci-dessus sont données à titre purement indicatif dans le cadre d'un traitement à l'aide de caroténoïdes seuls en tant que substances actives. Si le ou les caroténoïdes est ou sont administrés en association avec d'autres médicaments actifs dans le traitement de l'acné, on peut diminuer quelque peu les doses indiquées ci-dessus.

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des, on peut citer l'acide rétinoïque et ses isomères; les tétracyclines comme la minocycline, le peroxyde de benzoyle, par exemple à 5 à 10% dans un gel hydroalcoolique, l'érythromycine et la lincomycine.

Pour mieux faire comprendre l'objet de la présente invention, on va en décrire maintenant, à titre d'exemples purement illustratifs et non limitatifs, plusieurs formulations de compositions médicamenteuses selon l'invention.

Exemple 1:

On prépare un gel ayant la composition suivante:

— P-carotène 0,005 g

— Hydroxypropylcellulose 2 g

— Alcool éthylique 30 g

— Antioxydant q.s.

— Eau q.s.p. 100 g

On applique régulièrement, matin et soir, pendant 15 jours, cette composition topique, à raison de 20 à 100 mg par cm2 de peau et par application, sur le visage d'un patient ayant tendance à présenter de l'acné. On évite ainsi son apparition.

De la même façon, on a appliqué régulièrement, matin et soir, pendant 15 jours, cette composition topique, à raison de 20 à 100 mg par cm2 de peau et par application, sur le visage d'un patient venant de subir pendant 15 jours un traitement antiacné classique à la vitamine A acide. On a évité ainsi la réapparition de l'acné.

Exemple 2:

On prépare une solution hydroalcoolique ayant la composition suivante:

— P-apo-8'-caroténal 0,1 g

— Alcool éthylique 40 g

— Antioxydant q.s.

— Eau q.s.p. 100 g

On applique cette solution, selon les mêmes modalités que celles indiquées à l'exemple 1, d'une part, sur le visage et le dos d'un patient ayant tendance à présenter de l'acné et, d'autre part, sur le visage et le dos d'un patient venant de subir, pendant un mois, un traitement antiacné classique à la vitamine A acide. On évite ainsi, dans le premier cas, l'apparition de l'acné et, dans le second cas, sa réapparition.

Exemple 3:

On prépare un gel ayant la composition suivante:

— P-carotène 0,05 g

— Vitamine E 0,05 g

— Acide polyacrylique réticulé (vendu sous la dénomination commerciale «Carbomer 940») 1 g

— Ethanol 20 g

— Glycérol 5 g

— Sel de potassium de l'acide éthylènediaminetétraacétique 0,05 g

— Triéthanolamine q.s. pH 5

— Eau distillée q.s. 100 g

On applique ce gel selon les mêmes modalités que celles indiquées à l'exemple 1, d'une part, sur le visage et le dos d'un patient ayant tendance à présenter de l'acné et, d'autre part, sur le visage et le dos d'un patient venant de subir, pendant un mois, un traitement antiacné classique à la vitamine A acide. On évite ainsi, dans le premier cas, l'apparition de l'acné et, dans le second cas, sa réapparition.

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Claims

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1. Composition médicamenteuse pour le traitement ou la prévention de l'acné par application topique, caractérisée par le fait qu'elle renferme, à titre de principe actif principal, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins une substance appartenant à la famille des caroténoïdes.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le principe actif principal est pris dans le groupe constitué par le P-carotène, l'a-carotène, le 8-carotène, le y-carotène, la P-carotène-4,4'-dione, le 8'-apo-P-carotène-8'-oate d'éthyle, le P-apo-8'-caroté-nal, le *|/, \|/-carotène, le y, y-carotène-16,16'-diol et le y, y-carotène-16-ol.

3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,001 à 10% en poids de principe actif principal par rapport au poids total de la composition.

4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait qu'elle renferme au moins une substance active dans le traitement de l'acné différente de celle appartenant à la famille des caroténoïdes.

5. Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,001 à 15% en poids par rapport au poids total de la composition de la substance active différente de celle appartenant à la famille des caroténoïdes.

6. Composition selon l'une des revendications 4 et 5, caractérisée par le fait que la substance active différente de celle appartenant à la famille des caroténoïdes est choisie dans le groupe constitué par l'acide rétinoïque et ses isomères, les tétracyclines, le peroxyde de benzoyle, l'érythromycine et la lincomycine.

7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, renfermant notamment, comme principe actif principal, au moins un caroté-noïde capable d'engendrer de la vitamine A, caractérisée par le fait qu'elle renferme au moins un agent antioxydant, à raison de 0,001 à 2% en poids par rapport au poids total de la composition.

8. Composition selon la revendication 7, caractérisée par le fait que le ou les agents antioxydants est ou sont choisis parmi la vitamine E, la t-butylhydroquinone, le butylhydroxyanisole et le butyl-hydroxytoluène.

9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait qu'elle renferme de l'eau et/ou un ou des solvants organiques acceptables du point de vue physiologique, à raison de 5 à 50% en poids par rapport au poids total de la composition.

10. Composition selon la revendication 9, caractérisée par le fait que les solvants organiques acceptables du point de vue physiologique sont pris dans le groupe constitué par l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, les glycols, les éthers de glycols et le glycérol.

11. Composition selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée par le fait qu'elle renferme des épaississants, tels que la cellulose et/ou des dérivés de la cellulose, à raison de 2 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.

12. Composition selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée par le fait qu'elle renferme au moins un adjuvant pris dans le groupe formé par les agents de pénétration, les agents conservateurs, les parfums, les colorants et les séquestrants.

13. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, d'une lotion, d'une lotion portée par un tampon imbibé, d'un stick, d'une suspension, d'une émulsion ou qu'elle est formulée en aérosol sous forme de spray ou de mousse.