CH664363A5 - Derives de la quinoleine, leur preparation et compositions therapeutiques les contenant. - Google Patents
Derives de la quinoleine, leur preparation et compositions therapeutiques les contenant. Download PDFInfo
- Publication number
- CH664363A5 CH664363A5 CH1912/85A CH191285A CH664363A5 CH 664363 A5 CH664363 A5 CH 664363A5 CH 1912/85 A CH1912/85 A CH 1912/85A CH 191285 A CH191285 A CH 191285A CH 664363 A5 CH664363 A5 CH 664363A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- quinoline
- compound
- difluoro
- oxo
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la quinoléine, un procédé pour leur préparation ainsi que des compositions pharmaceutiques en contenant.
L'invention concerne plus particulièrement les carboxy-3 difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 quinoléines répondant à la formule générale:
f —1
A
V~
i
NH.
+c2h5o-ch=c
C,HsO—CO
c2h5ooc
90-100°c c — cooc2h5
i 250-260°c O
(I)
W
I E
cooc2h5
rx+k2co3
dmf/70-95°c
+
r—cooc2h5
f r c2h5,c2h4f,ch2-o-ch2-ch2oh, CH2-^J , CH2~\/~N02' CiI2~~^ ou CH2_^ ^
Cl
Ces composés appartiennent à un groupe assez important de dérivés de la quinoléine dont certains d'entre eux sont connus pour posséder une activité antibactérienne, tandis que la plupart sont complètement inactifs. Au cours de différentes recherches portant
L'hydrolyse chlorhydrique du dernier composé de ce schéma conduit au composé I recherché.
55 L'invention concerne, également, un procédé de préparation de ces composés comprenant l'étape de faire réagir, pendant 12 à 24 heures, à une température comprise entre 70 et 95° C, dans le diméthylformamide, la difluoro-6,8 dihydro-1,4 éthoxycarbonyle-3 oxo-4 quinoléine avec un excès du composé RX (soit 2 à 5 moles de 60 RX pour 1 mole de quinoléine), en présence de K2C03, puis à soumettre à l'hydrolyse l'ester en position 3 obtenu, par un traitement à l'acide chlorhydrique au reflux.
L'invention concerne enfin les compositions pharmaceutiques comprenant, à titre d'ingrédient actif, au moins l'un des dérivés de la 65 carboxy-3 difluoro-6,8 dihydro-1,4 R-l oxo-4 quinoléine, associé à un excipient approprié pharmaceutiquement acceptable.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent:
664 363
Exemple 1
Carboxy-3 difluoro-6,8 dihydro-1,4 éthyle-1 oxo-4 quinoléine R = C2H5
Dans un réacteur approprié équipé de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation, on verse 152,5 ml (1,5 mole) de difluoro-2,4 aniline et 425 ml (2,1 moles) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à 90-100° C pendant trois heures environ en éliminant l'éthanol se formant dans la réaction de condensation. Cela conduit à un produit solide qui, traité à l'hexane, lavé, recristallisé dans l'hexane et séché, donne 356,5 g (rendement 79,5%) de (diéthoxy-2,2 carbonyle vinyle amino)-l difluoro-2,4 benzène. L'analyse élémentaire de ce produit a montré une bonne correspondance avec la formule Ci4HlsN04F2. 350 g (1,17 mole) de ce produit sont versés dans un réacteur avec 1 litre d'oxyde de diphényle. Le mélange est porté au reflux à 265-270° C pendant une heure et demie, après quoi on évacue l'éthanol formé lors de la réaction de cyclisation. Après refroidissement à la température ambiante, on obtient un résidu qui est traité au benzène, puis à l'hexane, séché, puis recristallisé dans le méthanol. On obtient ainsi 239 g (rendement 80,7%) de difluoro-6,8 dihydroxy-1,4 éthoxycarbonyle-3 oxo-4 quinoléine, dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule Ci2H9N03F2.
Pour la fixation du groupe éthyle sur l'atome d'hydrogène, on traite 210 g (0,84 mole) de ce produit, 287 g (2,1 moles) de carbonate de potassium par 337 ml (4,2 moles) d'iodure d'éthyle, en présence de 1,51 de diméthylformamide pendant 24 heures, à environ 90° C. Après élimination du diméthylformamide sous pression réduite, le mélange réactionnel est traité par 1 litre d'eau et agité à environ 0° C. Le précipité obtenu est séparé, lavé à l'eau, séché et recristallisé à partir de l'isopropanol à ébullition. Après séparation et séchage, on obtient 220 g (rendement 93,2%) de difluoro-6,8 dihydro-1,4 éthoxycarbonyle-3 éthyle-1 oxo-4 quinoléine dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule c14h13no3f2.
Pour obtenir l'acide correspondant, on traite 210 g (0,74 mole) de ce composé par de l'acide chlorhydrique 2N au reflux. Cela donne 179 g (rendement 95%) de carboxy-3 difluoro-6,8 dihydro-1,4 éthyle-1 oxo-4 quinoléine, dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C12H9N03F2. Ce composé est insoluble dans l'eau, mais soluble dans le diméthylsulfoxyde.
Comme, pour les autres substituants R, on met en œuvre le même procédé, leur préparation ne sera pas décrite en détail; seules seront indiquées les matières premières de départ et les caractéristiques des produits obtenus.
Exemple 2
Carboxy-3 difluoro-6,8 dihydro-1,4fluoro-éthyle-1 oxo-4 quinoléine R = C2H4F
La matière première de départ RX est C1CH2 — CH2F. Rendement 90,3% (condensation) et 96,2% (hydrolyse) d'une poudre blanche fondant avec sublimation à 268° C (Tottoli) dont l'analyse élémentaire montre une parfaite correspondance avec la formule C12H8F3N03. Ce composé est insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxyde.
Exemple 3
Carboxy-3 difluoro-6,8 dihydro-1,4 (m-hydroxy éthoxy)méthyle-l oxo-4 quinoléine R = CH2-0-CH2-CH20H
La matière première de départ RX est
-o-co^3
Br-CH2-0-CH2-CH2
pour des raisons pratiques, mais la substitution benzoxy s'élimine lors de l'hydrolyse terminale. Rendements 56% (condensation) et 73,5% (hydrolyse) d'une poudre blanche fondant à 218° C (Tottoli)
dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C13HuF2N05. Ce composé est insoluble dans l'eau,
mais soluble dans le diméthylsulfoxyde.
Exemple 4
Carboxy-3 difluoro-6,8 dihydro-1,4 cyclopropane-mèthyle-1 oxo-4 quinoléine
R = CH.
<1
La matière première de départ RX représente B r -CH2
Rendements 67% (condensation) et 88,4% (hydrolyse) d'une poudre blanche fondant à 204° C (Tottoli) dont l'analyse élémentaire montre 15 une parfaite correspondance avec la formule C14H1:1F2N03. Ce composé est insoluble dans l'eau, mais soluble dans le diméthylsulfoxyde.
Exemple 5
20 Carboxy-3 difluoro-6,8 dihydro-1,4 (nitro-4 furane-yl-2) méihyle-1 oxo-4 quinoléine r = ch,
25
La matière première de départ RX est B r -CH
NO,
2 \ /
v <y
Rendements 58% (condensation) et 77% (hydrolyse) d'une poudre 30 beige fondant à 210-215° C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une parfaite correspondance avec la formule ClsH8F2N206. Ce composé est insoluble dans l'eau, mais soluble dans le diméthylsulfoxyde.
Exemple 6
Carboxy-3 difluoro-6,8 dihydro-1,4 cyclohexylmêthyle oxo-4 quinoléine
R = CH,
La matière première de départ RX est B r - CH,
O
Rendements 44% (condensation) et 76% (hydrolyse) d'une poudre blanche fondant à 241° C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire 45 montre une parfaite correspondance avec la formule C17H16F2N03. Ce composé est insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxyde.
Exemple 7
Carboxy-3 difluoro-6,8 dihydro-1,4 (dichloro-2,6phényle)-méthyle-l 50 oxo-4 quinoléine
Cl
R = CH.
^3
Cl
Cl
La matière première de départ RX est Cl-CH.
60 Cl
Rendements 50% (condensation) et 86% (hydrolyse) d'une poudre blanche fondant à 272° C (Tottoli) dont l'analyse élémentaire montre une parfaite correspondance avec la formule C17H9C12F2N03. Ce composé est insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxyde.
65
Toxicité
La toxicité des composés selon l'invention a été déterminée, par voie orale, par les méthodes usuelles, sur le rat et la souris. Les
664 363
valeurs des DLS0 étaient comprises entre 1320 et 1940 mg/kg pour le rat et entre 910 et 1430 mg/kg pour la souris.
Les tests usuels pour déceler une éventuelle mutagenèse ou clas-togenèse (test Ames, test du micronoyau et culture de lymphocytes) se sont révélés négatifs.
Bactériologie
A) L'activité bactéricide des composés selon l'invention a été déterminée sur différents micro-organismes ainsi que cela est décrit ci-après.
Des dilutions en série des composés à tester et des composés de référence ont été préparées dans un bouillon obtenu par infusion de cœur et de cerveau broyés (Oxoid CM 225), en une méthode à deux étapes, entre 1000 fig/ml et 0,5 Hg/ml.
Les micro-organismes utilisés avaient été cultivés sur des agars de Trypton Soja (ATS, Oxoid CM 131) et contrôlés quant à leurs viabilité et pureté. Des inoculats standard ont été préparés en injectant des plaques d'ATS et en les faisant incuber à 37° C pendant 24 heures. Les croissances bactériennes résultantes ont alors été reprises par addition de sérum physiologique stérile et agitées avec des billes de verre. Les suspensions de micro-organismes ont été standardisées, pour donner des transmissions de 50% à 520 nM, sur un spectrophotomètre SP 600. Les courbes d'étalonnage montrent que cela conduit à des colonies unitaires d'environ 108 micro-organismes par ml.
Des portions aliquotes de 0,1 ml de ces suspensions ont été utilisées pour inoculer chacune des dilutions en série, préparées pour les composés, dans un bouillon obtenu par infusion de cœur et de cerveau broyés.
L'ensemble des dilutions ont été incubées à 37° C, pendant 24 heures, pour inspecter et pour constater la présence ou l'absence d'une croissance qui est mise en évidence par la turbidité du milieu. La concentration la plus basse n'amenant aucune croissance du micro-organisme testé est reconnue comme concentration inhibitoire minimum du composé pour le micro-organisme considéré.
Chacun des récipients de culture ne présentant pas de croissance a été ensuite recultivé sur des plaques d'ATS et incubé à 37° C, pendant 24 heures. Les plaques ont été alors inspectées pour constater la présence ou l'absence de croissance aux points d'inoculation. La plus basse concentration du composé testé qui n'a amené aucune croissance de la sous-culture a été retenue comme concentration mi-crobicide minimum (CMM). CIM et CMM sont exprimées en Hg/ml.
Les résultats ont été reportés dans le tableau suivant en comparaison avec ceux obtenus pour deux composés de référence, le nitro^ furoxazide et l'acide pipémidique. Les abréviations dans ce tableau ont la signification suivante:
S.a. : Staphylococcus aureus ATCC 6538
S.p.: Streptococcus pyogenes NCTC8198
P.a. : Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
E.c.:
Escherichia coli
NCTC
8196
P.m.:
Proteus mirabilis
NCTC
8559
S.e.:
Salmonella enteritìdis
NCTC
6676
S.b.:
Shigella boydii
NCTC
9328
Nif.:
Nifuroxazide
Pip.:
Acide pipémidique
M.T.:
Micro-organisme testé
B) L'activité bactériostatique des composés selon l'invention a également été recherchée sur des micro-organismes que l'on trouve plus particulièrement dans les gastro-entérites.
Cette expérimentation a été conduite dans une gélose de Mueller-Hinton, les composés à tester étant dissous dans le diméthylsulfoxyde (avec un témoin diméthylsulfoxyde), à des concentrations croissantes allant de 0,01 à 100 ng. Les souches utilisées ont été les suivantes: Vibrio cholerae (3 souches respectivement d'Europe, d'Afrique et d'Asie du Sud-Est), Vibrio parahemolyticus, Vibrio algi-nolyticus, Aeromonas hydrophily sobria et Salmonella. On a trouvé que les concentrations inhibitoires minimums, pour les sept composés selon l'invention, étaient comprises entre 0,5 et 1 jig par souche de Salmonella et entre 0,1 et 0,5 |ig pour les autres souches, ce qui confirme une forte activité bactériostatique.
C) Cette expérimentation a été complétée par un test in vivo sur des lots de chacun 10 souris SWISS pesant environ 20 g et traitées oralement par les composés selon l'invention. Pour chaque composé, On a utilisé trois doses et, dans chaque lot, les urines ont été recueillies, pour l'évaluation de leur activité bactéricide, sur des cultures de Vibrio cholerae Ogawa (106 par ml), sur gélose de Mueller-Hinton. L'activité a été appréciée, après une incubation de 24 heures à 37° C, par une valeur du dosage en mm de la zone d'inhibition de croissance de la souche autour du point d'introduction dans la gélose. On a utilisé, comme témoin négatif, le Nifuroxazide et, comme témoin positif, l'acide pipémidique. Les doses administrées aux souris ont été de 0,5, 1 et 2,5 |tg pour les composés des exemples 1 à 5 et de 1, 2,5 et 5 jj.g pour les composés des exemples 6 et 7 qui sont apparus moins actifs dans l'expérimentation précédente.
Dans ce test, l'activité des composés selon l'invention a été obtenue à des doses d'environ 1 jj.g pour les composés des exemples 1 à 5 et à des doses comprises entre 1 et 2,5 ug pour les composés des exemples 6 et 7.
Présentation-posologie
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention peuvent être présentés en comprimés ou en gélules contenant 0,1 à 0,5 g de principe actif, par dose unitaire. Pour l'administration orale, la posologie quotidienne usuelle est de 0,5 à 2 g.
Sous forme injectable, les doses unitaires comprennent 0,1 g de principe actif conditionné en ampoules devant être mises en suspension extemporanément avant l'injection. La posologie quotidienne, pour l'homme, est de 1 à 3 ampoules. >
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
5
Tableau
664363
Composé
M.T.
S.a.
S.p.
P.a.
E.c.
P.m.
S.e.
S.b.
Nif.
CIM
8
1
500
4
500
500
8
CMM
8
1
500
4
500
500
8
Pip.
CIM
2
4
1
4
4
4
4
CMM
250
125
16
4
8
8
4
1
CIM
32
16
32
8
I
2
1
CMM
32
32
64
8
2
4
1
2
CIM
4
32
8
32
4
4
8
CMM
8
32
8
32
8
8
16
3
CIM
4
2
8
4
32
32
8
CMM
8
4
16
8
32
32
8
4
CIM
64
4
8
64
1
2
32
CMM
64
4
16
64
2
4
32
5
CIM
16
8
2
64
16
125
32
CMM
64
32
2
64
32
125
32
6
CIM
8
16
4
64
8
4
8
CMM
16
16
8
64
8
4
8
7
CIM
8
32
8
1
2
2
16
CMM
8
64
8
2
4
4
32
Claims (3)
1, consistant à faire réagir, dans le diméthylformamide, pendant 12 à 24 heures, à une température comprise entre 70 et 95° C, la difluoro-6,8 dihydro-1,4 éthoxycarbonyle-3 oxo-4 quinoléine avec un excès de 2 à 5 moles du composé RX, où X = CP, Br ou I pour 1 mole de quinoléine, en présence de K2C03, puis à soumettre à l'hydrolyse l'ester en position 3 obtenu, un traitement à l'acide chlorhydrique au reflux.
1. Dérivés de la quinoléine répondant à la formule:
0
V
• cooh
(I)
dans laquelle R représente :
c2h5, c2h4f, ch2-o-ch2-ch2oh, ch2~<^ '
Cl
CH2"\ /-m2' CH' o'
Cl cooh dans laquelle R représente:
sur ce groupe de dérivés, il a été établi qu'en général, si un produit de cette famille, portant un substituant déterminé en une certaine position, présente une activité antibactérienne, des changements mineurs, dans la nature ou dans la position du substituant, conduisent, le plus souvent, à des composés complètement dépourvus d'activité. Pour cette raison, il est tout à fait impossible de prévoir si un composé particulier sera ou non actif. Les composés selon l'invention ont été trouvés présenter une activité antibactérienne contre une large famille de bactéries tant Gram + que Gram —.
Les composés selon la présente invention peuvent être facilement préparés à partir de la difluoro-2,4 aniline. Ce composé de départ est condensé avec l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, ce qui conduit au (diéthoxy-2,2 carbonyle vinyle amino)-l difluoro-2,4 benzène. Ce composé est cyclisé, par chauffage, pour donner la di-fluoro-6,8 dihydro-1,4 éthoxycarbonyle-3 oxo-4 quinoléine que l'on fait alors réagir avec le composé RX (X représentant Cl, Br ou I)
afin de fixer le groupe R correspondant sur l'atome d'azote. Enfin, on hydrolyse à l'aide d'acide chlorhydrique de la difluoro-6,8 dihydro-1,4 éthoxycarbonyle-3 R-l oxo-4 quinoléine ou la forme carboxylique-3 correspondante. Ce procédé, qui rentre dans le cadre de la présente invention, peut être représenté par la succession de réaction suivante:
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication
3. Composition thérapeutique comprenant, à titre d'ingrédient essentiel, au moins un des composés selon la revendication 1, associé à un excipient approprié pharmaceutiquement acceptable.
description
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848412094A GB8412094D0 (en) | 1984-05-11 | 1984-05-11 | Quinoline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH664363A5 true CH664363A5 (fr) | 1988-02-29 |
Family
ID=10560821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1912/85A CH664363A5 (fr) | 1984-05-11 | 1985-05-06 | Derives de la quinoleine, leur preparation et compositions therapeutiques les contenant. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4782068A (fr) |
| JP (1) | JPS60246370A (fr) |
| AR (1) | AR240920A1 (fr) |
| AT (1) | AT391314B (fr) |
| BE (1) | BE902337A (fr) |
| CA (1) | CA1291136C (fr) |
| CH (1) | CH664363A5 (fr) |
| DE (1) | DE3516938A1 (fr) |
| DK (1) | DK163826C (fr) |
| DZ (1) | DZ779A1 (fr) |
| ES (1) | ES8603836A1 (fr) |
| FI (1) | FI82688C (fr) |
| FR (2) | FR2563995B1 (fr) |
| GB (2) | GB8412094D0 (fr) |
| HK (1) | HK57288A (fr) |
| IE (1) | IE58304B1 (fr) |
| IT (1) | IT1200472B (fr) |
| LU (1) | LU85876A1 (fr) |
| MA (1) | MA20427A1 (fr) |
| NL (1) | NL8501309A (fr) |
| NO (1) | NO167025C (fr) |
| OA (1) | OA08030A (fr) |
| PT (1) | PT80433B (fr) |
| SE (1) | SE463152B (fr) |
| SG (1) | SG23388G (fr) |
| ZA (1) | ZA853268B (fr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2049652B1 (es) * | 1992-09-16 | 1994-10-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento para la preparacion de un acido quinolin carboxilico. |
| RU2206564C1 (ru) * | 2002-03-07 | 2003-06-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Поливит" | Способ получения этилового эфира 6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4146625A (en) * | 1976-07-16 | 1979-03-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Quinolonecarboxylic acids for control of bacterial diseases in plants |
| US4264604A (en) * | 1977-07-01 | 1981-04-28 | Ciba-Geigy Corporation | Quinolonecarboxylic acid derivatives as bactericides |
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| JPS5653656A (en) * | 1979-10-05 | 1981-05-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Quinoline derivative and its preparation |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1984
- 1984-05-11 GB GB848412094A patent/GB8412094D0/en active Pending
-
1985
- 1985-04-30 GB GB08510975A patent/GB2163742B/en not_active Expired
- 1985-05-01 ZA ZA853268A patent/ZA853268B/xx unknown
- 1985-05-02 LU LU85876A patent/LU85876A1/fr unknown
- 1985-05-02 BE BE0/214951A patent/BE902337A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-05-03 AR AR300284A patent/AR240920A1/es active
- 1985-05-06 FI FI851774A patent/FI82688C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-06 MA MA20651A patent/MA20427A1/fr unknown
- 1985-05-06 CH CH1912/85A patent/CH664363A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-05-08 DZ DZ850095A patent/DZ779A1/fr active
- 1985-05-08 NL NL8501309A patent/NL8501309A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-05-09 SE SE8502310A patent/SE463152B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-05-09 CA CA000481189A patent/CA1291136C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-10 OA OA58592A patent/OA08030A/fr unknown
- 1985-05-10 IE IE116185A patent/IE58304B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 IT IT20655/85A patent/IT1200472B/it active
- 1985-05-10 DE DE19853516938 patent/DE3516938A1/de active Granted
- 1985-05-10 FR FR8507074A patent/FR2563995B1/fr not_active Expired
- 1985-05-10 FR FR8507075A patent/FR2564094B1/fr not_active Expired
- 1985-05-10 DK DK207985A patent/DK163826C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 JP JP60098200A patent/JPS60246370A/ja active Granted
- 1985-05-10 ES ES543014A patent/ES8603836A1/es not_active Expired
- 1985-05-10 NO NO851868A patent/NO167025C/no unknown
- 1985-05-10 PT PT80433A patent/PT80433B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 AT AT0143885A patent/AT391314B/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-04 US US07/022,620 patent/US4782068A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-04-08 SG SG233/88A patent/SG23388G/en unknown
- 1988-07-28 HK HK572/88A patent/HK57288A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0995743B1 (fr) | Dérivés de dihydro- et tétrahydroquinoléine en tant qu'antioxydant médical | |
| FR2555584A1 (fr) | Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives | |
| FR2501204A1 (fr) | Derives d'un acide quinoleine-carboxylique, procede pour les preparer et medicament en contenant | |
| KR890000864B1 (ko) | 6,7-디히드로-5,8-디메틸-9-플루오로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진- 2-카르복실산, 그 유도체 및 제조방법 | |
| EP0134165B1 (fr) | Dérivés 7-(pyrrol-1-yl) des acides 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyliques et 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| FR2498931A1 (fr) | Medicament constitue par l'acide ethyl-1 fluoro-6 piperazinyl-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoleine-3 carboxylique et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables | |
| FR2541278A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acide benzoquinolizinecarboxylique, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation comme agents antibacteriens | |
| EP0028698B1 (fr) | Composés de quinoléine, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques | |
| FR2500833A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide (pyrrolidinyl-1)-7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1, 8 carboxylique-3 et leur utilisation comme medicament | |
| EP0388298B1 (fr) | Dérivés d'acides pyridone carboxyliques azétidinyl substitues, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| CH664363A5 (fr) | Derives de la quinoleine, leur preparation et compositions therapeutiques les contenant. | |
| EP0394120A1 (fr) | Dérivés d'isothiazolo-pyrydone azétidinyl substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| FR2669633A1 (fr) | Nouveaux derives de la benzoselenazolinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| US4439436A (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds | |
| FR2496663A1 (fr) | Nouveaux derives de naphtyridine-1,8 utiles notamment comme medicaments antibacteriens | |
| CH650254A5 (fr) | Quinolones, leurs procedes de preparation et compositions therapeutiques les contenant. | |
| US4914110A (en) | Quinoline derivatives, their preparation and therapeutic compositions containing the same | |
| US4060527A (en) | Pyrido[2,3-c]-acridine-1-hydroxy-2-carboxylic acid derivatives | |
| FR2544316A1 (fr) | Acides 8-cyano-6, 7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolizine-2-carboxyliques, leur preparation et leurs utilisations | |
| KR810001653B1 (ko) | 7-(치환된)-7H-피롤로〔3, 2-f〕퀴나졸린-1, 3-디아민 유도체의 제조방법 | |
| EP0530355A1 (fr) | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| KR100378748B1 (ko) | 말톨릴 파라-쿠마레이트, 이의 제조 방법 및 이를포함하는 치매 치료용 조성물 | |
| KR840000522B1 (ko) | 퀴놀린 화합물의 제조방법 | |
| EP0161235A2 (fr) | Nouveaux dérivés de thiénopyridinone, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| WO1993024479A1 (fr) | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |