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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel
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worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für eine gegebenenfalls substituierte aliphatische, Cycloalkyl, Heteroaryl- oder Arylgruppe stehen, wobei R1 auch Wasserstoff bedeuten kann, R3 und R4 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe, die gegebenenfalls über S, SO, 0 oder SO2 gebunden ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe und X für N oder CH stehen, in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin a) R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Cycloalkylalkyl-, eine Arylalkyl-, eine Alkenyl-, eine Arylalkenyl-, eine Heteroaryl- oder eine Arylgruppe, wobei die Arylaklyl-, die Arylalkenyl-, die Heteroaryl- und Arylgruppe gegebenenfalls substituiert sein können, stehen, wobei R1 auch Wasserstoff bedeuten kann, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, die Nitro-, eine gegebenenfalls durch Halogen oder Phenyl ein- oder mehrfach substituierte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, niedere Alkylthio, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl- oder niedere Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe stehen und X für N oder CH steht, in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze,
b) R1 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R2 für eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Cycloalkylalkyl-, eine Arylalkyl-, eine Alkenyl-, eine Arylalkenyl-, eine Heteroaryloder eine Arylgruppe, wobei die Arylalkyl-, die Arylalkenyl-, die Aryl- und die Heteroarylgruppe unsubstituiert oder durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkinyl-, eine niedere Alkoxy-, eine niedere Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, die gegebenenfalls einen Acylrest trägt, eine cyclische Aminogruppe, die ein zweites Heteroatom beinhaltet und acyliert sein kann, die Phenyl-, die Phenoxy- oder eine Heteroarylgruppe einoder mehrfach substituiert sein können und wobei die als Substituenten angeführten cyclischen Amino-, Phenyl-, Phenoxy-, niederen Alkinyl- und Heteroaryl-Gruppen ihrerseits durch einen weiteren Substituenten R2 oder R3 substituiert sein können, stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Halogen stehen und X für N oder CH steht, in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze, c) R1 für Wasserstoff, R2 für Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, für unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, für einen unsubstituierten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern und Schwefel oder Stickstoff als Heteroatom(e), für unsubstituiertes oder durch Halogen substituiertes Phenylalkyl, wobei der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, für unsubstituiertes oder durch Halogen substituiertes Styryl, für ein- oder mehrfach durch Halogen, niederes Alkyl oder Dialkylamino substituiertes Phenyl, für durch Phenyl, das durch Halogen, niederes Alkyl oder Dialkylamino substituiert sein kann, substituiertes Phenyl, für durch cyclisches Amino, das als zweites Heteroatom Stickstoff enthalten und durch Phenylalkyl, Phenacyl, Phenyl,
Aminoacyl oder Alkyl substituiert sein kann, substituiertes Phenyl, für durch Heteroaryl substituiertes Phenyl, für durch Phenylakinyl substituiertes Phenyl, R3 und R4 für Wasserstoff oder Halogen und X für N oder CH stehen.
3. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Alkenyl, Arylalkenyl, Heteroaryl oder Aryl stehen, wobei Heteroaryl und Aryl substituiert sein können, und R1 auch Wasserstoff bedeuten kann, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Nitro, eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituierte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl- oder niedere Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe stehen und X für N oder CH steht, in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze.
4. Eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 oder ein chemotherapeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon als Pharmazeutikum.
5. Eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 oder ein chemotherapeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon als Antimykotikum.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin R1, R3, R4 und X obige Bedeutung besitzen, entsprechend acyliert.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 oder ein chemotherapeutisch verträgliches Säureadditionssalz dieser Verbindung zusammen mit einem chemotherapeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält.
Die Erfindung betrifft 1-Phenyl-2-azoläthylaminocarbo- nylderivate, welche Pharmazeutika, z.B. Antimykotika, und Agrochemikalien, z.B. Fungizide sind, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Insbesondere betrifft die Erfindung neue Azolderivate der Formel
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worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für eine gegebenenfalls substituierte aliphatische, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Arylgruppe stehen, wobei R1 auch Wasserstoff
bedeuten kann, R3 und R4 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe, die gegebenenfalls über S, SO, 0 oder SO2 gebunden ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe und X für N oder CH stehen, in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze.
Vorzugsweise betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel 1, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Cycloalkylalkyl-, eine Arylalkyl-, eine Alkenyl-, eine Arylalkenyl-, eine Heteroaryloder eine Arylgruppe, wobei die Arylalkyl-, die Arylalkenyl-, die Heteroaryl- und Arylgruppe gegebenenfalls substituiert sein können, stehen, wobei R1 auch Wasserstoff bedeuten kann, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, die Nitro-, eine gegebenenfalls durch Halogen oder Phenyl ein- oder mehrfach substituierte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl- oder niedere Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe stehen und X für N oder CH steht, in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind Azolderivate der Formel I, worin R1 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R2 für eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Cycloalkylalkyl-, eine Arylalkyl-, eine Alkenyl-, eine Arylalkenyl-, eine Heteroaryl- oder eine Arylgruppe, wobei die Arylalkyl-, die Arylalkenyl-, die Aryl- und die Heteroarylgruppe unsubstituiert oder durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkinyl-, eine niedere Alkoxy-, eine niedere Amino, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, die gegebenenfalls einen Acylrest trägt, eine cyclische Aminogruppe, die ein zweites Heteroatom beinhaltet und acyliert sein kann, die Phenyl-, die Phenoxy- oder eine Heteroarylgruppe ein- oder mehrfach substituiert sein können und wobei die als Substituenten angeführten cyclischen Amino-, Phenyl-, Phenoxy-,
niederen Alkinyl- und Heteroaryl-Gruppen ihrerseits durch einen weiteren Substituenten R2 oder R3 substituiert sein können, stehen, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Halogen stehen und X für N oder CH steht, in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Azolderivaten der Formel I, indem man Verbindungen der Formel
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worin R1, R3, R4 und X obige Bedeutung besitzen, entsprechend acyliert.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem entsprechenden Säurehalogenid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einer organischen oder anorganischen Base, die gleichzeitig als Säurefänger fungiert, wie Pyridin, gegebenenfalls unter Zusatz eines Acylierungsbeschleunigers, wie 4-Dimethylaminopyridin durchgeführt werden. Zur Acylierung kann eine Verbindung der Formel II auch mit einem Aktivester umgesetzt werden.
Beispielsweise kann die Reaktion mit einem Pyridyl-2-thiolester in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Diniederalkylcarbonsäureamid wie Dimethylformamid bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Das Endprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden in freier Form oder in Form der Säureadditionssalze isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Die als Substituenten aufscheinenden oder in Substituenten enthaltenen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 1 bis 7 Kohlenstoffatome. Niedere Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die niederen Alkenyl- und Alkinylgruppen 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Eine Cycloalkylgruppe besitzt vorzugsweise 3 bis 6 Ringglieder. Aryl steht vorzugsweise für die Phenylgruppe.
Eine Heteroarylgruppe besitzt vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder und kann beispielsweise den Pyridyl- oder Thienylrest bedeuten. Steht R2 für eine unsubstituierte Arylgruppe, so kann diese beispielsweise Phenyl oder Napththyl bedeuten. Eine unsubstituierte Arylalkylgruppe bedeutet vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe, wobei der Alkylteil beispielsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome besitzen kann. Eine unsubstituierte Arylalkenylgruppe steht vorzugsweise für Phenylalkenyl, wobei der Alkenylteil 2 bis 4, insbesondere 2 Kohlenstoffatome aufweisen kann. Eine Heteroarylgruppe besitzt vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder und als Heteroatome ein- oder mehrfach Schwefel oder Stickstoff, beispielsweise steht sie für Thienyl oder Pyridyl.
Die Aryl-, Arylalkyl-, Arylalkenyl- und Heteroarylgruppen können auch ein- oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten sind beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor, niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, die Aminogruppe, die gegebenenfallsdurch ein oder zwei Alkylgruppen, vorzugsweise durch Methyl, substituiert sein kann, insbesondere Dimethylamino, oder Phenyl geeignet. Weiter kann als Substituent auch eine cyclische Aminogruppe, die ein zweites Heteroatom enthalten kann, beispielsweise Stickstoff, oder ein Heterocyclus dienen. Alle diese Substituenten können ihrerseits durch die bereits angeführten Substituenten nochmals substituiert sein.
R3 und R4 können beispielsweise Halogen, eine ein- oder mehrfach substituierte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl- oder niedere Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe, vorzugsweise Halogen oder Wasserstoff, sein.
Bevorzugte Azolderivate der Formel I sind solche, worin
R1 für a) Wasserstoff b) niederes Alkyl, insbesondere Methyl R2für a) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, insbesondere mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen b) Arylalkyl, insbesondere Phenylalkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann, c) Arylalkenyl, insbesondere Phenylalkenyl d) Heteroaryl mit vorzugsweise 5 oder 6 Ringgliedern und Schwefel und/oder Stickstoff als Heteroatom(e) e) unsubstituiertes Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl f) durch Halogen, niederes Alkyl, Amino oder Dialkylamino ein- oder mehrfach substituiertes Aryl, insbesondere Phenyl g) Aryl durch Phenyl substituiert, das seinerseits durch Halogen, niederes Alkyl, Amino oder Dialkylamino einoder mehrfach substituiert sein kann h) Aryl durch eine cyclische Aminogruppe, die ein zweites Heteroatom, beispielsweise Stickstoff,
enthalten kann, wobei die cyclische Aminogruppe unsubstituiert oder durch Aminoacyl, Arylacyl, Alkanoyl, Arylalkyl, Aryl oder Alkyl substituiert sein kann, i) durch Heteroaryl substituiertes Aryl j) Aryl durch Alkinyl substituiert, das seinerseits durch Aryl substituiert sein kann, R3 und R4 für a) Wasserstoff b) Halogen undXfür a)N b) CH stehen. Bevorzugte Verbindungen der Formel I besitzen Kombinationen dieser Substituenten.
Insbesondere bevorzugt sind Azolderivate der Formel I, wonn
R1 für Wasserstoff,
R2 für Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, für unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, für einen unsubstituierten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern und Schwefel oder Stickstoff als Heteroatom(e), für unsubstituiertes oder durch Halogen substituiertes Phenylalkyl, wobei der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, für unsubstituiertes oder durch Halogen substituiertes Styryl, für ein- oder mehrfach durch Halogen, niederes Alkyl oder Dialkylamino substituiertes Phenyl, für durch Phenyl, das durch Halogen, niederes Alkyl oder Dialkylamino substituiert sein kann, substituiertes Phenyl, für durch cyclisches Amino, das als zweites Heteroatom Stickstoff enthalten und durch Phenylalkyl, Phenacyl, Phenyl, Aminoacyl oder Alkyl substituiert sein kann, substituiertes Phenyl,
für durch Heteroaryl substituiertes Phenyl, für durch Phenylalkinyl substituiertes Phenyl,
R3 und R4 für Wasserstoff oder Halogen und
X für N oder CH stehen.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R2 für einen substituierten Phenylrest steht und R1, R3 R4 und X obige Bedeutung besitzen.
Die Ausgangsprodukte der Formel II sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R1 nicht Wasserstoff sondern vorzugsweise Alkyl bedeutet, Verbindungen der Formel
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worin R3, R4 und X obige Bedeutung besitzen, zu den Schiffschen Basen der Formel
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worin R3, R4 und X obige Bedeutung besitzen und R1' die gleiche Bedeutung wir R1 ausser Wasserstoff besitzt, umsetzt und diese anschliessend reduziert oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R1 für Wasserstoff steht, Verbindungen der Formel
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worin R3, R4 und X obige Bedeutung besitzen und Y für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht, mit einem Azid, beispielsweise mit LiN3, zu Verbindungen der Formel
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worin R3, R4 und X obige Bedeutung besitzen,
umsetzt und diese anschliessend reduziert.
Die Ausgangsprodukte der Formeln III und V sowie die Acylierungsmittel sind bekannt oder analog zu bekannten Methoden, bzw. analog wie in den Beispielen beschrieben herstellbar.
Die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen interessante biologische, insbesondere antimykotische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro an Mycelformen von Candida albicans im Reihenverdünnungstest nach J. Van Cutsem et. al (Mykosen, 24, 596-602, 1981) ab einer Konzentration von ca. 0,05 bis ca. 12,0 llg/ml wie auch in vivo, beispielsweise nach systemischer, peroraler Anwendung gegen intravaginale Infektionen der Ratte mit Candida albicans in Dosen ab ca. 1 bis 25 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen werden.
Für die Anwendung hängt die zu verarbeitende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grösseren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 70 bis 2000 mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zweibis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind z.B. die Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Naphthalin-1,5-disulfonate.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können oral, topisch, intravenös oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die erfindungsgemässen Verbindungen mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw., vermischt werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch in Form von Salben oder Tinkturen verabreicht werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in ähnlicher Weise wie für diese Verwendung bekannte Standardverbindungen, z.B. wie Ketoconazol, eingesetzt werden.
Eine geeignete Tagesdosis für eine bestimmte erfindungs gemässe Verbindung hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, z.B. von ihrer relativen Aktivität. Diese ist z.B. N-[4-(4 Chlorphenyl)benzoyl]-1- (2,4-dichlorphenyl)- 2-( 1 H-imida- zol-1-yl)- äthanamin unter anderem am Modell der vaginalen Candidiasis von Ratten bestimmt worden und führt bei 2 x 12 mg/kg Körpergewicht (oral verabreicht) zur Heilung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können daher in ähnlicher Dosierung angewendet werden wie die allgemein für Ketoconazol eingesetzte Dosis.
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in einer für die Landwirtschaft geeigneten Salzform oder in Form von Metallkomplexen sind als Fungizide auch geeignet zur Bekämpfung von phytopathogenen Fungi. Die gute fungizide Wirkung geht u.a. aus in vivo Tests gegen Uromyces appendiculatus (Bohnenrost) auf Stangenbohnen wie auch gegen andere Rostpilze (Hemileia, Puccinia) auf Kaffee, Weizen, Flachs, Pelargonium und Löwenmaul und gegen Erysiphe cichoracearum auf der Gurke und gegen andere echte Mehltaupilze (E. graminis f. sp. tritici, E. gram. f.
sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator) auf Weizen, Gerste, Apfel und Rebe hervor.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erhäutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel I N-Pivaloyl-1- (2,4-dichlorphenyl) -2- (IH-imidazol-l-yl)- äthanamin
1 g 1 -(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1 H-imidazol- 1 -yl)äthan- amin wird in Pyridin gelöst, mit 470 g Pivaloylchlorid und gewünschtenfalls 1 Äquivalent 4-Dimethylaminopyridin versetzt und bis zum vollständigen Umsatz (ca. 1 Stunde) bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abrotiert, der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase gewaschen getrocknet und einrotiert. Die rohe Titelverbindung wird durch Kristallisation aus Isobutylmethylketon;Diisopropyl äther gereinigt und in farblosen Kristallen vom Fp: 8488 erhalten.
Beispiel 2 N-[4- (4-Chlorphenyl) benzoylJ- 1- ( 7,4-dichlorphen; 1) - 7- ( IH- imidazol-1-yl) äthanamin
1,6 g 4-(4-Chlorphenyl)benzoesäurepyridyl-2-thiolester und 1,26 g 1 -(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1 H-imidazol- 1 -yl)äthanamin werden in 50 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur bis zum vollständigen Umsatz (ca. 1 Stunde) gerührt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wässriger NaHCO3 Lösung verteilt. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Es werden farblose Kristalle erhalten.
Fp: 246250.
Analog wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, können auch folgende Verbindungen erhalten werden:
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J = 6,5Hz, 1H); 4,4 (d, J= 6,5Hz, 211)1,18 (s, 9H).
6 7,1-7,8 (m, 5H); 7,0 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 5,75 (qua,
J = 6,5Hz, 1H); 4,48 (d, J = 6,5Hz, 2H).
7 6,9-7,7 (m, 6H); 5,5 (dd, J = 9 u. 6Hz, 1H); 4,9 (dd,
J = 9 u. 14Hz, 1H); 4,4 (dd, J = 14 u. 6Hz, 1H);
2,75 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können folgendermassen erhalten werden: A) 1- (2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol-1-yl) äthanamin (für Beispiel 1, 2, 6, 8, 17 bis 24, 26 bis 28, 31, 34 bis 36, 40, 41 und 45)
17,6 gl -(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1H-imidazol-l -yl)chlor- äthan werden zusammen mit 3,8 g Lithiumazid in Dimethylformamid 2 Stunden bei 90" gerührt. Danach wird Wasser zugefügt, das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das so erhaltene rohe 1-(2,4 Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)azidoäthan (RrWert im DC identisch mit Ausgangsmaterial, jedoch starke IR-Bandf bei 2100 com') wird in einer Hydrierapparatur mit 1 g Pd/C (10%) und Eisessig als Lösungsmittel unter Normaldruck hydriert. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend entfernt und mit Wasser verdünnt. Die saure wässrige Phase wird mit Methylenchlorid geschüttelt, dann mit Natronlauge alkalisiert und erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Diese organische Phase wird gewaschen, getrocknet eingedampft und die Titelverbindung nach Überführung in das Dihydrochlorid kristallin (Äthanol/Äther; Fp: 227-240 ) erhalten.
NMR: 7,2-7,55 (m, 4H); 7,08 (t, J=1Hz, 1H); 6,94 (t, J = 1Hz, 1H); 4,72 (dd, J = 8 und 4 Hz, 1H); 4,08 (AB-Teil eines ABX-Systems, JAB = 14Hz, JAX = 4Hz, JBX = 8Hz, 2H); 1,2-1,9 (br, NH2).
B) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2- (I H-I ,2,4-triazol-1-yl)äthan- amin (für Beispiel 3, 5, 25, 29, 30, 32 und 33)
Man verfährt analog wie unter A) beschrieben.
Fp: 107-110 .
C) N-Methyl-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-( l H-imidazol-l-yl)- äthanamin (für Beispiel 7 und 16) a) 2,4-Dichlor-a- (iH-imidazol- Alkyl) -N-methylacetophenonimin
18 g a-(1H-Imidazol-l -yl)-2,4-dichloracetophenon und 30 ml einer 30%igen alkoholischen Methylaminlösung werden zusammen im Autoklaven 16 Stunden auf 90 erhitzt.
Danach wird eingedampft und die rohe Schiffbase direkt weiter umgesetzt.
b) N-Methyl-l - (2,4-dichlorpllenyl)-2- -2-(IH-imidazol-l- yl) äthanamin
18,9 g rohes 2,4-Dichlor-a-(lH-imidazol-l-yl)- N-methylacetophenonimin werden in Methanol gelöst, mit einem Tropfen alkoholischer Methylorangelösung versetzt und alkoholische Salzsäurelösung bis zum Farbumschlag zugegeben. Nach Zugabe von 4,44 g NaCNBH3 wird bei pH 34 (noch zweimalige Zugabe von alkoholischer Salzsäurelösung) eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch einrotiert, der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbikarbonatlösung verteilt, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel (Methylenchlorid/Äthanol = 9/1) chromatographiert und die Titelverbindung als Öl erhalten.
NMR: 7,44 (m, 2H); 7,33 (m, 2H); 7,08 (m, 1H); 6,9 (m, 1H); 3,84,5 (ABM-System, JAB = 14Hz, JAM = 4Hz, JBM = 8Hz, 3H); 2,25 (s, 3H); 1,6-2,1 (br. NH).
D) N-Methyl-l- (2,4-dichlovphenyl) -2-(1 H- 1,2,4-tria,-ol-I- yl)äthanamin (für Beispiel 4)
Man verfährt analog wie unter C) beschrieben.
Fp: 71-72".
NMR: 7,96 (s, 2H); 7,2-7,5 (m, 3H); 4,1 4,6 (m, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,0 br, NH).
E) 4- (4- Chlorphenyl) benzoesäurepyridyl-2- thiolester (für Beispiel 2)
Eine Mischung von 5 g 4-(4-Chlorphenyl)benzoesäure, 10,4 g Triphenylphosphin und 8,8 g 2,2'-Dithiodipyridin werden in 80 ml Methylenchlorid zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in wenig Äthanol gelöst und bis zur Trübung mit Äther versetzt. Bald darauf setzt Kri stallisation ein. Die Titelverbindung wird nach Absaugen und Trocknen als farblose Kristalle erhalten. Fp: 153-160".
F) I - (4-Carboxyphenyl) -4-dimethylcarbamoylpiperazin (für Beispiel 35) a) I- (4-Äthoxycarbonylphenyl) -4-dimethylcarbamoyl- piperazin
Zu einer auf 50 C erwärmten Lösung von 4,4 g 1-(4 Äthoxycarbonylphenyl)piperazin in Chloroform werden
2,04 g Dimethylcarbamoylchlorid getropft und zwei Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 60 ml wässriger 30% NaOH
Lösung versetzt und mit 200 ml Toluol eine halbe Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abge trennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rück stand wird durch Kieselgelfiltration (Methylenchlorid/Ätha nol = 9/1) gereinigt und die Titelverbindung in farblosen Kristallen erhalten.
Fp: 79-83 .
b) 1-(4-Carboxyphenyl)-4-dimethylcarbamoylpiperazin
2,4 g 1 -(4-Äthoxycarbonylphenyl)-4-dimethylcarbamoyl- piperazin werden in einer Mischung von 70 ml Athanol, 8 ml
Wasser und 0,8 g NaOH drei Stunden auf Rückfluss erhitzt.
Dann wird das Reaktionsgemisch angesäuert, mit Methy lenchlorid geschüttelt, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Die so erhaltene rohe Titelverbindung wird di rekt weiter umgesetzt.
G) 4-Benzyl-1-(4-carboxyphenyl)piperazin (für Beispiel 34) a) 4-Benzyl-1- (4-äthoxycarbonylphenyl)piperazin
5 g 1-(4- thoxycarbonylphenyl)piperazin, 5,9 g K2CO3 und 3,6 g Benzylbromid werden in Dimethylformamid eine Stunde auf 100" erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wässriger NaHCO3-Lösung verteilt. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und einrotiert und die so erhaltene rohe Titelverbindung direkt weiter umgesetzt.
Rf = 0,9 (Laufmittel: CH2Ck/C2HsOH = 9/1).
b) 4-Benzyl-1-(4-carboxyphenyl)piperazin
Man verfährt analog wie unter F b) beschrieben.
Fp: 221-229 H) 4-Benzoyl-l-(4-carboxyphenyl)piperazin (für Beispiel 41)
Man verfährt analog wie unter G) beschrieben.
a) 4-Benzoyl-1-(4-äthoxyearbonylphenyl)piperazin
Fp: 127-132 b) 4-Benzoyl-1-(4-carboxyphenyl)piperazin wird direkt weiter umgesetzt.
1) 1- (2,6-Dichlorphenyl) -2- (JH-imidazol-1-yl) äthanamin (für Beispiel 42 bis 44) a) 2,6-D ichlor-a-hromaeetophenon
50 g 2,6-Dichloracetophenon werden in 50 ml absolutem Diäthyläther gelöst und anschliessend mit 0,5 g fein pulverisiertem Aluminiumchlorid versetzt. Dazu werden unter guter Rührung und Eiskühlung innerhalb von 15 Minuten 41,6 g Brom zutropfen gelassen. Nach beendeter Zugabe wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die halbfeste gelbliche Masse direkt weiterverarbeitet.
NMR: (CDCl3) = 4,44(2H, s, CH2Br); 7,3-7,5 (3H, m, subst. Phenyl).
b) a- (l H-Imidazol-l -yl) -2,6-dichloracetophenon
30 g rohes 2,6-Dichlor-a-bromacetophenon werden in 50 ml absolutem Dimethylformamid mit 22,9 g Imidazol versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Zur Aufarbeitung wird in etwa die doppelte Menge gesättigter Natriumchloridlösung gegossen, mit Essigester extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand über Kieselgel 60 mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol/Petroläther (Kp: 60-80 ) (7/1J4) chromatographiert. Es resultiert ein zähes, farbloses 01, das laut DC einheitlich ist.
NMR: 5,15 (2H, s, CH2); 7,02 (1H, t); 7,14 (1H, t) und 7,58 (1H, t): Imidazolring; 7,40 (3H, s, subst. Phenyl).
c) 2- (lH-i?nidazal- l-yl) -1- (2,6-didilorphenyl) äthan-l-ol
20 g a-( 1 11-Imidazol- 1 -yl)-2,6-dichloracetophenon werden in 100 ml Äthanol gelöst, bei Raumtemperatur und guter Rührung mit 2,95 g Natriumborhydrid versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Zersetzen von überschüssigem Hydrid mit einigen Tropfen verdünnter Salzsäure, Verdünnen mit Wasser und Entfernen des Grossteils an Athanol im Vakuum.
Der Rückstand wird mit Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Chromatographie an Kieselgel 60 mit Dichlormethan/Methanol/Petroläther (Kp: 6Q-80") (7/1/4) liefert farblose Kristalle. Fp: 137-141".
d) 2-01H-Imidazol-l-yl)-1-(2,6-dichlorphenyl)-1-metllan- sulfonyloxyäthan
Die Lösung von 12,8 g 2-(lH-Imidazol-l-yl)-1-(2,6- dichlorphenyl)äthan-1 -ol in 50 ml absolutem Dichlormethan wird nacheinander unter Eiskühlung mit 5,03 g Triäthylamin und 5,7 g Methansulfonylchlorid versetzt. Nach fünfstündigem weiteren Rühren wird durch Ausschütteln mit Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aufgearbeitet. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel 60 chromatographiert (Dichlormethan/Methanol/Petroläther = 7/1/4). Man erhält ein zähes farbloses 01.
NMR: 2,70 (3H, s, CH3SO2); 4,42 und 4,50 (2H, dq, AB Teil eines ABX-Systems, JAB = 14Hz, CH2); 5,76 (1H, dd, X-Teil, JAX + JBX = 14Hz, -CHO-); 6,97 (111, t, J = 1Hz); 7,10 (1H, t, J = 1Hz) und 7,51(111, t, J = 1 Hz): Imidazolring; 7,20-7,45 (3H, m, subst. Phenyl).
e) 2-(lH-lmidaool-l-yl)-1-(2,6-dichlorphenyl)-1-azEdo- äthan
Eine Mischung von 12,9 g 2-(lH-Imidazol-l-yl)-1-(2,6- dichlorphenyl)-1-methansulfonyloxyäthan, 3,77 g Natriumazid und 2,45 g Lithiumchlorid in 25 ml absolutem Dimethylformamid werden 4 Stunden unter guter Rührung auf 100 erhitzt. Anschliessend wird mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, die Ätherphase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfatlösung getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft. Die resultierenden farblosen Kristalle (Fp: 45-49 ) werden ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
f) 2- (I H-Imidazol-l l-yl) - 1- (2 6-dichlorphenyi) äthanamin
7 g 2-(1H-Imidazol-l -yl)-l -(2,6-dichlorphenyl)- I-azido- äthan werden in 70 ml Pyridin gelöst, die Lösung wird mit so viel Wasser versetzt, dass sie noch klar bleibt. Dann wird bei einer Temperatur von 35b0' 30 Minuten Schwefelwas serstoff eingeleitet. Nach weiteren 2 Stunden wird der über schüssige Schwefelwasserstoff mit Stickstoff ausgeblasen, das Pyridin im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 2 N Salzsäure aufgenommen. Schliesslich wird mit Dichlormethan und 20% wässriger Natronlauge ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der farblose zähe Rückstand wird direkt weiter verarbeitet.
NMR: 1,96 (2H, b, -NH2); 4,42 (2H, d, J = 7Hz, -C112); 5,06 (1H, t, J = 7Hz, -CH); 6,97 (1H, b), 7,04 (1H, b) und 7,50 (1H, b): Imidazolring; 7,10-7,40 (6H, m).
J) 1- (4-Chhrphenyi) -2- H-imidazol-l-yl)äthanamin (für Beispiel 38)
Man verfährt analog wie unter I) beschrieben.
Fp (Dihydrochlorid): 262-270 K) 1-(4-Chlorphenyl) -2- (lH-1 ,2,4-triazol-1-yl) äthanamin (für Beispiel 39) Man verfährt analog wie unter I) beschrieben.
Fp (Dihydrochlorid): 214-220 .
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PATENT CLAIMS 1. Compounds of the formula
EMI1.1
wherein R1 and R2 are identical or different and represent an optionally substituted aliphatic, cycloalkyl, heteroaryl or aryl group, where R1 can also denote hydrogen, R3 and R4 represent hydrogen, halogen, nitro, an optionally substituted aliphatic group which may be substituted via S , SO, 0 or SO2 is bound, or an optionally substituted phenyl or phenoxy group and X is N or CH, in free form or in the form of their acid addition salts.
2. Compounds according to claim 1, in which a) R1 and R2 are identical or different and are an alkyl, a cycloalkyl, a cycloalkylalkyl, an arylalkyl, an alkenyl, an arylalkenyl, a heteroaryl or an aryl group, where the arylaklyl, the arylalkenyl, the heteroaryl and aryl group may be substituted, where R1 may also be hydrogen, R3 and R4 are the same or different and are hydrogen, halogen, the nitro, one optionally by halogen or Phenyl mono- or polysubstituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl or lower alkoxy group or an optionally substituted phenyl or phenoxy group and X represents N or CH, in free Form or in the form of their acid addition salts,
b) R1 for hydrogen or an alkyl group and R2 for an alkyl, a cycloalkyl, a cycloalkylalkyl, an arylalkyl, an alkenyl, an arylalkenyl, a heteroaryl or an aryl group, the arylalkyl, the arylalkenyl, the Aryl and the heteroaryl group unsubstituted or by halogen, cyano, trifluoromethyl, a lower alkyl, a lower alkynyl, a lower alkoxy, a lower amino, alkylamino or dialkylamino group which optionally carries an acyl radical, a cyclic amino group which includes a second heteroatom and can be acylated, the phenyl, the phenoxy or a heteroaryl group can be substituted one or more times, and the cyclic amino, phenyl, phenoxy, lower alkynyl and heteroaryl groups mentioned as substituents in turn by one further substituents R2 or R3 may be substituted,
R3 and R4 are the same or different and stand for hydrogen or halogen and X stands for N or CH, in free form or in the form of their acid addition salts, c) R1 for hydrogen, R2 for alkyl with 1 to 7 carbon atoms, for unsubstituted phenyl or naphthyl , for an unsubstituted heterocycle with 5 or 6 ring members and sulfur or nitrogen as heteroatom (s), for unsubstituted or halogen-substituted phenylalkyl, where the alkyl part has 1 to 4 carbon atoms, for unsubstituted or halogen-substituted styryl, for one or more phenyl substituted by halogen, lower alkyl or dialkylamino, for phenyl substituted by phenyl, which can be substituted by halogen, lower alkyl or dialkylamino, for by cyclic amino, which contain nitrogen as the second heteroatom and by phenylalkyl, phenacyl, phenyl,
Aminoacyl or alkyl may be substituted, substituted phenyl, represents phenyl substituted by heteroaryl, phenyl substituted by phenylakinyl, R3 and R4 represent hydrogen or halogen and X represents N or CH.
3. Compounds according to any one of claims 1 or 2, wherein R1 and R2 are the same or different and are alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, alkenyl, arylalkenyl, heteroaryl or aryl, where heteroaryl and aryl can be substituted, and R1 also hydrogen R3 and R4 are the same or different and represent hydrogen, halogen, nitro, an optionally mono- or polysubstituted by halogen lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl or lower alkoxy group or an optionally substituted phenyl or phenoxy group and X represents N or CH, in free form or in the form of their acid addition salts.
4. A compound of formula I according to claim 1 or a chemotherapeutically acceptable acid addition salt thereof as a pharmaceutical.
5. A compound of formula I according to claim 1 or a chemotherapeutically acceptable acid addition salt thereof as an antifungal.
6. A process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that compounds of the formula
EMI1.2
wherein R1, R3, R4 and X have the above meaning, acylated accordingly.
7. A pharmaceutical composition containing a compound of formula I according to claim 1 or a chemotherapeutically acceptable acid addition salt of this compound together with a chemotherapeutically acceptable diluent or carrier.
The invention relates to 1-phenyl-2-azoethylaminocarbonyl derivatives which pharmaceuticals, e.g. Antifungals, and agrochemicals, e.g. Are fungicides, and methods of making them.
In particular, the invention relates to new azole derivatives of the formula
EMI1.3
wherein R1 and R2 are the same or different and represent an optionally substituted aliphatic, cycloalkyl, heteroaryl or aryl group, R1 also being hydrogen
R3 and R4 can be hydrogen, halogen, nitro, an optionally substituted aliphatic group which is optionally bonded via S, SO, 0 or SO2, or an optionally substituted phenyl or phenoxy group and X is N or CH, in free Form or in the form of their acid addition salts.
The invention preferably relates to compounds of the formula 1 in which R1 and R2 are identical or different and are for an alkyl, a cycloalkyl, a cycloalkylalkyl, an arylalkyl, an alkenyl, an arylalkenyl, a heteroaryl or an aryl group, where the Arylalkyl, the arylalkenyl, the heteroaryl and aryl group can be optionally substituted, where R1 can also be hydrogen, R3 and R4 are the same or different and represent hydrogen, halogen, the nitro, one optionally by halogen or phenyl - or multiply substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl or lower alkoxy group or an optionally substituted phenyl or phenoxy group and X represents N or CH, in free form or in the form of their acid addition salts.
Azole derivatives of the formula I are preferred, in which R1 is hydrogen or an alkyl group and R2 is an alkyl, a cycloalkyl, a cycloalkylalkyl, an arylalkyl, an alkenyl, an arylalkenyl, a heteroaryl or an aryl group, the Arylalkyl, the arylalkenyl, the aryl and the heteroaryl group unsubstituted or by halogen, cyano, trifluoromethyl, a lower alkyl, a lower alkynyl, a lower alkoxy, a lower amino, alkylamino or dialkylamino group, which may be an acyl group carries a cyclic amino group which contains a second heteroatom and can be acylated, which can be substituted one or more times, phenyl, phenoxy or a heteroaryl group, and wherein the cyclic amino, phenyl, phenoxy,
lower alkynyl and heteroaryl groups in turn can be substituted by a further substituent R2 or R3, are, R3 and R4 are the same or different and are hydrogen or halogen and X is N or CH, in free form or in the form of their acid addition salts .
According to the invention, the new azole derivatives of the formula I are obtained by using compounds of the formula
EMI2.1
wherein R1, R3, R4 and X have the above meaning, acylated accordingly.
The process according to the invention can be carried out, for example, by reacting a compound of the formula II with a corresponding acid halide in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in an organic or inorganic base which also acts as an acid scavenger, such as pyridine, optionally with the addition of an acylation accelerator, such as 4-dimethylaminopyridine. For acylation, a compound of formula II can also be reacted with an active ester.
For example, the reaction with a pyridyl-2-thiol ester in a solvent inert under the reaction conditions, e.g. be carried out in a di-lower alkyl carboxamide such as dimethylformamide at room temperature. The end product can be isolated from the reaction mixture by known methods in free form or in the form of the acid addition salts and, if appropriate, purified.
The alkyl groups appearing as substituents or contained in substituents preferably have 1 to 10, in particular 1 to 7, carbon atoms. Lower alkyl groups preferably have 1 to 4 carbon atoms, the lower alkenyl and alkynyl groups 2 to 4 carbon atoms. A cycloalkyl group preferably has 3 to 6 ring members. Aryl preferably represents the phenyl group.
A heteroaryl group preferably has 5 or 6 ring members and can mean, for example, the pyridyl or thienyl radical. If R2 stands for an unsubstituted aryl group, this can mean, for example, phenyl or naphthyl. An unsubstituted arylalkyl group preferably means a phenylalkyl group, it being possible for the alkyl part to have, for example, 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms. An unsubstituted arylalkenyl group preferably represents phenylalkenyl, where the alkenyl part can have 2 to 4, in particular 2, carbon atoms. A heteroaryl group preferably has 5 or 6 ring members and, as heteroatoms, one or more times sulfur or nitrogen, for example it stands for thienyl or pyridyl.
The aryl, arylalkyl, arylalkenyl and heteroaryl groups can also be mono- or polysubstituted. Examples of suitable substituents are halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, in particular methyl, the amino group, which can optionally be substituted by one or two alkyl groups, preferably by methyl, in particular dimethylamino, or phenyl . A cyclic amino group which can contain a second heteroatom, for example nitrogen, or a heterocycle can also serve as a substituent. All of these substituents can in turn be substituted again by the substituents already mentioned.
R3 and R4 can be, for example, halogen, a mono- or polysubstituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl or lower alkoxy group or an optionally substituted phenyl or phenoxy group, preferably halogen or hydrogen.
Preferred azole derivatives of the formula I are those in which
R1 for a) hydrogen b) lower alkyl, in particular methyl R2 for a) straight-chain or branched alkyl, in particular having 1 to 7 carbon atoms b) arylalkyl, in particular phenylalkyl, which can optionally be substituted, c) arylalkenyl, in particular phenylalkenyl d) heteroaryl with preferably 5 or 6 ring members and sulfur and / or nitrogen as heteroatom (e) e) unsubstituted aryl, in particular phenyl or naphthyl f) by halogen, lower alkyl, amino or dialkylamino mono- or polysubstituted aryl, in particular phenyl g) aryl by phenyl , which in turn can be substituted one or more times by halogen, lower alkyl, amino or dialkylamino h) aryl by a cyclic amino group which has a second heteroatom, for example nitrogen,
may contain, where the cyclic amino group may be unsubstituted or substituted by aminoacyl, arylacyl, alkanoyl, arylalkyl, aryl or alkyl, i) heteroaryl-substituted aryl j) aryl substituted by alkynyl, which in turn may be substituted by aryl, R3 and R4 for a) hydrogen b) halogen and X stand for a) N b) CH. Preferred compounds of formula I have combinations of these substituents.
Azole derivatives of the formula I are particularly preferred
R1 for hydrogen,
R2 for alkyl with 1 to 7 carbon atoms, for unsubstituted phenyl or naphthyl, for an unsubstituted heterocycle with 5 or 6 ring members and sulfur or nitrogen as hetero atom (s), for unsubstituted or halogen-substituted phenylalkyl, the alkyl part having 1 to 4 carbon atoms , for unsubstituted or halogen-substituted styryl, for phenyl substituted one or more times by halogen, lower alkyl or dialkylamino, for phenyl substituted by phenyl, which may be substituted by halogen, lower alkyl or dialkylamino, for by cyclic amino, which as contain second heteroatom nitrogen and can be substituted by phenylalkyl, phenacyl, phenyl, aminoacyl or alkyl, substituted phenyl,
for phenyl substituted by heteroaryl, for phenyl substituted by phenylalkynyl,
R3 and R4 for hydrogen or halogen and
X stands for N or CH.
Very particular preference is given to compounds of the formula I in which R2 is a substituted phenyl radical and R1, R3, R4 and X are as defined above.
Some of the starting products of the formula II are new and can be obtained by a) preparing compounds of the formula II in which R1 is not hydrogen but preferably alkyl, compounds of the formula
EMI3.1
where R3, R4 and X have the above meaning, to the Schiff bases of the formula
EMI3.2
in which R3, R4 and X have the above meaning and R1 'has the same meaning as R1 except hydrogen, and then reduces this or b) for the preparation of compounds of the formula II in which R1 is hydrogen, compounds of the formula
EMI3.3
wherein R3, R4 and X have the above meaning and Y is halogen, preferably chlorine, with an azide, for example with LiN3, to give compounds of the formula
EMI3.4
where R3, R4 and X have the above meaning,
implemented and then reduced.
The starting products of the formulas III and V and the acylating agents are known or can be prepared analogously to known methods or analogously as described in the examples.
The compounds according to the invention and their pharmacologically acceptable salts have interesting biological, in particular antifungal, properties and can therefore be used as medicines. This effect was demonstrated by in vitro tests on mycelium forms of Candida albicans in the serial dilution test according to J. Van Cutsem et. al (Mykosen, 24, 596-602, 1981) from a concentration of approx. 0.05 to approx. 12.0 llg / ml as well as in vivo, for example after systemic, oral use against intravaginal infections of the rat with Candida albicans in Doses from approximately 1 to 25 mg / kg body weight can be detected.
For the application, the dose to be processed depends on the compound used and the mode of administration and the type of treatment. In larger mammals, satisfactory results are obtained when a daily dose of approximately 70 to 2000 mg is administered. This amount can optionally be given in correspondingly smaller doses two to four times a day or in the form of a sustained release.
The compounds according to the invention can be used in the form of the free bases or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts, the salts being of the same order of magnitude as the corresponding free bases. Suitable acid addition salts are e.g. the hydrochlorides, hydrogen fumarates and naphthalene-1,5-disulfonates.
The compounds according to the invention can be administered orally, topically, intravenously or parenterally. In the preparation of appropriate forms of administration, the compounds according to the invention can be mixed with appropriate carriers and auxiliaries, such as lactose, corn starch, talc, magnesium stearate, etc. The compounds according to the invention can also be administered in the form of ointments or tinctures.
The compounds of the invention can be used in a manner similar to standard compounds known for this use, e.g. such as ketoconazole.
A suitable daily dose for a particular compound of the invention depends on a number of factors, e.g. of their relative activity. This is e.g. N- [4- (4 chlorophenyl) benzoyl] -1- (2,4-dichlorophenyl) - 2- (1 H-imidazol-1-yl) - ethanolamine was determined using the model of vaginal candidiasis in rats and leads to healing at 2 x 12 mg / kg body weight (administered orally).
The compounds according to the invention can therefore be used in a dose similar to the dose generally used for ketoconazole.
The compounds according to the invention in free form or in a salt form suitable for agriculture or in the form of metal complexes are also suitable as fungicides for combating phytopathogenic fungi. The good fungicidal effects go, among other things. from in vivo tests against Uromyces appendiculatus (bean rust) on runner beans as well as against other rust fungi (Hemileia, Puccinia) on coffee, wheat, flax, pelargonium and snapdragon and against Erysiphe cichoracearum on the cucumber and against other powdery mildew fungi (E. graminis f. sp. tritici, E. gram. f.
sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator) on wheat, barley, apple and vine.
In the following examples, which illustrate the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius.
Example I N-pivaloyl-1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (IH-imidazol-l-yl) ethanolamine
1 g of 1 - (2,4-dichlorophenyl) -2- (1 H-imidazole-1-yl) ethane amine is dissolved in pyridine, 470 g of pivaloyl chloride and, if desired, 1 equivalent of 4-dimethylaminopyridine are added, and the reaction is complete ( about 1 hour) at room temperature. The solvent is spun off in vacuo, the residue is partitioned between water and methylene chloride, the organic phase is washed, dried and evaporated. The crude title compound is purified by crystallization from isobutyl methyl ketone; diisopropyl ether and obtained in colorless crystals of mp: 8488.
Example 2 N- [4- (4-Chlorophenyl) benzoylJ- 1- (7,4-dichlorophen; 1) - 7- (IH-imidazol-1-yl) ethanolamine
1.6 g of 4- (4-chlorophenyl) benzoic acid pyridyl-2-thiol ester and 1.26 g of 1 - (2,4-dichlorophenyl) -2- (1 H-imidazol-1-yl) ethanolamine are added in 50 ml of dimethylformamide Room temperature until complete conversion (about 1 hour) stirred.
The solvent is removed in vacuo and the residue is partitioned between methylene chloride and aqueous NaHCO3 solution. The organic phase is washed, dried, concentrated in vacuo and the residue crystallized from ethanol. Colorless crystals are obtained.
Mp: 246250.
The following compounds can also be obtained analogously as described in Examples 1 and 2:
EMI4.1
<tb> Example <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> Fp:
<tb> <SEP> 3 <SEP> H <SEP> -C (CH3) 3 <SEP> 2-C1 <SEP> 4Cl <SEP> N <SEP> 139-140
<tb> <SEP> 4 <SEP> CH3 <SEP> - "- <SEP> 2-C1 <SEP> 4Cl <SEP> N <SEP> 144 <SEP> 145
<tb> <SEP> 5 <SEP> H <SEP> -C6H5 <SEP> 2-C1 <SEP> 4Cl <SEP> N <SEP> 218-220
<tb> <SEP> 6 <SEP> H <SEP> ¯. \\ <SEP> /> Cl <SEP> 2-C1 <SEP> 4 <SEP> Cl <SEP> CH <SEP> 188-191
<tb> <SEP> 7 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 2-C1 <SEP> 4Cl <SEP> CH <SEP> oil
<tb> <SEP> 8 <SEP> H <SEP> i = CH- <SEP> / '=' \ <SEP> 2-Cl <SEP> 4Cl <SEP> CH <SEP> 170173
<tb> <SEP> .¯ <SEP>.
<tb>
<SEP> 9 <SEP> H <SEP> \\ <SEP> //. <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> 195-196
<tb> <SEP> 9 <SEP> H
<tb> 10 <SEP> H <SEP> ¯ ./ \ <SEP> i <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> 1957
<tb> <SEP>. <SEP> //
<tb> 11 <SEP> H <SEP> 7 <SEP> | <SEP> s <SEP> I <SEP>! <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> 205-206
<tb> 12 <SEP> H <SEP> -cI2 <SEP>;) <SEP> H <SEP> 11 <SEP> CH <SEP> 166167
<tb> 13 <SEP> H <SEP> 2) 2 - \\ ¯ // <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> 151-152
<tb> 14 <SEP> H <SEP> <(CH3) 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> 191-194
<tb> 15 <SEP> H <SEP> ¯. \ / \ <SEP> //. <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> 152-154
<tb> 16 <SEP> CH3 <SEP> = \ - ci <SEP> 2-Cl <SEP> 4 <SEP> Cl <SEP> CH <SEP> 157-1582
<tb> <SEP> \\ <SEP> /,
<tb>
EMI5.1
<tb> Ex.
<SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> Fp:
<tb> 17 <SEP> H <SEP> -zz <SEP> \ .- <SEP> 2-C1 <SEP> 4-1 <SEP> approx
<tb> 17 <SEP> II <SEP> 3 <SEP> 21 <SEP> 4Cl <SEP> CH <SEP> 2140
<tb> 18 <SEP> H <SEP> (Pf <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> CH <SEP> 1800
<tb> <SEP> Cl
<tb> <SEP> 19 <SEP> H <SEP> -CH = C8 <SEP>! <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> CH <SEP> 219
<tb> 20 <SEP> H <SEP> CH2-CrII <SEP> C <SEP> i <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> CH <SEP> 144 "
<tb> 21 <SEP> H <SEP> n-C7H15 <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> CH <SEP> 1050
<tb> 22 <SEP> H <SEP> <j! i <SEP> - <SEP> f, / <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> CH <SEP> 151 "
<tb> 23 <SEP> H <SEP> ü <SEP>; \ ¯ <SEP> F <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> CH <SEP> 173
<tb> <SEP> \ ¯ <SEP> /
<tb> 24 <SEP> H <SEP> o <SEP> - <SEP>, CH3 <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> CH <SEP> 228-233
<tb> <SEP> approx
<tb> <SEP> 25 <SEP> H <SEP> J;
<SEP> \\. ¯ <SEP> C1 <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> N <SEP> 237-240
<tb> <SEP> 26 <SEP> H <SEP> C (CH3) 2-! xi¯ <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> CH <SEP> 162-165
<tb> <SEP> 27 <SEP> H <SEP> j <SEP> ií <SEP> i <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> CH <SEP> 162-167
<tb> <SEP> I <SEP> UM
<tb> <SEP> 28 <SEP> H <SEP> ¯ <SEP> ski / <SEP> \\. ¯ <SEP> J <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> CH <SEP> 228-235
<tb> <SEP> 29 <SEP> H <SEP> ¯ <SEP> Ai <SEP> \ ,. ¯ <SEP> bs <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> N <SEP> 241 -244
<tb> <SEP> 30 <SEP> H <SEP> ¯¯¯ <SEP> 2-Cl <SEP> 4Cl <SEP> N <SEP> 2652680
<tb> <SEP>, <SEP> 4-C1 <SEP> N
<tb> <SEP> 31 <SEP> H <SEP> ¯ <SEP> / 1 <SEP>; \. ¯ <SEP> bs <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> CH <SEP> 199-206
<tb> <SEP> 32 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 2-C1 <SEP> 2l <SEP> 4-C1 <SEP> N <SEP> 205-209
<tb> <SEP> ci
<tb> <SEP> 33 <SEP> H <SEP> .// <SEP>.
<SEP> ./i <SEP> \\. ¯ <SEP> C1 <SEP> 2-C1 <SEP> 4Cl <SEP> N <SEP> 250-252
<tb> <SEP> X <SEP> = <SEP> / <SEP>. = <SEP>!
<tb> <SEP> 34 <SEP> H <SEP> ./, <SEP> \ / <SEP> ¯N; <SEP> N-CH2- <SEP> // <SEP>; \, <SEP> 2-C1 <SEP> 4C1 <SEP> CH <SEP> 90-950
<tb> <SEP> - <SEP>, <SEP>,
<tb> <SEP> cH3
<tb> <SEP> 35 <SEP> H <SEP> 2-Cl <SEP> 4C1 <SEP> CH <SEP> 11 (k1120
<tb> <SEP>, <SEP> / N, r <SEP> 1 '/ <SEP> 4-1 <SEP> CH
<tb> <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> II
<tb> <SEP> 0 <SEP> -ca3
<tb> <SEP> 36 <SEP> H <SEP> j <SEP> j <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> CH <SEP> 146-160 "
<tb> <SEP> 37 <SEP> H <SEP> ¯. / i <SEP> \ .- ci <SEP> \\. ¯ <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP > 207-214 "
<tb> <SEP> \. = f <SEP> \
<tb> <SEP> 38 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4C1 <SEP> CH <SEP> 216-219 "
<tb>
EMI6.1
<tb> Ex.
<SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> Fp:
<tb> 39 <SEP> H <SEP> Ü <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> 4Cl <SEP> N <SEP> 181-186
<tb> <SEP>. =.
<tb>
40 <SEP> H <SEP> / ¯ <SEP> Cl <SEP> 2-C1 <SEP> 4 <SEP> Cl <SEP> CH <SEP> 12> 126
<tb> <SEP> sC1
<tb> 41 <SEP> H <SEP> - <SEP> \ <SEP> Ns <SEP> Lt <SEP> 2-Cl <SEP> 4Cl <SEP> CH <SEP> 115-125
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> 0
<tb> 42 <SEP> H <SEP> ¯, // <SEP> \\ - ci <SEP> 2-C1 <SEP> 6Cl <SEP> CH <SEP> 85-87 "
<tb> 43 <SEP> H <SEP> O \ Y <SEP> 2-C1 <SEP> 2-Cl <SEP> 0Cl <SEP> CH <SEP> 9093
<tb> 43 <SEP> H
<tb> 44 <SEP> H <SEP>! x <SEP> / <SEP> \ / Cl <SEP> \ 1-ci <SEP> 2-C1 <SEP> 6-C1 <SEP> CH <SEP> 195 -196 '
<tb> 45 <SEP> H <SEP> - <SEP> / ¯; / <SEP> 2-Cl <SEP> 4 <SEP> Cl <SEP> CH <SEP> 223-226
<tb> <SEP> ¯¯ <SEP>, <SEP> NMR spectra e.g. spectrum: 1 6.8-7.5 (m, 6H); 6.4 (dbr, NH); 5.56 (qua,
J = 6.5Hz, 1H); 4.4 (d, J = 6.5Hz, 211) 1.18 (s, 9H).
6 7.1-7.8 (m, 5H); 7.0 (s. 1H); 6.84 (s, 1H); 5.75 (qua,
J = 6.5Hz, 1H); 4.48 (d, J = 6.5Hz, 2H).
7 6.9-7.7 (m, 6H); 5.5 (dd, J = 9 and 6 Hz, 1H); 4.9 (dd,
J = 9 u. 14Hz, 1H); 4.4 (dd, J = 14 and 6 Hz, 1H);
2.75 (s, 3H); 2.02 (s, 3H).
The compounds required as starting products can be obtained as follows: A) 1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) ethanolamine (for example 1, 2, 6, 8, 17 to 24, 26 to 28, 31, 34 to 36, 40, 41 and 45)
17.6 gl - (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazole-l -yl) chloroethane are stirred together with 3.8 g of lithium azide in dimethylformamide at 90 "for 2 hours. Water is then added, the Most of the solvent is removed in vacuo and the residue is partitioned between water and methylene chloride, the organic phase is washed, dried and evaporated in vacuo.
The crude 1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) azidoethane thus obtained (Rr value in the TLC identical to the starting material, but strong IR band at 2100 com ') is in a hydrogenation apparatus with 1 g Pd / C (10%) and glacial acetic acid as solvent are hydrogenated under normal pressure. The solvent is then largely removed in vacuo and diluted with water. The acidic aqueous phase is shaken with methylene chloride, then alkalized with sodium hydroxide solution and extracted again with methylene chloride. This organic phase is washed, dried and evaporated, and the title compound is obtained in crystalline form after conversion into the dihydrochloride (ethanol / ether; mp: 227-240).
NMR: 7.2-7.55 (m, 4H); 7.08 (t, J = 1Hz, 1H); 6.94 (t, J = 1Hz, 1H); 4.72 (dd, J = 8 and 4 Hz, 1H); 4.08 (AB part of an ABX system, JAB = 14Hz, JAX = 4Hz, JBX = 8Hz, 2H); 1.2-1.9 (br, NH2).
B) 1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (I H-I, 2,4-triazol-1-yl) ethanolamine (for examples 3, 5, 25, 29, 30, 32 and 33)
The procedure is analogous to that described under A).
Mp: 107-110.
C) N-methyl-l- (2,4-dichlorophenyl) -2- (l H-imidazol-l-yl) - ethanolamine (for examples 7 and 16) a) 2,4-dichloro-a- (iH- imidazole-alkyl) -N-methylacetophenone imine
18 g of a- (1H-imidazole-1-yl) -2,4-dichloroacetophenone and 30 ml of a 30% alcoholic methylamine solution are heated together to 90 in an autoclave for 16 hours.
Then it is evaporated and the raw ship base is immediately converted.
b) N-Methyl-l - (2,4-dichloroplenyl) -2- -2- (IH-imidazol-l-yl) ethanolamine
18.9 g of crude 2,4-dichloro-a- (1H-imidazol-1-yl) -N-methylacetophenone imine are dissolved in methanol, a drop of alcoholic methyl orange solution is added and alcoholic hydrochloric acid solution is added until the color changes. After adding 4.44 g of NaCNBH3, the mixture is stirred for one hour at room temperature at pH 34 (further addition of alcoholic hydrochloric acid solution). The mixture is then spun in, the residue is partitioned between methylene chloride and aqueous sodium bicarbonate solution, the organic phase is dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel (methylene chloride / ethanol = 9/1) and the title compound is obtained as an oil.
NMR: 7.44 (m, 2H); 7.33 (m. 2H); 7.08 (m, 1H); 6.9 (m, 1H); 3.84.5 (ABM system, JAB = 14Hz, JAM = 4Hz, JBM = 8Hz, 3H); 2.25 (s, 3H); 1.6-2.1 (br.NH).
D) N-methyl-l- (2,4-dichlovphenyl) -2- (1 H- 1,2,4-tria, -ol-I-yl) ethanolamine (for example 4)
The procedure is analogous to that described under C).
Mp: 71-72 ".
NMR: 7.96 (s, 2H); 7.2-7.5 (m, 3H); 4.1 4.6 (m, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.0 br, NH).
E) 4- (4-chlorophenyl) benzoic acid pyridyl-2-thiol ester (for example 2)
A mixture of 5 g of 4- (4-chlorophenyl) benzoic acid, 10.4 g of triphenylphosphine and 8.8 g of 2,2'-dithiodipyridine are stirred in 80 ml of methylene chloride for two hours at room temperature. Then the solvent is removed in vacuo, the residue dissolved in a little ethanol and mixed with ether until cloudy. Crystallization soon began. After filtering off with suction and drying, the title compound is obtained as colorless crystals. Mp: 153-160 ".
F) I - (4-carboxyphenyl) -4-dimethylcarbamoylpiperazine (for example 35) a) I- (4-ethoxycarbonylphenyl) -4-dimethylcarbamoylpiperazine
To a warmed to 50 C solution of 4.4 g of 1- (4 ethoxycarbonylphenyl) piperazine in chloroform
2.04 g of dimethylcarbamoyl chloride were added dropwise and the mixture was heated under reflux for two hours. The solvent is removed in vacuo, the residue with 60 ml of aqueous 30% NaOH
Solution added and with 200 ml of toluene for half an hour
Room temperature stirred. The organic phase is separated, washed, dried and evaporated. The residue is purified by silica gel filtration (methylene chloride / ethanol = 9/1) and the title compound is obtained in colorless crystals.
Mp: 79-83.
b) 1- (4-carboxyphenyl) -4-dimethylcarbamoylpiperazine
2.4 g of 1 - (4-ethoxycarbonylphenyl) -4-dimethylcarbamoyl-piperazine are in a mixture of 70 ml of ethanol, 8 ml
Water and 0.8 g NaOH heated to reflux for three hours.
Then the reaction mixture is acidified, shaken with methylene chloride, the organic phase dried and evaporated. The crude title compound thus obtained is reacted further directly.
G) 4-Benzyl-1- (4-carboxyphenyl) piperazine (for example 34) a) 4-Benzyl-1- (4-ethoxycarbonylphenyl) piperazine
5 g of 1- (4-thoxycarbonylphenyl) piperazine, 5.9 g of K2CO3 and 3.6 g of benzyl bromide are heated to 100 "in dimethylformamide for one hour. The solvent is removed in vacuo and the residue is partitioned between methylene chloride and aqueous NaHCO3 solution. The organic phase is washed, dried and concentrated in a rotary evaporator and the crude title compound thus obtained is directly reacted further.
Rf = 0.9 (eluent: CH2Ck / C2HsOH = 9/1).
b) 4-Benzyl-1- (4-carboxyphenyl) piperazine
The procedure is analogous to that described under F b).
Mp: 221-229 H) 4-benzoyl-l- (4-carboxyphenyl) piperazine (for example 41)
The procedure is analogous to that described under G).
a) 4-Benzoyl-1- (4-ethoxyearbonylphenyl) piperazine
Mp: 127-132 b) 4-benzoyl-1- (4-carboxyphenyl) piperazine is directly reacted further.
1) 1- (2,6-dichlorophenyl) -2- (JH-imidazol-1-yl) ethanolamine (for Examples 42 to 44) a) 2,6-dichloro-a-hromaeetophenone
50 g of 2,6-dichloroacetophenone are dissolved in 50 ml of absolute diethyl ether and then mixed with 0.5 g of finely powdered aluminum chloride. For this purpose, 41.6 g of bromine are added dropwise within 15 minutes with thorough stirring and ice cooling. When the addition is complete, the solvent is removed in vacuo and the semi-solid yellowish mass is processed directly.
NMR: (CDCl3) = 4.44 (2H, s, CH2Br); 7.3-7.5 (3H, m, subst. Phenyl).
b) a- (l H-imidazole-l -yl) -2,6-dichloroacetophenone
30 g of crude 2,6-dichloro-a-bromoacetophenone in 50 ml of absolute dimethylformamide are mixed with 22.9 g of imidazole and left to react for 24 hours at room temperature. For working up, about twice the amount of saturated sodium chloride solution is poured, extracted with ethyl acetate, the extract is dried over sodium sulfate, the solvent is removed on a rotary evaporator and the residue on silica gel 60 with a mixture of dichloromethane / methanol / petroleum ether (bp: 60-80) ( 7 / 1J4) chromatographed. The result is a tough, colorless 01, which according to the DC is uniform.
NMR: 5.15 (2H, s, CH2); 7.02 (1H, t); 7.14 (1H, t) and 7.58 (1H, t): imidazole ring; 7.40 (3H, s, subst. Phenyl).
c) 2- (lH-i? nidazal-l-yl) -1- (2,6-didilorphenyl) ethanol-l-ol
20 g of a- (1 11-imidazol-1-yl) -2,6-dichloroacetophenone are dissolved in 100 ml of ethanol, mixed with 2.95 g of sodium borohydride at room temperature and with good stirring and stirred for a further 4 hours at room temperature. The mixture is worked up by decomposing excess hydride with a few drops of dilute hydrochloric acid, diluting with water and removing most of the ethanol in vacuo.
The residue is extracted with dichloromethane and saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated. Chromatography on silica gel 60 with dichloromethane / methanol / petroleum ether (bp: 6Q-80 ") (7/1/4) gives colorless crystals. Mp: 137-141".
d) 2-01H-imidazol-l-yl) -1- (2,6-dichlorophenyl) -1-metal-sulfonyloxyethane
The solution of 12.8 g of 2- (1H-imidazol-l-yl) -1- (2,6-dichlorophenyl) ethane-1-ol in 50 ml of absolute dichloromethane is successively cooled with ice using 5.03 g of triethylamine and 5 , 7 g of methanesulfonyl chloride. After stirring for a further five hours, the mixture is worked up by shaking out with dichloromethane and saturated sodium bicarbonate solution. After drying over sodium sulfate, the organic phase is evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel 60 (dichloromethane / methanol / petroleum ether = 7/1/4). A tough, colorless 01 is obtained.
NMR: 2.70 (3H, s, CH3SO2); 4.42 and 4.50 (2H, dq, AB part of an ABX system, JAB = 14Hz, CH2); 5.76 (1H, dd, X part, JAX + JBX = 14Hz, -CHO-); 6.97 (111, t, J = 1 Hz); 7.10 (1H, t, J = 1 Hz) and 7.51 (111, t, J = 1 Hz): imidazole ring; 7.20-7.45 (3H, m, subst. Phenyl).
e) 2- (lH-imidool-l-yl) -1- (2,6-dichlorophenyl) -1-azEdo-ethane
A mixture of 12.9 g of 2- (1H-imidazol-l-yl) -1- (2,6-dichlorophenyl) -1-methanesulfonyloxyethane, 3.77 g of sodium azide and 2.45 g of lithium chloride in 25 ml of absolute dimethylformamide Heated to 100 for 4 hours with good stirring. The mixture is then diluted with water, extracted with ether, the ether phase washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate solution and evaporated on a rotary evaporator. The resulting colorless crystals (mp: 45-49) are processed without further purification.
f) 2- (I H-Imidazol-l l-yl) - 1- (2 6-dichlorophenyi) ethanolamine
7 g of 2- (1H-imidazole-l -yl) -l - (2,6-dichlorophenyl) - I-azido-ethane are dissolved in 70 ml of pyridine, the solution is mixed with so much water that it remains clear . Then hydrogen sulphide is introduced at a temperature of 35b0 'for 30 minutes. After a further 2 hours, the excess hydrogen sulfide is blown out with nitrogen, the pyridine is removed in vacuo and the residue is taken up in 2N hydrochloric acid. Finally, it is shaken out with dichloromethane and 20% aqueous sodium hydroxide solution. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated.
The colorless viscous residue is processed directly.
NMR: 1.96 (2H, b, -NH2); 4.42 (2H, d, J = 7Hz, -C112); 5.06 (1H, t, J = 7Hz, -CH); 6.97 (1H, b), 7.04 (1H, b) and 7.50 (1H, b): imidazole ring; 7.10 - 7.40 (6H, m).
J) 1- (4-chhrphenyi) -2- H-imidazol-l-yl) ethanolamine (for example 38)
The procedure is analogous to that described under I).
Mp (dihydrochloride): 262-270 K) 1- (4-chlorophenyl) -2- (1H-1, 2,4-triazol-1-yl) ethanolamine (for example 39) The procedure is analogous to that described under I).
Mp (dihydrochloride): 214-220.