CH655308A5 - Carbacyclin INTERMEDIATES. - Google Patents

Description

655 308 655 308

2 2nd

PATENTANSPRUCH Carbacyclin-Zwischenprodukte der Formeln IV, V, VI, VII, VIII oder IX: PATENT CLAIM Carbacyclin intermediates of formulas IV, V, VI, VII, VIII or IX:

CHaJn y-.-c—C-Rv CHaJn y -.- c-C-Rv

Ii Ii Ii Ii

Rie M6 Li Rie M6 Li

(CHa)n ch20r: (CHa) n ch20r:

2UR32 2UR32

Ri 6—CH2 ) n Ri 6 — CH2) n

R-iv R-iv

\ ( \ (

CH2OR3 CH2OR3

I I.

Ris Ris

^^ch(R15)-Z1-X1 ^^ ch (R15) -Z1-X1

cha0r32 cha0r32

IV IV

VI VI

VII VII

VIII VIII

Q~-Yi1_c-R, p1 m6 l, Q ~ -Yi1_c-R, p1 m6 l,

K-I8 K-I8

IX IX

wonn n 1 oder 2 bedeutet; where n is 1 or 2;

L] a-R3:ß-R4, a-R4:ß-R3 oder eine Mischung aus a-R3:ß-R4 und a-R4:ß-R3 bedeutet, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten mit der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann 5 Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist; L] a-R3: β-R4, a-R4: β-R3 or a mixture of a-R3: β-R4 and a-R4: β-R3, where R3 and R4 are the same or different and are hydrogen, methyl or fluorine with the proviso that one of the radicals R3 and R4 only means 5 fluorine if the other is hydrogen or fluorine;

M6 a-OR10:ß-R5 oder a-R5:ß-ORi0 ist, wobei R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und RI0 eine sauer hydrolisierbare Schutzgruppe ist, M6 is a-OR10: β-R5 or a-R5: β-ORi0, where R5 is hydrogen or methyl and RI0 is an acid hydrolyzable protective group,

R7 die folgende Bedeutung hat: R7 has the following meaning:

10 (I) -CmH2m-CH3, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, 10 (I) -CmH2m-CH3, where m is an integer from 1 to 5,

(2) Phenoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1,2 oder 3 Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (Cj-C3)Alkyl oder (Q-C3) Alkoxy, der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substi- (2) phenoxy, optionally substituted with 1,2 or 3 chlorine, fluorine, trifluoromethyl, (Cj-C3) alkyl or (Q-C3) alkoxy, provided that no more than two substituents

15 tuenten eine andere Bedeutung haben als Alkyl, mit der Massgabe, dass R7 nur dann Phenoxy oder substituiertes Phenoxy bedeutet, wenn R3 und R4 die Bedeutung von Wasserstoff oder Methyl haben und gleich oder verschieden sind, 15 tuenten have a meaning other than alkyl, with the proviso that R7 means phenoxy or substituted phenoxy only if R3 and R4 have the meaning of hydrogen or methyl and are identical or different,

(3) Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl, gege-20 benenfalls am aromatischen Ring substituiert mit 1,2 oder 3 (3) phenyl, benzyl, phenylethyl or phenylpropyl, optionally substituted on the aromatic ring with 1,2 or 3

Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (Q-C^Alkyl oder (Q-Q) Alkoxy, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituen-ten eine andere Bedeutung haben als Alkyl, Chlorine, fluorine, trifluoromethyl, (Q-C ^ alkyl or (Q-Q) alkoxy, with the proviso that no more than two substituents have a meaning other than alkyl,

(4) cis-CH=CH-CH2-CH3, (4) cis-CH = CH-CH2-CH3,

25 (5) -(CH2)2-CH(ORio)-CH3, worin R10 weiter oben definiert ist, oder 25 (5) - (CH2) 2-CH (ORio) -CH3, wherein R10 is defined above, or

(6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2; (6) - (CH2) 3-CH = C (CH3) 2;

—C(Lj)—R7 zusammengenommen die Bedeutung hat von —C (Lj) —R7 taken together has the meaning of

(1) (C4-C7)Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 30 bis 3 (Ci-C5)Alkyl; (1) (C4-C7) cycloalkyl, optionally substituted with 1 30 to 3 (Ci-C5) alkyl;

(2) 2-(Furyl)ethyl, (2) 2- (furyl) ethyl,

(3) 2-(3-Thienyl)ethoxy oder (3) 2- (3-thienyl) ethoxy or

(4) 3-Thienyloxymethyl; (4) 3-thienyloxymethyl;

R15 die Bedeutung von Wasserstoff oder Fluor hat; 35 Ri6 die Bedeutung von Wasserstoff hat oder Ri6 und R17 bedeuten zusammen -CH2- oder R16 und R47 bilden zusammen eine zweite Valenzbindung zwischen C-6a und C-9 oder bedeuten -CH2-; R15 is hydrogen or fluorine; 35 Ri6 has the meaning of hydrogen or Ri6 and R17 together mean -CH2- or R16 and R47 together form a second valence bond between C-6a and C-9 or mean -CH2-;

R17 die obige Bedeutung hat oder bedeutet 40 (1 ) Wasserstoff oder R17 has the above meaning or means 40 (1) hydrogen or

(2) (Q-Gf) Alkyl; (2) (Q-Gf) alkyl;

R18 Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, -OR10 oder -CH0OR10 bedeutet, worin Ri0 eine sauer-hydrolysierbare Schutzgruppe ist; worin 45 (1) R20, R2i, R22, R23 und R24 alle Wasserstoff bedeuten und R22 entweder a-Wasserstoff oder ß-Wasserstoff ist, R18 represents hydrogen, hydroxy, hydroxymethyl, -OR10 or -CH0OR10, wherein Ri0 is an acid-hydrolyzable protective group; wherein 45 (1) R20, R2i, R22, R23 and R24 are all hydrogen and R22 is either α-hydrogen or β-hydrogen,

(2) R20 Wasserstoff ist, R2i und R22 zusammen eine zweite Valenzbindung zwischen C-9 und C-6a bilden und R23 und R24 zusammen eine zweite Valenzbindung zwischen C-8 und (2) R20 is hydrogen, R2i and R22 together form a second valence bond between C-9 and C-6a and R23 and R24 together form a second valence bond between C-8 and

50 C-9 bilden oder beide Wasserstoff bedeuten, oder Form 50 C-9 or both represent hydrogen, or

(3) R22, R23 und R24 alle Wasserstoff sind und R22 entweder a-Wasserstoff oder ß-Wasserstoff ist, und (3) R22, R23 and R24 are all hydrogen and R22 is either a-hydrogen or β-hydrogen, and

(a) R20 und R2J zusammen Oxo bedeuten, oder (a) R20 and R2J together mean oxo, or

(b) R20 Wasserstoff ist und R2i a-Hydroxy oder ß-Hy-55 droxy ist, (b) R20 is hydrogen and R2i is a-hydroxy or ß-Hy-55 droxy,

R32 Wasserstoff ist oder R3I, wobei R31 eine Hydroxyl-Wasserstoff-ersetzende Gruppe ist; R32 is hydrogen or R3I, where R31 is a hydroxyl hydrogen replacing group;

R33 -CHO oder -CH2ORJ2 ist, worin R32 weiter oben definiert ist; R33 is -CHO or -CH2ORJ2, wherein R32 is defined above;

60 Rj-7 weiter oben definiert ist oder 60 Rj-7 is defined above or

(1) (C]-C4)Alkyl oder (1) (C] -C4) alkyl or

(2)-CH2OH bedeutet, (2) -CH2OH means

X[ die folgende Bedeutung hat: X [has the following meaning:

(l)-COOR,, worin R] (l) -COOR ,, where R]

(a) Wasserstoff, (a) hydrogen,

(b)(C,-C12)Alkyl, (b) (C, -C12) alkyl,

(c) gegebenenfalls Alkyl-substituiertes (C3-CI0)Cyclo-alkyl, (c) optionally alkyl-substituted (C3-C10) cycloalkyl,

65 65

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(d)(CVC12)Aralkyl, (d) (CVC12) aralkyl,

(e) Phenyl, gegeenenfalls substituiert mit 1,2 oder 3 Chlor oder(C,-C3)Alkyl, (e) phenyl, optionally substituted with 1,2 or 3 chlorine or (C, -C3) alkyl,

(f) Phenyl, substituiert in para-Stellung durch (f) Phenyl substituted in the para position by

(1) -NH-CO-R.25, (1) -NH-CO-R.25,

(ii) -CO-R26, (ii) -CO-R26,

(iii) -O-CO-R54, oder (iii) -O-CO-R54, or

(iv) -CH = N-NH-CO-NH2, worin R25 die Bedeutung von Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl, Benzamidophenyl oder -NH2 hat; R26 Methyl, Phenyl, -NH2 oder Methoxy bedeutet und R54 Phenyl oder Acetamidophenyl ist; oder (iv) -CH = N-NH-CO-NH2, where R25 is methyl, phenyl, acetamidophenyl, benzamidophenyl or -NH2; R26 is methyl, phenyl, -NH2 or methoxy and R54 is phenyl or acetamidophenyl; or

(g) ein pharmakologisch annehmbares Kation ist; (g) is a pharmacologically acceptable cation;

(2) -CH2OH, (2) -CH2OH,

(3) -COL4, worin L4 die Bedeutung hat von (3) -COL4, where L4 has the meaning of

(a) Amino der Formel -NR5iR52, worin R51 und R52 die Bedeutung haben von (a) Amino of the formula -NR5iR52, wherein R51 and R52 have the meaning of

(i) Wasserstoff, (i) hydrogen,

(ii)(C,-C12)Alkyl, (ii) (C, -C12) alkyl,

(iii) gegebenenfalls Alkyl-substituiertes (C3-Ci0)Cyclo-alkyl, (iii) optionally alkyl-substituted (C3-Ci0) cycloalkyl,

(iv) (C7-Ci2)Aralkyl, (iv) (C7-Ci2) aralkyl,

(v) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1,2 oder 3 Chlor, (Ci-CyAlkyl, Hydroxy, Carboxy, (C2-C5)Alkoxycar-bonyl oder Nitro, (v) phenyl, optionally substituted with 1,2 or 3 chlorine, (Ci-CyAlkyl, hydroxy, carboxy, (C2-C5) alkoxycarbonyl or nitro,

(vi) (C2-C5)Carboxyalkyl, (vi) (C2-C5) carboxyalkyl,

(vii) (C2-C5)Carbamoylalkyl, (vii) (C2-C5) carbamoylalkyl,

(viii) (C2-C5)Cyanoalkyl, (viii) (C2-C5) cyanoalkyl,

(ix) (C3-C6)Acetylalkyl, (ix) (C3-C6) acetylalkyl,

(x) (CT-Cn)Benzoalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor, (C]-C3)Alkyl, Hydroxy, (Ci-C3)Alkoxy, Carboxy, (C2-C5)Alkoxycarbonyl oder Nitro, (x) (CT-Cn) benzoalkyl, optionally substituted with 1, 2 or 3 chlorine, (C] -C3) alkyl, hydroxy, (Ci-C3) alkoxy, carboxy, (C2-C5) alkoxycarbonyl or nitro,

(xi) Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit 1,2 oder 3 Chlor, (CrC3)Alkyl oder (C,-C3)Alkoxy, (xi) pyridyl, optionally substituted with 1,2 or 3 chlorine, (CrC3) alkyl or (C, -C3) alkoxy,

(xii) (C6-C9)Pyridylalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1,2 oder 3 Chlor, (C]-C3)Älkyl, Hydroxy oder (Ci-C3)Alkyl, (xii) (C6-C9) pyridylalkyl, optionally substituted with 1,2 or 3 chlorine, (C] -C3) alkyl, hydroxy or (Ci-C3) alkyl,

(xiii) (C]-C4)Hydroxyalkyl, (xiii) (C] -C4) hydroxyalkyl,

(xiv) (Q-C^Dihydroxyalkyl, (xiv) (Q-C ^ dihydroxyalkyl,

(xv) (C1-C4)Trihydroxyalkyl, mit der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R51 und R52 eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder Alkyl hat, (xv) (C1-C4) trihydroxyalkyl, with the further proviso that no more than one of the radicals R51 and R52 has a meaning other than hydrogen or alkyl,

(b) Cycloamino, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, Hexa-methylenimino, Pyrrolino und 3,4-Didehydropiperidinyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, (b) cycloamino selected from the group consisting of pyrolidino, piperidino, morpholino, piperazino, hexa-methylenimino, pyrrolino and 3,4-didehydropiperidinyl, optionally substituted with 1 or 2 alkyl having 1 to 12 carbon atoms,

(c) Carbonylamino der Formel -NR53COR51, worin R53 die Bedeutung von Wasserstoff oder (C,-C4) Alkyl hat und R51 von Wasserstoff verschieden ist aber sonst die weiter oben angegebene Bedeutung hat, (c) carbonylamino of the formula -NR53COR51, in which R53 has the meaning of hydrogen or (C, -C4) alkyl and R51 is different from hydrogen but otherwise has the meaning given above,

(d) Sulfonylamino der Formel -NR53S02R5I, worin R51 und R53 die unter (c) angegebene Definition aufweisen, (d) sulfonylamino of the formula -NR53S02R5I, in which R51 and R53 have the definition given under (c),

(4) -CH2NL2L3, worin L2 und L3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Ci-C4)Alkyl bedeuten, oder die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, wenn Xt die Bedeutung von -CH2NL2L3 hat, (4) -CH2NL2L3, where L2 and L3 are the same or different and represent hydrogen or (Ci-C4) alkyl, or the pharmacologically acceptable acid addition salts thereof, when Xt is -CH2NL2L3,

Y1 die Bedeutung von trans-CH = CH-, cis-CH=CH-, -CH2CH2- oder -C=C- hat, Y1 has the meaning of trans-CH = CH-, cis-CH = CH-, -CH2CH2- or -C = C-,

Z\ die folgende Bedeutung hat: Z \ has the following meaning:

(1) -CH2-(CH2)rC(R2)2, worin R2 Wasserstoff oder Fluor bedeutet und f 0,1,2 oder 3 ist, (1) -CH2- (CH2) rC (R2) 2, in which R2 is hydrogen or fluorine and f is 0, 1, 2 or 3,

(2) trans-CH2-CH = CH-, (2) trans-CH2-CH = CH-,

(3) -(Ph)-(CH2)g-, worin (Ph) die Bedeutung von 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen hat und g 0,1,2 oder 3 ist, (3) - (Ph) - (CH2) g-, where (Ph) has the meaning of 1,2-, 1,3- or 1,4-phenylene and g is 0,1,2 or 3,

Z4 die Bedeutung von -CH2- oder -(CH2)f~CF2 hat, Z4 has the meaning of -CH2- or - (CH2) f ~ CF2,

worin f weiter oben definiert ist; wherein f is defined above;

mit der Massgabe, dass with the proviso that

(1) R15, R]6 und R17 alle nur dann Wasserstoff bedeuten, wenn Z] die Bedeutung von -(Ph)-(CH2)g- hat und dass (1) R15, R] 6 and R17 all only mean hydrogen if Z] has the meaning of - (Ph) - (CH2) g- and that

(2) Z] nur dann die Bedeutung von -(Ph)-(CH2)g- hat, wenn R15 Wasserstoff bedeutet. (2) Z] only has the meaning of - (Ph) - (CH2) g- if R15 is hydrogen.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue chemische Zwischenprodukte, die insbesondere für die Herstellung neuer Carbacyclin Analoga verwendet werden können; z.B. neue Analoga von Prostacyclin oder PGI2 oder Analoga von 10 Carbacyclin, modifiziert an der C-5 oder C-9 Stellung, z.B. C-5 inter-Phenylen-Analoga von Carbacyclin, 5-Fluor-Ana-loga von Carbacyclin, 9ß-Alkyl-Analoga von Carbacyclin, C-6a, 9 Tri-cyclische-(cyclopropyl)Analoga von Carbacyclin und Kombinationen davon oder auch neue Benzinden-Ana-15 Ioga davon. The present invention relates to new chemical intermediates that can be used in particular for the preparation of new carbacyclin analogs; e.g. new analogs of prostacyclin or PGI2 or analogs of 10 carbacyclin modified at the C-5 or C-9 position, e.g. C-5 inter-phenylene analogues of carbacyclin, 5-fluoro analogues of carbacyclin, 9β-alkyl analogues of carbacyclin, C-6a, 9 tri-cyclic (cyclopropyl) analogues of carbacyclin and combinations thereof or new ones Benzinden-Ana-15 Ioga thereof.

Prostacyclin ist eine endogen hergestellte Verbindung in Säugern und ist strukturell biosynthetisch verwandt mit den Prostaglandinen (PG's). Im speziellen weist Prostacyclin die Struktur und die Kohlenstoffatom-Numerierung der Formel 201 auf, wenn die C-5,6 Stellungen ungesättigt sind. Prostacyclin is an endogenously produced compound in mammals and is structurally biosynthetically related to prostaglandins (PG's). Specifically, prostacyclin has the structure and carbon atom numbering of Formula 201 when the C-5,6 positions are unsaturated.

c00h c00h

25 25th

(I) (I)

35 35

40 Der Einfachheit halber wird Prostacyclin oftmals einfach als «PGI2» bezeichnet. Carbacyclin, 6a-carba-PGI2 weist die Struktur und die Kohlenstoffatom-Numerierung auf, welche in der Formel II angegeben ist, wenn die C-5,6 Stellungen ungesättigt sind. 40 For the sake of simplicity, prostacyclin is often simply referred to as “PGI2”. Carbacyclin, 6a-carba-PGI2 has the structure and carbon atom numbering given in Formula II when the C-5,6 positions are unsaturated.

45 c00h 45 c00h

(ii) (ii)

Gleichfalls wird der Einfachheit halber Carbacyclin einfach bezeichnet als «CBA2». Likewise, for the sake of simplicity, carbacyclin is simply referred to as “CBA2”.

es Ein stabiles, teilweise gesättigtes Derivat von PGI2 ist PGIi oder 5,6-Dihydro-PGI2, wenn die C-5,6 Stellungen gesättigt sind, dargestellt mit der Kohlenstoffatom-Numerierung in Formel II, wenn die C-5,6 Stellungen gesättigt sind. es A stable, partially saturated derivative of PGI2 is PGIi or 5,6-dihydro-PGI2 when the C-5,6 positions are saturated, represented by the carbon atom numbering in Formula II when the C-5,6 positions are saturated are.

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Das entsprechende 5,6-Dihydro-CBA2 ist CBAb dargestellt in Formel II. The corresponding 5,6-dihydro-CBA2 is shown in formula II CBAb.

Wie aus den Formeln I und II ersichtlich ist, können Prostacyclin und Carbacyclin einfach als Derivate von PGF-Typ-Verbindungen bezeichnet werden, z.B. PGF2a der Formel III. As can be seen from formulas I and II, prostacyclin and carbacyclin can simply be referred to as derivatives of PGF-type compounds, e.g. PGF2a of formula III.

3 3rd

2 c00h 2 c00h

(iii) (iii)

Entsprechend werden Prostacycline einfach als 9-Desoxy-6,9a-epoxy-(5Z)-5,6-didehydro-PGF! und Carbacyclin als 9-Desoxy-6,9a-methano-(5E)-5,6-didehydro-PGFi bezeichnet. Für die Beschreibung von Prostacyclin und seiner strukturellen Identifikation siehe Johnson, et al., Prostaglandins 12:915 (1976). Accordingly, prostacyclins are simply called 9-deoxy-6,9a-epoxy- (5Z) -5,6-didehydro-PGF! and carbacyclin is referred to as 9-deoxy-6,9a-methano- (5E) -5,6-didehydro-PGFi. For the description of prostacyclin and its structural identification, see Johnson, et al., Prostaglandins 12: 915 (1976).

Der Einfachheit halber werden die neuen Prostacyclin-oder Carbacyclin-Analoga durch das einfache, bekannte No-menklatur-System, welches von N.A. Nelson, J.Med.Chem. 17:911 (1974) für Prostaglandine beschrieben wurden, bezeichnet. Entsprechend werden alle neuen Prostacyclinderi-vate hier als 9-Desoxy-PGFrartige Verbindungen, PGI2-De-rivate oder vorzugsweise als CBAr oder CBA2-Derivate bezeichnet. For the sake of simplicity, the new prostacyclin or carbacyclin analogs are made possible by the simple, well-known nomenclature system, which has been developed by N.A. Nelson, J.Med.Chem. 17: 911 (1974) for prostaglandins. Accordingly, all new prostacyclin derivatives are referred to here as 9-deoxy-PGF-like compounds, PGI2 derivatives or, preferably, as CBAr or CBA2 derivatives.

In den hierin verwendeten Formeln gestrichelte Linien, die zu einem Ring gehen, dass sich die Substituenten in der «alpha» (a)-Konfiguration befinden, nämlich unterhalb der Ebene des genannten Ringes. Eine dicke, ausgezogene Linie bezeichnet Substituenten in der «beta» (ß)-Konfiguration, nämlich oberhalb der Ebene des Ringes. Die Verwendung von Wellenlinien (~) bedeutet, dass der Substituent in alpha-oder beta-Konfiguration oder in alpha- und beta-Konfigura-tionen vorliegt. Alternativ bedeuten Wellenlinien entweder eine E oder Z geometrische isomere Konfiguration oder ein Gemisch davon. In the formulas used here dashed lines that go to a ring that the substituents are in the “alpha” (a) configuration, namely below the level of the ring mentioned. A thick, solid line denotes substituents in the “beta” (ß) configuration, namely above the plane of the ring. The use of wavy lines (~) means that the substituent is in alpha or beta configuration or in alpha and beta configurations. Alternatively, wavy lines mean either an E or Z geometric isomeric configuration or a mixture thereof.

Der Hydroxy-Substituent am C-15 in der Seitenkette in den hierin verwendeten Formeln ist in der S- oder R-Konfigu-ration, bestimmt durch die Cahn-Ingold-Prelog Sequenzregeln, J.Chem.Ed. 41:16 (1964). Man vergleiche auch (Nature 212:38 (1966) für die Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine, wobei diese Diskussion bei den neuen Prostacy-clin- oder Carbacyclin-Analoga Verwendung findet. Die Moleküle von Prostacyclin und Carbacyclin haben je verschiedene Asymmetriezentren und können daher in optisch inaktiver Form oder in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, z.B. in der rechtsdrehenden und in der linksdrehenden Form. Wie gezeichnet, entspricht die Formel von PGI2 jener, welche endogen in Säugern hergestellt wird. Im speziellen wird aufmerksam gemacht auf die stereochemische Konfiguration am C-8 (a), C-9 (a), C-l 1 (a) und C-12 (ß) von endogen hergestelltem Prostacyclin. Das Spiegelbild der obigen Formel für Prostacyclin stellt das andere Enantiomere dar. Die racemische Form von Prostacyclin enthält eine gleiche Anzahl von beiden enantiomeren Molekülen. The hydroxy substituent on C-15 in the side chain in the formulas used herein is in the S or R configuration as determined by the Cahn-Ingold-Prelog sequence rules, J.Chem.Ed. 41:16 (1964). Compare also (Nature 212: 38 (1966) for the discussion of the stereochemistry of prostaglandins, which discussion is used in the new prostacy clin or carbacyclin analogues. The molecules of prostacyclin and carbacyclin each have different centers of asymmetry and can therefore in optically inactive form or in one of the two enantiomeric (optically active) forms, for example in the right-handed and in the left-handed form As shown, the formula of PGI2 corresponds to that which is produced endogenously in mammals stereochemical configuration at C-8 (a), C-9 (a), Cl 1 (a) and C-12 (ß) of endogenously produced prostacyclin. The mirror image of the above formula for prostacyclin represents the other enantiomer. The racemic form of prostacyclin contains an equal number of both enantiomeric molecules.

Der Einfachheit halber bezieht sich der Verweis auf Prostacyclin und Carbacyclin auf die optisch aktive Form. Dem-gemäss bezieht sich der Verweis auf Prostacyclin auf die Form, welche die gleiche absolute Konfiguration hat, wie jene, welche aus Säugern erhalten wird. For the sake of simplicity, the reference to prostacyclin and carbacyclin refers to the optically active form. Accordingly, the reference to prostacyclin refers to the form which has the same absolute configuration as that obtained from mammals.

Der Ausdruck «Prostacyclin-artiges» Produkt, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf irgendein Cyclopen-tan-Derivat, welches nützlich ist für wenigstens einen der gleichen pharmakologischen Zwecke, für welche Prostacyclin verwendet wird. Eine Formel, wie sie hierin gezeichnet ist und ein Prostacyclin-artiges Produkt oder ein Zwischenprodukt darstellt, welches bei der Herstellung davon verwendbar ist, s stellt jenes spezielle Stereoisomere des Prostacyclin-artigen Produktes dar, welches von der gleichen relativen stereochemischen Konfiguration ist, wie das Prostacyclin, welches von Säugern erhalten wurde, oder das spezielle Stereoisomer des Zwischenproduktes, welches bei der Herstellung des obigen io Stereoisomeren des Prostacyclin-artigen Produktes nützlich ist. The term "prostacyclin-like" product, as used herein, refers to any cyclopentan derivative which is useful for at least one of the same pharmacological purposes for which prostacyclin is used. A formula as drawn herein, which represents a prostacyclin-like product or an intermediate which is useful in the preparation thereof, s represents that particular stereoisomer of the prostacyclin-like product which is of the same relative stereochemical configuration as that Prostacyclin obtained from mammals or the specific stereoisomer of the intermediate which is useful in the preparation of the above stereoisomer of the prostacyclin-like product.

Der Ausdruck «Prostacyclin-Analogon» oder «Carbacy-clin-Analogon» bedeutet jenes Stereoisomer eines Prostacy-clin-artigen Produktes, welches von der gleichen relativen ste-15 reochemischen Konfiguration ist wie das Prostacyclin, welches aus Säugern erhalten wurde, oder ein Gemisch, enthaltend das Stereoisomer und die Enantiomeren davon. Im speziellen bezieht sich dort, wo eine Formel verwendet wird, um ein Prostacyclin-artiges Produkt darzustellen, der Ausdruck 20 «Prostacyclin-Analogon» oder «Carbacyclin-Analogon» auf die Verbindung mit dieser Formel oder ein Gemisch, enthaltend diese Verbindung und das Enantiomer davon. The term "prostacyclin analog" or "carbacy-clin analog" means that stereoisomer of a prostacy-clin-like product which is of the same relative ste-15 reochemical configuration as the prostacyclin obtained from mammals, or a mixture containing the stereoisomer and the enantiomers thereof. In particular, where a formula is used to represent a prostacyclin-like product, the term 20 "prostacyclin analog" or "carbacyclin analog" refers to the compound having this formula or a mixture containing this compound and the enantiomer from that.

Carbacyclin und nahe verwandte Verbindungen sind gut bekannt. Siehe «Japanese Kokia» 63 059 und 63 060, eben-25 falls zusammengefasst als Derwent Farmdoc CPI Nummern 48154B/26 und 48155B/26. Siehe auch die britischen publizierten Beschreibungen 2 012 265 und die Deutsche Offenlegungsschrift 2 900 352, zusammengefasst als Derwent Farmdoc CPI Nummer 54825B/30. Siehe ebenfalls die britischen so publizierten Anmeldungen 2 017 699,2 014 143 und 2 013 661. Carbacyclin and closely related compounds are well known. See «Japanese Kokia» 63 059 and 63 060, also-25 if combined as Derwent Farmdoc CPI numbers 48154B / 26 and 48155B / 26. See also the British published descriptions 2 012 265 and German Offenlegungsschrift 2 900 352, summarized as Derwent Farmdoc CPI number 54825B / 30. See also British applications 2 017 699.2 014 143 and 2 013 661 thus published.

Die Synthese von Carbacyclin und verwandten Verbindungen ist in der chemischen Literatur abgehandelt, man vergleiche beispielsweise: Mortin, D.R., et al., J. Organic Che-35 mistry, 44:2880 (1979); Shibasaki, M., et al., Tetrahedron Letters, 433-436 (1979); Kojima, K., et al., Tetrahedron Letters, 3743-3746 (1978); Nicolaou, K.C., et al., J. Chem. Soc., Chemical Communications, 1067-1068 (1978); Sugie, A., et al., Tetrahedron Letters 2607-2610 (1979); Shibasaki, M., 40 Chemistry Letters, 1299-1300 (1979), und Hayashi, M., Chem. Lett. 1437-40 (1979); und Li, Tsung-tee, «A Facile Synthesis of 9(0)-Methano-prostacyclin», Abstract No. 378, (Organic Chemistry), und P.A. Aristoff, «Synthesis of 6a-Carbaprostacyclin I2», Abstract No. 236 (Organic Chemistry) 45 beide als «Abstract of Papers (Part II)» am zweiten Kongress des nordamerikanischen Kontinents, San Francisco, California (Las Vegas, Nevada), USA, 24-29 August 1980. The synthesis of carbacyclin and related compounds is dealt with in the chemical literature, see for example: Mortin, D.R., et al., J. Organic Chemistry 35, 44: 2880 (1979); Shibasaki, M., et al., Tetrahedron Letters, 433-436 (1979); Kojima, K., et al., Tetrahedron Letters, 3743-3746 (1978); Nicolaou, K.C., et al., J. Chem. Soc., Chemical Communications, 1067-1068 (1978); Sugie, A., et al., Tetrahedron Letters 2607-2610 (1979); Shibasaki, M., 40 Chemistry Letters, 1299-1300 (1979), and Hayashi, M., Chem. Lett. 1437-40 (1979); and Li, Tsung-tee, "A Facile Synthesis of 9 (0) -Methano-prostacyclin", Abstract No. 378, (Organic Chemistry), and P.A. Aristoff, "Synthesis of 6a-Carbaprostacyclin I2", Abstract No. 236 (Organic Chemistry) 45 both as “Abstract of Papers (Part II)” at the second congress of the North American continent, San Francisco, California (Las Vegas, Nevada), USA, August 24-29, 1980.

7-Oxo- und 7-Hydroxy-CBA2-Verbindungen sind in der US-PS 4 192 891 beschrieben. 19-Hydroxy-CBA2-Verbin-50 düngen sind in der US-Anmeldung Nr. 054 811, eingereicht am 5. Juli 1979 dargestellt. CBA2-aromatische Ester sind in der US-PS 4 180 657 beschrieben. 11-Desoxy-AI0- oder A n-CBA2-Verbindungen sind im Japanischen Kokai 77/24,865, publiziert am 24. Februar 1979, dargestellt. 55 Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die folgenden Formeln auf 7-oxo and 7-hydroxy-CBA2 compounds are described in U.S. Patent No. 4,192,891. 19-Hydroxy-CBA2-Verbin-50 fertilizers are shown in U.S. Application No. 054,811, filed July 5, 1979. CBA2 aromatic esters are described in U.S. Patent 4,180,657. 11-Deoxy-AI0 or A n-CBA2 compounds are shown in Japanese Kokai 77 / 24,865, published February 24, 1979. 55 The compounds according to the invention have the following formulas

60 Ri 60 Ri

65 65

(IV) (IV)

5 5

655 308 655 308

(ch2)n (ch2) n

CHaOR, CHAOR,

32 32

z,-x, z, -x,

ch2or ch2or

2UI\32 2UI \ 32

CHaOR, CHAOR,

Xl-2u-0-f3 Xl-2u-0-f3

R=^/\ R = ^ / \

Rai>\ >— Rai> \> -

^23 ^ 23

R"7~t"R" R "7 ~ t" R "

R33 R33

i i

Rie und Rie and

HO HO

Ru y-i-c—c-r27 1 1 Me Ln worin die Substituenten die folgende Bedeutung haben: n ist 1 oder 2; Ru y-i-c-c-r27 1 1 Me Ln where the substituents have the following meaning: n is 1 or 2;

L, ist a-R3:ß-R4, a-R4:ß-R3 oder eine Mischung aus a-R3:ß-R4 und a-R4:ß-R3, worin L is a-R3: β-R4, a-R4: β-R3 or a mixture of a-R3: β-R4 and a-R4: β-R3, wherein

R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten mit der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist; R3 and R4 are the same or different and are hydrogen, methyl or fluorine with the proviso that one of the radicals R3 and R4 is fluorine only when the other is hydrogen or fluorine;

5 M6 ist a-OR10:ß-R5 oder a-R5:ß-OR10, worin R5 Wasser-(V) stoff oder Methyl ist und Ri0 bedeutet eine sauer-hydrolysier-bare Schutzgruppe; 5 M6 is a-OR10: β-R5 or a-R5: β-OR10, where R5 is hydrogen (V) or methyl and Ri0 denotes an acid-hydrolyzable protective group;

R7 bedeutet R7 means

(1) -Cm H2m-CH3, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, 10 (2) Phenoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (Q-Q)Alkyl und (Cj-C3) Alkoxy, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten verschieden sind von Alkyl, mit der weiteren Massgabe, 15 dass R7 nur dann Phenoxy oder substituiertes Phenoxy ist, wenn R3 und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei diese gleich oder verschieden sind, (1) -Cm H2m-CH3, where m is an integer from 1 to 5, 10 (2) phenoxy, optionally substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of chlorine, fluorine, trifluoromethyl, (QQ) Alkyl and (Cj-C3) alkoxy, with the proviso that no more than two substituents are different from alkyl, with the further proviso 15 that R7 is only phenoxy or substituted phenoxy if R3 and R4 are hydrogen or methyl, where these are the same or different,

(3) Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl, gegebenenfalls substituiert am aromatischen Ring durch einen, (3) phenyl, benzyl, phenylethyl or phenylpropyl, optionally substituted on the aromatic ring by a,

20 zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe be- 20 two or three substituents selected from the group consisting of

(VI) stehend aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C3) Alkyl und (Ci-C3)Alkoxy mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten anders sind als Alkyl, (VI) consisting of chlorine, fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C3) alkyl and (Ci-C3) alkoxy with the proviso that no more than two substituents are different from alkyl,

(4) cis-CH = CH-CH2-CH3, (4) cis-CH = CH-CH2-CH3,

25 (5) -(CH2)2-CH(OR10)-CH3, worin R10 weiter oben definiert ist, oder 25 (5) - (CH2) 2-CH (OR10) -CH3, wherein R10 is defined above, or

(6) -(CH2)3-CH = C(CH3)2; worin (6) - (CH2) 3-CH = C (CH3) 2; wherein

-C(L,)-R7 zusammen bedeutet -C (L,) - R7 together means

(1) (C4-C7)Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein 30 bis drei (Q-C5) Alkyl; (1) (C4-C7) cycloalkyl optionally substituted with 30 to three (Q-C5) alkyl;

(2) 2-(2-Furyl)ethyl, (2) 2- (2-furyl) ethyl,

(3) 2-(3-Thienyl)ethoxy oder (3) 2- (3-thienyl) ethoxy or

(4) 3-Thienyloxymethyl; (4) 3-thienyloxymethyl;

(VII) R,5 bedeutet Wasserstoff oder Fluor; (VII) R, 5 represents hydrogen or fluorine;

35 R16 bedeutet Wasserstoff oder R]6 und R17 bedeuten zusammen -CH2- oder R16 und R47 bilden zusammen eine zweite Valenzbindung zwischen C-6a und C-9 oder bedeuten -CH2-; 35 R16 means hydrogen or R] 6 and R17 together mean -CH2- or R16 and R47 together form a second valence bond between C-6a and C-9 or mean -CH2-;

Rn hat obige Bedeutung oder bedeutet 40 (1) Wasserstoff oder Rn has the above meaning or means 40 (1) hydrogen or

(2) (C,-C4) Alkyl; (2) (C, -C4) alkyl;

Ris bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, -OR10 oder-CH2ORi0, worin RI0 eine sauer-hydrolysierbare Ris means hydrogen, hydroxy, hydroxymethyl, -OR10 or -CH2ORi0, where RI0 is an acid-hydrolyzable

VTin Schutzgruppe bedeutet; VTin means protecting group;

' « (1)R20, R21,R22,R23 und R24 bedeuten alle Wasserstoff, wobei R22 entweder a-Wasserstoff oder ß-Wasserstoff bedeutet, "" (1) R20, R21, R22, R23 and R24 all mean hydrogen, where R22 means either a-hydrogen or β-hydrogen,

(2) R20 bedeutet Wasserstoff, R2i und R22 bilden zusammen eine zweite Valenzbindung zwischen C-9 und C-6a, und (2) R20 means hydrogen, R2i and R22 together form a second valence bond between C-9 and C-6a, and

50 R23 und R24 bilden zusammen eine zweite Valenzbindung zwischen C-8 und C-9 oder bedeuten beide Wasserstoff, oder 50 R23 and R24 together form a second valence bond between C-8 and C-9 or both mean hydrogen, or

(3) R22, R23 und R24 bedeuten alle Wasserstoff, wobei R22 entweder a-Wasserstoff oder ß-Wasserstoff ist, und (3) R22, R23 and R24 all represent hydrogen, where R22 is either a-hydrogen or β-hydrogen, and

(a) R20 und R21 bedeuten zusammen Oxo, oder 55 (b) R20 bedeutet Wasserstoff und R21 bedeutet Hydroxy, nämlich a-Hydroxy oder ß-Hydroxy; (a) R20 and R21 together are oxo, or 55 (b) R20 is hydrogen and R21 is hydroxy, namely a-hydroxy or β-hydroxy;

R32 bedeutet Wasserstoff oder R3i, wobei R31 eine Hydro-xyl-Wasserstoff-ersetzende Gruppe bedeutet; R32 represents hydrogen or R3i, where R31 represents a hydroxyl-hydrogen-replacing group;

(IX) 60 R33 bedeutet -CHO oder -CH2OR32, worin R32 weiter oben definiert ist; (IX) 60 R33 represents -CHO or -CH2OR32, wherein R32 is defined above;

R47 ist weiter oben definiert oder bedeutet R47 is defined or meant above

(1) (C,-C4) Alkyl oder (1) (C, -C4) alkyl or

(2)-CH2OH; (2) -CH2OH;

es X] bedeutet it means X]

(1) -COORj, worin R! die Bedeutung hat von (1) -COORj, where R! has the meaning of

(a) Wasserstoff (a) hydrogen

(b)(C,-C12) Alkyl, (b) (C, -C12) alkyl,

655 308 655 308

(c) gegebenenfalls Alkyl-substituiertes (C3-Ci0) Cyclo-alkyl, (c) optionally alkyl-substituted (C3-Ci0) cyclo-alkyl,

(d)(C7-Ci2)Aralkyl, (d) (C7-Ci2) aralkyl,

(e) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit eins, zwei oder drei Chloratomen oder (Ci-C3)Alkyl-Gruppen, (e) phenyl, optionally substituted with one, two or three chlorine atoms or (Ci-C3) alkyl groups,

(f) Phenyl, substituiert in para-Stellung durch (f) Phenyl substituted in the para position by

(1) -NH-CO-R25, (1) -NH-CO-R25,

(ii)-CO-R26, (ii) -CO-R26,

(iii) —O—CO—R54, oder (iii) —O — CO — R54, or

(iv) -CH = N-NH-CO-NH2, worin R25 die Bedeutung hat von Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl, Benzamido-phenyl oder-NH2; R26 bedeutet Methyl, Phenyl, -NH2 oder Methoxy und R54 bedeutet Phenyl oder Acetamidophenyl oder (iv) -CH = N-NH-CO-NH2, where R25 has the meaning of methyl, phenyl, acetamidophenyl, benzamidophenyl or -NH2; R26 means methyl, phenyl, -NH2 or methoxy and R54 means phenyl or acetamidophenyl or

(g) ein pharmakologisch annehmbares Kation; (g) a pharmacologically acceptable cation;

(2) -CH2OH, (2) -CH2OH,

(3) -COL4, worin L4 die Bedeutung hat von (3) -COL4, where L4 has the meaning of

(a) Amino der Formel -NR5IR52, worin R51 und R52 die Bedeutung haben von (a) Amino of the formula -NR5IR52, wherein R51 and R52 have the meaning of

(i) Wasserstoff, (i) hydrogen,

(ii)(C,-C12)Alkyl, (ii) (C, -C12) alkyl,

(iii) gegebenenfalls Alkyl-substituiertes (C3-C10)Cyclo-alkyl, (iii) optionally alkyl-substituted (C3-C10) cycloalkyl,

(iv)(C7-C12)Aralkyl, (iv) (C7-C12) aralkyl,

(v) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein, zwei oder drei Chlor, (C]-C3)Alkyl, Hydroxy, Carboxy, (C2-C5)Alko-xycarbonyl oder Nitro, (v) phenyl, optionally substituted with one, two or three chlorine, (C] -C3) alkyl, hydroxy, carboxy, (C2-C5) alkoxycarbonyl or nitro,

(vi) (C2-C5)Carboxyalkyl, (vi) (C2-C5) carboxyalkyl,

(vii) (C2-C5)Carbamoylalkyl, (vii) (C2-C5) carbamoylalkyl,

(viii) (C2-C5)Cyanoalkyl, (viii) (C2-C5) cyanoalkyl,

(ix) (C3-C6)Acetylalkyl, (ix) (C3-C6) acetylalkyl,

(x) (C7-C1 j)Benzoalkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein, zwei oder drei Chlor, (Q-CJAlkyl, Hydroxy, (Q-C^Al-koxy, Carboxy, (C2-C5)Alkoxycarbonyl oder Nitro, (x) (C7-C1 j) benzoalkyl, optionally substituted by one, two or three chlorine, (Q-CJ-alkyl, hydroxy, (Q-C ^ Al-koxy, carboxy, (C2-C5) alkoxycarbonyl or nitro,

(xi) Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch ein, zwei oder drei Chlor, (C]-C3)Alkyl oder (Q-QJAlkoxy, (xi) pyridyl, optionally substituted by one, two or three chlorine, (C] -C3) alkyl or (Q-QJalkoxy,

(xii) (C6-C9)Pyridylalkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein, zwei oder drei Chlor, (Q-C^Alkyl, Hydroxy oder (Q-C3) Alkyl, (xii) (C6-C9) pyridylalkyl, optionally substituted by one, two or three chlorine, (Q-C ^ alkyl, hydroxy or (Q-C3) alkyl,

(xiii) (Q-C4)Hydroxyalkyl, (xiii) (Q-C4) hydroxyalkyl,

(xiv) (C]-C4)Dihydroxyalkyl, (xiv) (C] -C4) dihydroxyalkyl,

(xv) (Ci-C4)Trihydroxyalkyl, mit der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R51 und R52 anders ist als Wasserstoff oder Alkyl, (xv) (Ci-C4) trihydroxyalkyl, with the further proviso that no more than one of the radicals R51 and R52 is different from hydrogen or alkyl,

(b) Cycloamino, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, Hexa-methylenimino, Pyrrolino und 3,4-Didehydropiperidinyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei (C]-C]2)Alkyl, (b) cycloamino selected from the group consisting of pyrolidino, piperidino, morpholino, piperazino, hexa-methylenimino, pyrrolino and 3,4-didehydropiperidinyl, optionally substituted by one or two (C] -C] 2) alkyl,

(c) Carbonylamino der Formel -NR53COR5i, worin R53 die Bedeutung hat von Wasserstoff oder (Ci~C4)Alkyl und R51 ist verschieden von Wasserstoff, aber sonst wie weiter oben definiert, (c) carbonylamino of the formula -NR53COR5i, in which R53 has the meaning of hydrogen or (Ci ~C4) alkyl and R51 is different from hydrogen, but otherwise as defined above,

(d) Sulfonylamino der Formel -NR53S02R5i, worin R51 und R53 die unter (c) angegebene Definitionen besitzen, (d) sulfonylamino of the formula -NR53S02R5i, in which R51 and R53 have the definitions given under (c),

(4) -CH2NL2L3, worin L2 und L3 die Bedeutung haben von Wasserstoff oder (Ci-C4)Alkyl, und sie sind gleich oder verschieden, oder die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, wenn Xj -CH2NL2L3 ist, (4) -CH2NL2L3, where L2 and L3 are hydrogen or (Ci-C4) alkyl, and are the same or different, or the pharmacologically acceptable acid addition salts thereof when Xj is -CH2NL2L3,

Y, ist trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH2CH,~ oder -CsC-; Y is trans-CH = CH-, cis-CH = CH-, -CH2CH, ~ or -CsC-;

Z, ist Z, is

(1) -CH2-(CH2)j-C(R2)2, worin R2 die Bedeutung hat von Wasserstoff oder Fluor und f ist Null, eins, zwei oder drei, (1) -CH2- (CH2) j-C (R2) 2, in which R2 has the meaning of hydrogen or fluorine and f is zero, one, two or three,

(2) trans-CH2-CH=CH-, (2) trans-CH2-CH = CH-,

(3) -{Ph)-(CH2)g-, worin (Ph) die Bedeutung hat von 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen und g ist Null, eins, zwei oder drei; (3) - {Ph) - (CH2) g-, where (Ph) is 1,2-, 1,3- or 1,4-phenylene and g is zero, one, two or three;

Z4 ist -CH2- oder -(CH2)f-CF2, worin f weiter oben definiert ist; mit der Massgabe, dass Z4 is -CH2- or - (CH2) f-CF2, where f is defined above; with the proviso that

(1) R15, R]ö und R17 nur dann alle Wasserstoff bedeuten, wenn Zx die Bedeutung von -(Ph)-(CH2)g- hat, und dass (1) R15, R] ö and R17 all mean hydrogen only if Zx has the meaning of - (Ph) - (CH2) g-, and that

(2) Z, nur dann -(Ph)-(CH2)g- bedeutet, wenn R15 Wasserstoffist. (2) Z, means - (Ph) - (CH2) g- only when R15 is hydrogen.

5 Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur Herstellung von neuen Carbacyclin-Analoga der Formel X oder XI verwendet werden: 5 The compounds according to the invention can be used to prepare new carbacyclin analogs of the formula X or XI:

(X) (X)

C-Rv C-Rv

20 20th

25 25th

(XI) (XI)

30 30th

I I.

Rö Rö

Yi-C— II Yi-C— II

M-, M-,

tR' tR '

Li worin n, Lj, R7, Rjg, Rn, R2o, R2i, R22, R23, R24, Xj, Zj und Z4 weiter oben definiert sind und die restlichen Substituenten die folgenden Bedeutungen haben: Li wherein n, Lj, R7, Rjg, Rn, R2o, R2i, R22, R23, R24, Xj, Zj and Z4 are defined above and the remaining substituents have the following meanings:

Mj ist a-OH: ß-R5 oder a-R5: ß-OH, wobei R5 Wasser-35 stoff oder Methyl bedeutet, Mj is a-OH: β-R5 or a-R5: β-OH, where R5 is hydrogen or methyl,

und Rg ist Hydroxy, Hydroxymethyl oder Wasserstoff. Rl5, Rl6 und RI7 alle nur dann Wasserstoff sind, wenn Z[-(Ph)-(CH2)g- bedeutet, und mit der weiteren Massgabe, dass and Rg is hydroxy, hydroxymethyl or hydrogen. Rl5, Rl6 and RI7 are all only hydrogen if Z is [- (Ph) - (CH2) g-, and with the further proviso that

4o Zi nur dann -(Ph)-(CH2)g ist, wenn Rl5 Wasserstoff bedeutet. 4o Zi is only - (Ph) - (CH2) g if Rl5 is hydrogen.

Mit Bezug auf die oben beschriebenen divalenten Substituenten (z.B. L] und M]) sind diese zweiwertigen Reste defi-45 niert als a-R^ß-Rj, worin Ri den Substituenten des divalenten Teiles in der alpha-Konfiguration mit Bezug auf die Ebene des C-8 bis C-12 Cyclopentanringes und Rj den Substituenten des divalenten Teiles in der beta-Konfiguration mit Bezug auf die Ebene des Ringes darstellen. Entsprechend, wenn M ! a-50 OH:ß-R5 ist, liegt die Hydroxygruppe des Mi-Teiles in der alpha-Konfiguration vor, z.B. wie in obigem PGI2, und der R5-Substituent ist in der beta-Konfiguration. With respect to the divalent substituents described above (eg L] and M], these divalent radicals are defined as aR ^ ß-Rj, where Ri is the substituent of the divalent part in the alpha configuration with respect to the C level -8 to C-12 cyclopentane ring and Rj represent the substituent of the divalent part in the beta configuration with respect to the plane of the ring. Accordingly, if M! a-50 OH: β-R5, the hydroxyl group of the Mi part is in the alpha configuration, e.g. as in PGI2 above, and the R5 substituent is in the beta configuration.

Der Gehalt an Kohlenstoffatomen in verschiedenen Koh-lenstoffatomen-enthaltenden Teilen wird angegeben durch ei-55 nen Prefix, welcher die minimale und maximale Anzahl an Kohlenstoffatomen im Teil angibt, z.B. gibt der Prefix (C-Cj) einen Teil von der ganzen Zahl «i» bis einschliesslich der ganzen Zahl «j» an Kohlenstoffatomen an. Demgemäss bedeutet (Ci-C3)Alkyl eine Alkylgruppe von eins bis einschliesslich 60 drei Kohlenstoffatomen, also eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-und Isopropyl-Gruppe. The content of carbon atoms in different parts containing carbon atoms is indicated by a prefix which indicates the minimum and maximum number of carbon atoms in the part, e.g. the prefix (C-Cj) indicates a part of the whole number «i» up to and including the whole number «j» of carbon atoms. Accordingly, (Ci-C3) alkyl means an alkyl group from one up to and including 60 three carbon atoms, ie a methyl, ethyl, propyl and isopropyl group.

Gewisse neue Prostacyclin-Analoga, z.B. Verbindungen der Formel X, werden hierin als CBAr oder CBA2-Verbin-dungen bezeichnet, wegen der Substitution von Methylen an-65 stelle von Oxa im heterocyclischen Ring von Prostacyclin. CBA2-Verbindungen sind solche, welche eine Doppelbindung aufweisen am C-5,6, währenddem CBArVerbindungen solche sind, welche am C-5,6 gesättigt sind. Verbindungen der Certain new prostacyclin analogs, e.g. Compounds of formula X are referred to herein as CBAr or CBA2 compounds because of the substitution of methylene instead of oxa in the heterocyclic ring of prostacyclin. CBA2 compounds are those that have a double bond at C-5,6, while CBAr compounds are those that are saturated at C-5,6. Connections of the

7 655 308 7 655 308

Formel XI werden als PGEr oder als PGF,-Derivate bezeich- Wenn R7 den geradkettigen Rest -CmH2m-CH3 bedeutet, Formula XI are referred to as PGEr or as PGF, derivatives. If R7 denotes the straight-chain radical -CmH2m-CH3,

net, wie es hierin im folgenden beschrieben wird. worin m weiter oben definiert worden ist, werden die so be- net as described hereinafter. in which m has been defined above, the

Neue Verbindungen der Formel E, worin Z\ die Bedeu- schriebenen Verbindungen als «19,20-Dinor»-, «20-Nor»-, New compounds of the formula E, in which Z \ the compounds described as “19.20-Dinor” -, “20-Nor” -,

tung von (Ph)-(CH2)g- hat, werden als Inter-o-, Inter-m- oder «20-Methyl»- oder «20-Ethyl»-Verbindungen bezeichnet, tion of (Ph) - (CH2) g- are referred to as inter-o, inter-m or “20-methyl” or “20-ethyl” compounds,

Inter-p-phenylen-Verbindungen bezeichnet, abhängig davon, 5 wenn m eins, zwei, vier oder fünf ist. Wenn R7 einen ver- Inter-p-phenylene compounds are referred to, depending on 5, when m is one, two, four or five. If R7

ob die Verknüpfung zwischen dem C-5 und dem -(CH2)g-Teil zweigtkettigen Rest der Formel -CmH2m-CH3 bedeutet, wer- whether the link between the C-5 and the - (CH2) g part is a two-chain radical of the formula -CmH2m-CH3 means

ortho, meta oder para ist. den die so beschriebenen Verbindungen als «17-, 18-, 19- oder ortho, meta or para. the compounds so described as «17-, 18-, 19- or

Für solche Verbindungen, worin g Null, eins, zwei oder 20-Alkyl» oder «17,17-, 17,18-, 17,19-, 17,20-, 18,18-, 18,19-, For those compounds in which g is zero, one, two or 20 alkyl "or" 17.17, 17.18, 17.19, 17.20, 18.18, 18.19,

drei ist, werden die so beschriebenen Carbacyclin-Analoga 18,20-, 19,19- oder 19,20-Dialkyl»-Verbindungen bezeichnet, is three, the carbacyclin analogs thus described are designated 18.20, 19.19 or 19.20 dialkyl »compounds,

weiter charakterisiert als 2,3,4-Trinor-, 3,4-Dinor- oder 10 wenn m 4 oder 5 ist und der unverzweigte Teil der Kette we- further characterized as 2,3,4-trinor, 3,4-dinor or 10 if m is 4 or 5 and the unbranched part of the chain is

4-Nor-Verbindungen, weil in diesem Falle die Xrbeendete nigstens n-Butyl ist; z.B. werden «17,20-Dimethyl»-Verbin- 4-nor compounds, because in this case the end is at least n-butyl; e.g. "17.20-dimethyl" compounds

Seitenkette (nicht umfasst ist das Phenylen) zwei, drei oder düngen beschrieben, wenn m die Bedeutung von 5-(l-Methyl- Side chain (phenylene is not included) two, three or fertilize if m is the meaning of 5- (l-methyl-

vier Kohlenstoffatome enthält, anstelle von fünf Kohlenstoff- pentyl) hat. contains four carbon atoms instead of five carbon pentyl).

atomen, welche im PGI2 enthalten sind. Das fehlende Koh- Wenn R7 Phenyl bedeutet und weder R3 noch R4 Methyl lenstoffatom oder die fehlenden Kohlenstoffatome werden als i5 bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als die C-4 bis C-2-Stellungen betrachtet, so dass das Phenylen « 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen bezeichnet, atoms contained in the PGI2. The Missing Koh- When R7 is phenyl and neither R3 nor R4 methyl atom or the missing carbon atoms are denoted as i5, the compounds so described are considered to be the C-4 to C-2 positions, so that the phenylene «16-phenyl -17,18,19,20-tetranor »connections,

mit den C-5 und C-l bis C-3-Stellungen verbunden ist. Ent- Wenn R7 ein substituiertes Phenyl ist, werden die entspre- is connected to the C-5 and C-1 to C-3 positions. Ent- If R7 is a substituted phenyl, the corresponding

sprechend werden diese Verbindungen als 1,5-, 2,5-, 3,5- und chenden Verbindungen als «16-(substituierte Phenyl)- speaking these compounds are called 1,5-, 2,5-, 3,5- and chemical compounds as «16- (substituted phenyl) -

4,5-Inter-Phenylen-CBA-Verbindungen bezeichnet, wenn g 17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen bezeichnet. Wenn einer 4,5-Inter-phenylene-CBA compounds when g denotes 17,18,19,20-tetranor »compounds. If someone

Null, eins, zwei oder drei ist. 20 und nur einer der Reste R3 und R4 eine Methylgruppe ist oder Is zero, one, two or three. 20 and only one of the radicals R3 and R4 is a methyl group or

Die neuen Verbindungen, worin n 2 bedeutet, werden wei- wenn beide Reste R3 und R4 je eine Methylgruppe bedeuten, The new compounds, in which n denotes 2, are - if both R3 and R4 each denote a methyl group,

ter charakterisiert als 7a-Homo-CBA-Verbindungen, und werden die entsprechenden Verbindungen, worin R7 die hier zwar wegen des Cyclohexylringes, welcher den heterocycli- angegebene Bedeutung besitzt, als « 16-Phenyl- oder 16-(sub- ter characterized as 7a-homo-CBA compounds, and the corresponding compounds in which R7, although here because of the cyclohexyl ring which has the heterocycli meaning given, are called “16-phenyl- or 16- (sub-

schen Ring des Prostacyclins ersetzt. stituiertes Phenyl)-18,19,29-trinor»-Verbindungen oder als The ring of prostacyclin replaced. substituted phenyl) -18,19,29-trinor »compounds or as

Ferner werden die neuen Verbindungen als 9ß-Alkyl- 2s «16-Methyl -16- phenyl- oder 16-(substituierte Phenyl)- Furthermore, the new compounds as 9β-alkyl-2s «16-methyl -16-phenyl- or 16- (substituted phenyl) -

CBA-Verbindungen bezeichnet, wenn R]7 eine Alkylgruppe 18,19,20-trinor»-Verbindungen bezeichnet. CBA compounds when R] 7 denotes an alkyl group 18,19,20-trinor »compounds.

bedeutet. Wenn R7 Benzyl bedeutet, werden die so beschriebenen means. When R7 is benzyl, those described are

Wenn R16und R17 zusammengenommen-CH2-(Methy- Verbindungen als «17-Phenyl-18,19,20-trinor»-Verbindun- When R16 and R17 taken together -CH2- (methyl compounds as "17-phenyl-18,19,20-trinor" compounds

len) bedeuten, werden die neuen Verbindungen als «6aß, 9ß- gen bezeichnet. Wenn R7 substituiertes Benzyl bedeutet, wer- len), the new connections are referred to as "6ass, 9ßgen". If R7 denotes substituted benzyl,

Methano-CB A» Verbindungen bezeichnet, und zwar wegen 30 den die entsprechenden Verbindungen als « 17-(substituiertes der Methylen-Brücke zwischen C-6a und C-9. Phenyl)-18,19,20-trinor»-Verbindungen bezeichnet. Methano-CB A "compounds, because of the 30 the corresponding compounds referred to as" 17- (substituted for the methylene bridge between C-6a and C-9. Phenyl) -18,19,20-trinor "compounds.

Wenn R) 5 Fluor bedeutet, werden «5-Fluor-CBA» Ver- Wenn R7 Phenylethyl bedeutet, werden die so beschriebe- If R) 5 means fluorine, “5-fluoro-CBA” will be used. If R7 means phenylethyl, the so-described

bindungen beschrieben. nen Verbindungen als « 18-Phenyl-19,20-dinor»-Verbindun- bonds described. compounds as “18-phenyl-19,20-dinor” compounds

Neue Verbindungen der Formel VIII, worin R20, R21, R22, gen bezeichnet. Wenn R7 substituiertes Phenylethyl bedeutet, New compounds of formula VIII, wherein R20, R21, R22, gene. When R7 is substituted phenylethyl

R23 und R24 alle Wasserstoff bedeuten und R22 ß-Wasserstoff 35 werden die entsprechenden Verbindungen als «18-(substi- R23 and R24 are all hydrogen and R22 ß-hydrogen 35 the corresponding compounds are referred to as «18- (substi-

ist, werden als «9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-tri- tuiertes Phenyl)-19,20-dinor»-Verbindungen bezeichnet. are referred to as “9-deoxy-2 ', 9a-methano-3-oxa-4,5,6-tritiated phenyl) -19,20-dinor” compounds.

nor-3,7-(l', 3'-inter-phenylen)-PGF1»-Verbindungen bezeich- Wenn R7 Phenylpropyl bedeutet, werden die so beschrie- nor-3,7- (l ', 3'-inter-phenylene) -PGF1 »-compounds denoted- If R7 means phenylpropyl, they are described as

net. Entsprechende Verbindungen, worin R22 ein a-Wasser- benen Verbindungen als « 19-Phenyl-20-nor»-Verbindungen stoff bedeutet, werden charakterisiert als «9-Desoxy-2', 9ß- beschrieben. Wenn R7 substituiertes Phenylpropyl bedeutet, methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(F3'-inter-phenylen)-PGFi»- 40 werden die entsprechenden Verbindungen als «19-substituier- net. Corresponding compounds in which R22 is an a-waterbene compound as a “19-phenyl-20-nor” compound are characterized as “9-deoxy-2 ', 9ß-”. If R7 denotes substituted phenylpropyl, methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7- (F3'-inter-phenylene) -PGFi »- 40 the corresponding compounds are referred to as« 19-substituted-

Verbindungen. CBA-Analoga, worin R2o, R23 und R24 alle tes Phenyl)-20-nor» Verbindungen bezeichnet. Links. CBA analogues, wherein R2o, R23 and R24 denote all phenyl) -20-nor »compounds.

Wasserstoff bedeuten und R2] und R22 zusammengenommen Wenn R7 die Bedeutung von Phenoxy hat und weder R3 Mean hydrogen and R2] and R22 taken together if R7 has the meaning of phenoxy and neither R3

eine Valenzbindung zwischen C-9 und C-6a bilden, werden noch R4 eine Methylgruppe bedeuten, werden die so beschrie-als «9-Desoxo-2', 9-metheno -3- oxo-3,4,5-trinor-3,7-(l', 3'-in- benen Verbindungen als «16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor»- form a valence bond between C-9 and C-6a, if R4 are still a methyl group, they are described as «9-deoxo-2 ', 9-metheno -3-oxo-3,4,5-trinor-3 , 7- (l ', 3'-internal compounds as «16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor» -

ter-phenylen)-PGFi»-Verbindungen bezeichnet. CBA-Ana- 45 Verbindungen bezeichnet. Wenn R7 substituiertes Phenoxy ter-phenylene) -PGFi »compounds. CBA-Ana- 45 connections. If R7 substituted phenoxy

Ioga, worin R2o Wasserstoff bedeutet und R2i und R22 zusam- ist, werden die entsprechenden Verbindungen als «16-(substi- Ioga, in which R2o is hydrogen and R2i and R22 are together, the corresponding compounds are referred to as «16- (

men eine zweite Valenzbindung zwischen C-9 und C-6a bil- tuiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen be- form a second valence bond between C-9 and C-6a (phenoxy) -17,18,19,20-tetranor »compounds

den und R23 und R24 zusammen eine zweite Valenzbindung zeichnet. Wenn einer und nur einer der Reste R3 und R4 eine zwischen C-7 und C-8 bilden, werden charakterisiert als Methylgruppe bedeuten oder wenn beide Reste R3 und R4je «9-Desoxo-2', 9-metheno -3- oxa-3,4,5-trinor-3,7-(l', 3'-inter- 50 eine Methylgruppe bedeuten, werden die entsprechenden Ver- den and R23 and R24 together draw a second valence bond. If one and only one of the radicals R3 and R4 form a between C-7 and C-8, are characterized as being a methyl group or if both radicals R3 and R4 each represent «9-deoxo-2 ', 9-metheno -3-oxa-3 , 4,5-trinor-3,7- (l ', 3'-inter- 50 mean a methyl group, the corresponding

phenylen)-7,8-didehydro-PGE,»-Verbindungen. bindungen, worin R7 die hier genannte Definition besitzt, als Wenn R5 eine Methylgruppe bedeutet, werden alle Carba- « 16-Phenoxy- oder 16-(substituierte Phenoxy)-18,19,20-tri-cyclin-Analoga als «15-Methyl-CBA» Verbindungen bezeich- nor»-Verbindungen oder als «16-Methyl-l 6-phenoxy- oder net. Ausgenommen Verbindungen, worin Y] cis-CH = CH- 16(substituierte Phenoxy)18,19,20-trinor»-Verbindungen be- phenylene) -7,8-didehydro-PGE, »- compounds. bonds in which R7 has the definition given here as When R5 represents a methyl group, all carba- "16-phenoxy or 16- (substituted phenoxy) -18,19,20-tri-cyclin analogs are considered as" 15-methyl -CBA “compounds referred to” compounds or as “16-methyl-1 6-phenoxy- or net. Except for compounds in which Y] cis-CH = CH-16 (substituted phenoxy) 18,19,20-trinor »compounds

ist, werden ferner Verbindungen, worin der MrTeil eine Hy- 55 zeichnet. is also connections in which the Mr part draws a hy- 55.

droxylgruppe in der beta-Konfiguration enthält, zusätzlich Wenn R7 die Bedeutung von cis-CH=CH-CH2CH3 hat, contains droxyl group in the beta configuration, additionally if R7 has the meaning of cis-CH = CH-CH2CH3,

als «15-epi-CBA» Verbindungen bezeichnet. werden die so beschriebenen Verbindungen als «eis-17,18-Di- referred to as "15-epi-CBA" compounds. the compounds described in this way are referred to as “eis-17,18-Di-

In Verbindungen, worin Yx die Bedeutung von eis- dehydro»-Verbindungen bezeichnet. In compounds in which Yx denotes the meaning of ice-dehydro »compounds.

CH = CH- hat und worin der MrTeil eine Hydroxylgruppe Wenn R7 die Bedeutung von -(CH2)2-CH(OH)-CH3 hat, CH = CH- and in which the Mr part has a hydroxyl group If R7 has the meaning of - (CH2) 2-CH (OH) -CH3,

in der alpha-Konfiguration enthält, werden als « 15-epi- so werden die so beschriebenen Verbindungen als « 19-Hydro- contains in the alpha configuration, as "15-epis - the compounds described in this way are called" 19-hydro-

CBA»-Verbindungen bezeichnet. Für eine Beschreibung die- xy»-Verbindungen bezeichnet. CBA »connections. Denoted for a description of the "xy" connections.

ser Konvention der Nomenklatur für die Identifizierung der Wenn R7 die Bedeutung von -(CH2)3-CH=C(CH3)2 hat, this convention of nomenclature for the identification of when R7 has the meaning of - (CH2) 3-CH = C (CH3) 2,

C-15 Epimeren vergleiche man die US-PS 4 016 184, Kolon- werden die so beschriebenen Verbindungen als «20-Isopropy- C-15 epimers, compare US Pat. No. 4,016,184, Kolon- the compounds so described are called «20-isopropyl

nen 24-27. Iiden»-Verbindungen bezeichnet. nen 24-27. Iiden »connections.

Hier werden die neuen Carbacyclin-Analoga, welche 65 Wenn -C(L])-R7 die Bedeutung von gegebenenfalls sub- Here are the new carbacyclin analogues, which 65 If -C (L]) - R7 the meaning of possibly sub-

-(CH2)2-, cis-CH=CH- oder -C—C- als YrTeil enthalten, stituiertem Cycloalkyl, 2-(2-Furyl)-ethyl, 2-(3-Thienyl)ethyl entsprechend als «13,14-Dihydro»-, «cis-13»- oder «13, oder 3-Thienyloxymethyl hat, werden die so beschriebenen - (CH2) 2-, cis-CH = CH- or -C — C- contain as Yr part, substituted cycloalkyl, 2- (2-furyl) -ethyl, 2- (3-thienyl) ethyl correspondingly as «13,14 -Dihydro »-,« cis-13 »- or« 13, or 3-thienyloxymethyl, are those described

14-Didehydro»-Verbindungen bezeichnet. Verbindungen als 15-Cycloalkyl-16,17,18,19,20-pentanor- 14-Didehydro »compounds. Compounds as 15-cycloalkyl-16,17,18,19,20-pentanor-

655 308 655 308

Verbindungen, 17-(2-Furyl)-18,19,20-trinor-CBA-Verbin-dungen, 17-(3-Thienyl)-18,19,20-trinor-Verbindungen oder 16-(3-Thienyl)oxy-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen bezeichnet. Compounds, 17- (2-furyl) -18,19,20-trinor-CBA compounds, 17- (3-thienyl) -18,19,20-trinor compounds or 16- (3-thienyl) oxy -17,18,19,20-tetranor compounds.

Wenn wenigstens einer der Reste R3 und R4 nicht Wasserstoffbedeutet (ausser für die weiter oben diskutierten 16-Phe-noxy- oder 16-Phenyl-Verbindungen), werden die «16-Me-thyl»- (einer und nur einer der Reste R3 und R4 bedeutet Methyl), «16,16-Dimethyl»-(R3 und R4 bedeuten beide Methyl), «16-Fluor»- (R3 oder R4 bedeutet Fluor), «16,16-Difluor»- (R3 und R4 bedeuten beide Fluor) Verbindungen beschrieben. In jenen Verbindungen, worin R3 und R4 verschieden sind, enthalten die so dargestellten Prostaglan-din-Analoga ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Entsprechend sind zwei epimere Konfigurationen möglich: «(16S)» und «(16R)». Ferner wird hier das C-16 Epimerenge-misch «(16RS)» beschrieben. If at least one of the radicals R3 and R4 is not hydrogen (except for the 16-phenoxy or 16-phenyl compounds discussed above), the «16-methyl» - (one and only one of the radicals R3 and R4 means methyl), «16,16-dimethyl» - (R3 and R4 both mean methyl), «16-fluoro» - (R3 or R4 means fluorine), «16,16-difluoro» - (R3 and R4 both mean Fluorine) compounds described. In those compounds in which R3 and R4 are different, the prostaglan din analogues thus prepared contain an asymmetric carbon atom at C-16. Accordingly, two epimeric configurations are possible: «(16S)» and «(16R)». The C-16 epimer mixture «(16RS)» is also described here.

Wenn X] -CH2OH darstellt, werden die so beschriebenen Verbindungen als «2-Decarboxy -2- hydroxymethyl»-Verbin-dungen bezeichnet. When X] represents -CH2OH, the compounds so described are referred to as "2-decarboxy -2-hydroxymethyl" compounds.

Wenn Xi die Bedeutung von -CH2NL2L3 hat, werden die so beschriebenen Verbindungen als «2-Decarboxy -2- amino-methyl» oder «2-(substituiertes Amino)methyl»-Verbindungen bezeichnet. If Xi has the meaning of -CH2NL2L3, the compounds described in this way are referred to as «2-decarboxy -2-amino-methyl» or «2- (substituted amino) methyl» compounds.

Wenn Xj die Bedeutung von -COL4 hat, werden die neuen Verbindungen hierin als CBA-artige-Amide bezeichnet. Wenn ferner X) die Bedeutung von -COOR, hat, werden hier die neuen Verbindungen als CBA-artige Ester und CBA-artige Salze bezeichnet. When Xj is -COL4, the new compounds are referred to herein as CBA-like amides. Furthermore, if X) has the meaning of -COOR, the new compounds are referred to here as CBA-like esters and CBA-like salts.

Beispiele von Phenylestern, welche in der para-Stellung substituiert sind (z.B. Xj bedeutet -COORb R] ist p-substi-tuiertes Phenyl), umfassen p-Acetamidophenylester, p-Benz-amidophenylester, p(p-Acetamidobenzamido)phenylester, p-(p-Benzamidobenzamido)phenylester, p-Amidocarbonylami-nophenylester, p-Acetylphenylester, p-Benzylphenylester, p-Amidocarbonylphenylester, p-Methoxycarbonylphenylester, p-Benzoyloxyphenylester, p-(p-Acetamidobenzoyloxy)phe-nylester und p-Hydroxybenzaldehydsemicarbazonester. Examples of phenyl esters which are substituted in the para position (eg Xj means -COORb R] is p-substituted phenyl) include p-acetamidophenyl ester, p-benzamidophenyl ester, p (p-acetamidobenzamido) phenyl ester, p- (p-Benzamidobenzamido) phenyl ester, p-amidocarbonylamino-nophenyl ester, p-acetylphenyl ester, p-benzylphenyl ester, p-amidocarbonylphenyl ester, p-methoxycarbonylphenyl ester, p-benzoyloxyphenyl ester, p- (p-acetamidobenzoyloxy) phe-nylbenzyl ester.

Beispiele von bevorzugten Amiden (z.B. X! bedeutet -COL4) umfassen die folgenden: Examples of preferred amides (e.g. X! Means -COL4) include the following:

(1) Amide innerhalb des Bereiches der Alkylamino-Grup-pen der Formel NR51R52 sind Methylamid, Ethylamid, n-Propylamid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylamid und n-Dodecylamid und isomere Formen davon. Weitere Beispiele sind Dimethylamid, Diethylamid, di-n-Propylamid, di-n-Butylamid, Methylethylamid, Methyl-propylamid, Methylbutylamid, Ethylpropylamid, Ethylbu-tylamid und Propylbutylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Cycloalkylamino sind Cyclopropylamid, Cyclobu-tylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-Methylcyclopentylamid, 3-tert-Butylcyclopentylamid, Cyclohexylamid, 4-tert-Butyl-cyclohexylamid, 3-Isopropylcyclohexylamid, 2,2-Dimethyl-cyclohexylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctylamid, Cyclo-nonylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid, N-Methyl-N-cyclopentylamid, N-Methyl-N-cyclohexylamid, N-Ethyl-N-cyclopentylamid und N-Ethyl-N-cyclohexylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Aralkylamino sind Ben-zylamid, 2-Phenylethylamid und N-Methyl-N-benzylamid. Amide innerhalb des Bereiches von substituierten Phenylami-den sind p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitroanilid, p-Metho-xyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxymethylanilid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Ethylanilid, t-Butylanilid, p-Carboxyanilid, p-Methoxycar-bonylanilid, p-Carboxyanilid und o-Hydroxyanilid. Amide innerhalb des Bereiches von Carboxyalkylamino sind Carbo- (1) Amides within the range of the alkylamino groups of the formula NR51R52 are methylamide, ethylamide, n-propylamide, n-butylamide, n-pentylamide, n-hexylamide, n-heptylamide, n-octylamide, n-nonylamide, n -Decylamide, n-undecylamide and n-dodecylamide and isomeric forms thereof. Further examples are dimethyl amide, diethyl amide, di-n-propyl amide, di-n-butyl amide, methyl ethyl amide, methyl propyl amide, methyl butyl amide, ethyl propyl amide, ethyl butyl amide and propyl butyl amide. Amides within the range of cycloalkylamino are cyclopropylamide, cyclobutylamide, cyclopentylamide, 2,3-dimethylcyclopentylamide, 2,2-dimethylcyclopentylamide, 2-methylcyclopentylamide, 3-tert-butylcyclopentylamide, cyclohexylamide, 4-tert-butyl-cyclohexylamide, 3-isopropyl amide , 2,2-dimethyl-cyclohexylamide, cycloheptylamide, cyclooctylamide, cyclo-nonylamide, cyclodecylamide, N-methyl-N-cyclobutylamide, N-methyl-N-cyclopentylamide, N-methyl-N-cyclohexylamide, N-ethyl-N-cyclopentylamide and N-ethyl-N-cyclohexylamide. Amides within the range of aralkylamino are benzylamide, 2-phenylethylamide and N-methyl-N-benzylamide. Amides within the range of substituted phenylamides are p-chloroanilide, m-chloroanilide, 2,4-dichloroanilide, 2,4,6-trichloroanilide, m-nitroanilide, p-nitroanilide, p-methoxyanilide, 3,4- Dimethoxyanilide, 3,4,5-trimethoxyanilide, p-hydroxymethylanilide, p-methylanilide, m-methylanilide, p-ethylanilide, t-butylanilide, p-carboxyanilide, p-methoxycarbonylanilide, p-carboxyanilide and o-hydroxyanilide. Amides within the range of carboxyalkylamino are carbo-

xyethylamid, Carboxypropylamid und Carboxymethylamid und Carboxybutylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Carbamoylalkylamino sind Carbamoylmethylamid, Carba-moylethylamid, Carbamoylpropylamid und Carbamoylbu-5 tylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Cyanoalkyl-amino sind Cyanomethylamid, Cyanoethylamid, Cyanopro-pylamid und Cyanobutylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Acetylalkylamino sind Acetylmethylamid, Acetyl-ethylamid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid. Amide 10 innerhalb des Bereiches von Benzoylalkylamino sind Benzo-ylmethylamid, Benzoylethylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbutylamid. Amide innerhalb des Bereiches von substituiertem Benzoylalkylamino sind p-Chlorbenzoylmethyl-amid, m-Chlorbenzoylmethylamid, 2,4-Dichlorbenzoylme-ls thylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylmethylamid, m-Nitrobenzo-ylmethylamid, p-Nitrobenzoylmethylamid, p-Methoxyben-zoylmethylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylmethylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylmethylamid, p-Hydroxymethylben-zoylmethylamid, p-Methylbenzoylmethylamid, m-Methyl-2obenzoylmethylamid, p-Ethylbenzoylmethylamid, t-Butylben-zoylmethylamid, p-Carboxybenzoylmethylamid, m-Me-thoxycarbonylbenzoylmethylamid, o-Carboxybenzoylme-thylamid, o-Hydroxybenzoylmethylamid, p-Chlorbenzoyl-ethylamid, m-Chlorbenzoylethylamid, 2,4-Dichlorbenzoyl-25 ethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylethylamid, m-Nitrobenzoyl-ethylamid, p-Nitrobenzoylethylamid, p-Methoxybenzoyl-ethylamid, p-Methoxybenzoylethylamid, 2,4-Dimethoxy-benzoylethylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylethylamid, p-Methylbenzoylethyl-3o amid, m-Methylbenzoylethylamid, p-Ethylbenzoylethyl-amid, t-Butylbenzoylethylamid, p-Carboxybenzoylethyl-amid, m-Methoxycarbonylbenzoylethylamid, o-Carboxy-benzoylethylamid, o-Hydroxybenzoylethylamid, p-Chlor-benzoylpropylamid, m-Chlorbenzoylpropylamid, 2,4-Di-35 chlorbenzoylpropylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylpropylamid, m-Nitrobenzoylpropylamid, n-Nitrobenzoylpropylamid, p-Methoxybenzoylpropylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylpro-pylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Hydroxy-methylbenzoylpropylamid, p-Methylbenzoylpropylamid, m-•»o Methylbenzoylpropylamid, p-Ethylbenzoylpropylamid, t-Butylbenzoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylpropylamid, o-Carboxybenzoyl-propylamid, o-Hydroxybenzoylpropylamid, p-Chlorbenzoyl-butylamid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorbenzoyl-« butylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylbutylamid, m-Nitrobenzo-ylmethylamid, p-Nitrobenzoylbutylamid, p-Methoxybenzo-ylbutylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylbutylamid, 3,4,5-Trime-thoxybenzoylbutylamid, p-Hydroxymethylbenzoylbutyl-amid, p-Methylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutyl-so amid, p-Ethylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutyl-amid, p-Ethylbenzoylbutylamid, t-Butylbenzoylbutylamid, p-Carboxybenzoylbutylamid, m-Methoxycarbonyl-benzoylbutylamid, o-Carboxybenzoylbutylamid und o-Hydroxybenzoylmethylamid. Amide innerhalb des Bereiches 55 von Pyridylamino sind a-Pyridylamid, ß-Pyridylamid und y-Pyridylamid. Amide innerhalb des Bereiches von substituiertem Pyridylamino sind 4-Methyl-a-pyridylamid, 4-Methyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-a-pyridylamid und 4-Chlor-ß-pyridyl-amid. Amide innerhalb des Bereiches von Pyridylalkylamino 60 sind a-Pyridylmethylamid, ß-Pyridylmethylamid, y-Pyridylmethylamid, a-Pyridylethylamid, ß-Pyridylethyl-amid, y-Pyridylethylamid, a-Pyridylpropylamid, ß-Pyridyl-propylamid, y-Pyridylpropylamid, a-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid und y-Pyridylbutylamid. Amide inner-65 halb des Bereiches von substituiertem Pyridylalkylamid sind 4-Methyl-a-pyridylmethylamid,4-Methyl-ß-pyridylmethyl-amid, 4-Chlor-a-pyridylmethylamid, 4-Chlor-ß-pyridylme-thylamid, 4-Methyl-a-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyri- xyethylamide, carboxypropylamide and carboxymethylamide and carboxybutylamide. Amides within the range of carbamoylalkylamino are carbamoylmethylamide, carbamoylethylamide, carbamoylpropylamide and carbamoylbu-5 tylamide. Amides within the range of cyanoalkylamino are cyanomethylamide, cyanoethylamide, cyanopropylamide and cyanobutylamide. Amides within the range of acetylalkylamino are acetylmethylamide, acetylethylamide, acetylpropylamide and acetylbutylamide. Amides 10 within the range of benzoylalkylamino are benzo-ylmethylamide, benzoylethylamide, benzoylpropylamide and benzoylbutylamide. Amides within the range of substituted benzoylalkylamino are p-chlorobenzoylmethyl amide, m-chlorobenzoylmethylamide, 2,4-dichlorobenzoylme-isylamide, 2,4,6-trichlorobenzoylmethylamide, m-nitrobenzo-ylmethylamide, p-nitrobenzoyloxybenzomethylamide, p-nitrobenzoylmethylamide , 2,4-dimethoxybenzoylmethylamide, 3,4,5-trimethoxybenzoylmethylamide, p-hydroxymethylbenzoylmethylamide, p-methylbenzoylmethylamide, m-methyl-2obenzoylmethylamide, p-ethylbenzoylmethylamide, t-butylbenzoylmethylamide, p-carboxyamidylmethylamide, p-carboxyamidylmethylamide, p-carboxyamidomethylbenz , o-carboxybenzoylmethylamide, o-hydroxybenzoylmethylamide, p-chlorobenzoyl-ethylamide, m-chlorobenzoylethylamide, 2,4-dichlorobenzoyl-25 ethylamide, 2,4,6-trichlorobenzoylethylamide, m-nitrobenzoyl-ethylamide, p-nitrobenzoylethylamide Methoxybenzoyl-ethylamide, p-methoxybenzoylethylamide, 2,4-dimethoxy-benzoylethylamide, 3,4,5-trimethoxybenzoylethylamide, p-hydroxymethylbenzoylethylamide, p-methylbenzoylethyl-3o amide, m-methylbenzoylethylamide, p-ethylbenzoyle thyl-amide, t-butylbenzoylethylamide, p-carboxybenzoylethylamide, m-methoxycarbonylbenzoylethylamide, o-carboxy-benzoylethylamide, o-hydroxybenzoylethylamide, p-chloro-benzoylpropylamide, m-chlorobenzoylpropylamide, 2,4-di-35-chlorobenzoyl , 6-trichlorobenzoylpropylamide, m-nitrobenzoylpropylamide, n-nitrobenzoylpropylamide, p-methoxybenzoylpropylamide, 2,4-dimethoxybenzoylpropylamide, 3,4,5-trimethoxybenzoylpropylamide, p-hydroxy-methylbenzoylpropylamide, p-hydroxy-methylbenzoylpropylamide, p-ethylbenzoylpropylamide, t-butylbenzoylpropylamide, p-carboxybenzoylpropylamide, m-methoxycarbonylbenzoylpropylamide, o-carboxybenzoyl-propylamide, o-hydroxybenzoylpropylamide, p-chlorobenzoyl-butylamide, m-chlorobenzylamide, m-chlorobenzylamide, m-chlorobenzyl amide -Trichlorbenzoylbutylamide, m-nitrobenzo-ylmethylamide, p-nitrobenzoylbutylamide, p-methoxybenzo-ylbutylamide, 2,4-dimethoxybenzoylbutylamide, 3,4,5-trimethoxybenzoylbutylamide, p-hydroxymethylbenzoylbutyl-amyl tylamide, m-methylbenzoylbutyl-so amide, p-ethylbenzoylbutylamide, m-methylbenzoylbutyl-amide, p-ethylbenzoylbutylamide, t-butylbenzoylbutylamide, p-carboxybenzoylbutylamide, m-methoxycarbonyl-benzoylbutoylbutylamide, Amides within the 55 range of pyridylamino are a-pyridylamide, β-pyridylamide and y-pyridylamide. Amides within the range of substituted pyridylamino are 4-methyl-a-pyridylamide, 4-methyl-ß-pyridylamide, 4-chloro-a-pyridylamide and 4-chloro-ß-pyridylamide. Amides within the range of pyridylalkylamino 60 are a-pyridylmethylamide, ß-pyridylmethylamide, y-pyridylmethylamide, a-pyridylethylamide, ß-pyridylethylamide, y-pyridylethylamide, a-pyridylpropylamide, ß-pyridylpropylamide, y-pyridylpropyl amide Pyridylbutylamide, ß-pyridylbutylamide and y-pyridylbutylamide. Amides within the range of substituted pyridylalkylamide are 4-methyl-a-pyridylmethylamide, 4-methyl-ß-pyridylmethylamide, 4-chloro-a-pyridylmethylamide, 4-chloro-ß-pyridylmethylamide, 4-methyl -a-pyridylpropylamide, 4-methyl-ß-pyri-

9 655 308 9 655 308

dylpropylamid, 4-Chlor-a-pyridylpropylannid, 4-Chlor-ß-py- oder p-)îolyl, 4-Isopropyl-2,6-xylyl, 3-Propyl -4- ethylphenyl, dylpropylamide, 4-chloro-a-pyridylpropylannid, 4-chloro-ß-py- or p-) îolyl, 4-isopropyl-2,6-xylyl, 3-propyl -4-ethylphenyl,

ridylpropylamid, 4-Methyl-a-pyridylbutylamid, 4-Methyl-ß- (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl, (o-, m- ridylpropylamide, 4-methyl-a-pyridylbutylamide, 4-methyl-ß- (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- or 2,4,5-) trimethylphenyl, (o- , m-

pyridylbutylamid, 4-Chlor-a-pyridylbutylamid, 4-Chlor-ß- oder p-)Fluorphenyl, 2-Fluor-(m- oder p-)tolyl, 4-Fluor-2,5- pyridylbutylamide, 4-chloro-a-pyridylbutylamide, 4-chloro-ß- or p-) fluorophenyl, 2-fluoro- (m- or p-) tolyl, 4-fluoro-2,5-

pyridylbutylamid und 4-Chlor-y-pyridylbutylamid. Amide xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m- pyridylbutylamide and 4-chloro-y-pyridylbutylamide. Amides xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-) difluorophenyl, (o-, m-

innerhalb des Bereiches von Hydroxyalkylamino sind Hy- 5 oder p-)Chlorphenyl, 2-Chlor-p-tolyl, (3-, 4-, 5- oder droxymethylamid, ß-Hydroxyethylamid, ß-Hydroxypropyl- 6-)Chlor-o-tolyl, 4-Chlor -2- propylphenyl, 2-Isopropyl -4- within the range of hydroxyalkylamino are hy- 5 or p-) chlorophenyl, 2-chloro-p-tolyl, (3-, 4-, 5- or droxymethylamide, ß-hydroxyethylamide, ß-hydroxypropyl- 6-) chloro-o- tolyl, 4-chloro -2- propylphenyl, 2-isopropyl -4-

amid, y-Hydroxypropylamid, 1 -(Hydroxymethyl)ethylamid, chlorphenyl, 4-Chlor-3,5-xylyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder amide, y-hydroxypropylamide, 1 - (hydroxymethyl) ethylamide, chlorophenyl, 4-chloro-3,5-xylyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or

1 -(Hydroxymethyl)-propylamid, (2-Hydroxymethyl)propyl- 3,5-)Dichlorphenyl, 4-Chlor -3- fluorphenyl, (3- oder amid und a, a-Dimethyl-hydroxyethylamid. Amide innerhalb 4-)Chlor -2- fluorphenyl, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphe- 1 - (hydroxymethyl) propylamide, (2-hydroxymethyl) propyl-3,5-) dichlorophenyl, 4-chloro-3-fluorophenyl, (3- or amide and a, a-dimethyl-hydroxyethylamide. Amides within 4-) chlorine -2- fluorophenyl, (o-, m- or p-) trifluoromethylphe-

des Bereiches von Dihydroxyalkylamino sind Dihydroxyme- i0 nyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl, (o-, m- oder p-)Ethoxy- of the range of dihydroxyalkylamino are Dihydroxyme- i0 nyl, (o-, m- or p-) methoxyphenyl, (o-, m- or p-) ethoxy-

thylamid, ß, y-Dihydroxypropylamid, 1 -(Hydroxymethyl)-2- phenyl, (4- oder 5-)Chlor -2- methoxyphenyl, 2,4-Dichlor-(4- thylamide, ß, y-dihydroxypropylamide, 1 - (hydroxymethyl) -2-phenyl, (4- or 5-) chlorine -2-methoxyphenyl, 2,4-dichloro- (4-

hydroxymethylamid, ß, y-Dihydroxybutylamid, ß, 8-Dihy- oder 6-)methylphenyl, (o-, m- oder p-)Tolyloxy,(o-, m- oder droxybutylamid, y, S-Dihydroxybutylamid und 1,1 -bis (Hy- p-)Ethylphenyloxy, 4-Ethyl-o-tolyloxy, 5-Ethyl-m-tolyloxy, hydroxymethylamide, ß, y-dihydroxybutylamide, ß, 8-dihy- or 6-) methylphenyl, (o-, m- or p-) tolyloxy, (o-, m- or droxybutylamide, y, S-dihydroxybutylamide and 1.1 -bis (Hy- p-) ethylphenyloxy, 4-ethyl-o-tolyloxy, 5-ethyl-m-tolyloxy,

droxymethyl)ethylamid. Amide innerhalb des Bereiches von (o-, m- oder p-)Propylphenoxy, 2-Propyl-(m- oder p-)tolyl- droxymethyl) ethylamide. Amides within the range of (o-, m- or p-) propylphenoxy, 2-propyl- (m- or p-) tolyl-

Trihydroxyalkylamino sind tris (Hydroxy-methyl)-methyl- 15 oxy, 4-Isopropyl-2,6-xylyloxy, 3-Propyl -4- ethylphenyloxy, Trihydroxyalkylamino are tris (hydroxymethyl) methyl 15 oxy, 4-isopropyl-2,6-xylyloxy, 3-propyl -4-ethylphenyloxy,

amid und 1,3-Dihydroxy -2- hydroxymethylpropylamid. (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenoxy, (o-, m- amide and 1,3-dihydroxy -2-hydroxymethylpropylamide. (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- or 2,4,5-) trimethylphenoxy, (o-, m-

(2) Amide innerhalb des Bereiches von Cycloaminogrup- oder p-)Fluorphenoxy, 2-Fluor-(m- oder p-)tolyloxy, 4-Flu-pen, welche weiter oben beschrieben worden sind, sind Pyrro- or-2,5-xylyloxy, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphe-lidylamid, Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexamethylen- noxy, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy, 2-Chlor-p-tolyloxy, (3, iminylamid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid und 3,4-Dide- 20 4,5 oder 6-)Chlor-o-tolyloxy, 4-Chlor -2- propylphenoxy, hydropiperidinylamid. 2-Isopropyl -4- chlorphenoxy, 4-Chlor-3,5-xylyloxy, (2,3-, (2) Amides within the range of cycloaminogrup or p-) fluorophenoxy, 2-fluoro (m- or p-) tolyloxy, 4-flu-pen, which have been described above, are pyrro-or-2,5 -xylyloxy, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-) difluorophenylamide, piperidylamide, morpholinylamide, hexamethylene-noxy, (o-, m- or p- ) Chlorophenoxy, 2-chloro-p-tolyloxy, (3, iminylamide, piperazinylamide, pyrrolinylamide and 3,4-dide-20 4,5 or 6-) chloro-o-tolyloxy, 4-chloro-2-propylphenoxy, hydropiperidinylamide. 2-isopropyl -4-chlorophenoxy, 4-chloro-3,5-xylyloxy, (2,3-,

(3) Amide innerhalb des Bereiches von Carbonylamino 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyloxy, 4-Chlor -3-der Formel -NR53COR51 sind Methylcarbonylamid, Ethyl- fluorphenoxy, (3- oder 4-)-Chlor -2- fluorphenoxy, (0-, m-carbonylamid, Phenylcarbonylamid und Benzylcarbo- oder p-)Trifluormethylphenoxy, (o-, m- oder p-)Methoxyphe-nylamid. 25 noxy, (0-, m- oder p-)Ethoxyphenoxy, (4- oder 5-)Chlor -2- (3) Amides within the range of carbonylamino 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-) dichlorophenyloxy, 4-chloro -3-of the formula -NR53COR51 are methylcarbonylamide, ethyl - fluorophenoxy, (3- or 4 -) - chlorine -2- fluorophenoxy, (0-, m-carbonylamide, phenylcarbonylamide and benzylcarbo- or p-) trifluoromethylphenoxy, (o-, m- or p-) methoxyphenylamide. 25 noxy, (0-, m- or p-) ethoxyphenoxy, (4- or 5-) chlorine -2-

(4) Amide innerhalb des Bereiches von Sulfonylamino der methoxyphenoxy, 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenoxy, Formel -NR53SO2R51 sind Methylsulfonylamid, Ethylsulfo- (o-, m- oder p-)Tolylmethyl, (o-, m- oder p-)Ethylphenylme-nylamid, Phenylsulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid und Ben- thyl, 4-Ethyl-o-tolylmethyl, 5-Ethyl-m-tolylmethyl, (o-, m-zylsulfonylamid. oder p-)Propylphenylmethyl, 2-Propyl-(m- oder p-)tolylme- (4) Amides within the sulfonylamino range of methoxyphenoxy, 2,4-dichloro- (5- or 6-) methylphenoxy, formula -NR53SO2R51 are methylsulfonylamide, ethylsulfo- (o-, m- or p-) tolylmethyl, (o- , m- or p-) ethylphenylme-nylamide, phenylsulfonylamide, p-tolylsulfonylamide and benzyl, 4-ethyl-o-tolylmethyl, 5-ethyl-m-tolylmethyl, (o-, m-cylsulfonylamide. or p-) propylphenylmethyl , 2-propyl- (m- or p-) tolylme-

Alkylgruppen mit eins bis 12 Kohlenstoffatomen sind 30 thyl, 4-Isopropyl-2,6-xylylmethyl, 3-Propyl -4- ethylphenyl- Alkyl groups with one to 12 carbon atoms are 30 thyl, 4-isopropyl-2,6-xylylmethyl, 3-propyl -4-ethylphenyl-

Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, methyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenylme- Methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, methyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- or 2,4,5-) trimethylphenylme-

Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und isomere Formen davon, thyl, (o-, m- oder p-)Fluorphenylmethyl, 2-Fluor-(m- oder p-) Nonyl, decyl, undecyl, dodecyl and isomeric forms thereof, thyl, (o-, m- or p-) fluorophenylmethyl, 2-fluoro- (m- or p-)

Beispiele einer (C3-C10)Cycloalkyl-Gruppe, welche auch tolylmethyl, 4-Fluor-2,5-xylylmethyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- Examples of a (C3-C10) cycloalkyl group which also contains tolylmethyl, 4-fluoro-2,5-xylylmethyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-

Alkyl-substituiertes Cycloalkyl umfasst, sind Cyclopropyl, oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m- oder p-)Chlorphenylmethyl, Alkyl-substituted cycloalkyl includes, are cyclopropyl, or 3,5-) difluorophenyl, (o-, m- or p-) chlorophenylmethyl,

2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diethyl- 35 2-Chlor-p-tolylmethyl, (3,4,5 oder 6-)Chlor-o-tolylmethyl, cyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclo- 4-Chlor -2- propylphenylmethyl, 2-Isopropyl -4- chlorphenyl-butyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triethylcyclobutyl, Cy- methyl, 4-Chlor-3,5-xylylmethyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-clopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 2-Pentylcyclopentyl, oder 3,5-)Dichlorphenylmethyl, 4-Chlor -3- fluorphenyl- 2-methylcyclopropyl, 2,2-dimethylcyclopropyl, 2,3-diethyl-35 2-chloro-p-tolylmethyl, (3,4,5 or 6-) chloro-o-tolylmethyl, cyclopropyl, 2-butylcyclopropyl, cyclobutyl, 2 -Methylcyclo- 4-chloro-2-propylphenylmethyl, 2-isopropyl -4-chlorophenyl-butyl, 3-propylcyclobutyl, 2,3,4-triethylcyclobutyl, cymethyl, 4-chloro-3,5-xylylmethyl, (2, 3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-clopentyl, 2,2-dimethylcyclopentyl, 2-pentylcyclopentyl, or 3,5-) dichlorophenylmethyl, 4-chloro-3-fluorophenyl-

3-tert-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl, methyl, (3- oder 4-)Chlor -2- fluorphenylmethyl, (o-, m- oder 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, 40 p-)Trifluormethylphenylmethyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphe-Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl. nylmethyl, (0-, m- oder p-)Ethoxyphenylmethyl, (4- oder 3-tert-butylcyclopentyl, cyclohexyl, 4-tert-butylcyclohexyl, methyl, (3- or 4-) chlorine -2-fluorophenylmethyl, (o-, m- or 3-isopropylcyclohexyl, 2,2-dimethylcyclohexyl, cycloheptyl, 40 p -) Trifluoromethylphenylmethyl, (o-, m- or p-) methoxyphe-cyclooctyl, cyclononyl and cyclodecyl. nylmethyl, (0-, m- or p-) ethoxyphenylmethyl, (4- or

Beispiele einer (C-r-C^Aralkyl-Gruppe sind Benzyl, 5-)Chlor -2- methoxyphenylmethyl und 2,4-Dichlor-(4- oder Examples of a (C-r-C ^ aralkyl group) are benzyl, 5-) chlorine -2-methoxyphenylmethyl and 2,4-dichloro- (4- or

2-Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 6-)methoxyphenylmethyl. 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-) methoxyphenylmethyl.

3-Phenylbutyl, 2-(l-Naphthylethyl)und l-(2-Naphthyl- Falls X! die Bedeutung von -COORt hat, so können die methyl). 45 Verbindungen der Formel VII in Form der freien Säure, in 3-phenylbutyl, 2- (l-naphthylethyl) and l- (2-naphthyl- If X! Has the meaning of -COORt, then the methyl). 45 compounds of the formula VII in the form of the free acid, in

Beispiele von Phenyl, welches substituiert ist durch 1 bis 3 Form der Ester oder in Form von pharmakologisch annehm- Examples of phenyl which is substituted by 1 to 3 form of the ester or in the form of pharmacologically acceptable

Chlor oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sind p- baren Salzen vorliegen. Wenn die Esterform verwendet wird, Chlorine or alkyl with 1 to 4 carbon atoms, are presentable salts. If the ester form is used

Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, ist der Ester irgend einer von denen, welche der obenstehen- Chlorophenyl, m-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, is the ester of any one of those listed above.

2,4,6-Trichlorphenyl, p-Tolyl, m-Tolyl, o-Tolyl, p-Ethylphe- den Definition von Ri entsprechen. Wie auch immer, ist es be- 2,4,6-trichlorophenyl, p-tolyl, m-tolyl, o-tolyl, p-ethylphen- correspond to the definition of Ri. Anyway, it's

nyl, p-tert-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 4-Chlor -2- 50 vorzugt, dass der Ester eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlen- nyl, p-tert-butylphenyl, 2,5-dimethylphenyl, 4-chlorine -2- 50 preferably that the ester is an alkyl group with 1 to 12 carbon atoms

methylphenyl und 2,4-Dichlor -3- methylphenyl. Stoffatomen darstellt. Von den Alkyl-Estern sind der Methyl- methylphenyl and 2,4-dichloro -3-methylphenyl. Represents atoms of matter. Of the alkyl esters, the methyl

Beispiele von (C5-C7)Cycloalkyl, gegebenenfalls substi- und der Ethyl-Ester speziell bevorzugt; gerade Ketten von tuiert durch (Q-C^-Alkyl, sind Cyclobutyl, 1-Propylcyclo- Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl in Verbindungen butyl, 1 -Butylcyclobutyl, 1 -Pentylcyclobutyl, 2-Methylcyclo- der Formel X sind speziell bevorzugt für die verlängerte butyl, 2-Propylcyclobutyl, 3-Ethylcyclobutyl, 3-Propylcyclo- 55 Wirksamkeit. Examples of (C5-C7) cycloalkyl, optionally substituted and the ethyl ester particularly preferred; straight chains of (QC ^ -alkyl, cyclobutyl, 1-propylcyclo-octyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl in compounds butyl, 1-butylcyclobutyl, 1-pentylcyclobutyl, 2-methylcyclo of the formula X are especially preferred for the prolonged butyl, 2-propylcyclobutyl, 3-ethylcyclobutyl, 3-propylcyclo-55 effectiveness.

butyl, 2,3,4-Triethylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethyl- Pharmakologisch annehmbare Salze von den neuen Ver- butyl, 2,3,4-triethylcyclobutyl, cyclopentyl, 2,2-dimethyl- pharmacologically acceptable salts of the new compounds

cyclopentyl, 3-Ethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Bu- bindungen sind solche mit pharmakologisch annehmbaren tylcyclopentyl, 3-tert-Butylcyclopentyl, 1-Methyl -3- propyl- Metallkationen, Ammoniak, Aminkationen oder quaternä- cyclopentyl, 3-ethylcyclopentyl, 3-propylcyclopentyl, 3-bonds are those with pharmacologically acceptable tylcyclopentyl, 3-tert-butylcyclopentyl, 1-methyl -3-propyl metal cations, ammonia, amine cations or quaternary

cyclopentyl, 2-Methyl -3- propylcyclopentyl, 2-Methyl -4- ren Ammoniumkationen. cyclopentyl, 2-methyl -3-propylcyclopentyl, 2-methyl -4-ren ammonium cations.

propylcyclopentyl, Cyclohexyl, 3-Ethylcyclohexyl, 3-Isopro- 60 Speziell bevorzugte Metallkationen sind solche, welche pylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Ethylcyclohexyl, 4-Pro- von Alkalimetallen abgeleitet sind, z.B. Lithium, Natrium pylcyclohexyl, 4-Butylcyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl, und Kalium, und solche, welche von den Erdalkalimetallen propylcyclopentyl, cyclohexyl, 3-ethylcyclohexyl, 3-isopro-60 Particularly preferred metal cations are those which pylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, 4-ethylcyclohexyl, 4-pro are derived from alkali metals, e.g. Lithium, sodium pylcyclohexyl, 4-butylcyclohexyl, 4-tert-butylcyclohexyl, and potassium, and those derived from the alkaline earth metals

2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dime- abgeleitet sind, z.B. Magnesium und Calcium, und ebenso thyl -4- propylcyclohexyl und Cycloheptyl. kationischen Formen von weiteren Metallen, z.B. Alumi- 2,6-dimethylcyclohexyl, 2,2-dimethylcyclohexyl, 2,6-dime-, e.g. Magnesium and calcium, as well as thyl -4-propylcyclohexyl and cycloheptyl. cationic forms of other metals, e.g. Alumi-

Beispiele von substituiertem Phenoxy, Phenylmethyl, 65 nium, 7.ink und Eisen. Examples of substituted phenoxy, phenylmethyl, 65 nium, 7.ink and iron.

Phenylethyl oder Phenylpropyl des R7-Teiles sind (o-, m- oder Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind sol- Phenylethyl or phenylpropyl of the R7 part are (o-, m- or pharmacologically acceptable amine cations are

p-)Tolyl, (o-, m- oder p-)Ethylphenyl, 4-Ethyl-o-tolyl, 5- che, welche sich von primären, sekundären und tertiären p-) tolyl, (o-, m- or p-) ethylphenyl, 4-ethyl-o-tolyl, 5- che, which differ from primary, secondary and tertiary

Ethyl-m-tolyl, (o-, m- oder p-) Propylphenyl, 2-Propyl-(m- Aminen ableiten. Beispiele von geeigneten Aminen sind Derive ethyl-m-tolyl, (o-, m- or p-) propylphenyl, 2-propyl- (m-amines. Examples of suitable amines are

655 308 10 655 308 10

Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Di- vier Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl mit butylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decyl- eins, zwei oder drei Alkylresten mit eins bis vier Kohlenstoff- Methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, di- four carbon atoms, phenyl, substituted phenyl with butylamine, triisopropylamine, N-methylhexylamine, decyl- one, two or three alkyl radicals with one to four carbon-

amin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentyl- atomen, oder, wenn R]2 und R13 zusammengenommen sind amin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phe- zu -(CH2)a- oder wenn R12 und R13 zusammengenommen nylethylamin, ß-Phenylethylamin, Ethylendiamin, Diethylen- 5 worden sind zu -(CH2)b-0-(CH2)c, worin a 3,4 oder 5 bedeu- amine, dodecylamine, allylamine, crotylamine, cyclopentyl atoms, or if R] 2 and R13 are taken together amine, dicyclohexylamine, benzylamine, dibenzylamine, a-Phe- zu - (CH2) a- or if R12 and R13 taken together nylethylamine, ß -Phenylethylamine, ethylenediamine, diethylene-5 have been converted to - (CH2) b-0- (CH2) c, where a is 3, 4 or 5

triamin, Adamantylamin und die ähnlichen aliphatischen, tet und b bedeutet 1,2 oder 3, und c bedeutet 1,2 oder 3, mit cycloaliphatischen, araliphatischen Amine, welche bis zu und der Massgabe, dass b plus c 2,3 oder 4 ergibt, mit der weiteren einschliesslich etwa 18 Kohlenstoffatome enthalten, wie auch Massgabe, dass RI2 und R13 gleich oder verschieden sein kön- triamine, adamantylamine and the like aliphatic, tet and b means 1, 2 or 3, and c means 1, 2 or 3, with cycloaliphatic, araliphatic amines, which up to and with the proviso that b plus c gives 2, 3 or 4 , with the further including about 18 carbon atoms, as well as a requirement that RI2 and R13 may be the same or different.

die heterocyclischen Amine, beispielsweise Piperidin, Mor- nen, und pholin, Pyrrolidin, Piperazin und Niederalkyl-Derivate da- 10 R[4 die Bedeutung von Wasserstoff oder Phenyl hat; und von, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpholin, 1-Isopropyl- (d) Silylgruppen entsprechend dem Rest R28, wie er hier the heterocyclic amines, for example piperidine, moren, and pholine, pyrrolidine, piperazine and lower alkyl derivatives there- 10 R [4 means hydrogen or phenyl; and from, e.g. 1-methylpiperidine, 4-ethylmorpholine, 1-isopropyl- (d) silyl groups corresponding to the radical R28 as described here

Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, im folgenden noch beschrieben wird. Pyrrolidine, 2-methylpyrrolidine, 1,4-dimethylpiperazine, will be described below.

2-Methylpiperidin und ähnliches, wie auch Amine, welche Wenn die Schutzgruppe RI0 die Bedeutung von Tetrahy- 2-methylpiperidine and the like, as well as amines, which if the protective group RI0 the meaning of tetrahy-

wasserlösliche oder hydrophile Gruppen enthalten, z.B. Mo- dropyranyl hat, so kann hier das Tetrahydropyranyl-Ether- contain water-soluble or hydrophilic groups, e.g. Mo-dropyranyl, the tetrahydropyranyl ether

no-, Di- und Tri-Ethanolamin, Ethyldiethanolamin, N-Bu- 1 s Derivat von Hydroxygruppen der CBA-artigen Zwischenpro- no-, di- and tri-ethanolamine, ethyldiethanolamine, N-Bu- 1 s derivative of hydroxy groups of the CBA-like intermediate

tylethanolamin, 2-Amino -1- butanol, 2-Amino -2- ethyl-1,3- dukte durch Reaktion der Hydroxygruppen enthaltenden propandiol, 2-Amino -2- methyl -1- propanol, tris(Hydroxy- Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungs- tylethanolamine, 2-amino-1-butanol, 2-amino-2-ethyl-1,3-products by reaction of the propanediol containing hydroxyl groups, 2-amino-2-methyl-1-propanol, tris (hydroxy compound with 2, 3-dihydropyran in an inert solution

methyl)-aminomethan, N-Phenylethanolamin, N-(p-tert- mittel, z.B. Dichlormethan, in Gegenwart von einem sauren methyl) aminomethane, N-phenylethanolamine, N- (p-tert-agent, e.g. dichloromethane, in the presence of an acid

Amylphenyl)-diethanolamin, Galactamin, N-Methylglyc- Kondensationsmittel, wie p-T oluolsulfonsäure oder Pyridin- Amylphenyl) diethanolamine, galactamine, N-methylglyc condensing agent such as p-toluenesulfonic acid or pyridine

amin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epin- 20 hydrochlorid, erhalten werden. Das Dihydropyran wird ge- amine, N-methylglucosamine, ephedrine, phenylephrine, epine-20 hydrochloride can be obtained. The dihydropyran is

ephrin, Procain, und ähnliches. Weitere wertvolle Aminsalze wohnlich in einem grossen stöchiometrischen Uberschuss ver- ephrin, procaine, and the like. Other valuable amine salts habitually stored in a large stoichiometric excess

der basischen Aminosäuresalze sind beispielsweise Lysin und wendet, vorzugsweise in der 4- bis 100-fachen stöchiometri- of the basic amino acid salts are, for example, lysine and uses, preferably in 4 to 100 times the stoichiometric

Arginin. sehen Menge. Die Reaktion ist normalerweise beendet in we- Arginine. see crowd. The reaction is usually complete in

Beispiele von geeigneten pharmakologisch annehmbaren niger als einer Stunde bei einer Temperatur von 20-50 °C. Examples of suitable pharmacologically acceptable for less than an hour at a temperature of 20-50 ° C.

quaternären Ammonium-Kationen sind Tetramethylammo- 25 Wenn die Schutzgruppe Tetrahydrofuranyl ist, wird in der nium, Tetraethylammonium, Benzyltrimethylammonium, Regel 2,3-Dihydrofuran verwendet, wie es in obigem Ab- quaternary ammonium cations are tetramethylammo- 25 If the protective group is tetrahydrofuranyl, then 2,3-dihydrofuran is used in the nium, tetraethylammonium, benzyltrimethylammonium, as described in the above

Phenyltriethylammonium und ähnliches. schnitt beschrieben ist, anstelle von 2,3-Dihydropyran. Phenyltriethylammonium and the like. section is described instead of 2,3-dihydropyran.

Bevorzugte Säureadditionssalze sind beispielsweise die Wenn die Schutzgruppe z.B. einen Rest der Formel Hydrochloride, Hydrobromide, Hydriodide, Sulfate, Phos- -C(ORi i)(R12)CH(13)(R14) bedeutet, worin Rn, R12, R13 und phate, Cyclohexansulfamate, Methansulfonate, Ethansulfo- 30 Ru weiter oben definiert sind, kann ein Vinylether oder eine nate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und ähnliche. ungesättigte cyclische oder heterocyclische Verbindung verWenn Rn die Bedeutung von (Q-C^Alkyl hat, ist R]7 wendet werden, z.B. 1-Cyclohexen -1- yl-methyl-ether oder vorzugsweise Methyl. Ferner, wenn die C-12 Seitenkette den 5,6-Dihydro -4- methoxy-2H-pyran. Siehe beispielsweise C.B. Rest-CmH2m-CH3 enthält, so wird vorgezogen, dass m 3,4 Reese, et al., J. American Chemical Society 89,3366 (1967). oder 5 bedeutet, am meisten bevorzugt ist 3. Wenn m 5 bedeu- 35 Die Reaktionsbedingungen für solche Vinylether und unge-tet, sind mehr gerade Ketten-Isomere-Formen bevorzugt, spe- sättigten Verbindungen sind ähnlich, wie jene für das oben ge-ziell Methyl-substituiertes Butyl. Ferner ist es bevorzugt, nannte Dihydropyran. Preferred acid addition salts are, for example, those when the protecting group is e.g. is a radical of the formula hydrochloride, hydrobromide, hydriodide, sulfate, Phos- -C (ORi i) (R12) CH (13) (R14), wherein Rn, R12, R13 and phate, cyclohexanesulfamates, methanesulfonates, ethanesulfo- 30 Ru further defined above can be a vinyl ether or a nate, benzenesulfonates, toluenesulfonates and the like. unsaturated cyclic or heterocyclic compound If Rn has the meaning of (QC ^ alkyl, R] 7 is used, for example 1-cyclohexene-1-yl-methyl ether or preferably methyl. Furthermore, if the C-12 side chain the 5, 6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran See, for example, CB contains-CmH2m-CH3, it is preferred that m 3.4 Reese, et al., J. American Chemical Society 89,3366 (1967) or 5 means, most preferred is 3. If m is 5, 35 The reaction conditions for such vinyl ethers and non-tet, more straight chain isomer forms are preferred, saturated compounds are similar to those for the above specifically Methyl substituted butyl It is also preferred to use named dihydropyran.

dass, wenn R7 aromatisch ist, R7 die Bedeutung von Phenoxy, R28 hat bevorzugt die Bedeutung einer Silylschutzgruppe that when R7 is aromatic, R7 is phenoxy, R28 preferably is a silyl protecting group

Phenyl oder Benzyl hat, einschliesslich substituierter Formen der Formel -Si(Gj)3. In einigen Fällen sind solche Silylierun- Has phenyl or benzyl, including substituted forms of the formula -Si (Gj) 3. In some cases, such silylation

davon. Für Verbindungen, worin R7 substituiertes Phenoxy 40 gen allgemein, indem sie alle Hydroxylgruppen in einem Mo- from that. For compounds in which R7 substituted phenoxy 40 gene generally by all hydroxyl groups in one mo-

oder Phenylalkyl ist, ist es bevorzugt, dass nur einer oder zwei lekül silylieren, währenddem sie in anderen Fällen selektiv or phenylalkyl, it is preferred that only one or two of them silylate, while being selective in other cases

Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus sind, indem sie eine oder mehrere Hydroxylgruppen silylieren Substituents are selected from the group consisting of by silylating one or more hydroxyl groups

Chlor, Fluor und Trifluormethyl. Ferner ist es für Verbin- und wenigstens eine weitere Hydroxylgruppe unberührt düngen, worin R7 aromatisch ist, bevorzugt, dass R3 und R4 bleibt. Für irgendeine dieser Silylierungen umfassen die Silyl- Chlorine, fluorine and trifluoromethyl. It is furthermore unaffected for compound and at least one further hydroxyl group in which R7 is aromatic that R3 and R4 remain preferred. For any of these silylations, the silyl

beide Wasserstoff bedeuten. 45 gruppen innerhalb des Bereiches von -Si(Gj)3 bevorzugt: Tri- both mean hydrogen. 45 groups within the range of -Si (Gj) 3 preferred: Tri-

Die Schutzgruppen innerhalb des Bereiches von R10 sind methylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Triphenylsilyl, t-Butyldi-beliebige Gruppen, welche einen Hydroxywasserstoff ersetzen methylsilyl oder Methylphenylbenzylsilyl. Mit Bezug aus den und weder angegriffen werden noch mit den Reagenzien um- Rest Gj sind Beispiele von Alkyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isosetzbar sind, die hier zu den Transformationen an einer Hy- butyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und ähnliche. Bei-droxygruppe verwendet werden. Die Schutzgruppen werden so spiele von Aralkyl sind Benzyl, Phenethyl, a-Phenylethyl, mittels saurer Hydrolyse durch Wasserstoff bei der Herstel- 3-Phenylpropyl, a-Naphthylmethyl und 2-(a-Naphthyl)ethyl. lung der Prostaglandin-artigen Verbindungen ersetzt. Ver- Beispiele von Phenyl, welches substituiert ist mit Halogen schiedene solche Schutzgruppen sind allgemein bekannt, z.B. oder Alkyl, sind p-Chlorphenyl, m-Fluorphenyl, o-Tolyl, Tetrahydropyranyl und substituiertes Tetrahydropyranyl. 2,4-Dichlorphenyl, p-tert-Butylphenyl, 4-Chlor -2- methyl-Man vergleiche beispielsweise E. J. Corey, Proceedings of the 55 phenyl und 2,4-Dichlor -3- methylphenyl. The protecting groups within the range of R10 are methylsilyl, dimethylphenylsilyl, triphenylsilyl, t-butyldi-any groups which replace a hydroxyhydrogen methylsilyl or methylphenylbenzylsilyl. With reference to and which are neither attacked nor reacted with the reagents, radical Gj are examples of alkyl, methyl, ethyl, propyl, iso, which can be used here for the transformations of a butyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl , Pentyl and the like. Bei-droxygruppe be used. The protecting groups are so games of aralkyl are benzyl, phenethyl, a-phenylethyl, by means of acidic hydrolysis by hydrogen in the manufacture of 3-phenylpropyl, a-naphthylmethyl and 2- (a-naphthyl) ethyl. prostaglandin-like compounds. Examples of phenyl substituted with halogen such protecting groups are well known, e.g. or alkyl, are p-chlorophenyl, m-fluorophenyl, o-tolyl, tetrahydropyranyl and substituted tetrahydropyranyl. 2,4-dichlorophenyl, p-tert-butylphenyl, 4-chloro-2-methyl-See for example E. J. Corey, Proceedings of the 55 phenyl and 2,4-dichloro-3-methylphenyl.

Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Re- Diese Silylgruppen sind bekannt. Siehe beispielsweise search, XII Organic Synthesis, Seiten 51-79 (1969). Diese be- Pierce «Silylation of Organic Compounds», Pierce Chemical vorzugten Schutzgruppen, welche als dienlich befunden wur- Company, Rockford, III (1968). Wenn mit den silylierten den, umfassen: Produkten in den folgenden Abschnitten beabsichtigt ist, sie Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Re- These silyl groups are known. See, for example, search, XII Organic Synthesis, pages 51-79 (1969). These preferred protecting groups, which were found to be useful, were Pierce “Silylation of Organic Compounds”, Pierce Chemical Company, Rockford, III (1968). When using the silylated, include: Products in the following sections are intended to cover them

(a) Tetrahydropyranyl; eo einer chromatographischen Reinigung zu unterwerfen, dann (a) tetrahydropyranyl; subject to chromatographic purification, then

(b) Tetrahydrofuranyl; soll die Verwendung von Silylgruppen vermieden werden, (b) tetrahydrofuranyl; should the use of silyl groups be avoided,

(c) eine Gruppe der Formel -C(ORj 0 (R12)-CH(R13) von denen bekannt ist, dass sie bei der Chromatographie un-(R14), worin Ru die Bedeutung hat von Alkyl von eins bis 18 stabil sind (z.B. Trimethylsilyl). Ferner, wenn Silylgruppen Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von 3 bis 10 Kohlenstoffato- selektiv eingeführt werden sollen, werden in der Regel Silylie-men, Aralkyl von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder « rungsmittel verwendet, welche leicht erhältlich sind und dafür substituiertes Phenyl mit eins bis drei Alkylresten mit eins bis bekannt sind, dass sie bei der selektiven Silylierung verwendet vier Kohlenstoffatomen, werden können. Beispielsweise werden t-Butyldimethylsilyl- (c) a group of the formula -C (ORj 0 (R12) -CH (R13) which is known to be un- (R14) in chromatography where Ru is alkyl meaning stable from one to 18 ( Furthermore, if silyl groups carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 10 carbon atoms are to be introduced selectively, silylamines, aralkyl of 7 to 12 carbon atoms, phenyl or solvents which are readily available and substituted therefor are generally used Phenyl with one to three alkyl radicals with one to four are known to be used in the selective silylation of four carbon atoms. For example, t-butyldimethylsilyl-

R12 und R13 haben die Bedeutung von Alkyl von eins bis Gruppen verwendet, wenn eine selektive Einführung erfor- R12 and R13 have used the meaning of alkyl from one to groups when selective introduction is required.

11 11

655 308 655 308

derlich ist. Ferner, wenn Silylgruppen selektiv hydrolysiert werden in Gegenwart von Schutzgruppen entsprechend dem Rest R10 oder Acylschutzgruppen, können Silylgruppen verwendet werden, welche leicht erhältlich sind und von denen bekannt ist, dass sie leicht mit Tetra-n-butylammonium-fluo-rid hydrolysierbar sind. Eine speziell nützliche Silylgruppe für diesen Zweck ist t-Butyldimethylsilyl, weil andere Silylgruppen (z.B. Trimethylsilyl) nicht verwendet werden, wenn eine selektive Einführung und/oder Hydrolyse erforderlich ist. is such. Furthermore, when selectively hydrolyzing silyl groups in the presence of protecting groups corresponding to R10 or acyl protecting groups, silyl groups can be used which are readily available and which are known to be readily hydrolyzable with tetra-n-butylammonium fluoride. A particularly useful silyl group for this purpose is t-butyldimethylsilyl because other silyl groups (e.g. trimethylsilyl) are not used when selective introduction and / or hydrolysis is required.

Die Schutzgruppen, wie sie durch den Rest RI0 definiert sind, können andererseits durch milde, saure Hydrolyse entfernt werden. Beispielsweise durch die Reaktion mit (1) Chlorwasserstoffsäure in Methanol; (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55 °C, wird die Hydrolyse der Schutzgruppe erreicht. The protective groups, as defined by the RI0 radical, on the other hand, can be removed by mild, acidic hydrolysis. For example, by reaction with (1) hydrochloric acid in methanol; (2) a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran, or (3) aqueous citric acid or aqueous phosphoric acid in tetrahydrofuran at temperatures below 55 ° C, the hydrolysis of the protective group is achieved.

R31 ist eine Hydroxy-Wasserstoffschutzgruppe, wie weiter oben angegeben. Als solche kann der Rest R3I eine Acyl-schutzgruppe sein entsprechend R9, eine sauer hydrolysier-bare Schutzgruppe entsprechend Rl0, eine Silylschutzgruppe entsprechend R28, oder eine Arylmethyl-Hydroxy-Wasser-stoff ersetzende Gruppe entsprechend R34. R31 is a hydroxy hydrogen protecting group as indicated above. As such, the radical R3I can be an acyl protective group corresponding to R9, an acid hydrolyzable protective group corresponding to Rl0, a silyl protective group corresponding to R28, or an arylmethyl-hydroxy-hydrogen-replacing group corresponding to R34.

Bevorzugte Acyl-Schutzgruppen entsprechend dem Rest R9 umfassen: Preferred acyl protecting groups corresponding to the radical R9 include:

(a) Benzoyl; (a) benzoyl;

(b) Benzoyl, substituiert mit eins bis 5 Alkyl mit eins bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenylalkyl von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder Nitro, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten eine andere Bedeutung haben als Alkyl, und dass die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in den Substituenten 10 Kohlenstoffatome nicht überschreitet, mit der weiteren Massgabe, dass die Substituenten gleich oder verschieden sind; (b) Benzoyl substituted with one to 5 alkyl of one to 4 carbon atoms, or phenylalkyl of 7 to 12 carbon atoms, or nitro, with the proviso that no more than two substituents have a meaning other than alkyl and that the total number Carbon atoms in the substituents does not exceed 10 carbon atoms, with the further proviso that the substituents are the same or different;

(c) Benzoyl, substituiert mit Alkoxycarbonyl von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; (c) benzoyl substituted with alkoxycarbonyl of 2 to 5 carbon atoms;

(d) Naphthoyl; (d) naphthoyl;

(e) Naphthoyl, substituiert mit eins bis 9 Alkylresten mit eins bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl von 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder Nitro, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten an einem der beiden verbundenen aromatischen Ringe anders sind als Alkyl, und dass die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in den Substituenten an einem der beiden miteinander verbundenen Ringe 10 Kohlenstoffatome nicht überschreitet, mit der weiteren Massgabe, dass die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind; oder (e) naphthoyl substituted with one to 9 alkyl radicals with one to 4 carbon atoms, phenylalkyl of 7 to 10 carbon atoms, or nitro, with the proviso that no more than two substituents on one of the two connected aromatic rings are different from alkyl, and that the total number of carbon atoms in the substituents on one of the two rings connected to one another does not exceed 10 carbon atoms, with the further proviso that the different substituents are the same or different; or

(f) Alkanoyl von 2 bis 12 Kohlenstoffatome. (f) alkanoyl of 2 to 12 carbon atoms.

Bei der Herstellung dieser Acyl-Derivate aus einer Hydro-xy-enthaltenden Verbindung können Verfahren verwendet werden, die allgemein bekannt sind. So wird beispielsweise eine aromatische Säure der Formel R9OH, worin R9 weiter oben definiert ist (z.B. Benzoesäure) mit der Hydroxy-enthal-tenden Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungs-mittels, z.B. p-Toluensulfonyl-chlorid oder Dicyclohexylcar-bodiimid, zur Reaktion gebracht; oder alternativ hierzu wird ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R9)OH, z.B. Benzoesäure-anhydrid, verwendet. Methods which are generally known can be used in the preparation of these acyl derivatives from a hydroxy-containing compound. For example, an aromatic acid of formula R9OH, wherein R9 is defined above (e.g. benzoic acid) with the hydroxy containing compound in the presence of a dehydrating agent, e.g. p-toluenesulfonyl chloride or dicyclohexylcarbodiimide, reacted; or alternatively, an aromatic acid anhydride of formula (R9) OH, e.g. Benzoic anhydride used.

Vorzugsweise erfolgt jedoch weiter oben beschriebene Verfahren unter Verwendung eines geeigneten Acylhaloge-nids, z.B. RgHal, worin Hai die Bedeutung von Chlor, Brom oder Jod hat. Zum Beispiel wird Benzoylchlorid mit der Hy-droxyl-enthaltenden Verbindung in Gegenwart eines Wasserstoff-Chlorid-Bindemittels, z.B. ein tertiäres Amin wie etwa Pyridin, Triethylamin oder ähnliche umgesetzt. Die Reaktion kann unter einer Vielzahl von Bedingungen, und unter Verwendung von Verfahren, welche allgemein bekannt sind, ausgeführt werden. Im allgemeinen werden milde Bedingungen verwendet: eine Temperatur von 0-60 °C beim in Kontaktbringen der Reaktanten in einem flüssigen Medium (z.B. in einem Überschuss an Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acy-5 lierungsmittel wird gewöhnlich entweder in der stöchiometri-schen Menge oder in einem wesentlichen stöchiometrischen Überschuss verwendet. However, the method described above is preferably carried out using a suitable acyl halide, e.g. RgHal, in which shark has the meaning of chlorine, bromine or iodine. For example, benzoyl chloride is reacted with the hydroxyl-containing compound in the presence of a hydrogen chloride binder, e.g. a tertiary amine such as pyridine, triethylamine or the like. The reaction can be carried out under a variety of conditions and using methods that are well known. Mild conditions are generally used: a temperature of 0-60 ° C when contacting the reactants in a liquid medium (e.g. in an excess of pyridine or in an inert solvent such as benzene, toluene or chloroform). The acylating agent is usually used either in the stoichiometric amount or in a substantial stoichiometric excess.

Als Beispiele des Restes R9 sind die folgenden Verbindungen erhältlich als Säuren (R9OH), (R9)20 oder Acylchloride io (RgCl): Benzoyl, substituiertes Benzoyl, z.B. (2-, 3- oder 4-)Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Ethylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)tert-Butylbenzoyl, As examples of the R9 radical, the following compounds are available as acids (R9OH), (R9) 20 or acylchloride io (RgCl): benzoyl, substituted benzoyl, e.g. (2-, 3- or 4-) methylbenzoyl, (2-, 3- or 4-) ethylbenzoyl, (2-, 3- or 4-) isopropylbenzoyl, (2-, 3- or 4-) tert-butylbenzoyl,

2.4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropylto-luyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, Phe- 2,4-dimethylbenzoyl, 3,5-dimethylbenzoyl, 2-isopropylto-luyl, 2,4,6-trimethylbenzoyl, pentamethylbenzoyl, phe-

is nyl(2-, 3- oder 4-)toluyl, (2-, 3- oder 4-)Phenethylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)Dinitrobenzoyl, 2,3-Dimethyl -2- nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl -2- nitroben-zoyl, 2-Nitro -6- phenylethylbenzoyl, 3-Nitro -2- phenethyl-benzoyl, 2-Nitro -6- phenethylbenzoyl, 3-Nitrol -2- phen-20 ethylbenzoyl; mono-verestertes Phthaloyl, Isophthaloyl oder Terephthaloyl; 1- oder 2-naphthoyl; substituiertes Naphthoyl, z.B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)Methyl -1- naphthoyl, (2-oder 4-)Ethyl -1- naphthoyl, 2-Isopropyl -1- naphthoyl, is nyl (2-, 3- or 4-) toluyl, (2-, 3- or 4-) phenethylbenzoyl, (2-, 3- or 4-) nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- or 2 , 3-) Dinitrobenzoyl, 2,3-dimethyl -2-nitrobenzoyl, 4,5-dimethyl -2-nitrobenzoyl, 2-nitro -6-phenylethylbenzoyl, 3-nitro -2-phenethyl-benzoyl, 2-nitro - 6-phenethylbenzoyl, 3-nitrol -2-phen-20 ethylbenzoyl; mono-esterified phthaloyl, isophthaloyl or terephthaloyl; 1- or 2-naphthoyl; substituted naphthoyl, e.g. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-) methyl -1- naphthoyl, (2- or 4-) ethyl -1- naphthoyl, 2-isopropyl -1- naphthoyl,

4.5-Dimethyl -1- naphthoyl, 6-Isopropyl -4- methyl -1- naph-25 thoyl, 8-Benzyl -1- naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 8-)Nitro -1- 4,5-dimethyl -1- naphthoyl, 6-isopropyl -4- methyl -1- naph-25 thoyl, 8-benzyl -1- naphthoyl, (3-, 4-, 5- or 8-) nitro -1-

naphthoyl, 4,5-Dinitro -1- naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl -1- naphthoyl, 4-Ethyl -2- naphthoyl und (5- oder 8-)Nitro -2- naphthoyl und Acetyl. naphthoyl, 4,5-dinitro -1- naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- or 8-) methyl -1- naphthoyl, 4-ethyl -2-naphthoyl and (5- or 8-) nitro -2-naphthoyl and acetyl.

Es können dafür Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 30 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder ähnliche verwendet werden, z.B. R9Cl-Verbindungen,entsprechend den obigen R9-Grup-pen. Falls das Acylchlorid nicht erhältlich ist, kann es aus der entsprechenden Säure und Phosphor-pentachlorid hergestellt werden, wie allgemein bekannt ist. Es ist bevorzugt, dass der 35 R9OH-, (R9)20- oder R9Cl-Reaktant nicht grosse hindernde Substituenten hat, z.B. tert-Butyl an beiden der Ring-Kohlenstoffatome, welche der Carbonyl-verbundenen Seite benachbart sind. Benzoyl chloride, 4-nitrobenzoyl chloride, 30 3,5-dinitrobenzoyl chloride or the like can be used for this, e.g. R9Cl compounds, corresponding to the R9 groups above. If the acyl chloride is not available, it can be prepared from the corresponding acid and phosphorus pentachloride, as is well known. It is preferred that the 35 R9OH, (R9) 20 or R9Cl reactant not have large hindering substituents, e.g. tert-Butyl on both of the ring carbon atoms which are adjacent to the carbonyl-linked side.

Die Acyl-Schutzgruppen, entsprechend dem Rest R9, 40 können durch Deacylierung entfernt werden. Alkalimetall-carbonat oder -hydroxid werden im allgemeinen bei umgebender Temperatur für diesen Zweck wirksam verwendet. Beispielsweise wird vorteilhaft Kaliumcarbonat oder -hydro-xyd in wässrigem Methanol bei einer Temperatur von etwa 45 25 °C verwendet. The acyl protecting groups corresponding to the radical R9, 40 can be removed by deacylation. Alkali metal carbonate or hydroxide are generally used effectively for this purpose at ambient temperature. For example, potassium carbonate or hydroxide is advantageously used in aqueous methanol at a temperature of about 45-25 ° C.

R34 ist definiert als beliebige Arylmethyl-Gruppe, welche den Hydroxywasserstoff ersetzt in den Zwischenprodukten bei der Herstellung der verschiedenen CBA Analoga, wobei diese Gruppe anschliessend ersetzbar ist durch Wasserstoff in 50 den hierin verwendeten Verfahren zur Herstellung der entsprechenden Prostacyclin-Analoga, und wobei diese Gruppe stabil ist in Bezug auf die verschiedenen Reaktionen, welchen die R34-enthaltenden Verbindungen ausgesetzt werden, und wobei dieser Rest eingeführt und anschliessend durch Hydro-55 genolyse unter Bedingungen, welche im wesentlichen quantitative Ausbeuten an gewünschten Produkten ergeben, entfernt werden kann. R34 is defined as any arylmethyl group which replaces the hydroxyhydrogen in the intermediates in the preparation of the various CBA analogs, which group can subsequently be replaced by hydrogen in the processes used herein for the preparation of the corresponding prostacyclin analogs, and where this group is stable with respect to the various reactions to which the R34-containing compounds are exposed, and this residue can be introduced and then removed by hydro-55 genolysis under conditions which give essentially quantitative yields of desired products.

Beispiele von Arylmethyl Hydroxy-Wasserstoff ersetzenden Gruppen sind «o (a) Benzyl; Examples of arylmethyl hydroxy-hydrogen replacing groups are «o (a) benzyl;

(b) Benzyl, substituiert durch eins bis 5 Alkyl mit eins bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Massgabe, dass die verschiedenen Substituenten gleich oder ver- (b) benzyl, substituted by one to 5 alkyl having one to 4 carbon atoms, chlorine, bromine, iodine, fluorine, nitro, phenylalkyl having 7 to 12 carbon atoms, with the further proviso that the different substituents are the same or different

65 schieden sind; 65 are divorced;

(c) Benzhydryl; (c) benzhydryl;

(d) Benzhydryl, substituiert durch eins bis 10 Alkyl mit eins bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Ni- (d) Benzhydryl, substituted by one to 10 alkyl having one to 4 carbon atoms, chlorine, bromine, iodine, fluorine, Ni

655 308 12 655 308 12

tro, Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, mit der wei- Die Verbindung der Formel XXIV wird in die neue Ver- tro, phenylalkyl with 7 to 12 carbon atoms, with the white compound. The compound of the formula XXIV is converted into the new

teren Massgabe, dass die verschiedenen Substituenten gleich bindung der Formel XXV umgewandelt, worin R16 und R37 tere provision that the various substituents are converted to the same bond of formula XXV, wherein R16 and R37

oder verschieden sind an jedem der aromatischen Ringe; zusammengenommen Methylen (-CHr-) bedeuten, mit einem or are different on each of the aromatic rings; taken together methylene (-CHr-) mean with a

(e) Tritai; der beiden folgenden Verfahren. Beim ersten Verfahren wird (e) Tritai; the following two procedures. The first procedure is

(f) Trityl, substituiert durch eins bis 15 Alkyl mit eins bis 4 5 die Verbindung der Formel XXV hergestellt durch Behand-Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Nitro, Phenyl- hing der Verbindung der Formel XXIV mit dem Anion von alkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Mass- Trimethyloxosulfonium-jodid. Siehe dazu beispielsweise E.J. gäbe, dass die verschiedenen Substituenten gleich oder ver- Corey, et al., JACS 87:1353 (1965). Bei diesem Verfahren schieden sind in jedem der aromatischen Ringe. wird das Anion bequem hergestellt durch die Behandlung von (f) Trityl, substituted by one to 15 alkyl with one to 4 5 the compound of the formula XXV prepared by treating carbon atoms, chlorine, bromine, iodine, fluorine, nitro, phenyl-hanging compound of the formula XXIV with the anion of alkyl with 7 to 12 carbon atoms, with the other mass trimethyloxosulfonium iodide. See, for example, E.J. that the different substituents are the same or different Corey, et al., JACS 87: 1353 (1965). In this process, there are differences in each of the aromatic rings. the anion is conveniently made by treating

Die Einführung solcher Ether-Verknüpfungen an die Hy- i0 Trimethyloxosulfonium-jodid mit Natriumhydrid, droxy-enthaltenden Verbindungen, speziell der Benzyl- oder Beim zweiten Verfahren wird die Verbindung der Formel substituierte Benzyl-Ether, erfolgt gewöhnlich mittels Verfah- XXIV in die Verbindung der Formel XXV übergeführt, ren, welche bekannt sind, z.B. durch die Reaktion der Hydro- worin R16 und R37 zusammengenommen Methylen bedeuten, xy-enthaltenden Verbindung mit dem Benzyl- oder substi- wobei zuerst die Verbindung der Formel XXIV in die entspre-tuierten Benzyl-Halogenid (Chlor, Brom oder Jod), entspre- 15 chende Hydroxymethyl-Verbindung der Formel XXVI über-chend dem gewünschten Ether. Diese Reaktion erfolgt im all- geführt wird mittels photochemischer Addition von Metha-gemeinen in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmit- noi (siehe z.B. G.L. Bundy, Tetr.Lett. 1957,1975), wonach tels (z.B. Silberoxid). Das Gemisch kann gerührt und auf eine die resultierende Hydroxymethylverbindung mit einem ÜberTemperatur von 50-80 °C erwärmt werden. Reaktionszeiten schuss (beispielsweise zwei Equivalente) an p-Toluolsulfonyl-von 4 bis 20 Stunden sind gewöhnlich genügend. 20 chlorid in einer tertiären Aminbase behandelt wird, um das The introduction of such ether linkages to the hy-i0 trimethyloxosulfonium iodide with sodium hydride, droxy-containing compounds, especially the benzyl or in the second process, the compound of the formula substituted benzyl ether, is usually carried out by method XXIV in the compound of Formula XXV transferred, which are known, for example by the reaction of the hydro- in which R16 and R37 taken together mean methylene, xy-containing compound with the benzyl or substi- where first the compound of the formula XXIV in the corresponding benzyl halide (chlorine, bromine or iodine), 15 hydroxymethyl compound of formula XXVI over the desired ether. This reaction is generally carried out by means of photochemical addition of methane in the presence of a suitable condensation agent (see, for example, G.L. Bundy, Tetr.Lett. 1957, 1975), followed by means of (e.g. silver oxide). The mixture can be stirred and warmed to the resulting hydroxymethyl compound at an excess temperature of 50-80 ° C. Reaction times shot (for example two equivalents) of p-toluenesulfonyl from 4 to 20 hours are usually sufficient. 20 chloride is treated in a tertiary amine base in order to

In den folgenden Formelschemata werden neue bevor- entsprechende Tosylat der Formel XXVII zu ergeben, und zugte Verfahren zur Herstellung der neuen, erfindungsgemäs- schlussendlich wird das resultierende Tosylat der Formel sen Zwischenprodukte beschrieben. Mit Bezug auf diese For- XXVII mit einer Base (z.B. Kalium-t-butoxid) behandelt, um melschemata haben die Symbole g, n, Li, Mb M6, R7, R10, die Cyclopropylverbindung der Formel XXV zu ergeben. Ri5> Ri6> Ri7> Ri8> R20J R21, R22> R23 und R24> R28. R31» X], Yb 2s In Formelschema B wird ein Verfahren vorgestellt, worin Zi und Z4 die weiter oben angegebene Bedeutung. R37 ist die bekannte Verbindung der Formel LXI in ein Zwischengleich wie Rtf, aber anders als -CH2OH. R38 bedeutet -OR3I, produkt der Formel LXIII umgewandelt wird, welches nütz-Wasserstoff oder -CH2OR31, worin R31 weiter oben definiert lieh ist bei der Herstellung der neuen CBA2-Analoga. The following formula schemes give new, corresponding tosylate of the formula XXVII, and preferred processes for the preparation of the new, finally according to the invention, the resulting tosylate of the formula sen intermediates are described. Treated with a base (e.g. potassium t-butoxide) with respect to this For XXVII to melschemata the symbols g, n, Li, Mb M6, R7, R10 have to give the cyclopropyl compound of formula XXV. Ri5> Ri6> Ri7> Ri8> R20J R21, R22> R23 and R24> R28. R31 »X], Yb 2s In formula B a method is presented in which Zi and Z4 have the meaning given above. R37 is the well known compound of formula LXI in an intermediate like Rtf, but different from -CH2OH. R38 means -OR3I, product of formula LXIII is converted, which is useful hydrogen or -CH2OR31, wherein R31 is defined above in the preparation of the new CBA2 analogs.

ist. R27 ist gleich wie R7, ausgenommen, dass der Rest Die Verfahren für die Umwandlung der Verbindung der is. R27 is the same as R7, except that the rest The procedures for converting the compound of the

-{CH2)2-CH(OH)-CH3 die Bedeutung hat von -(CH2)2- 30 Formel LXI in die Verbindung der Formel LXIII sind analog - {CH2) 2-CH (OH) -CH3 has the meaning of - (CH2) 2- 30 Formula LXI in the compound of formula LXIII are analogous

CH(ORio)-CH3. R37 ist gleich wie R!7, aber verschieden von zu jenen, welche im Formelschema A die Umwandlung der CH (ORio) -CH3. R37 is the same as R! 7, but different from those that are used in formula A to convert the

Wasserstoff. Ac bedeutet Acetyl. Z2 ist gleich wie Z\, bedeutet Verbindung der Formel XXI in die Verbindungen der Formel aber nicht -(Ph)-(CH2)g- Z3 ist gleich wie Zu bedeutet aber XXXVI beschreiben (z.B. ist in Formelschema A die Um- Hydrogen. Ac means acetyl. Z2 is the same as Z \, but means compound of the formula XXI in the compounds of the formula but not - (Ph) - (CH2) g- Z3 is the same as Zu but describes XXXVI (e.g. in formula scheme A the

nicht trans-CH2-CH=CH-. Wandlung der Verbindung der Formel XXI in die Verbindung not trans-CH2-CH = CH-. Conversion of the compound of formula XXI to the compound

Mit Bezug auf Formelschema A wird ein Verfahren zur 35 der Formel XXV beschrieben). Der Einfachheit halber kön- With reference to Formula Scheme A, a method for 35 of Formula XXV is described). For the sake of simplicity,

Verfügung gestellt, wobei das bekannte bicyclische Lacton nen die Schutzgruppen R3I und R38 gleich oder verschieden der Formel XXI umgewandelt wird in das neue Carbacyclin- sein, obwohl vorzugsweise solche Schutzgruppen verschieden Provided, the known bicyclic lactone NEN the protecting groups R3I and R38 the same or different of the formula XXI is converted into the new carbacyclin, although preferably such protecting groups are different

Zwischenprodukt der Formel XXV bzw. V, welches nützlich sind, wobei die Hydrolyse einer Schutzgruppe entsprechend ist bei der Herstellung der CBA-Verbindungen der Formel X, dem Rest R31 erfolgt in Gegenwart einer Schutzgruppe ent- Intermediate product of the formula XXV or V, which are useful, the hydrolysis of a protective group corresponding to the preparation of the CBA compounds of the formula X, the rest R31 being carried out in the presence of a protective group.

worin R]7 Alkyl bedeutet oder R16 und RI7 bedeuten zusam- 40 sprechend dem Rest R38. where R] 7 is alkyl or R16 and RI7 together mean the radical R38.

mengenommen Methylen oder eine zweite Valenzbindung In Formelschema C wird ein bevorzugtes Verfahren vor- methylene or a second valence bond. In formula C, a preferred method is proposed.

zwischen C-6a und C-9. Mit Bezug auf Formelschema A wird gestellt, wobei die bekannte Verbindung der Formel CI in die die Verbindung der Formel XXI umgewandelt in die Verbin- Produkte der Formel CII übergeführt wird. Mit Bezug auf dung der Formel XXII durch Behandlung mit dem Anion Formelschema I wird die Verbindung der Formel XCII aus von Dimethyl-methylphosphonat. Verfahren für eine solche 45 der Verbindung der Formel XCI mittels einem bekannten between C-6a and C-9. With reference to formula scheme A, the known compound of the formula CI is converted into the compound of the formula XXI converted into the compound products of the formula CII. With reference to the formula XXII treatment by the anion formula scheme I, the compound of formula XCII is made from dimethyl methylphosphonate. Process for such a compound of formula XCI by means of a known one

Reaktion sind im Stand der Technik bekannt. Vergleiche z.B. Verfahren hergestellt. Dieses CBA2-Zwischenprodukt der Reactions are known in the art. Compare e.g. Process manufactured. This CBA2 intermediate of

Dauben, W.G., et al., JACS, 97:4973 (1975), worin eine Re- Formel CII kann anschliessend in eine neue pharmakologisch aktion dieses Typus beschrieben wird. aktive Verbindung überführt werden. Dauben, W.G., et al., JACS, 97: 4973 (1975), in which a Re-formula CII can subsequently be described in a new pharmacological action of this type. active connection are transferred.

Das Lactol der Formel XXII wird in das Diketon der For- Formelschema D zeigt das bevorzugte Verfahren, wobei mei XXIII umgewandelt mittels Oxidationsverfahren, welche so die neuen CBA-Zwischenprodukte der Formel VI hergestellt bekannt sind. Zum Beispiel wird das Collins-Reagens oder werden, worin Zx die Bedeutung von trans-CH2-CH = CH- The lactol of formula XXII is converted into the diketone of formula formula D which shows the preferred method, whereby XXII is converted by means of oxidation processes which are known to produce the new CBA intermediates of formula VI. For example, the Collins reagent, or where Zx will mean trans-CH2-CH = CH-

das Jones-Reagens in dieser oxidativen Umwandlung ver- hat. Mit Bezug auf Formelschema D wird die Verbindung der wendet. Formel CXXI in die Verbindung der Formel CXXIII mittels the Jones reagent in this oxidative transformation has failed. With reference to Formula Scheme D, the compound is used. Formula CXXI in the compound of formula CXXIII using

Das Diketon der Formel XXIII wird zu der Verbindung bekannter Verfahren umgewandelt. The diketone of formula XXIII is converted to the compound of known methods.

der Formel XXIV mittels einer intramolekularen Horner- 55 für eine detaillierte Beschreibung der Methode, welche in of the formula XXIV by means of an intramolecular horn 55 for a detailed description of the method which is described in

Emmons-Reaktion cyclisiert. Die chemische Methode für dem Formelschema D verwendet wird, sei auf die Diskussion analoge Umwandlungen ist bekannt. Vergleiche z.B. Piers, im Britischen Patent 2 014 143 und auf die darin enthaltenen Cyclized Emmons reaction. The chemical method used for Formula Scheme D is well known to the discussion of analog conversions. Compare e.g. Piers, British Patent 2,014,143 and on those contained therein

E., et al., Tetrahedron Letters, 3279 (1979) und Clark, R.D., Referenzen hingewiesen. E., et al., Tetrahedron Letters, 3279 (1979) and Clark, R.D., references noted.

et al., Synthetic Communications 5:1 (1975). In Formelschema E wird das bevorzugte Verfahren für die et al., Synthetic Communications 5: 1 (1975). In Formula Scheme E, the preferred method for the

Die Verbindung der Formel XXIV wird umgewandelt in 60 Herstellung der CBArZwischenprodukte der Formel VII zur die neue Verbindung der Formel XXV, worin R]6 Wasserstoff Verfügung gestellt, worin Zj die Bedeutung hat von transbedeutet und R37 bedeutet Alkyl, durch Behandlung mit Li- CH2-CH = CH-. Mit Bezug auf Formelschema E wird die thium-dialkyl-cuprat. Das Lithium-dialkyl-cuprat kann nach Verbindung der Formel CXXXI, welche hergestellt worden herkömmlichen Methoden hergestellt werden, z.B. durch Re- ist wie die Verbindung der Formel CXXII in Formelschema aktion von wasserfreiem Kupfer-Jodid in Diethylether mit ei- es q zur Verbindung der Formel CXXXII reduziert mittels her-nem Alkyllithium in Diethylether, und wird anschliessend mit kömmlichen Verfahren. Für eine Diskussion von solchen den Verbindungen der Formel XXIV zur Reaktion gebracht, Verfahren und allgemeinen Methodologien für die Umwand-beispielsweise in Diethylether. lung von CBA2-Zwischenprodukten und Analoga in die ent The compound of the formula XXIV is converted into 60 Preparation of the CBAr intermediates of the formula VII to the new compound of the formula XXV, in which R] 6 provides hydrogen, in which Zj has the meaning of trans meaning and R37 means alkyl, by treatment with Li-CH2- CH = CH-. With reference to Formula Scheme E, the thium dialkyl cuprat. The lithium dialkyl cuprate can be made according to the compound of formula CXXXI, which have been prepared using conventional methods, e.g. by Re- is like the compound of the formula CXXII in the formula scheme action of anhydrous copper iodide in diethyl ether with a q it to the compound of the formula CXXXII reduced by means of its own alkyl lithium in diethyl ether, and is subsequently carried out using conventional methods. For a discussion of such the compounds of formula XXIV reacted, procedures and general methodologies for the conversion - for example into diethyl ether. development of CBA2 intermediates and analogues in the ent

13 655 308 13 655 308

sprechenden CBArZwischenprodukte und Analoga sei auf schriebenen Verfahren zu mehreren Carbonsäuren (Xi bedeu- speaking CBAr intermediates and analogs on written procedures to several carboxylic acids (Xi meaning

die britische publizierte Patentanmeldung 2 017 699 verwie- tet -COOR| und R] bedeutet Wasserstoff) oder Estern oder sen. Beispielsweise wird eine katalytische Hydrierung mit her- primären Alkoholen (X) bedeutet -CH2QH). British patent application 2,017,699 refers to -COOR | and R] means hydrogen) or esters or sen. For example, a catalytic hydrogenation with primary alcohols (X) means -CH2QH).

kömmlichen Katalysatoren unter atmosphärischem Druck Wenn der Alkyl-ester erhalten worden ist, und wenn eine verwendet. 5 Säure gewünscht wird, können Verseifungsverfahren verwen- conventional catalysts under atmospheric pressure when the alkyl ester has been obtained and when one is used. 5 acid is desired, saponification processes can be used

Danach wird diese Verbindung der Formel CXXXII det werden, wie sie für PGE-artige-Verbindungen bekannt nacheinander umgewandelt in den a, ß-ungesättigten Ester sind. Thereafter, this compound of the formula CXXXII will be detected, as they are known for PGE-like compounds successively converted into the α, β-unsaturated ester.

der Formel CXXXIII und in das CBArZwischenprodukt der Wenn eine Säure hergestellt worden ist und ein Alkyl-, Formel CXXXIV mittels Verfahren, welche in Formelschema Cycloalkyl- oder Aralkyl-ester gewünscht ist, kann die Ver-D beschrieben sind (z.B. wie die Umwandlung der Verbin- io esterung vorteilhafterweise ausgeführt werden durch Interak-dung der Formel CXII in die entsprechenden Verbindungen tion der Säure mit dem geeigneten Diazokohlenwasserstoff. der Formel XCIV und wie die Umwandlung der Verbindung Wenn beispielsweise Diazomethan verwendet wird, wird der der Formel CXXII in die Verbindung der Formel CXXIII). Methylester hergestellt. Eine ähnliche Verwendung von Dia-Anderweitig werden die CBArZwischenprodukte der zoethan, Diazobutan und 1-Diazo -2- ethylhexan und Diazo-Formel VII hergestellt in Übereinstimmung mit dem Verfah- is decan, ergibt beispielsweise die Ethyl-, Butyl- und 2-Ethylhe-ren gemäss Formelschema F, wobei die Verbindung der For- xyl- und Decylester. Gleichfalls ergeben Diazocyclohexan mei CXLI, hergestellt wie weiter oben beschrieben, reduziert und Phenyldiazomethan den Cyclohexyl- und Benzyl-ester. wird zu den Zwischenprodukten der Formel CXLII mittels Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen wird vorTechniken, welche im Formelschema E und in den dort zitier- zugsweise ausgeführt, indem man eine Lösung des Diazokoh-ten Referenzen beschrieben sind. 20 lenwasserstoffes in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, In den folgenden Formelschemata G-J wird die Herstel- insbesondere Diethylether, mit dem Säure-Reaktanten, vor-lung neuer Zwischenverbindungen, die sich zur Herstellung zugsweise im gleichen oder in einem verschiedenen inerten von CBA-Analoga der Formel IX eignen, beschrieben. Mit Verdünnungsmittel, mischt. Nachdem die Veresterungsreak-Bezug auf Formelschema G ist die Verbindung der Formel tion beendet ist, wird das Lösungsmittel gewöhnlich durch CLXXI bekannt oder kann mittels bekannter Verfahren her- 25 Verdampfung entfernt und der Ester wird gereinigt, falls dies gestellt werden. Vergleiche beispielsweise die US-PS gewünscht ist, mittels herkömmlichen Verfahren, vorzugs-4 181 789. Diese Verbindung wird geeigneterweise in die ent- weise durch Chromatographie. Es wird vorgezogen, dass der sprechende Methylenverbindung der Formel CLXXII und in Kontakt des Säurereaktanten mit dem Diazokohlenwasser-die Hydroxymethylverbindung der Formel CLXXIII mittels stoff nicht länger ist als notwendig, um die gewünschte Ver-Verfahren, welche bekannt sind, umgewandelt. Solche Ver- 30 esterung zu erreichen, vorzugsweise etwa eine bis etwa 10 Mi-fahren sind speziell und vorzüglich beschrieben in den US-PS nuten, um unerwünschte Molekül-Veränderungen zu vermei-4 012 467 und 4 060 534. den. Diazokohlenwasserstoffe sind im Stand der Technik be-Die so hergestellte Verbindung der Formel CLXXIII wird kannt oder können hergestellt werden mittels Verfahren, wel-anschliessend in das Mesylat der Formel CLXXIV überge- che im Stand der Technik bekannt sind. Siehe beispielsweise führt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik be- 35 Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, kannt sind, z.B. durch die Reaktion mit Methansulfonyl- N.Y., Vol. 8, Seiten 389-394 (1954). of the formula CXXXIII and into the CBAr intermediate of the When an acid has been prepared and an alkyl, formula CXXXIV by the method desired in the cycloalkyl or aralkyl ester formula scheme, the Ver-D can be described (e.g., how the conversion of the verbin The esterification can advantageously be carried out by interaction of the formula CXII in the corresponding compounds of the acid with the appropriate diazo hydrocarbon, the formula XCIV and how the conversion of the compound. For example, if diazomethane is used, that of the formula CXXII is used in the compound of the formula CXXIII). Made methyl ester. Similar use of Dia-Elsewhere, the CBAr intermediates of zoethane, diazobutane and 1-diazo-2-ethylhexane and diazo formula VII are made in accordance with the decane process, giving e.g. ethyl, butyl and 2-ethylhe- ren according to formula scheme F, wherein the connection of the formyl and decyl esters. Likewise, diazocyclohexane with CXLI, prepared as described above, reduced and phenyldiazomethane give the cyclohexyl and benzyl ester. becomes the intermediates of the formula CXLII by means of esterification with diazohydrocarbons before techniques which are carried out in the formula scheme E and in the cited references there by describing a solution of the diazocarbon references. 20 hydrogen hydrogen in a suitable inert solvent, in the following formula schemes GJ the manufacture, in particular diethyl ether, with the acid reactant, vor- lation of new intermediates, which can be prepared preferably in the same or in a different inert CBA analogue of the formula IX are suitable, described. With thinner, mix. After the esterification freak reference to Formula Scheme G is complete, the compound of the Formula ion is usually known by CLXXI or can be removed by known evaporation and the ester is purified if provided. Compare, for example, the US patent is desired using conventional methods, preferably 4,181,789. This compound is suitably derived in the by chromatography. It is preferred that the speaking methylene compound of the formula CLXXII and in contact of the acid reactant with the diazo hydrocarbon-the hydroxymethyl compound of the formula CLXXIII by means of substance is no longer than necessary to convert the desired Ver process, which are known. To achieve such esterification, preferably about one to about ten minutes, are specifically and excellently described in the US Pat. No. 4,012,467 and 4,060,534 to avoid undesired molecular changes. Diazohydrocarbons are known in the prior art. The compound of the formula CLXXIII thus prepared is known or can be prepared by processes which are then known in the prior art from the mesylate of the formula CLXXIV. See, for example, by means of methods known in the art, 35 Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, e.g. by reaction with methanesulfonyl-N.Y., vol. 8, pages 389-394 (1954).

chlorid in einer tertiären Amin-Base. Alternativ werden an- Ein alternatives Verfahren für die Alkyl-, Cycloalkyl- chloride in a tertiary amine base. An alternative process for the alkyl, cycloalkyl,

dere sulfonierte Derivate entsprechend der Verbindung der oder Aralkyl-Veresterung des Carboxy-Teiles der Säure-Ver- their sulfonated derivatives corresponding to the compound or aralkyl esterification of the carboxy part of the acid

Formel CLXXIV hergestellt. bindungen umfasst die Transformation der freien Säure in Formula CLXXIV manufactured. bonds involves the transformation of free acid into

Anschliessend wird das Mesylat (oder andere Sulfonate) 40 das entsprechende substituierte Ammoniumsalz, gefolgt von der Formel CLXXIV selectiv hydrolysiert, um die Phenolde- der Interaktion von diesem Salz mit einem Alkyl-jodid. Bei- Then the mesylate (or other sulfonates) 40 the corresponding substituted ammonium salt, followed by the formula CLXXIV selectively hydrolyzed to the phenolde- the interaction of this salt with an alkyl iodide. -

rivate der Formel CLXXV zu ergeben. Eine selektive Hydro- spiele von geeigneten Jodiden sind Methyl-jodid, Ethyl-jodid, to derive derivatives of the formula CLXXV. A selective hydrogame of suitable iodides are methyl iodide, ethyl iodide,

lyse der R28 Silylethergruppen in Gegenwart von geschützten Butyl-jodid, Isobutyl-jodid, tert-Butyl-jodid, Cyclopropyl-jo- lysis of the R28 silyl ether groups in the presence of protected butyl iodide, isobutyl iodide, tert-butyl iodide, cyclopropyl iodide

R,8- oder M6-Hydroxylgruppen wird erreicht mittels Verfah- did, Cyclopentyl-jodid, Benzyl-jodid, Phenethyl-jodid und ren, welche weiter oben beschrieben sind, z.B. durch die Ver- 45 ähnliches. R, 8 or M6 hydroxyl groups are achieved using the method, cyclopentyl iodide, benzyl iodide, phenethyl iodide and ren described above, e.g. through the similar 45.

wendung von Tetra-n-butyl-ammonium-fluorid mittels Ver- Verschiedene Verfahren stehen zur Verfügung für die Herfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind und weiter Stellung der Phenyl- oder substituierten Phenyl-Ester inner-oben beschrieben sind. Das Phenolderivat der Formel halb des Bereiches der Erfindung aus den entsprechenden aro-CLXXV wird anschliessend cyclisiert, um die Verbindungen matischen Alkoholen und der freien Säure, mit unterschied-der Formel CLXXVI zu ergeben. Die Cyclisation erfolgt am so licher Ausbeute und Reinheit des Produktes. Use of tetra-n-butylammonium fluoride by means of various methods are available for the methods which are known in the prior art and which further describe the position of the phenyl or substituted phenyl esters within the above. The phenol derivative of the formula half of the scope of the invention from the corresponding aro-CLXXV is then cyclized to give the compounds of aromatic alcohols and the free acid, with a difference of the formula CLXXVI. The cyclization takes place on the yield and purity of the product.

geeignetsten durch Behandlung der Verbindung der Formel Mit Bezug auf die Herstellung der Phenyl-, speziell der p- most suitable by treating the compound of formula With reference to the preparation of the phenyl, especially the p

XVI mit einer Base bei erhöhten Temperaturen. Beispiels- substituierten Phenyl-ester, welche hierin offenbart werden weise werden n-Butyllithium, Natriumhydrid oder Kalium- (z.B. hat X! die Bedeutung von -COORj und Rj bedeutet p-hydrid geeigneterweise verwendet bei Rückflusstemperaturen substituiertes Phenyl), werden solche Verbindungen bevor- XVI with a base at elevated temperatures. For example, substituted phenyl esters disclosed herein are n-butyllithium, sodium hydride or potassium (e.g., X! Is -COORj and Rj is p-hydride suitably substituted phenyl at reflux temperatures), such compounds are preferred.

in einem organischen Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofu- ss zugt hergestellt mit dem Verfahren, welches in der US-PS in an organic solvent such as tetrahydrofus, produced using the process described in US Pat

ran oder Glyme. 3 890 372 beschrieben ist. Entsprechend wird mit der hierin ran or Glyme. 3 890 372. Accordingly, with the here

Das Verfahren von Formelschema S verwendet das Aus- beschriebenen, bevorzugten Methode der p-substituierte Phe- The method of formula scheme S uses the preferred method of p-substituted phenol described above.

gangsmaterial der Formel CCI, welches in Formelschema G nyl-ester hergestellt, indem zuerst ein gemischtes Anhydrid beschrieben ist, und welches anschliessend in die Verbindung gebildet wird, im speziellen gemäss den Verfahren, welche der Formel CCII übergeführt wird. 60 weiter unten beschrieben werden für die Herstellung von sol- Starting material of the formula CCI, which is prepared in formula scheme G nyl ester by first describing a mixed anhydride, and which is subsequently formed in the compound, in particular according to the process which is converted to the formula CCII. 60 described below for the production of such

In Formelschema J wird ein geeignetes Verfahren zur Ver- chen Anhydriden im ersten Schritt bei der Herstellung von fügung gestellt, zur Herstellung von Verbindungen der For- Amido- und Cycloamido-Derivaten. In formula scheme J, a suitable process for comparing anhydrides is provided in the first step in the production of additive, for the production of compounds of the for amido and cycloamido derivatives.

mei VIII. with VIII.

Entsprechend dem Verfahren, welches im Formelschema Dieses Anhydrid kann anschliessend mit einer Lösung des According to the process, which is shown in the formula, this anhydride can then be mixed with a solution of

I beschrieben ist, werden die C-12 Seitenketten in verschiede- «s Phenols zur Reaktion gebracht werden, entsprechend dem nen Verbindungen der Formel CCXXI geeigneterweise modi- herzustellenden p-substituierten Phenylester. Diese Reaktion fiziert durch die Aldehyd-Zwischenprodukte der Formel erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amines, I is described, the C-12 side chains are reacted in various phenols, corresponding to the p-substituted phenyl ester to be prepared in a suitable manner in accordance with the compounds of the formula CCXXI. This reaction, characterized by the aldehyde intermediates of the formula, preferably takes place in the presence of a tertiary amine,

CCXXII. Wie weiter oben diskutiert, führen die hierin be- wie etwa Pyridin. Wenn die Umwandlung beendet ist, wird CCXXII. As discussed above, these include pyridine. When the conversion is finished,

655 308 655 308

der p-substituierte Phenylester gewöhnlich mittels herkömmlichen Techniken gewonnen. the p-substituted phenyl ester is usually obtained using conventional techniques.

Ein bevorzugtes Verfahren für substituierte Phenylester ist jenes, welches in der US-PS 3 890 372 offenbart ist, bei welchem ein gemischtes Anhydrid mit einem geeigneten Phenol oder Naphthol zur Reaktion gebracht wird. Das Anhydrid wird aus der Säure mit Isobutylchloroformat in der Gegenwart eines tertiären Amines gebildet. A preferred method for substituted phenyl esters is that disclosed in U.S. Patent 3,890,372, in which a mixed anhydride is reacted with a suitable phenol or naphthol. The anhydride is formed from the acid with isobutyl chloroformate in the presence of a tertiary amine.

Phenacyl-artige Ester können aus der Säure unter Verwendung eines Phenacylbromides hergestellt werden, z.B. p-Phenylphenacylbromid, in Gegenwart eines tertiären Amines. Siehe beispielsweise die US-PS 3 984 454, Deutsche Offenlegungsschrift 2 535 693 und Derwent Farmdoc 16828X. Phenacyl-like esters can be prepared from the acid using a phenacyl bromide, e.g. p-phenylphenacyl bromide, in the presence of a tertiary amine. See, for example, U.S. Patent 3,984,454, German Offenlegungsschrift 2,535,693 and Derwent Farmdoc 16828X.

Carboxyamide (X] bedeutet-COL4) werden bevorzugt hergestellt mittels einem von verschiedenen Amidierungsver-fahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Siehe beispielsweise die US-PS 3 981 868 für eine Beschreibung der Herstellung der vorliegenden Amido- und Cycloamido-Deri-vate von Prostaglandin-artigen freien Säuren, und die US-PS 3 954 741 beschreibt die Herstellung von Carbonylamido-und Sulfonylamido-Derivaten von Prostaglandin-artigen freien Säuren. Carboxyamides (X] means-COL4) are preferably produced using one of various amidation processes which are known in the prior art. See, for example, U.S. Patent 3,981,868 for a description of the preparation of the present amido and cycloamido derivatives of prostaglandin-like free acids, and U.S. Patent 3,954,741 describes the preparation of carbonylamido and sulfonylamido derivatives of Prostaglandin-like free acids.

In den nachfolgenden Beispielen werden bevorzugte Verfahren zur Herstellung der neuen Carbacyclin-Zwischenpro-dukte der Formeln IV, V, VI, VII, VIII und IX beschrieben. In einigen Beispielen sind auch Verfahrensschritte enthalten, die die Überführung der neuen Zwischenprodukte in die anfangs definierten, pharmakologisch wirksamen Carbacyclin-Analoga der Formeln X und XI zeigen. The following examples describe preferred processes for the preparation of the new carbacyclin intermediates of the formulas IV, V, VI, VII, VIII and IX. Some examples also include process steps that show the conversion of the new intermediates into the initially defined, pharmacologically active carbacyclin analogs of the formulas X and XI.

Beispiel 1 example 1

3-Oxo-7a-tetrahydropyran -2- yloxy-6ß[(3'S)-3'-tetrahy-dropyran -2- yloxy-trans-l'-octenyl]-bicyclo[3,3,0]-oct -1- en (Formel XXIV: R18 istTetrahydropyranyloxy; Yj ist trans-CH=CH-, M6 ist a-Tetrahydropyranyloxy:ß-H, L! ist a-H:ß-H, R27 ist n-Butyl und n ist die ganze Zahl eins). 3-oxo-7a-tetrahydropyran -2- yloxy-6ß [(3'S) -3'-tetrahy-dropyran -2- yloxy-trans-l'-octenyl] bicyclo [3,3,0] -oct -1- en (Formula XXIV: R18 is tetrahydropyranyloxy; Yj is trans-CH = CH-, M6 is a-tetrahydropyranyloxy: ß-H, L! is aH: ß-H, R27 is n-butyl and n is the integer one).

Vergleiche Formelschema A. Compare formula scheme A.

A. Zu einer gerührten Lösung von 19 ml (170 mMol) Di-methyl-methylphosphonat und 600 ml trockenem Tetrahy-drofuran bei einer Temperatur von — 78 °C und unter einer Argonatmosphäre wurden tropfenweise während 5 Min. 110 ml (172 mMol) einer 1,56 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde während 30 Min. bei einer Temperatur von — 78 °C gerührt, mit 25,4 g 3a, 5a-Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-trans -1-octenyl)-1 a-cyclopentan-essigsäure-lacton-bis(tetrahydro-pyranyl)ether in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise während einer Stunde versetzt, und während einer Stunde bei einer Temperatur von — 78 °C und während vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde anschliessend abgeschreckt mittels Zugabe von 10 ml Eisessig, verdünnt mit 700 ml Kochsalzlösung, und mit Diethylether (3 x 700 ml) extrahiert. Die vereinigten etherischen Schichten wurden gewaschen mit 200 ml Bicarbonat und 500 ml Kochsalzlösung und wurden anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 37 g der Verbindung der Formel XXII als öligen, weissen Festkörper zu ergeben: 3-Dimethylphosphonomethyl -3- hydroxy -2- oxy-7a-tetra-hydropyran -2- yloxy-6ß[(3'S)-3'-tetrahydropyran -2-yloxy-trans-l'-octenyl]-bicyclo[3,3,0]octan. Die Kristallisation des Rohproduktes aus Hexan und Ether ergab 22,1 g des gereinigten Produktes der Formel XXII. Silicagel DC. Rf = 0,22 in Ethylacetat. Der Schmelzbereich betrug 89-93 °C. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 3,72 (Doublett, J= 11 Hz) und 3,83 (Doublett, J = 11 Hz)8. Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden sind 3340,1250,1185,1130, 1075 und 1030 cm-1. A. To a stirred solution of 19 ml (170 mmol) of dimethyl methylphosphonate and 600 ml of dry tetrahydrofuran at a temperature of -78 ° C. and under an argon atmosphere, 110 ml (172 mmol) were added dropwise over 5 minutes 1.56 M solution of n-butyllithium in hexane was added. The resulting solution was stirred for 30 minutes at a temperature of -78 ° C., with 25.4 g of 3a, 5a-dihydroxy-2ß- (3a-hydroxy-trans -1-octenyl) -1 a-cyclopentane-acetic acid- Lacton-bis (tetrahydro-pyranyl) ether in 100 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise over an hour, and the mixture was stirred at a temperature of -78 ° C. for one hour and at room temperature for four hours. The reaction was then quenched by adding 10 ml of glacial acetic acid, diluted with 700 ml of saline, and extracted with diethyl ether (3 x 700 ml). The combined ethereal layers were washed with 200 ml bicarbonate and 500 ml brine and were then dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 37 g of the compound of formula XXII as an oily, white solid: 3-dimethylphosphonomethyl -3-hydroxy -2-oxy-7a-tetra-hydropyran -2-yloxy-6ß [(3'S) -3'-tetrahydropyran -2-yloxy-trans-l'-octenyl] bicyclo [3,3,0] octane. Crystallization of the crude product from hexane and ether gave 22.1 g of the purified product of formula XXII. Silica gel DC. Rf = 0.22 in ethyl acetate. The melting range was 89-93 ° C. NMR absorptions were observed at 3.72 (doublet, J = 11 Hz) and 3.83 (doublet, J = 11 Hz) 8. Characteristic infrared absorption bands are 3340, 1250, 1185, 1130, 1075 and 1030 cm-1.

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B. Zu einer Lösung von 10,0 g des Produktes aus Teil A in 75 ml Aceton und unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von -10 °C wurden während 30 Minuten 9,0 ml an Jones-Reagenz hinzugegeben. Die resultie- B. To a solution of 10.0 g of the product from Part A in 75 ml of acetone and with stirring under a nitrogen atmosphere at a temperature of -10 ° C., 9.0 ml of Jones reagent was added over 30 minutes. The resulting

5 rende Suspension wurde während 30 Min. bei einer Temperatur von -10 °C gerührt und anschliessend mit 4 ml 2-Propa-nol abgeschreckt. Die Lösungsmittel wurden abdekantiert vom grünen Rückstand und der grösste Teil des Acetons wurde entfernt unter einem reduzierten Druck. Das Aceton-io Konzentrat wurde anschliessend in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonat-Lö-sung und anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Einengung unter reduziertem Druck ergab 8,2 g des Produktes der For- The suspension was stirred for 30 minutes at a temperature of -10 ° C. and then quenched with 4 ml of 2-propanol. The solvents were decanted from the green residue and most of the acetone was removed under reduced pressure. The acetone-io concentrate was then taken up in ethyl acetate and washed with saturated, aqueous sodium bicarbonate solution and then with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The concentration under reduced pressure gave 8.2 g of the product of the

15 mei XXIII: 2-Descarboxy -6- desbutyl -6- dimethylphospho-nomethyl -6- keto-PGErl l,15-bis(tetrahydropyranylether). Die Chromatographie des Produktes der Formel XXIII an 600 g Silicagel, wobei mit 20% Aceton in Methylenchlorid eluiert wurde, ergab 4,95 g des reinen Produktes der Formel 15 with XXIII: 2-descarboxy -6-desbutyl -6-dimethylphosphonomethyl -6-keto-PGErl l, 15-bis (tetrahydropyranyl ether). Chromatography of the product of formula XXIII on 600 g of silica gel, eluting with 20% acetone in methylene chloride, gave 4.95 g of the pure product of the formula

20 XXIII. Silicagel DC. Rf (in 20% Aceton in Methylenchlorid) = 0,22. Charakteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 3,14 (Doublett, J=23 Hz) und 3,80 (Doublett, J = 11 Hz), 5,4-5,8 (m)S. Charakteristische Infrarot-Absorp-tionsbanden wurden beobachtet bei 1745,1715,1260,1200, 25 1185,1130,1030,970,870 cm-'. 20 XXIII. Silica gel DC. Rf (in 20% acetone in methylene chloride) = 0.22. Characteristic NMR absorptions were observed at 3.14 (doublet, J = 23 Hz) and 3.80 (doublet, J = 11 Hz), 5.4-5.8 (m) S. Characteristic infrared absorption bands were observed at 1745.1715, 1260, 1200, 25 1185, 1130, 1030, 970, 870 cm- '.

C. Eine Suspension von 5,37 g des Produktes aus Beispiel 1, Teil B, 1,33 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 5,37 g C. A suspension of 5.37 g of the product from Example 1, Part B, 1.33 g of anhydrous potassium carbonate and 5.37 g

18-Kronen -6- ether in 200 ml Toluol wurde auf eine Temperatur von 75 °C während sechs Stunden unter einer Stickstoff-30 atmosphäre erwärmt, anschliessend abgekühlt auf eine Temperatur von 0 °C und gewaschen mit 200 ml Kochsalzlösung, 200 ml eines 3:1 Wasser:Kochsalz-Lösunggemisches und 200 ml Kochsalzlösung, und anschliessend getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Der Grossteil der Lösungsmittel 35 wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde filtriert durch 50 g Silicagel, wobei mit 250 ml Ethylacetat eluiert wurde, und wobei man 3,9 g des Produktes der Formel XXIV erhielt: 3-Oxo-7a-tetrahydropyranyl -2- yloxy-6ß[(3'S)-3'-tetrahydropyran -2- yl-trans-l'-octenyl]bicyclo •»o [3,3,0]oct -1- en. Das rohe Produkt wurde chromatographiert an 300 g Silicagel, wobei mit 60:40 Hexan:Ethylacetat eluiert wurde, um 2,39 g des reinen Titelproduktes zu ergeben. Silicagel DC. Rf = 0,22 in 60:40 Hexan:Ethylacetat. NMR-Ab-sorptionen wurden beobachtet bei 5,18—5,86 (m) und 5,94 « (breites Singlett)8. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1710 und 1632 cm-1. 18-crown-6-ether in 200 ml of toluene was heated to a temperature of 75 ° C. for six hours under a nitrogen-30 atmosphere, then cooled to a temperature of 0 ° C. and washed with 200 ml of saline, 200 ml of a 3rd : 1 water: saline solution mixture and 200 ml saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. Most of the solvents 35 were removed under reduced pressure and the residue was filtered through 50 g of silica gel, eluting with 250 ml of ethyl acetate, to give 3.9 g of the product of formula XXIV: 3-oxo-7a-tetrahydropyranyl - 2-yloxy-6ß [(3'S) -3'-tetrahydropyran -2-yl-trans-l'-octenyl] bicyclo • »o [3,3,0] oct -1- en. The crude product was chromatographed on 300 g of silica gel eluting with 60:40 hexane: ethyl acetate to give 2.39 g of the pure title product. Silica gel DC. Rf = 0.22 in 60:40 hexane: ethyl acetate. NMR absorption was observed at 5.18-5.86 (m) and 5.94 "(broad singlet) 8. Infrared absorption bands were observed at 1710 and 1632 cm-1.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung der verschiedenen 3a, 5a-Hydroxy -2- substituierten- la-cyclopentan-Essigsäure-8-lactone der Formel XXI, 50 wurden alle der verschiedenen entsprechenden Verbindungen der Formel XXIV hergestellt, worin n die Bedeutung hat von eins. According to the method of Example 1, but using the various 3a, 5a-hydroxy-2-substituted-la-cyclopentane-acetic acid-8-lactones of the formula XXI, 50, all of the various corresponding compounds of the formula XXIV were prepared, in which n is the Meaning of one.

Ferner wurden gemäss dem Verfahren aus Beispiel 1, aber unter Verwendung aller der verschiedenen 3a, 5a-Dihydroxy -ss 2-substituierten la-cyclopentan-propionsäure-8-lactoneder Formel XXI, alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXIV hergestellt, worin n die Bedeutung hat von zwei. Furthermore, all of the different compounds of the formula XXIV were prepared in accordance with the process from Example 1, but using all of the different 3a, 5a-dihydroxy -ss 2-substituted la-cyclopentane-propionic acid-8-lactones of the formula XXI, in which n is the meaning has of two.

Ferner wurden gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung aller der verschiedenen 5a-Hydroxy -2-60 substituierten-la-cyclopentanalkanon-säure-lactone der Formel XXI, alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXIV hergestellt, worin Rjg Wasserstoff bedeutet. Schlussendlich wurden gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung aller der verschiedenen 3a-Hydroxyme-65 thyl-5a-hydroxy -2- substituierten-la-cyclopentanalkanon-säure-lactone der Formel XXI, alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXIV hergestellt, worin Ri8 die Bedeutung hat von -CH2OR10. Furthermore, according to the procedure of Example 1, but using all of the various 5a-hydroxy -2-60 substituted-la-cyclopentanalkanonic acid lactones of the formula XXI, all of the different compounds of the formula XXIV were prepared, in which Rjg is hydrogen. Finally, according to the process of Example 1, but using all of the various 3a-hydroxymes-65-thyl-5a-hydroxy-2-substituted-la-cyclopentanalkanonic acid lactones of the formula XXI, all of the different compounds of the formula XXIV were prepared, where Ri8 has the meaning of -CH2OR10.

15 15

655 308 655 308

Beispiel 2 Example 2

3-Oxo-8a-tetrahydropyran-2-yloxy-7ß[(3'S)-3'-tetrahy-dropyran -2- yloxy-trans-l'-octenyl]bicyclo[4,3,0]non -1- en (Formel XXIV: RI8, Yb M6, R7 sind in Beispiel 1 definiert und n ist die ganze Zahl zwei). 3-Oxo-8a-tetrahydropyran-2-yloxy-7ß [(3'S) -3'-tetrahy-dropyran -2-yloxy-trans-l'-octenyl] bicyclo [4,3,0] non -1- en ( Formula XXIV: RI8, Yb M6, R7 are defined in Example 1 and n is the integer two).

Vergleiche Formelschema A. Compare formula scheme A.

A. Eine Lösung von 2,05 ml (18,9 mMol) Dimethylme-thylphosphonat und 100 ml trockenes Tetrahydrofuran wurde bei einer Temperatur von - 78 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und tropfenweise mit 11,8 ml (18,9 mMol) einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach dem Rühren während 30 Min. bei einer Temperatur von - 78 °C wurde das resultierende Gemisch tropfenweise während 25 Min. mit 4,25 g 3a, 5a-Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-trans -1- octenyl)-la-cyclopentan-propion-säure-8-lacton-l 1,15-bis (Tetrahydropyranyl-ether) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend während einer Stunde bei einer Temperatur von - 78 °C gerührt. Die Lösung wurde anschliessend bei umgebender Temperatur während zwei Stunden gerührt und abgeschreckt mittels Zugabe von 1,2 ml Essigsäure. Das Gemisch wurde anschliessend zu 250 ml Kochsalzlösung und 200 ml Diethylether gegeben. Die wässrige und die organische Schichten wurden anschliessend getrennt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 5,6 g der rohen Verbindung der Formel XXII als ein Öl zu ergeben: 3-(Dimethylphosphono-methyl) -3- hydroxy -2- oxay-8a-tetrahydropyran -2- yl-oxy-7ß[(3'S)-3'-tetrahydropyran -2- yloxy-trans-l'-octenyl]-bicy-clo[4,3,0]nonan. Die Chromatographie an Silicagel, wobei mit 4:1 Ethylacetat: Aceton eluiert wurde, ergab 4,1 g des gereinigten Produktes der Formel XXII. Charakteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 5,15-5,65 (Multiplets. Silicagel DC. Rf = 0,34 in 4:1 Ethylacetat:Ace-ton. Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3350,1235 und 1030 cm-1. A. A solution of 2.05 ml (18.9 mmol) of dimethyl methyl phosphonate and 100 ml of dry tetrahydrofuran was stirred at a temperature of -78 ° C under a nitrogen atmosphere and dropwise with 11.8 ml (18.9 mmol) 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane was added. After stirring for 30 minutes at a temperature of -78 ° C., the resulting mixture was added dropwise over the course of 25 minutes with 4.25 g of 3a, 5a-dihydroxy-2ß- (3a-hydroxy-trans -1-octenyl) -la -cyclopentane-propionic acid-8-lactone-l 1,15-bis (tetrahydropyranyl ether) in 30 ml of dry tetrahydrofuran. The resulting mixture was then stirred at a temperature of -78 ° C for one hour. The solution was then stirred at ambient temperature for two hours and quenched by adding 1.2 ml of acetic acid. The mixture was then added to 250 ml of saline and 200 ml of diethyl ether. The aqueous and organic layers were then separated and the aqueous layer was extracted twice with diethyl ether. The ethereal extracts were then washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give 5.6 g of the crude compound of formula XXII as an oil: 3- (dimethylphosphonomethyl) -3-hydroxy -2-oxay-8a -tetrahydropyran -2- yl-oxy-7ß [(3'S) -3'-tetrahydropyran -2-yloxy-trans-l'-octenyl] -bicyclo [4,3,0] nonane. Chromatography on silica gel, eluting with 4: 1 ethyl acetate: acetone, gave 4.1 g of the purified product of formula XXII. Characteristic NMR absorptions were observed at 5.15-5.65 (multiples. Silica gel DC. Rf = 0.34 in 4: 1 ethyl acetate: Ace-ton. Characteristic infrared absorption bands were observed at 3350.1235 and 1030 cm-1 .

B. Eine Suspension von 3,42 g Chromtrioxid und 80 ml Methylenchlorid wurde mit 5,8 ml Pyridin behandelt, bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre während 30 Min. gerührt und mit 3 Schöpflöffeln trockener Diatomeenerde versetzt. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend mit 3,52 g des Reaktionsproduktes aus Teil A und 8 ml trockenem Dichlormethan behandelt, während 30 Min. bei umgebender Temperatur unter Stickstoff gerührt, durch 30 g Silicagel filtriert (eluiert wurde mit 200 ml Ethylacetat und Aceton, 2:1) und unter reduziertem Druck eingeengt. Die Chromatographie des Rückstandes (3,73 g) an 120 g Silicagel, wobei mit Ethylacetat und Aceton (4:1) eluiert wurde, ergab 2,07 g des Produktes der Formel XXIII: 2-Descarboxy -5- despropyl -6- dimethylphosphonomethyl -5- keto-PGEr 11,15-bis(tetrahydropyranylether). Charakteristische Infra-rot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1740 und 1715 cm-1. B. A suspension of 3.42 g of chromium trioxide and 80 ml of methylene chloride was treated with 5.8 ml of pyridine, stirred at ambient temperature under a nitrogen atmosphere for 30 minutes and mixed with 3 scoops of dry diatomaceous earth. The resulting mixture was then treated with 3.52 g of the reaction product from Part A and 8 ml of dry dichloromethane, stirred for 30 min at ambient temperature under nitrogen, filtered through 30 g of silica gel (eluting with 200 ml of ethyl acetate and acetone, 2: 1) and concentrated under reduced pressure. Chromatography of the residue (3.73 g) on 120 g of silica gel, eluting with ethyl acetate and acetone (4: 1), gave 2.07 g of the product of the formula XXIII: 2-descarboxy -5- despropyl -6-dimethylphosphonomethyl -5- keto-PGEr 11,15-bis (tetrahydropyranyl ether). Characteristic infra-red absorption bands were observed at 1740 and 1715 cm-1.

Charakteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 3,1 (Doublett, J=23 Hz) und 3,8 (Doublett, J= 11 Hz)8. Characteristic NMR absorptions were observed at 3.1 (doublet, J = 23 Hz) and 3.8 (doublet, J = 11 Hz) 8.

C. Eine Suspension von 12 mg von 50% Natriumhydrid in Mineralöl und 3 ml Diglyme wurde bei einer Temperatur von 0 °C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Suspension wurde anschliessend mit 150 mg des Produktes aus Teil B in 3 ml Diglyme behandelt. Nach einer Stunde wurde das Kühlbad entfernt und die erhaltene Lösung wurde bei umgebender Temperatur unter Argon gerührt. Nach einer Gesamtzeit von 20 Stunden seit der Hinzugabe des Reaktanten der Formel XXIII, wurde die resultierende Lösung hinzugegeben zu 30 ml Wasser und wurde mit 90 ml Diethylether extrahiert. C. A suspension of 12 mg of 50% sodium hydride in mineral oil and 3 ml diglyme was stirred at a temperature of 0 ° C under an argon atmosphere. The suspension was then treated with 150 mg of the product from Part B in 3 ml of diglyme. After one hour the cooling bath was removed and the resulting solution was stirred at ambient temperature under argon. After a total of 20 hours from the addition of the reactant of Formula XXIII, the resulting solution was added to 30 ml of water and extracted with 90 ml of diethyl ether.

Der etherische Extrakt wurde gewaschen mit Kochsalzlösung (30 ml), getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, eingeengt unter reduziertem Druck zu einem braunen Öl (110 mg) und an 10 g Silicagel chromatographiert, wobei mit Hexan 5 und Ethylacetat (1:1) eluiert wurde. Entsprechend wurden 15 mg der Verbindung der Formel XXIV hergestellt: 3-Oxo-8a-tetrahydropyran -2- yloxy-7ß-[(3'S)-3'-tetrahydropyran -2-yloxy-trans-l'-octenyl]bicyclo[4,3,0]non -1- en. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,7 (breites Singlett) und io 5,3-6,0 (Multiplett)8. Eine IR-Absorptionsbande wurde beobachtet bei 1670 cm-1. The ethereal extract was washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to a brown oil (110 mg) and chromatographed on 10 g of silica gel, eluting with hexane 5 and ethyl acetate (1: 1). 15 mg of the compound of the formula XXIV were prepared accordingly: 3-oxo-8a-tetrahydropyran -2-yloxy-7β - [(3'S) -3'-tetrahydropyran -2-yloxy-trans-l'-octenyl] bicyclo [4, 3.0] non -1- en. NMR absorptions were observed at 4.7 (broad singlet) and 5.3 - 6.0 (multiplet) 8. An IR absorption band was observed at 1670 cm-1.

Alternativ hierzu wurde die obige Verbindung der Formel XXIV wie folgt hergestellt: Alternatively, the above compound of Formula XXIV was prepared as follows:

Eine Lösung von 150 mg des Produktes aus Teil B und 15 5 ml trockenes Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 °C unter einer Argonatmosphäre wurde tropfenweise versetzt mit 0,5 ml von 0,52 M Kaliumhydrid und 18-Kronen -6-ether (Aldrich Chemical Co. Catalog Handbook of Fine Chemicals 1979-1980, Milwaukee, Wisconsin, Seite 133; Peder-2o sen, J.C., JACS 92:386 (1970) ) in Tetrahydrofuran (hergestellt aus 800 mg Kaliumhydrid und 1,0 g 18-Kronen -6- ether in 8,7 ml trockenem Tetrahydrofuran). Nach dem Rühren während einer Stunde bei einer Temperatur von 0 °C unter Argon, wurde das Gemisch versetzt mit 30 ml Wasser, extra-25 hiert mit 90 ml Diethylether und das etherische Extrakt wurde gewaschen mit Kochsalzlösung, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduzierten Druck eingeengt und an 9 g Silicagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat und Hexan eluiert wurde. Dabei wurde das Produkt 3o (40 mg) der Formel XXIV erhalten. Silicagel DC. Rf = 0,30 in Ethylacetat und Hexan (1:1). A solution of 150 mg of the product from Part B and 15 5 ml of dry tetrahydrofuran at a temperature of 0 ° C. under an argon atmosphere was added dropwise with 0.5 ml of 0.52 M potassium hydride and 18-crown-6-ether (Aldrich Chemical Co. Catalog Handbook of Fine Chemicals 1979-1980, Milwaukee, Wisconsin, page 133; Peder-2o sen, JC, JACS 92: 386 (1970)) in tetrahydrofuran (made from 800 mg of potassium hydride and 1.0 g of 18 crowns -6- ether in 8.7 ml of dry tetrahydrofuran). After stirring for 1 hour at a temperature of 0 ° C under argon, the mixture was added with 30 ml of water, extracted with 90 ml of diethyl ether and the ethereal extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, under reduced pressure concentrated and chromatographed on 9 g of silica gel, eluting with ethyl acetate and hexane. The product 3o (40 mg) of the formula XXIV was obtained. Silica gel DC. Rf = 0.30 in ethyl acetate and hexane (1: 1).

Beispiel 3 Example 3

1 ß-Methyl -3- oxo-7a-tetrahydropyran -2- yloxy-6ß-[(3'S)-35 3'-tetrahydropyran -2- yloxy-trans-l'-octenyl]-bicyclo-[3,3,0]octan (Formel XXV: Rlg, Yb M6, n, Li, R7 sind wie in Beispiel 1 definiert, R16 bedeutet Wasserstoff und R37 bedeutet Methyl). 1β-methyl -3-oxo-7a-tetrahydropyran -2-yloxy-6ß - [(3'S) -35 3'-tetrahydropyran -2-yloxy-trans-l'-octenyl] bicyclo- [3,3,0 ] octane (Formula XXV: Rlg, Yb M6, n, Li, R7 are as defined in Example 1, R16 means hydrogen and R37 means methyl).

Vergleiche Formelschema A. Compare formula scheme A.

40 Eine Suspension von 2,70 g wasserfreiem Kupferjodid wurde gerührt in 100 ml wasserfreiem Diethylether bei einer Temperatur von — 20 ° C unter einer Argonatmosphäre und wurde tropfenweise versetzt mit 20,0 ml einer 1,4 M etherischen Lösung von Methyllithium. Die resultierende Lösung 45 wurde anschliessend während 15 Min. bei einer Temperatur von — 20 °C gerührt und während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von - 20 °C mit einer Lösung von 2,00 g des Titelproduktes aus Beispiel 1 in 100 ml wasserfreiem Diethylether versetzt. Das Rühren wurde während weiteren 1,5 Stunden 50 bei einer Temperatur von - 20 °C fortgeführt, und das resultierende Gemisch wurde in 200 ml IM wässriges Ammoniumchlorid gegeben.Die wässrige und die organische Schichten wurden anschliessend getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (400 ml) extrahiert. Die vereinigten 55 organischen Extrakte wurden anschliessend gewaschen mit 200 ml Kochsalzlösung, getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, unter reduziertem Druck eingeengt, um 2,4 g des Titelproduktes als ein schwach grünes Ol zu ergeben. Die Chromatographie an 25 g Silicagel, wobei mit Hexan in 60 Ethylacetat (3:1) eluiert wurde, ergab 2,0 g des Titelproduktes als ein farbloses Öl. Charakteristische NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 1,18,3,20-4,43,4,70 und 5,2-5,98. Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1745,1665,1200,1130,1110,1075, 65 1035, 1020,980 und 870 cm-1. Silicagel DC. Rf = 0,26 in Ethylacetat und Hexan (1:3). 40 A suspension of 2.70 g of anhydrous copper iodide was stirred in 100 ml of anhydrous diethyl ether at a temperature of −20 ° C. under an argon atmosphere and was added dropwise with 20.0 ml of a 1.4 M ethereal solution of methyl lithium. The resulting solution 45 was then stirred for 15 minutes at a temperature of −20 ° C. and for 2.5 hours at a temperature of −20 ° C. with a solution of 2.00 g of the title product from Example 1 in 100 ml of anhydrous Diethyl ether added. Stirring was continued for a further 1.5 hours at a temperature of -20 ° C and the resulting mixture was poured into 200 ml of 1M aqueous ammonium chloride. The aqueous and organic layers were then separated and the aqueous layer was washed with diethyl ether ( 400 ml) extracted. The combined 55 organic extracts were then washed with 200 ml of brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to give 2.4 g of the title product as a pale green oil. Chromatography on 25 g of silica gel, eluting with hexane in 60 ethyl acetate (3: 1), gave 2.0 g of the title product as a colorless oil. Characteristic NMR absorptions (CDC13) were observed at 1.18.3.20-4.43.4.70 and 5.2-5.98. Characteristic infrared absorption bands were observed at 1745, 1665, 1200, 1130, 1110, 1075, 65 1035, 1020, 980 and 870 cm-1. Silica gel DC. Rf = 0.26 in ethyl acetate and hexane (1: 3).

Mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, wurde jedes der verschiedenen neuen Zwischenprodukte Using methods known in the art, each of the various new intermediates was created

655 308 16 655 308 16

der Formel XXV in eine 9ß-Methyl-CBA2-Verbindung oder xy-3a-tetrahydropyran -2- yloxy-2ß-(t-butyldimethylsilyloxy- of the formula XXV in a 9β-methyl-CBA2 compound or xy-3a-tetrahydropyran -2-yloxy-2ß- (t-butyldimethylsilyloxy-

in eine CBArVerbindung übergeführt, mittels Verfahren, methyl)-1 a-cyclopentanessigsäure-co-lacton. Die Chromato- converted into a CBAr compound by means of the method, methyl) -1 a-cyclopentanacetic acid-co-lactone. The chromato-

welche hierin im folgenden erläutert werden, oder welche be- graphie an 800 g Silicagel, wobei mit 0-75% Ethylacetat in kannt sind aus den Britischen publizierten Beschreibungen Hexan eluiert wurde, ergab 37 g des reinen Produktes als ein which are explained hereinafter, or which graph on 800 g of silica gel, with hexane being known to be eluted with 0-75% ethyl acetate, from the British published descriptions gave 37 g of the pure product as one

2 013 661,2 014 143 und 2 017 699. s farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,05,0,90,1,62,2,0-3,0,3,6,3,2-4,4,4,67 und 2 013 661.2 014 143 and 2 017 699. s colorless oil. NMR absorptions (CDC13) were observed at 0.05.0.90.1.62.2.0-3.0.3.6.3.2-4.4.4.67 and

Beispiel 4 4,8-5,28. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet Example 4 4.8-5.28. Infrared absorption bands were observed

2ß-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-5ß-methyl-7-oxo-3a- bei 1789,1255,1175,1160,1116,1080,1035,1020,1005,975, 2ß- (t-butyldimethylsilyloxymethyl) -5ß-methyl-7-oxo-3a- at 1789,1255,1175,1160,1116,1080,1035,1020,1005,975,

tetrahydropyran -2- yl-oxy-bicyclo[3,3,0]octan (Formel LXII: 835 und 775 cm1. Silicagel DC. Rf = 0,25 in Hexan und n ist die ganze Zahl eins, R31 bedeutet t-Butyldimethylsilyl io Ethylacetat (2:1). tetrahydropyran -2-yl-oxy-bicyclo [3,3,0] octane (formula LXII: 835 and 775 cm1. silica gel TLC. Rf = 0.25 in hexane and n is the integer one, R31 means t-butyldimethylsilyl io Ethyl acetate (2: 1).

und R38 ist Tetrahydropyranyloxy). D. Eine Lösung aus 28 ml Dimethyl-methylphosphonat and R38 is tetrahydropyranyloxy). D. A solution of 28 ml of dimethyl methylphosphonate

Vergleiche Formelschema B. in 800 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur Compare formula scheme B. in 800 ml of dry tetrahydrofuran at one temperature

A. Eine Lösung von 40,6 g 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy- von — 70 °C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit 2ß-hydroxymethyl-la-cyclopentanessigsäure-oü-lacton in 160 ml 1,56 M n-Butyllithium in Hexan behandelt, und wäh-250 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren bei einer 15 rend 30 Min. bei einer Temperatur von — 70 °C gerührt. Das Temperatur von 0 °C unter einer Stickstoffatmosphäre mit resultierende Gemisch, gehalten bei einer Temperatur von 25 g Imidazol in 28 g t-Butyldimethylsilylchlorid versetzt. Die — 70 °C, wurde anschliessend tropfenweise während 30 Min. resultierende Lösung wurde anschliessend während 67 Stun- mit 41,7 g des Reaktionsproduktes aus Teil C in 200 ml Te-den bei umgebender Temperatur gerührt, mit 500 ml Wasser trahydrofuran versetzt. Die resultierende Lösung wurde anversetzt, dreimal mit 500 ml Portionen Diethylether extra- 20 schliessend bei einer Temperatur von - 70 °C während einer hiert, gewaschen mit 500 ml 10% wässrigem Kaliumbisulfat, Stunde gerührt, erwärmt, während weiteren 2,5 Stunden bei 500 ml wässrigem Natriumbicarbonat und 500 ml Kochsalz- umgebender Temperatur gerührt, gequenscht durch die Hinlösung, über Natriumsulfat getrocknet und unter einem redu- zugäbe von 14 ml Eisessig, in 1 Liter Kochsalzlösung geleert, zierten Druck eingeengt, um 59,9 g 3a-Benzoyloxy-5a-hydro- mit drei 700 ml-Portionen Diethylether extrahiert, mit 500 ml xy-2ß-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-la-cyclopentanessig- 2s Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat säure-co-lacton als einen weissen Festkörper zu ergeben. getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 63 g NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,06, eines gelben Öles zu ergeben, nämlich rohes 6ß-(t-Butyldime-0,91,2,1-3,12,3,74,4,94-5,54,7,24-7,67 und 7,9-8,28. Infra- thylsilyloxymethyl) -3- dimethyl-phosphonomethyl -3-rot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1780,1720, hydroxy -2- oxa-7a-tetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0]oc-1600,1585,1490,1270,1255,1180,1115,1100,1070,1050, 30 tan. Die Chromatographie an 800 g Silicagel, wobei mit 830,790 und 710 cm- ]. Silicagel DC. Rf = 0,20 in Ethylace- 50-75% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab 44,2 g des tat und Hexan (1:4). reinen Titelproduktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptio- A. A solution of 40.6 g of 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy at -70 ° C under a nitrogen atmosphere was mixed with 2ß-hydroxymethyl-la-cyclopentanacetic acid-o-lactone in 160 ml of 1.56 M n-butyllithium in hexane treated and while 250 ml of dimethylformamide was stirred with stirring for 15 minutes at a temperature of -70 ° C. The temperature of 0 ° C under a nitrogen atmosphere with the resulting mixture kept at a temperature of 25 g imidazole in 28 g t-butyldimethylsilyl chloride. The - 70 ° C., was then added dropwise over 30 min. The solution was then stirred for 67 hours with 41.7 g of the reaction product from Part C in 200 ml of Te-den at ambient temperature, with 500 ml of water trahydrofuran. The resulting solution was mixed, three times with 500 ml portions of diethyl ether, finally closing at a temperature of -70 ° C. for one hour, washed with 500 ml of 10% aqueous potassium bisulfate, stirred for one hour, heated, for a further 2.5 hours at 500 ml of aqueous sodium bicarbonate and 500 ml of saline at ambient temperature, quenched by the solution, dried over sodium sulfate and under a reduced amount of 14 ml of glacial acetic acid, emptied into 1 liter of saline, reduced pressure to 59.9 g of 3a-benzoyloxy- 5a-hydro- extracted with three 700 ml portions of diethyl ether, washed with 500 ml of xy-2ß- (t-butyldimethylsilyloxymethyl) -la-cyclopentanessig- 2s saline, to give acid-co-lactone as an white solid over anhydrous sodium sulfate. dried and concentrated under reduced pressure to give 63 g NMR absorption (CDC13) was observed at 0.06 to give a yellow oil, namely crude 6β- (t-butyldime-0.91.2.1-3.12, 3,74,4,94-5,54,7,24-7,67 and 7,9-8,28 Infra-methylsilyloxymethyl) -3-dimethyl-phosphonomethyl -3-red absorption bands were observed at 1780.1720 , hydroxy -2-oxa-7a-tetrahydropyranyloxy-bicyclo [3,3,0] oc-1600,1585,1490,1270,1255,1180,1115,1100,1070,1050,30 tan. Chromatography on 800 g of silica gel, with 830.790 and 710 cm-]. Silica gel DC. Rf = 0.20 in ethyl acetate-50-75% ethyl acetate in hexane gave 44.2 g of tat and hexane (1: 4). pure title product as a colorless oil. NMR absorption

B. Eine Lösung von 59,1 g des Reaktionsproduktes aus nen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,05,0,89,1,23-3,02, B. A solution of 59.1 g of the reaction product from NEN (CDC13) was observed at 0.05.0.89.1.23-3.02,

Teil A und 500 ml absolutem Methanol, wurde unter Rühren 2,2-4,37,4,70 und 4,998. Infrarot-Absorptionsbanden wur-bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmo- 35 den beobachtet bei 3380, 1255,2235,1120,1050,1035,835 Sphäre mit 35 ml einer 25% Lösung aus Natriummethoxid und 775 cm-1. Silicagel DC. Rf = 0,25 in Ethylacetat. und Methanol versetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch E. Eine Suspension von 29,2 g Chromtrioxid in 700 ml wurde anschliessend während 90 Min. bei umgebender Tem- Methylenchlorid, wurde unter Rühren bei umgebender Temperatur gerührt und abgeschreckt durch die Hinzugabe von peratur unter einer Stickstoffatmosphäre rasch mit 50 ml Py-9,5 ml Eisessig. Das Methanol wurde entfernt unter reduzier- 40 ridin versetzt, mit trockener Diatomeenerde behandelt, wäh-tem Druck und der resultierende Rückstand wurde mit rend 5 Min. gerührt und anschliessend mit 23,8 g des Titel-500 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt. produktes aus Teil D in 60 ml Methylenchlorid versetzt. Die Das resultierende Gemisch wurde anschliessend mit zwei resultierende Suspension wurde anschliessend während 45 500 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert, mit 300 ml gesättig- Min. bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffat-tem, wässrigem Natriumbicarbonat in 200 ml Kochsalzlö- 45 mosphäre gerührt und durch 300 g Silicagel filtriert, wobei sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter re- mit 2 Liter Ethylacetat in Aceton (2:1) eluiert wurde. Nach duziertem Druck eingeengt, um 58 g eines öligen Festkörpers dem Einengen unter reduziertem Druck erhielt man 24 g eines zu ergeben, nämlich rohes 3a, 5a-Dihydroxy-2ß-(t-butyldi- braunen, gelben Öles, nämlich rohes 3ß-(t-Butyldimethylsilyl-methylsilyloxymethyl)-la-cyclopentanessigsäure-ö)-lacton. oxymethyl)-2a-(2'-dimethylphosphonomethyl-2'-oxoethyl)-4a-Dieses rohe Produkt wurde anschliessend an 800 g Silicagel so tetrahydropyranyloxy-pentanon. Hochdruckflüssigkeits-chromatographiert, wobei mit 20-75% Ethylacetat in Hexan Chromatographie von 12 g des rohen Produktes an Silicagel, eluiert wurde, und man erhielt das reine Titelprodukt als ei- wobei mit 20% Aceton in Methylenchlorid eluiert wurde, er-nen weissen kristallinen Festkörper. Der Schmelzbereich be- gab 4,54 g des reinen Produktes als ein farbloses Öl. NMR-trug 60,5 °C bis 62 °C. NMR-Absorptionen (CDC13) wurden Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,05,0,88, beobachtet bei 0,06,0,90,1,7-3,0,3,67,3,9-4,4 und 4,7- 55 2,8-4,5,3,77 und 4,868. Infrarot-Absorptionen wurden beob-5,138. Silicagel DC. Rf = 0,3 in 50% Ethylacetat in Hexan. achtet bei 1745,1715,1255,1130,1115, 1060,1025,835,810 Part A and 500 ml of absolute methanol were 2.2-4.37.4.70 and 4.998 with stirring. Infrared absorption bands were observed at ambient temperature under a nitrogen atmosphere at 3380, 1255, 2235, 1120, 1050, 1035, 835 spheres with 35 ml of a 25% solution of sodium methoxide and 775 cm-1. Silica gel DC. Rf = 0.25 in ethyl acetate. and methanol are added. The resulting reaction mixture E. A suspension of 29.2 g of chromium trioxide in 700 ml was then stirred for 90 minutes at ambient temperature, methylene chloride, was stirred with stirring at ambient temperature and quenched by the addition of temperature under a nitrogen atmosphere with 50 ml of Py -9.5 ml glacial acetic acid. The methanol was removed under reduced pressure, treated with dry diatomaceous earth, the pressure was maintained under pressure and the resulting residue was stirred for 5 minutes and then diluted with 23.8 g of the title 500 ml of saturated, aqueous sodium bicarbonate. product from part D in 60 ml of methylene chloride. The resulting mixture was then extracted with two resulting suspensions and then 45 500 ml portions of ethyl acetate, with 300 ml of saturated min. At ambient temperature under a nitrogen atmosphere, aqueous sodium bicarbonate in 200 ml of saline solution and through 300 g of silica gel was filtered, the solution being washed, dried over sodium sulfate and eluted with 2 liters of ethyl acetate in acetone (2: 1). Concentrated under reduced pressure to give 58 g of an oily solid after concentration under reduced pressure to give 24 g of one, namely crude 3a, 5a-dihydroxy-2β- (t-butyldi-brown, yellow oil, namely crude 3ß- (t -Butyldimethylsilyl-methylsilyloxymethyl) -la-cyclopentanacetic acid-ö) -lactone. oxymethyl) -2a- (2'-dimethylphosphonomethyl-2'-oxoethyl) -4a-This crude product was then tetrahydropyranyloxy-pentanone on 800 g of silica gel. High pressure liquid chromatography, eluting with 20-75% ethyl acetate in hexane, chromatography of 12 g of the crude product on silica gel, and the pure title product was obtained as eluting with 20% acetone in methylene chloride, white crystalline Solid. The melting range gave 4.54 g of the pure product as a colorless oil. NMR was 60.5 ° C to 62 ° C. NMR absorption (CDC13) absorption (CDC13) was observed at 0.05.0.88, observed at 0.06.0.90.1.7-3.0.3.67.3.9-4, 4 and 4.7-55 2.8-4.5.3.77 and 4.868. Infrared absorptions were observed-5,138. Silica gel DC. Rf = 0.3 in 50% ethyl acetate in hexane. looks at 1745.1715, 1255, 1130, 1115, 1060, 1025, 835, 810

C. Eine Lösung von 37,3 g des Reaktionsproduktes aus und 775 cm" '. Silicagel DC. Rf = 0,27 in 20% Aceton in Teil B in 400 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren bei ei- Methylenchlorid und Rf = 0,3 in Ethylacetat. C. A solution of 37.3 g of the reaction product and 775 cm "". Silicagel DC. Rf = 0.27 in 20% acetone in Part B in 400 ml of methylene chloride was stirred with egg methylene chloride and Rf = 0.3 in ethyl acetate.

ner Temperatur von 0 ° C unter einer Stickstoffatmosphäre F. Eine entgaste Suspension von 0,52 g des Reaktionspro-mit 18 mlDihydropyranund0,14 g Pyridin-hydrochlorid er- 60 duktes aus Teil E, 0,15 g wasserfreies Kaliumcarbonat und setzt. Die erhaltene Lösung wurde bei umgebender Tempera- 0,59 g 18-Kronen -6- ether in 20 ml Toluol wurde bei einer tur während 13 Stunden gerührt, mit weiteren 3 ml an Dihy- Temperatur von 75 °C während 6 Stunden unter einer Stick-dropyran und 30 mg Pyridinhydrochlorid versetzt, während stoffatmosphäre gerührt und anschliessend auf eine Temperaweiteren 4 Stunden gerührt, mit zwei 400 ml-Portionen an ge- tur von 0 °C abgekühlt. Die resultierende Lösung wurde an-sättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 400 ml Koch- 65 schliessend nacheinander gewaschen mit 20 ml Kochsalzlö-salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge- sung, einer Lösung aus 15 ml Wasser und 5 ml Kochsalzlötrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 49 g ei- sung, und 20 ml Kochsalzlösung, über wasserfreiem Natri-nes schwachgelben Öles zu ergeben, nämlich rohes 5a-Hydro- umsulfat getrocknet und eingeengt, um einen braunen Rück A temperature of 0 ° C under a nitrogen atmosphere F. A degassed suspension of 0.52 g of the reaction product with 18 ml of dihydropyran and 0.14 g of pyridine hydrochloride, which is produced from part E, 0.15 g of anhydrous potassium carbonate and sets. The solution obtained was stirred at ambient temperature. 0.59 g of 18-crown-6-ether in 20 ml of toluene was stirred at a temperature for 13 hours, with a further 3 ml at a dihy temperature of 75 ° C. for 6 hours under a stick -dropyran and 30 mg of pyridine hydrochloride were added, the mixture was stirred and then stirred at a temperature for a further 4 hours, and the mixture was cooled to 0 ° C. with two 400 ml portions. The resulting solution was washed with saturated, aqueous sodium bicarbonate and 400 ml of sodium chloride, then washed successively with 20 ml of sodium chloride solution, solution over anhydrous sodium sulfate, a solution of 15 ml of water and 5 ml of sodium chloride and dried under reduced pressure, to give 49 g of ice and 20 ml of saline over anhydrous sodium pale yellow oil, namely crude 5a hydrosulfate, dried and concentrated to give a brown back

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stand zu ergeben, nämlich rohes 6ß-t-Butyldimethylsilyloxy- sehen Extrakte wurden anschliessend mit Kochsalzlösung ge- result, namely crude 6ß-t-butyldimethylsilyloxy see extracts were then mixed with saline

methyl-7a-tetrahydropyran -2- yl-oxybicyclo[3,3,0]oct -1 - en - waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduzier- methyl-7a-tetrahydropyran -2-yl-oxybicyclo [3,3,0] oct -1 - en - wash, dry over magnesium sulfate, reduce

2- on, welches durch 7 g Silicagel filtriert wurde, und wobei tem Druck eingeengt und chromatographiert, wobei mit 50% 2-one, which was filtered through 7 g of silica gel, and the pressure was concentrated and chromatographed, with 50%

mit Hexan und Ethylacetat (70 ml, 1:1) eluiert wurde, und bis 80% Hexan in Ethylacetat eluiert wurde, um 0,49 g der wobei man 0,31 g des Produktes als ein Öl erhielt. Die Hoch- 5 Verbindung der Formel XXVII zu ergeben, nämlich 3-Oxo- eluted with hexane and ethyl acetate (70 ml, 1: 1) and until 80% hexane in ethyl acetate was eluted to 0.49 g to give 0.31 g of the product as an oil. To give the high 5 compound of formula XXVII, namely 3-oxo-

druckflüssigkeits-Chromatographie (10 ml Fraktionen, 7<x-tetrahydropyran -2- yloxy-6ß-[3's)-3'-tetrahydropyran -2- hydraulic fluid chromatography (10 ml fractions, 7 <x-tetrahydropyran -2- yloxy-6ß- [3's) -3'-tetrahydropyran -2-

3,8 ml/Minute Flussgeschwindigkeit) an Silicagel, wobei mit yloxy-trans-1 '-octenyl]-l ß-(p-toluolsulfonyl)-oxymethyl-bi- 3.8 ml / minute flow rate) on silica gel, with yloxy-trans-1 '-octenyl] -l ß- (p-toluenesulfonyl) -oxymethyl-bi-

Hexan und Ethylacetat (3:1) eluiert wurde, ergab 0,20 g des cyclo[3,3,0]octan, welche als ein farbloses 01 anfiel. NMR- Hexane and ethyl acetate (3: 1) eluted gave 0.20 g of the cyclo [3,3,0] octane, which was a colorless oil. NMR

reinen Produktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,88,1,06-2,9, pure product as a colorless oil. NMR Absorbances Absorbances (CDC13) were observed at 0.88.1.06-2.9,

(CDCI3) des Trimethylsilyl-Derivates wurden beobachtet bei 10 2,45,3,17-4,35,4,52-4,83,5,2-5,8,7,37 und 7,818. Infrarot- (CDCI3) of the trimethylsilyl derivative was observed at 10 2.45.3.17-4.35.4.52-4.83.5.2-5.8.7.37 and 7.818. Infrared-

0,06,0,90,1,20-3,20,3,20-4,85 und 5,85-6,08. Infrarot-Ab- Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1740,1600,1360, 0.06.0.90.1.20-3.20.3.20-4.85 and 5.85-6.08. Infrared absorption bands were observed at 1740.1600.1360,

sorptionsbanden wurden beobachtet bei 1710,1630,1250, 1200,1190,1175,1130,1110,1075,1035,1020,970 und sorption bands were observed at 1710, 1630, 1250, 1200, 1190, 1175, 1130, 1110, 1075, 1035, 1020, 970 and

1130,1115,1075,1030,965,870,835,810,775 cm-1. Silica- 820 cm""1. Silicagel DC. Rf = 0,45 oder 0,26 in Ethylacetat gel DC. Rf = 0,34 in Hexan und Ethylacetat (2:1). und Hexan (1:1 oder 1:2). 1130,1115,1075,1030,965,870,835,810,775 cm-1. Silica - 820 cm "" 1. Silica gel DC. Rf = 0.45 or 0.26 in ethyl acetate gel TLC. Rf = 0.34 in hexane and ethyl acetate (2: 1). and hexane (1: 1 or 1: 2).

G. Eine Suspension von 0,35 g wasserfreiem Kupferjodid îs C. Eine entgaste Lösung von 0,49 g des Reaktionspro- G. A suspension of 0.35 g of anhydrous copper iodide C. A degassed solution of 0.49 g of the reaction product.

in 12 ml wasserfreiem Diethylether wurde bei einer Tempera- duktes aus Teil B und 1 ml t-Butanol in 50 ml trockenem Te- in 12 ml of anhydrous diethyl ether at a temperature product from part B and 1 ml of t-butanol in 50 ml of dry tea

tur von — 20 °C unter einer Argonatmosphäre tropfenweise trahydrofuran wurde bei einer Temperatur von 0 ° C unter ei- - 20 ° C under an argon atmosphere dropwise trahydrofuran was at a temperature of 0 ° C under a

mit 2,0 ml 1,4 M Methyllithium versetzt. Die resultierende ner Argonatmosphäre mit 0,8 ml 1,7 M Kalium-t-butoxid in mixed with 2.0 ml of 1.4 M methyl lithium. The resulting argon atmosphere with 0.8 ml of 1.7 M potassium t-butoxide in

Lösung wurde anschliessend bei einer Temperatur von Tetrahydrofuran behandelt. Nach 5 Min. wurde die Reaktion The solution was then treated at a temperature of tetrahydrofuran. After 5 min the reaction became

- 20 °C während 15 Min. gerührt, bei einer Temperatur von 20 erwärmt und die resultierende braune Lösung wurde während - 20 ° C for 15 min, heated at a temperature of 20 and the resulting brown solution was during

- 20 °C tropfenweise während 1,5 Stunden mit einer Lösung 3 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt. Danach wur-von 0,22 g des Reaktionsproduktes aus Teil F in 12 ml was- den 90 ml Kochsalzlösung hinzugegeben und das Gemisch serfreiem Diethylether versetzt. Die resultierende Suspension wurde mit 270 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Ex-wurde anschliessend bei einer Temperatur von - 20 °C wäh- trakte wurden anschliessend mit 100 ml gesättigtem, wässri-rend 2 Stunden gerührt, in 50 ml 1 M wässriges Ammoni- 25 gem Natriumbicarbonat und 100 ml Kochsalzlösung gewa-umchlorid gegeben, mit 150 ml Diethylether extrahiert, mit sehen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natri- reduziertem Druck eingeengt, um 0,37 g eines braunen Öles umsulfat getrocknet, und unter reduziertem Druck eingeengt, zu ergeben, und an 40 g Silicagel chromatographiert, wobei um 0,23 g des rohen Titelproduktes als ein schwachgelbes Öl mit Hexan und Ethylacetat (2:1) eluiert wurde, und man er-zu ergeben. Die Chromatographie an 30 g Silicagel, wobei so hielt 0,32 g des reinen Titelproduktes der Formel XXV als ein mit Ethylacetat und Hexan (1:4) eluiert wurde, ergab 0,22 g farbloses Öl. - 20 ° C stirred dropwise for 1.5 hours with a solution for 3 hours at ambient temperature. Then 0.22 g of the reaction product from Part F in 12 ml of 90 ml of saline was added and the mixture of serfree diethyl ether was added. The resulting suspension was extracted with 270 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate ex was then stirred at a temperature of −20 ° C. and then stirred with 100 ml of saturated, aqueous for 2 hours, in 50 ml of 1 M aqueous ammonium chloride and sodium chloride solution in 100 ml of sodium chloride solution given, extracted with 150 ml of diethyl ether, see, dried over anhydrous magnesium sulfate, washed under 50 ml of brine, concentrated over anhydrous sodium reduced pressure to dry 0.37 g of a brown oil, and concentrated under reduced pressure, to give and chromatographed on 40 g of silica gel, eluting with 0.23 g of the crude title product as a pale yellow oil with hexane and ethyl acetate (2: 1) to give it. Chromatography on 30 g of silica gel, maintaining 0.32 g of the pure title product of Formula XXV as one eluted with ethyl acetate and hexane (1: 4), gave 0.22 g of a colorless oil.

des reinen Titelproduktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorp- D. Alternativ hierzu wurde eine Suspension von 207 mg tionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,05,0,90,1,16, 57% Natriumhydrid in Mineralöl und 1,08 g Trimethyloxo- of the pure title product as a colorless oil. NMR Absorb- D. Alternatively, a suspension of 207 mg ions (CDC13) was observed at 0.05, 0, 90, 16, 57% sodium hydride in mineral oil and 1.08 g trimethyloxo

1,3-2,9,3,3-4,4 und 4,638. Infrarot-Absorptionsbanden wur- sulfoniumjodid tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphä- 1.3-2.9.3.3-4.4 and 4.638. Infrared absorption bands were sulfonium iodide dropwise under a nitrogen atmosphere.

den beobachtet bei 1745,1255,1135,1110,1095,1075,1035, 35 re mit 6 ml Dimethylsulfoxid behandelt. Die resultierende the observed at 1745,1255,1135,1110,1095,1075,1035, 35 re treated with 6 ml of dimethyl sulfoxide. The resulting one

1020,835 und 775 cm"1. Silicagel DC. Rf = 0,32 in Ethylace- graue Aufschlämmung wurde anschliessend bei umgebender tat und Hexan (1:4). Temperatur während 20 Min. gerührt, mit 2,03 g des Titelproduktes aus Beispiel 1 in 4 ml trockenem Dimethylsulfoxid 1020.835 and 775 cm "1. Silica gel TLC. Rf = 0.32 in ethyl acetate-gray slurry was then stirred with surrounding tat and hexane (1: 4). Temperature for 20 min., With 2.03 g of the title product Example 1 in 4 ml of dry dimethyl sulfoxide

Beispiel 5 versetzt, und während 2 Stunden bei umgebender Temperatur Example 5 added, and for 2 hours at ambient temperature

8a-Hydroxy-7ß-(3a-hydroxy-trans -1- octenyl)-tricyclo- 40 gerührt. Anschliessend wurde das Rühren während einer [4,3, ljnonan -4- on-8,3'-bis(tetrahydropyranyl-ether) (Formel Stunde bei einer Temperatur von 50 °C fortgeführt, das Reak- 8a-Hydroxy-7ß- (3a-hydroxy-trans -1-octenyl) -tricyclo- 40 stirred. Subsequently, the stirring was continued during a [4,3, jnonan -4-one-8,3'-bis (tetrahydropyranyl ether) (formula hour at a temperature of 50 ° C., the reaction

XXV: R]8, Y], M6, L], R27 und n sind in Beispiel 1 definiert, tionsprodukt wurde abgekühlt und mit 200 ml Wasser ver- XXV: R] 8, Y], M6, L], R27 and n are defined in Example 1, the ionic product was cooled and mixed with 200 ml of water.

RI6 und R37 bedeuten zusammengenommen -CH2-). dünnt und anschliessend mit drei 100 ml-Portionen Diethyl- RI6 and R37 taken together mean -CH2-). thin and then with three 100 ml portions of diethyl

Vergleiche Formelschema A. ether extrahiert. Die vereinten etherischen Extrakte wurden Compare formula scheme A. ether extracted. The combined ethereal extracts were

A. Das Titelprodukt der Formel XXIV aus Beispiel 1 45 anschliessend mit 200 ml Wasser und mit 100 ml Kochsalzlö-(4,0 g) und Benzophenon (2 g) in einem Liter Methanol wur- sung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-den während 3 Stunden photolysiert (3500 Â Lampe), wäh- trocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, wobei ein brau-renddem Argon durch die Lösung geblasen wurde. Das nes Öl anfiel, und chromatographiert an 250 g Silicagel, wo-Methanol wurde anschliessend entfernt, indem unter redu- bei mit Ethylacetat und Hexan (1:2) eluiert wurde, und man ziertem Druck eingeengt wurde, und der Rückstand wurde an 50 erhielt 453 mg des reinen Titelproduktes. A. The title product of the formula XXIV from Example 1 45 was then washed with 200 ml of water and with 100 ml of sodium chloride solution (4.0 g) and benzophenone (2 g) in one liter of methanol, while poured over anhydrous magnesium sulfate Photolyzed for 3 hours (3500 Â lamp), dried, concentrated under reduced pressure, whereby a brewing argon was bubbled through the solution. The nes oil was obtained and chromatographed on 250 g of silica gel, where methanol was then removed by eluting under reduced pressure with ethyl acetate and hexane (1: 2) and concentrated pressure, and the residue was obtained on 50 453 mg of the pure title product.

600 g Silicagel chromatographiert, wobei mit einem Gemisch E. Für das Titelprodukt, hergestellt entsprechend obigem eluiert wurde, welches sich von Ethylacetat in Hexan (1:3) bis Teil C oder Teil D, wurden NMR-Absorptionen (CDC13) be- 600 g of silica gel was chromatographed, eluting with a mixture E. For the title product, prepared in accordance with the above, which varied from ethyl acetate in hexane (1: 3) to part C or part D, NMR absorptions (CDC13) were determined.

100% Ethylacetat erstreckte. Die Verbindung der Formel obachtet bei 0,25-2,75,3,15-4,39,4,68 und 5,2-5,88. Infra- 100% ethyl acetate. The compound of the formula is observed at 0.25-2.75.3.15-4.39.4.68 and 5.2-5.88. Infra

XXVI, nämlich 1 ß-Hydroxymethyl-7a-hydroxy-6ß-(6'a-hy- rot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1725,1665, XXVI, namely 1β-hydroxymethyl-7a-hydroxy-6ß- (6'a-hy-red absorption bands were observed at 1725.1665,

droxy-trans-l'-octenyl)bicyclo[3,3,0]octan-3-on-7,3'-bis(te- 55 1135,1080,1040, 1020und980 cm-1. droxy-trans-l'-octenyl) bicyclo [3,3,0] octan-3-one, 7,3'-bis (te-55 1135,1080,1040, 1020 and 980 cm-1.

trahydropyranylether) wurde als ein weisser Festkörper erhal- Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 446 und ten (3,45 g). Die Kristallisation aus Ethylacetat in Hexan er- der Silicagel-DC. RrWert in Ethylacetat und Hexan betrug gab einen weissen Festkörper mit einem Schmelzbereich von 0,30. trahydropyranyl ether) was obtained as a white solid. The mass spectrum showed a molecular ion at 446 and ten (3.45 g). Crystallization from ethyl acetate in hexane or silica gel TLC. Rr value in ethyl acetate and hexane was a white solid with a melting range of 0.30.

65-70 °C. NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,89,1,17-2,90,2,92-4,40,4,69 und 5,24-5,778. Infrarot- 60 Beispiel 6 65-70 ° C. NMR absorptions (CDC13) were observed at 0.89.1.17-2.90.2.92-4.40.4.69 and 5.24-5.778. Infrared 60 example 6

Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3420,1730,1200, 9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(r,3'-in- Absorption bands were observed at 3420, 1730, 1200, 9-deoxy-2 ', 9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7- (r, 3'-in

1125,1110,1070,1040,1020 und 970 cm"1. Silicagel DC. Rf ter-phenylen)-PGFIa (Formel XI:Xj istCOOH, R2o, R^b R23 1125, 1110, 1070, 1040, 1020 and 970 cm "1. Silica gel DC. Rf ter-phenylene) -PGFIa (Formula XI: Xj is COOH, R2o, R ^ b R23

= 0,29 in Hexan und Ethylacetat (1:4). und R24 bedeuten alle Wasserstoff, Z4 ist -CH2-, R22 ist ß- = 0.29 in hexane and ethyl acetate (1: 4). and R24 are all hydrogen, Z4 is -CH2-, R22 is ß-

B. Eine Lösung von 0,6 g des Reaktionsproduktes aus Wasserstoff, R8, Yb Mb L] und R7 sind in Beispiel 8 defi-Teil A und 0,49 g p-Toluolsulfonylchlorid in 30 ml Pyridin 65 niert) und der entsprechende Methylester (X) bedeutet wurde auf eine Temperatur von 00 C unter Argon während 70 -COOCH3). B. In Example 8, a solution of 0.6 g of the reaction product of hydrogen, R8, Yb Mb L] and R7 are defined in Part A and 0.49 g of p-toluenesulfonyl chloride in 30 ml of pyridine 65) and the corresponding methyl ester ( X) was at a temperature of 00 C under argon during 70 -COOCH3).

Stunden abgekühlt, in 100 ml Eis gegeben, mit 300 ml Wasser Vergleiche Formelschema G. Cooled for hours, poured into 100 ml of ice, with 300 ml of water Compare formula G.

verdünnt und mit Diethylether (800 ml) extrahiert. Die etheri- A. Eine Lösung von Methyl-phenyl-N-methyl-sulfoximin diluted and extracted with diethyl ether (800 ml). The etheri- A. A solution of methyl-phenyl-N-methyl-sulfoximine

655 308 18 655 308 18

(3,39 g) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml), wurde ab- trahydrofuran (70 ml) wurde abgekühlt auf eine Temperatur wechselnd entgast und mit Stickstoff gespült, auf eine Tempe- von 0 °C und unter Stickstoff mit 0,5 M 9-Borabicyclo- (3.39 g) in dry tetrahydrofuran (60 ml), abtrahydrofuran (70 ml) was cooled to a temperature, alternately degassed and purged with nitrogen, to a temperature of 0 ° C. and under nitrogen with 0.5 M 9-borabicyclo-

ratur von — 78 °C abgekühlt und tropfenweise während 7 [3,3,l]nonan (14 ml) tropfenweise während 5 Min. versetzt. cooled from - 78 ° C and added dropwise during 7 [3.3, 1] nonane (14 ml) dropwise over 5 minutes.

Min. mit 2,8 M Methyl-magnesium-chlorid (7,16 ml) ver- Die farblose Lösung wurde während 4,5 Stunden bei einer setzt. Die resultierende Lösung wurde bei einer Temperatur 5 Temperatur von 0 °C gerührt und mit 30% Wasserstoffpero- Min. With 2.8 M methyl magnesium chloride (7.16 ml). The colorless solution was placed in one for 4.5 hours. The resulting solution was stirred at a temperature of 0 ° C. and treated with 30% hydrogen peroxide.

von — 78 °C während 30 Min. und anschliessend bei einer xid (6 ml) versetzt, gefolgt von der Hinzugabe von 3 N Kali- from - 78 ° C for 30 minutes and then mixed with an xid (6 ml), followed by the addition of 3 N potassium

Temperatur von 0 °C während 15 Min. gerührt. Das Reak- umhydroxid (6 ml). Die resultierende Suspension wurde wäh- Temperature of 0 ° C stirred for 15 min. The reac hydroxide (6 ml). The resulting suspension was

tionsgut wurde abgekühlt auf eine Temperatur von - 78 °C rend weiteren 30 Min. bei einer Temperatur von 0 °C und und mit einer Lösung aus 3-Oxa-l ,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter- während 75 Min. unter Erwärmung auf Raumtemperatur ge- The product was cooled to a temperature of -78 ° C for a further 30 minutes at a temperature of 0 ° C and with a solution of 3-oxal-l, 2,4,5,6-pentanor-3,7-inter - for 75 minutes while warming to room temperature

m-phenylen-PGEj -3- (t-butyldimethylsilyl-ether)-l 1,15-bis 10 rührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter m-phenylene-PGEj -3- (t-butyldimethylsilyl ether) -l 1.15 to 10 stirred. The reaction mixture was placed in a separatory funnel

(tetrahydropyranyl-ether) (6,05 g), einer Verbindung der For- gegeben, mit Kochsalzlösung (300 ml) und Ethylacetat mei CLXXI, in trockenem Tetrahydrofuran (35 ml) versetzt. (300 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die (tetrahydropyranyl ether) (6.05 g), a compound of the Forge, with brine (300 ml) and ethyl acetate with CLXXI, in dry tetrahydrofuran (35 ml). (300 ml) diluted. The layers were separated, and the

Das resultierende Gemisch wurde während 1,75 Stunden ge- wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (600 ml) extrahiert, The resulting mixture was extracted for 1.75 hours. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (600 ml).

rührt, währenddem die Temperatur von - 78 °C auf 0 °C an- Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (6 ml) while stirring, the temperature from - 78 ° C to 0 ° C - The organic extracts were with saline (6 ml)

gehoben wurde, und man rührte anschliessend während 1 15 gewaschen, getrocknet, filtriert und zum Produkt der Formel was lifted, and then stirred for 1 15 washed, dried, filtered and to the product of the formula

Stunde bei einer Temperatur von 0 °C. Das Reaktionsge- CLXXIII eingeengt, einem farblosen Öl (3,3 g) nämlich 9-De- Hour at a temperature of 0 ° C. The reaction mixture CLXXIII concentrated, a colorless oil (3.3 g) namely 9-De-

misch wurde anschliessend verdünnt mit Kochsalzlösung soxy-9a-(hydroxymethyl) -3- oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-in- the mixture was then diluted with saline soxy-9a- (hydroxymethyl) -3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-in-

(170 ml) und mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Ex- ter-m-phenylen-PGF! -3- (t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15- (170 ml) and extracted with diethyl ether. The ethereal external m-phenylene PGF! -3- (t-butyldimethylsilyl ether) -11.15-

trakte wurden anschliessend nacheinander mit Kochsalzlö- bis-(tetrahydropyranylether). Das rohe Produkt der Formel sung (170 ml), 0,5 M wässrigem Kaliumbisulfat (170 ml), ge- 20 CLXXIII wurde an Silicagel (300 g) chromatographiert, wo- Tracts were then washed in succession with saline bis (tetrahydropyranyl ether). The crude product of the formula (170 ml), 0.5 M aqueous potassium bisulfate (170 ml), 20 CLXXIII was chromatographed on silica gel (300 g), where

sättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (170 ml) und Koch- bei mit 35% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man er- saturated, aqueous sodium bicarbonate (170 ml) and boiling eluted with 35% ethyl acetate in hexane, and

salzlösung (170 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat ge- hielt 1,26 g 9-Desoxy-9a-(hydroxymethyl) -3- oxa-1,2,4,5,6- brine (170 ml) washed, held over magnesium sulfate 1.26 g 9-deoxy-9a- (hydroxymethyl) -3-oxa-1,2,4,5,6-

trocknet, filtriert und eingeengt zu einem gelben Öl (8,0 g), pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF 1 -3- (t-butyldimethylsi- dries, filtered and concentrated to a yellow oil (8.0 g), pentanor-3,7-inter-m-phenylene-PGF 1 -3- (t-butyldimethylsi-

nämlich 9-[(N-Methyl)-phenylsulfoximinmethyl] -3- oxa- lyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) als ein farbloses l^^^jó-pentanor-S^-inter-m-phenylen-PGF! -3- (t-butyldi- 2s Öl. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,73, namely 9 - [(N-methyl) -phenylsulfoximinmethyl] -3- oxalyl ether) -11.15-bis (tetrahydropyranyl ether) as a colorless l ^^^ jó-pentanor-S ^ -inter-m- phenylene PGF! -3- (t-butyldi- 2s oil. NMR absorptions were observed at 4.73,

methylsilyl-ether)-l 1,15-bis-(tetrahydropyranylether). Eine 5,12-5,70,6,52-7,238. Infrarot-Absorptionsbanden wurden entgaste Lösung von 9-[(N-Methyl)phenylsulfoximinmethyl] beobachtet bei 3480 und 1670 cm "1. Silicagel DC. Rf = 0,21 methylsilyl ether) -l 1,15-bis- (tetrahydropyranyl ether). A 5.12-5.70,6.52-7.238. Infrared absorption bands were degassed solution of 9 - [(N-methyl) phenylsulfoximinmethyl] observed at 3480 and 1670 cm "1. silica gel TLC. Rf = 0.21

-3- oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF1 -3- (t- in 35% Ethylacetat in Hexan. -3-oxa-l, 2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylene-PGF1 -3- (t- in 35% ethyl acetate in hexane.

butyldimethylsilylether)-11,15-bis(tetrahydropyranylether) C. Eine entgaste Lösung von 9-Desocy-98-hydroxymethyl butyldimethylsilylether) -11.15-bis (tetrahydropyranylether) C. A degassed solution of 9-desocy-98-hydroxymethyl

(8,0 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde auf eine Tempera- 30 -3- oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF, -3- (t- (8.0 g) in tetrahydrofuran (150 ml) was heated to a temperature of 30 -3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylene-PGF, -3- (t-

turvonO °Cabgekühlt,mit50% Essigsäure/Wasser(45 ml) butyldimethylsilyl-ether)-ll,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) turvonO ° C cooled, with 50% acetic acid / water (45 ml) butyldimethylsilyl ether) -ll, 15-bis (tetrahydropyranyl ether)

behandelt und anschliessend unmittelbar mit Aluminium- (2,01 g), das Reaktionsprodukt aus Teil B, in trockenem amalgam unter Stickstoff versetzt. (Das Aluminiumamalgam Methylenchlorid (45 ml) wurde auf eine Temperatur von wurde hergestellt aus 8,0 g Aluminium mit einer Maschen- - 5 °C unter Stickstoff abgekühlt und mit Triethylamin grosse von 20, welches mit 170 ml Diethylether und 340 ml 35 (0,72 ml) versetzt, gefolgt von der Hinzugabe von Methan- treated and then immediately mixed with aluminum (2.01 g), the reaction product from Part B, in dry amalgam under nitrogen. (The aluminum amalgam methylene chloride (45 ml) was prepared to a temperature of 8.0 g of aluminum with a mesh - 5 ° C under nitrogen and with triethylamine large of 20, which with 170 ml of diethyl ether and 340 ml of 35 (0 , 72 ml), followed by the addition of methane

Methanol gewaschen wurde, und 8,03 g Quecksilberchlorid sulfonylchlorid (0,76 ml). Die resultierende Lösung wurde bei in 275 ml Wasser, 170 ml Methanol und 170 mlDiethyl- einer Temperatur von —5 °C während 5 Min. und anschlies- Methanol was washed, and 8.03 g mercury chloride sulfonyl chloride (0.76 ml). The resulting solution was dissolved in 275 ml of water, 170 ml of methanol and 170 ml of diethyl at a temperature of -5 ° C for 5 minutes and then

ether). send während 75 Min. unter Erwärmung auf umgebende ether). send for 75 min while warming to surrounding

Die resultierende, schwarze Suspension wurde während Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Eis ge-1,75 Stunden gerührt, währenddem die Reaktionstemperatur 40 leert und das resultierende Gemisch wurde während einigen von 0 °C auf 15 °C langsam angehoben wurde und anschlies- Minuten umgerührt und anschliessend in einen Scheidetrich-send auf 0 °C abgesenkt wurde, mit Ethylacetat (210 ml) ver- ter gegeben und verteilt zwischen Diethylether und Kochsalzsetzt und während weiteren 30 Min. bei einer Temperatur von lösung. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige 0 ° C gerührt. Die Suspension wurde durch Diatomeenerde fil- Schicht wurde mit Ether (400 ml) extrahiert. Die organische triert und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen. 45 Schicht wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) und gesättigtem, Das kombinierte Filtrat wurde anschliessend mit Kochsalzlö- wässrigem Natriumbicarbonat (400 ml) gewaschen, getrock-sung (300 ml), 0,5 M wässrigem Kaliumbisulfat (300 ml), ge- net, filtriert und zu einem Produkt der Formel CLXXIV ein-sättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (300 ml) und Koch- geengt, einem farblosen Öl (2,69 g), nämlich 9-Desoxy-9a-salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und zu ei- mesyl-oxymethyl -3- oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phe-nem gelben Öl eingeengt, der rohen Verbindung der Formel so nylen-PGF; -3- (t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetra-CLXXII (6,03 g), nämlich 9-Desoxy -9- methylen -3- oxa- hydropyranyl-ether). Dieses Produkt (2,69 g) wurde an Silica-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF{ -3- (t-butyldi- gel (185 g) chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in methylsilylether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Das Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 1,99 g 9-Desoxy-rohe Produkt wurde vereint mit jenem Produkt aus einer wie- 9a-mesyloxymethyl -3- oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-derholten Herstellung, wobei man 10,1 g des Produktes der ss phenylen-PGFj -3- (t-butyldimethylsilyl-ether)-l l,15-bis(te-Formel CLXXII erhielt, welche an Silicagel chromatogra- trahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beob-phiert wurden, wobei mit 5% Ethylacetat in Skellysolve B achtet bei 2,95,4,70,5,20-5,70 und 6,52-7,228. Silicagel DC. (SSB, isomere Hexane) eluiert wurde, um 6,93 g an 9-Desoxy Rf = 0,30 35% Ethylacetat in Hexan. The resulting black suspension was stirred at temperature. The reaction solution was stirred on ice for 1.75 hours while the reaction temperature was 40 and the resulting mixture was slowly raised for some from 0 ° C to 15 ° C and then stirred for minutes and then into a separating funnel at 0 ° C was lowered, added with ethyl acetate (210 ml) and distributed between diethyl ether and sodium chloride and for a further 30 min at a temperature of solution. The layers were separated and the aqueous 0 ° C was stirred. The suspension was filtered through diatomaceous earth layer was extracted with ether (400 ml). The organic triert and the filter cake was washed with ethyl acetate. The layer was washed with brine (200 ml) and saturated. The combined filtrate was then washed with brine-aqueous sodium bicarbonate (400 ml), dried (300 ml), 0.5 M aqueous potassium bisulfate (300 ml) , filtered and washed to a product of the formula CLXXIV saturated, aqueous sodium bicarbonate (300 ml) and boiled down, a colorless oil (2.69 g), namely 9-deoxy-9a salt solution (300 ml), dried, filtered and concentrated to a mesyl-oxymethyl-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phe-nem yellow oil, the crude compound of the formula so nylene-PGF; -3- (t-butyldimethylsilyl ether) -11.15-bis (tetra-CLXXII (6.03 g), namely 9-deoxy -9- methylene -3-oxa- hydropyranyl ether). This product (2.69 g) was chromatographed on silica-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylene-PGF {-3- (t-butyldiol (185 g) , with 25% ethyl acetate in methylsilyl ether) -11.15-bis (tetrahydropyranyl ether). The Skellysolve B was eluted, and 1.99 g of 9-deoxy-crude product were obtained, was combined with that product of a like-9a-mesyloxymethyl -3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3, 7-inter-m-repeated preparation, 10.1 g of the product of the phenyl-PGFj -3- (t-butyldimethylsilyl ether) -ll, 15-bis (te formula CLXXII being obtained, which was chromatographed on silica gel trahydropyranyl ether). NMR absorptions were observed, being careful with 5% ethyl acetate in Skellysolve B at 2.95.4.70.5.20-5.70 and 6.52-7.228. Silica gel DC. (SSB, isomeric hexanes) was eluted to 6.93 g of 9-deoxy Rf = 0.30 35% ethyl acetate in hexane.

-9- methylen -3- oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-pheny- D. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9a-mesyloxyme- -9- methylene -3- oxa-l, 2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-pheny- D. A degassed solution of 9-deoxy-9a-mesyloxyme-

len-PGFi -3- (t-butyldimethylsilyl-ether)-l l,15-bis(tetrahy- sothyl -3- oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGFi dropyranyl-ether) zu ergeben. NMR-Absorptionen wurden -3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-ll,15-bis(tetrahydropyranyl- len-PGFi -3- (t-butyldimethylsilyl ether) -ll, 15-bis (tetrahysothyl -3-oxa-l, 2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylene- PGFi dropyranyl ether). NMR absorptions were -3- (t-butyldimethylsilyl ether) -ll, 15-bis (tetrahydropyranyl-

beobachtet bei 4,52-5,12 und 6,53-7,308. Infrarot-Absorp- ether) (0,971 g), das Reaktionsprodukt aus Teil C, in trocke- observed at 4.52-5.12 and 6.53-7.308. Infrared absorber ether) (0.971 g), the reaction product from part C, in dry

tionsbanden wurden beobachtet bei 1600 und 1655 cm ~1. Si- nem Tetrahydrofuran (3 5 ml) wurde auf eine Temperatur von licagel DC. Rf = 0,39 in 10% Ethylacetat in Hexan. 0 °C abgekühlt und unter Stickstoff mit 0,75 M Tetrabutyl- tion bands were observed at 1600 and 1655 cm ~ 1. His tetrahydrofuran (3 5 ml) was brought to a temperature of licagel DC. Rf = 0.39 in 10% ethyl acetate in hexane. Cooled 0 ° C and under nitrogen with 0.75 M tetrabutyl

B. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy -9- methylen -3- 65 ammonium-fluorid (2,6 ml) versetzt. Die resultierende bern- B. A degassed solution of 9-deoxy-9-methylene -3- 65 ammonium fluoride (2.6 ml) was added. The resulting amber

oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF j -3- (t-bu- steinfarbige Lösung wurde während 2,5 Stunden bei einer tyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether), Temperatur von 0-50 C gerührt und zwischen Ethylacetat das Reaktionsprodukt aus Teil A, (1,33 g) in trockenem Te- (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) verteilt. Die Schichten oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylene-PGF j -3- (t-bust colored solution was used for 2.5 hours with a tyldimethylsilyl ether) -11 , 15-bis (tetrahydropyranyl ether), temperature of 0-50 C and stirred between ethyl acetate, the reaction product from part A, (1.33 g) in dry Te- (150 ml) and brine (150 ml). The layers

19 655 308 19 655 308

wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethyl- Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um acetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde an- 0,44 g eines schwachgelben Öles zu ergeben. were separated and the aqueous layer was dried with ethyl magnesium sulfate, filtered and concentrated to extract acetate (300 ml). The organic layer was added to 0.44 g of a pale yellow oil.

schliessend mit 0,5 M wässrigem Ammoniumchlorid Dieses rohe Produkt wurde an Silicagel (60 g) chromato- finally with 0.5 M aqueous ammonium chloride. This crude product was chromatographed on silica gel (60 g)

(150 ml), gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat graphiert, wobei mit 50% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert (150 ml), saturated aqueous sodium bicarbonate, eluting with 50% ethyl acetate in Skellysolve B.

(300 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrock- 5 wurde, und man erhielt 0,37 g eines Produktes, welches kri- (300 ml) and brine (150 ml), dried, and 0.37 g of a product was obtained which was critical.

net, filtriert und eingeengt, um 0,82 g des Produktes der For- stallisiert wurde, und welches 0,216 g des Titelproduktes er- net, filtered and concentrated to 0.82 g of the product of the pre-installed, and which 0.216 g of the title product

mel CLXXV zu ergeben, nämlich 9-Desoxy-9a-mesyloxyme- gab, nämlich 9-Desoxy-2', 9a-methano -3- oxa-4,5,6-tri- mel CLXXV to give, namely 9-deoxy-9a-mesyloxyme-, namely 9-deoxy-2 ', 9a-methano -3-oxa-4,5,6-tri-

thyl -3- oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGFr nor-3,7-(l\ 3'-inter-phenylen)-PGF1-methyl-ester. Der thyl -3-oxa-l, 2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylene-PGFr nor-3,7- (l \ 3'-inter-phenylene) -PGF1-methyl- ester. The

11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Eine Infrarot-Absorp- Schmelzbereich betrug 82-84 ° C. NMR-Absorptionen wur- 11,15-bis (tetrahydropyranyl ether). An infrared absorption melting range was 82-84 ° C. NMR absorptions were

tionsbande wurde beobachtet bei 3330 cm" '. Silicagel DC. Rf i0 den beobachtet bei 3,77,4,62,5,42-5,63 und 6,53-7,255. In- tion band was observed at 3330 cm "'. Silica gel DC. Rf i0 den observed at 3.77.4.62.5.42-5.63 and 6.53-7.255.

= 0,37 in 50% Ethylacetat in Hexan. frarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3520,3400 = 0.37 in 50% ethyl acetate in hexane. infrared absorption bands were observed at 3520.3400

E. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9a-mesyloxyme- und 1735 cm"1. Silicagel DC. Rf = 0,30 in 35% Aceton in thyl -3- oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGFr Methylenchlorid. E. A degassed solution of 9-deoxy-9a-mesyloxyme- and 1735 cm "1. Silica gel DC. Rf = 0.30 in 35% acetone in ethyl -3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor -3,7-inter-m-phenylene PGFr methylene chloride.

11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) (0,82 g), das Reaktions- H. Eine Lösung von 9-Desoxy-2'-9a-methano -3- oxa-produkt aus Teil D, wurde auf eine Temperatur von - 40 °C i; 4,5,6-trinor-3,7-(l', 3'-inter-phenylen)-PGFrmethyl-ester unter Argon abgekühlt und mit 57% Natriumhydrid (0,67 g) (0,15 g), das Reaktionsprodukt aus Teil G, in 5% Kaliumversetzt. Die resultierende Suspension wurde anschliessend hydroxid in 9:1 Methanol-Wasser (5,5 ml) wurde bei einer während 40 Min. bei einer Temperatur von — 40 °C und da- Temperatur von 0 °C unter Stickstoff gerührt. Die Lösung nach während 15 Min. bei einer Temperatur von 0 °C gerührt, wurde sofort trüb und ein Niederschlag bildete sich innerhalb Die Suspension wurde während weiteren 20 Min. gerührt, 20 von 5 Min. Das Reaktionsgut wurde anschliessend während 1 währenddem auf Raumtemperatur erwärmt wurde, und an- Stunde bei einer Temperatur von 0 °C gerührt, mit eiskalter schliessend wurde während 2,5 Stunden unter Rückfluss ge- Kochsalzlösung (90 ml) verdünnt, mit 1 N Salzsäure angesäu-rührt. Das Reaktionsgut wurde anschliessend auf eine Tem- ert und mit Ethylacetat (180 ml) extrahiert. Das Ethylacetat-peratur von 10 0 C abgekühlt, mit eiskalter Kochsalzlösung extrakt wurde anschliessend mit Kochsalzlösung (270 ml) ge-(200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (450 ml) extrahiert. 25 waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter redu-Die Ethylacetatextrakte wurden anschliessend mit Kochsalz- ziertem Druck eingeengt, um einen wachsigen Halbfestkörper lösung (300 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und einge- (0,131 g) zu ergeben, welcher kristallisiert wurde und 0,105 g engt, um 0,72 g des rohen Produktes der Formel CLXXVI zu des Titelproduktes ergab, nämlich 9-Desoxy-2', 9a-methano ergeben. Das rohe Produkt wurde an Silicagel (175 g) chro- -3- oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l', 3'-inter-phenylen)PGF1. Der matographiert, wobei mit 25 % Ethylacetat in Skellysolve B 30 Schmelzbereich betrug 131-133 ° C. NMR-Absorptionen eluiert wurde, und man erhielt 0,49 g 9-Desoxy-2', 9a-me- wurden beobachtet bei 4,68,5,48-5,72,6,68-7,228. Infrarot-thano -3- oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-(l ', 3'-inter-phenylen)- Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3460,3280,1735, PGFrl l,15-bis-(tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptio- 1720 und 1700 cm-1. 11,15-bis (tetrahydropyranyl ether) (0.82 g), the reaction H. A solution of 9-deoxy-2'-9a-methano -3-oxa product from Part D was brought to a temperature of - 40 ° C i; 4,5,6-trinor-3,7- (l ', 3'-inter-phenylene) -PGFrmethyl ester cooled under argon and with 57% sodium hydride (0.67 g) (0.15 g), the reaction product from part G, mixed with 5% potassium. The resulting suspension was then hydroxide in 9: 1 methanol-water (5.5 ml) was stirred under nitrogen for 40 minutes at a temperature of -40 ° C. and a temperature of 0 ° C. After the solution had been stirred at a temperature of 0 ° C. for 15 minutes, it became cloudy immediately and a precipitate formed. The suspension was stirred for a further 20 minutes, 20 minutes out of 5 minutes. The reaction mixture was then warmed to room temperature during 1 hour was stirred and stirred for an hour at a temperature of 0 ° C., then closing with ice-cold, diluted with brine (90 ml) under reflux for 2.5 hours, acidified with 1 N hydrochloric acid. The reaction mixture was then subjected to a temperature and extracted with ethyl acetate (180 ml). The ethyl acetate temperature was cooled from 10 ° C., extract with ice-cold saline solution was then diluted (200 ml) with saline solution (270 ml) and extracted with ethyl acetate (450 ml). Wash 25, dry over magnesium sulfate and under reduced pressure. The ethyl acetate extracts were then concentrated with sodium chloride pressure to give a waxy semi-solid solution (300 ml), dried, filtered and added (0.131 g), which was crystallized and 0.105 narrowed to 0.72 g of the crude product of the formula CLXXVI to give the title product, namely 9-deoxy-2 ', 9a-methano. The crude product was purified on silica gel (175 g) chro--3-oxa-4,5,6-trinor-3,7- (l ', 3'-inter-phenylene) PGF1. The matographed, eluting with 25% ethyl acetate in Skellysolve B 30 melting range was 131-133 ° C. NMR absorptions, and 0.49 g of 9-deoxy-2 ', 9a-me- were observed at 4.68 , 5.48-5.72.6.68-7.228. Infrared thano -3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7- (l ', 3'-inter-phenylene) absorption bands were observed at 3460,3280,1735, PGFrl l, 15 -bis- (tetrahydropyranyl ether). NMR absorption 1720 and 1700 cm-1.

nen wurden beobachtet bei 4,77,5,32-6,03 und 6,52-7,228. Nen were observed at 4.77.5.32-6.03 and 6.52-7.228.

Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3340 35 Beispiel 7 Infrared absorption bands were observed at 3340 35 Example 7

und 1670 cm"1. Silicagel DC. Rf = 0,56 in 35% Ethylacetat 9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(r,3'-in- and 1670 cm "1st silica gel TLC. Rf = 0.56 in 35% ethyl acetate 9-deoxy-2 ', 9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7- (r, 3' -in-

in Hexan. ter-phenylen)-16,16-difluor-PGF] (Formel XI: X] ist in hexane. ter-phenylene) -16,16-difluoro-PGF] (Formula XI: X]

F. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-2', 9a-methano -3- -COOH, L, ist a-Fluor:ß-Fluor, R20, R20» R21» R23 und R24 oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-(r3'-inter-phenylen)-PGFi-l 1,15- bedeuten alle Wasserstoff, Z4 ist-CH2-, R22 ist ß-Wasserstoff, bis(tetrahydropyranyl-ether) (0,47 g), das Reaktionsprodukt 40 R8, Yb M, und R7 sind in Beispiel 8 definiert) und der ent-aus Teil E, in trockenem Glyme ( 15 ml) wurde auf eine Tem- sprechende Methylester (Xi bedeutet -COOCH3). F. A degassed solution of 9-deoxy-2 ', 9a-methano -3- -COOH, L, is a-fluorine: ß-fluorine, R20, R20 »R21» R23 and R24 oxa-l, 2,4, 5,6-pentanor-3,7- (r3'-inter-phenylene) -PGFi-l 1,15- all mean hydrogen, Z4 is -CH2-, R22 is β-hydrogen bis (tetrahydropyranyl ether) (0 , 47 g), the reaction product 40 R8, Yb M, and R7 are defined in Example 8) and the ent-from part E, in dry glyme (15 ml) was on an appropriate methyl ester (Xi means -COOCH3).

peratur von 0 0 C abgekühlt und unter Stickstoff mit Methyl- Vergleiche Formelschema G. temperature of 0 0 C cooled and under nitrogen with methyl - see formula G.

brom-acetat (0,26 ml) behandelt, gefolgt von der Hinzugabe A. Diethyl-ether (55 ml) Tri-n-butylphosphin (2,28 g) und einer 57% Natriumhydridsuspension (0,136 g). Anschlies- Kupferjodid (2,13 g) wurden vereint unter Rühren und das send an ein heftiges Aufbrausen wurde ein weisser Nieder- 45 resultierende Gemisch wurde abwechslungsweise entgast und schlag gebildet. Die resultierende Suspension wurde während mit Stickstoff gespült bei einer Temperatur von 25 °C wäh- bromoacetate (0.26 ml), followed by the addition of A. diethyl ether (55 ml) tri-n-butylphosphine (2.28 g) and a 57% sodium hydride suspension (0.136 g). Subsequent copper iodide (2.13 g) was combined with stirring and the violent effervescence was a white low 45 resulting mixture was alternately degassed and formed. The resulting suspension was flushed with nitrogen at a temperature of 25 ° C during

2,5 Stunden bei einer Temperatur von 0-5 °C gerührt, mit eis- rend 1 Stunde. Die resultierende Lösung wurde anschliessend kalter Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat auf eine Temperatur von - 78 °C abgekühlt und wurde hierin Stirred for 2.5 hours at a temperature of 0-5 ° C, with freezing 1 hour. The resulting solution was then diluted with cold saline (200 ml) and cooled to a temperature of -78 ° C with ethyl acetate and was therein

(450 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit als Lösung 32-1 bezeichnet. Anschliessend wurden 60 ml was- (450 ml) extracted. The ethyl acetate extracts were designated as solution 32-1. Then 60 ml was

Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat so serfreier Diethyl-ether und 6,47 g m-Brom-phenol-t-butyldi- Saline solution (300 ml), washed over magnesium sulfate so ser free diethyl ether and 6.47 g of m-bromophenol-t-butyldi

getrocknet, filtriert und zu einem schwachgelben Öl (0,62 g) methylsilyl-ether vereint und die resultierende Lösung wurde eingeengt, einer Verbindung der Formel CLXXVII, nämlich abwechslungsweise entgast und mit Stickstoff gespült und auf 9-Desoxy-2', 9a-methano -3- oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l', 3'-inter- eine Temperatur von - 78 °C gekühlt. Nach dem Abkühlen phenylen)-PGFrmethylester-11,15-bis(tetrahydropyranyl- wurde das resultierende Gemisch mit 44,16 ml einer 1,02 M- dried, filtered and combined to a pale yellow oil (0.62 g) methylsilyl ether and the resulting solution was concentrated, a compound of the formula CLXXVII, namely degassed alternately and flushed with nitrogen and on 9-deoxy-2 ', 9a-methano -3- oxa-4,5,6-trinor-3,7- (l ', 3'-inter- cooled to a temperature of -78 ° C. After cooling phenylene) -PGFrmethyl ester-11,15-bis (tetrahydropyranyl the resulting mixture was mixed with 44.16 ml of a 1.02 M

ether). Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 55 Lösung von 6-Butyllithium in n-Pentan behandelt. Dieses Re- ether). Infrared absorption bands were observed when 55 solution of 6-butyllithium in n-pentane was treated. This re-

1765 und 1740 cm"1. aktionsgemisch wurde anschliessend bei einer Temperatur 1765 and 1740 cm "1st action mixture was then at one temperature

G. Eine Lösung von 9-Desoxy-2', 9a-methano -3- oxa- von — 78 °C während 1 Stunde gerührt und hierin im folgen-4,5,6-trinor-3,7-(l', 3'-inter-phenylen)-PGF!-methyl-ester- den als Lösung 32-11 bezeichnet. Die Lösung 32-II wurde an-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) (0,62 g), das Reaktions- schliessend unter Rühren während 15 Min. zur Lösung 32-1 produkt aus Teil F, in Essigsäure (15 ml), Wasser (7,5 ml) 60 unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die resultierende und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei einer Temperatur von Lösung änderte die Farbe von klar, nach gelb, nach orange-45 °C unter Stickstoff während 2,75 Stunden zur Reaktion ge- braun, nach braun. Das resultierende Gemisch wurde anbracht, abgekühlt und mit eiskalter Kochsalzlösung (200 ml) schliessend bei einer Temperatur von - 78 °C während 30 verdünnt. Die resultierende Suspension wurde mit Ethylace- Min. gerührt und als Lösung 32-111 bezeichnet. Anschliessend tat (400 ml) extrahiert, und die organischen Extrakte wurden 65 wurden 4a-Hydroxy-3ß-(4', 4'-difluor-3'a-hydroxy-trans-r-mit Kochsalzlösung (400 ml), gesättigtem, wässrigem Natri- octenyl) -2- methylen-cyclopentanon-4,3'-bis(tetrahydropyran umbicarbonat (600 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewa- -2- yl-ether), 4 g, Beispiel 25 der US-PS 4 181 798, und sehen. Die Ethylacetatextrakte wurden anschliessend über 38 ml wasserfreier trockener Ethylether vereint unter Rühren G. A solution of 9-deoxy-2 ', 9a-methano-3-oxa- stirred at -78 ° C for 1 hour and subsequently-4,5,6-trinor-3,7- (l', 3'-inter-phenylene) -PGF! -Methyl ester- denoted as solution 32-11. Solution 32-II became an-11,15-bis (tetrahydropyranyl ether) (0.62 g), the reaction then closing with stirring for 15 min. To solution 32-1 product from part F, in acetic acid (15 ml ), Water (7.5 ml) 60 under a nitrogen atmosphere. The resulting and tetrahydrofuran (5 ml) at a temperature of solution changed color from clear to yellow, to orange-45 ° C under nitrogen for 2.75 hours for reaction to brown. The resulting mixture was attached, cooled and then diluted with ice-cold saline (200 ml) at a temperature of -78 ° C for 30. The resulting suspension was stirred with Ethylace-Min. And referred to as solution 32-111. Subsequently tat (400 ml) was extracted and the organic extracts became 65 4a-hydroxy-3ß- (4 ', 4'-difluoro-3'a-hydroxy-trans-r-with brine (400 ml), saturated, aqueous Natri-octenyl) -2-methylene-cyclopentanone-4,3'-bis (tetrahydropyran umbicarbonate (600 ml) and saline (200 ml) Gewa-2-yl ether), 4 g, Example 25 of US Pat. No. 4 181 798, and see. The ethyl acetate extracts were then combined over 38 ml of anhydrous dry ethyl ether with stirring

655 308 655 308

20 20th

und das resultierende Gemisch wurde abwechslungsweise entgast und mit Stickstoff gespült und anschliessend auf eine Temperatur von - 78 °C abgekühlt. Die resultierende Lösung wurde hierin als Lösung 32-IV bezeichnet. Die Lösung 32-IV wurde anschliessend zur Lösung 32-111 unter heftigem Rühren während 25 Min. bei einer Temperatur von — 78 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend bei einer Temperatur von - 78 °C während 30 Min. gerührt und danach zur 100 ml 8% Eisessig in Diethylether (—40 °C) unter heftigem Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden danach mit wässrigem Kaliumbicarbonat in Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und an Silicagel chromatographiert, wobei mit 20% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 5,56 g der reinen Verbindung der Formel CLXXI: 16,16-DifIuor -3- oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-pheny-len-PGE] -3- (t-butyldimethylsilyl-ether)-ll,15-bis(tetrahy-dropyran -2- yl-ether). NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,18,3,1-5,0,5,67,6,52-6,88 und 6,88-7,25. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1745, 1600,1585,1490,1275,1260,1200,1155,1125,1075,1035, 1025,975,840 und 780 cm- Silicagel DC. Rf = 0,36 und 0,41 in 25% Ethylacetat in Skellysolve B. Silicagel DC. Rf = 0,5 in 5% Aceton in Methylenchlorid. and the resulting mixture was alternately degassed and purged with nitrogen and then cooled to a temperature of -78 ° C. The resulting solution was referred to herein as Solution 32-IV. Solution 32-IV was then added to solution 32-111 with vigorous stirring for 25 minutes at a temperature of -78 ° C. under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was then stirred at a temperature of -78 ° C. for 30 minutes and then added to 100 ml of 8% glacial acetic acid in diethyl ether (-40 ° C.) with vigorous stirring and under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was then diluted with brine and extracted with diethyl ether. The ethereal extracts were then washed with aqueous potassium bicarbonate in brine, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and chromatographed on silica gel, eluting with 20% ethyl acetate in Skellysolve B, to give 5.56 g of the pure compound of formula CLXXI: 16,16-DifIuor -3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylene-PGE] -3- (t-butyldimethylsilyl ether) -ll, 15 -bis (tetrahy dropyran -2- yl ether). NMR absorptions (CDC13) were observed at 0.18.3.1-5.0.5.67.6.52-6.88 and 6.88-7.25. Infrared absorption bands were observed at 1745, 1600, 1585, 1490, 1275, 1260, 1200, 1155, 125, 1075, 1035, 1025, 975, 840 and 780 cm silica gel TLC. Rf = 0.36 and 0.41 in 25% ethyl acetate in Skellysolve B. silica gel DC. Rf = 0.5 in 5% acetone in methylene chloride.

B. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, Teil A, wurden 3,47 g des Reaktionsproduktes aus Teil A dieses Beispiels in 2,98 g des Produktes der Formel CLXXII übergeführt, einem farblosen Öl, nämlich 9-Desoxy -9- methylen -3- oxa- B. According to the procedure of Example 6, Part A, 3.47 g of the reaction product from Part A of this example was converted into 2.98 g of the product of formula CLXXII, a colorless oil, namely 9-deoxy -9-methylene -3 - oxa-

1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16-difluor-PGF ] -3- (t-butylsilyl-ether)-l l,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,17,0,97, 1,0-3,2,3,2-4,4,4,4-5,0,5,3-6,0 und 6,4-7,35. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1655,1605,1585, 1485,1275,1260,1200,1144,1125,1080,1025,970,870 und 780 cm~ Silicagel DC. Rf = 0,31 und 0,36 in 10% Ethylacetat in Hexan. 1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylene-16,16-difluoro-PGF] -3- (t-butylsilyl ether) -ll, 15-bis (tetrahydropyranyl ether ). NMR absorptions were observed at 0.17.0.97, 1.0-3.2.3.2-4.4.4.4-5.0.5.3-6.0 and 6.4- 7.35. Infrared absorption bands were observed at 1655, 1605, 1585, 1485, 1275, 1260, 1200, 1144, 125, 1080, 1025, 970, 870 and 780 cm ~ silica gel TLC. Rf = 0.31 and 0.36 in 10% ethyl acetate in hexane.

C. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, Teil B, wurden 2,83 g des Reaktionsproduktes aus Teil B von diesem Beispiel in 2,5 g des Produktes der Formel CLXXIII übergeführt, einem farblosen Öl, nämlich 9-Desoxy-9a-(hydroxymethyl) -3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16-difluor-PGF] -3- (butyldimethylsilyl-ether)-ll,15-bis(tetrahydropy-ranyl-ether). NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,18,0,98,1,15-3,0,3,0-4,5,4,5-5,0,5,3-5,9 und C. According to the procedure of Example 6, Part B, 2.83 g of the reaction product from Part B of this example was converted to 2.5 g of the product of formula CLXXIII, a colorless oil, namely 9-deoxy-9a- (hydroxymethyl ) -3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylene-16,16-difluoro-PGF] -3- (butyldimethylsilyl ether) -ll, 15-bis (tetrahydropy ranyl ether). NMR absorptions (CDC13) were observed at 0.18.0.98.1.15-3.0.3.0-4.5.4.5-5.0.5.3-5.9 and

6.4-7,35. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3460,1670,1600,1585,1485,1275,1260,1160,1135, 6.4-7.35. Infrared absorption bands were observed at 3460.1670.1600.1585.1485.1275.1260.1160.1135,

1125,1075,1025,975,840 und 780 cm"1. Silicagel DC. Rf = 0,28 in 35% Ethylacetat in Hexan. 1125,1075,1025,975,840 and 780 cm "1. Silica gel TLC. Rf = 0.28 in 35% ethyl acetate in hexane.

D. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, Teil C, wurde das Reaktionsprodukt aus Teil C von diesem Beispiel (2,29 g) in 1,83 g des Produktes der Formel CLXXIV übergeführt, einem farblosen Öl, nämlich 9-Desoxy-9a-mesyloxymethyl -3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16-difluor-PGF] -3- (t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropy-ranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,18,0,98,1,15-2,85,2,95,3,11-4,5,4,5-5,0,5,2-5,9 und D. According to the procedure of Example 6, Part C, the reaction product from Part C of this example (2.29 g) was converted into 1.83 g of the product of formula CLXXIV, a colorless oil, namely 9-deoxy-9a mesyloxymethyl -3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylene-16,16-difluoro-PGF] -3- (t-butyldimethylsilyl ether) -11.15 -bis (tetrahydropy ranyl ether). NMR absorptions were observed at 0.18.0.98.1.15-2.85.2.95.3.11-4.5.4.5-5.0.5.2-5.9 and

6.5-7,45. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 2930,2860,1605,1590,1490,1465,1440,1360,1275, 1200,1175,1120,1025,975 und 840 cm'1. Silicagel DC. Rf = 0,28 in 30% Ethylacetat und Hexan. 6.5-7.45. Infrared absorption bands were observed at 2930.2860, 1605, 1590, 1490, 1465, 1440, 1360, 1275, 1200, 1175, 1120, 1025, 975 and 840 cm'1. Silica gel DC. Rf = 0.28 in 30% ethyl acetate and hexane.

E. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, Teil D, wurden 1,7 g des Reaktionsproduktes aus Teil D von diesem Beispiel in 1,6 g des Produktes der Formel CLXXV übergeführt, einem gelben Öl, nämlich 9-Desoxy-9a-mesyloxymethyl -3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16-difluor- E. According to the procedure of Example 6, Part D, 1.7 g of the reaction product from Part D of this example was transferred to 1.6 g of the product of formula CLXXV, a yellow oil, namely 9-deoxy-9a-mesyloxymethyl 3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylene-16,16-difluoro-

PGFj-1 l,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Silicagel DC. Rf = 0,34 in Ethylacetat und Hexan (1:1). PGFj-1 l, 15-bis (tetrahydropyranyl ether). Silica gel DC. Rf = 0.34 in ethyl acetate and hexane (1: 1).

F. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, Teil E, wurden 1,52 g des Reaktionsproduktes aus Teil D von diesem Bei- F. According to the procedure of Example 6, Part E, 1.52 g of the reaction product from Part D were

5 spiel in 0,83 g des Produktes der Formel CLXXVI übergeführt, einem weissen Schaum, nämlich 9-Desoxy-2', 9a-me-thano -3- oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-(l', 3'-inter-phenylen)-16,16-difluor-PGF r 11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,95,1,05-2,95, io 3,5-5,0,5,3-6,0 und 6,5-7,25. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3350,2930,1670,1615,1590,1465, 1280,1200,1120,1070 und 975 cm-1. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 534,451,446,402 und 348. Silicagel DC. Rf = 0,26 in Ethylacetat und Hexan (1:3) und Rf = 0,40 in Ace-ls ton und Methylenchlorid (1:19). 5 games transferred into 0.83 g of the product of the formula CLXXVI, a white foam, namely 9-deoxy-2 ', 9a-me-thano -3-oxa-l, 2,4,5,6-pentanor-3, 7- (l ', 3'-inter-phenylene) -16,16-difluoro-PGF r 11,15-bis (tetrahydropyranyl ether). NMR absorptions were observed at 0.95.1.05-2.95, io 3.5-5.0.5.3-6.0 and 6.5-7.25. Infrared absorption bands were observed at 3350, 2930, 1670, 1615, 1590, 1465, 1280, 1200, 1120, 1070 and 975 cm-1. The mass spectrum showed peaks at 534,451,446,402 and 348. Silicagel DC. Rf = 0.26 in ethyl acetate and hexane (1: 3) and Rf = 0.40 in acetone and methylene chloride (1:19).

G. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, Teil F, wurden 0,80 g des Reaktionsproduktes aus Teil F von diesem Beispiel in 1,06 g des Produktes der Formel CLXXVII übergeführt, einem farblosen Öl, nämlich 9-Desoxy-2', 9a-methano -3- oxa- G. According to the procedure of Example 6, Part F, 0.80 g of the reaction product from Part F of this example was converted to 1.06 g of the product of formula CLXXVII, a colorless oil, namely 9-deoxy-2 ', 9a -methano -3- oxa-

2o4,5,6-trinor-3,7-(r,3'-inter-phenylen)-16,16-difluor-PGFr methyl-ester-1 l,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Silicagel DC. Rf = 0,44 in 5% Aceton und Methylenchlorid. 2o4,5,6-trinor-3,7- (r, 3'-inter-phenylene) -16,16-difluoro-PGFr methyl ester-1 l, 15-bis (tetrahydropyranyl ether). Silica gel DC. Rf = 0.44 in 5% acetone and methylene chloride.

H. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, Teil G, wurden 1,0 g des Reaktionsproduktes aus Teil G von diesem Beispiel H. According to the procedure of Example 6, Part G, 1.0 g of the reaction product from Part G of this example was

25 in 0,62 g des kristallinen Methylester-Titelproduktes übergeführt, ein weisser Festkörper der Formel CLXXVIII. Die Umkristallisation aus Hexan in Diethylether ergab ein Material mit einem Schmelzbereich von 93-95 °C. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,95,1,10-2,90,2,90-4,8, 3o 5,4-5,8 und 6,4-7,35. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3560,3400,1765,1750,1735,1720,1675, 1605,1585,1270,1215,1205,1120,1105,1080,1010,970 und 770 cm-1. Das Massenspektrum des bis-Trimethylsilyl-Deri-vates zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 582,2997. Silica-35 gel DC. Rf = 0,35 in Hexan und Ethylacetat (1:4). 25 transferred to 0.62 g of the crystalline methyl ester title product, a white solid of the formula CLXXVIII. Recrystallization from hexane in diethyl ether gave a material with a melting range of 93-95 ° C. NMR absorptions were observed at 0.95.1.10-2.90.2.90-4.8, 30 5.4-5.8 and 6.4-7.35. Infrared absorption bands were observed at 3560.3400, 1765, 1750, 1735, 1720, 1675, 1605, 1585, 1270, 1215, 1205, 1120, 105, 1080, 1010, 970 and 770 cm-1. The mass spectrum of the bis-trimethylsilyl derivative showed a high resolution peak at 582.2997. Silica-35 gel DC. Rf = 0.35 in hexane and ethyl acetate (1: 4).

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, Teil H, wurde das Reaktionsprodukt aus Teil H von diesem Beispiel (0,25 g) in das Carbonsäure-Titelprodukt (158 mg) übergeführt, einem kristallinen Festkörper. Der Schmelzbereich betrug 40 128-130 °C. NMR-Absorptionen (COCl3) wurden beobachtet bei 0,9,1,3-3,0,3,0-4,6,4,68,4,8-5,5,6,5-6,9, 5,5-5,9 und 6,6-7,35. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3570,3480,3370,3220,2800,1740,1720,1605,1585, 1235,1210,1125,1105,1080,1000 und 970 cm"Das Mas-45 senspektrum für das tris-Trimethylsilyl-Derivat zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 640,3232. Silicagel DC. Rf = 0,18 im A-IX-Lösungsmittelsystem. According to the procedure of Example 6, Part H, the reaction product from Part H of this Example (0.25 g) was converted to the carboxylic acid title product (158 mg), a crystalline solid. The melting range was 40 128-130 ° C. NMR absorptions (COCl3) were observed at 0.9.1.3-3.0.3.0-4.6.4.68.4.8-5.5.6.5-6.9.5 , 5-5.9 and 6.6-7.35. Infrared absorption bands were observed at 3570.3480.3370.3220.2800.1740.1720.1605.1585, 1235.1210.1125.1105.1080.1000 and 970 cm "The Mas-45 spectrum for the tris-trimethylsilyl- Derivative showed a high resolution peak at 640.3232 silica gel DC.Rf = 0.18 in the A-IX solvent system.

Gemäss dem Verfahren der Beispiele 6 und 7 wurden alle der verschiedenen Produkte der Formel CLXXVIII in der 50 Form der freien Säure oder in der Form der Ester hergestellt aus den entsprechenden Reaktanten der Formel CLXXI. According to the procedure of Examples 6 and 7, all of the different products of the formula CLXXVIII in the form of the free acid or in the form of the esters were prepared from the corresponding reactants of the formula CLXXI.

Beispiel 8 Example 8

9-Desoxy-2', 9a-methano -3- oxa-4,5,6,13,14,15,16,17,18, 5519,20-undecanor-3,7-(l', 3'-interphenylen)-12-formyl-PGFr methyl-ester (Formel CCXXII: X, ist-COOCH3, Z4 ist —CH2—, R2o, R21 und R23 sind Wasserstoff, R22 bedeutet ß-Wasserstoff und R18 hat die Bedeutung von Tetrahydropyran -2- yl-oxy). 9-deoxy-2 ', 9a-methano -3-oxa-4,5,6,13,14,15,16,17,18, 5519,20-undecanor-3,7- (l', 3'- interphenylene) -12-formyl-PGFr methyl ester (formula CCXXII: X, is-COOCH3, Z4 is -CH2—, R2o, R21 and R23 are hydrogen, R22 means β-hydrogen and R18 has the meaning of tetrahydropyran -2- yl-oxy).

60 Vergleiche Formelschema I. 60 Compare formula scheme I.

Ozon wurde durch eine Lösung von 0,72 g des Reaktionsproduktes aus Beispiel 6, Teil F, in 50 ml absolutem Methanol bei einer Temperatur von —78 °C während 5 Min. hindurchgeblasen. Danach wurde Sauerstoff durch die resultie-65 rende Lösung während 5 Min. hindurchgeblasen und die Lösung wurde mit 16 ml Dimethylsulfid versetzt. Nach 16-stün-digem Stehen bei einer Temperatur von 0 °C unter einer Stick-stoffatmosphäre und während 2 bis 1/2 Stunde bei umgeben- Ozone was bubbled through a solution of 0.72 g of the reaction product from Example 6, Part F, in 50 ml of absolute methanol at a temperature of -78 ° C for 5 minutes. Then oxygen was bubbled through the resulting solution for 5 minutes and 16 ml of dimethyl sulfide was added to the solution. After standing for 16 hours at a temperature of 0 ° C under a nitrogen atmosphere and for 2 to 1/2 hours with

21 655 308 21 655 308

der Temperatur wurde die Lösung mit 200 m! Ethylacetat sehen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reverdünnt, nacheinander mit 100 ml Kochsalzlösung, 100 ml duziertem Druck eingeengt, um 0,42 g eines farblosen Öles zu gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 100 ml ergeben, und an 60 g Silicagel chromatographiert, wobei mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat 40% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und an 175 g 5 0,36 g eines Epimerengemisches der C-15-Alkohole. Silicagel Silicagel chromatographiert, wobei mit 35% Ethylacetat in DC. Rf = 0,20 in 40% Ethylacetat in Hexan. the temperature became 200 m! See ethyl acetate, dry over anhydrous sodium sulfate, dilute under re-dilution, successively with 100 ml brine, 100 ml reduced pressure to give 0.42 g of a colorless oil to saturated aqueous sodium bicarbonate and 100 ml, and chromatographed on 60 g silica gel, with Brine, eluted over anhydrous sodium sulfate 40% ethyl acetate in hexane to give dried, concentrated under reduced pressure and 175 g of 5 0.36 g of an epimeric mixture of the C-15 alcohols. Chromatograph silica gel using 35% ethyl acetate in TLC. Rf = 0.20 in 40% ethyl acetate in hexane.

Hexan eluiert wurde, und man erhielt 367 mg des Titelpro- C. Eine Lösung des Reaktionsproduktes aus obigem Teil duktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDC13) B in 3 ml Tetrahydrofuran, 4,5 ml Wasser und 9 ml Essigwurden beobachtet bei 1,0-3,0,3,1-4,5,3,63,6,45-7,34 und säure wurde auf eine Temperatur von 45 °C unter einer Stick-9,778. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 388 und 304. Si- io stoffatmosphäre während 2,5 Stunden erwärmt, abgekühlt, licagel DC. Rf = 0,19 und 0,22 in 25% und 30% Ethylacetat mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, mit 200 ml Ethylace-in Hexan. tat extrahiert, mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, mit Hexane was eluted, and 367 mg of the title product was obtained. A solution of the reaction product from the above part of the product as a colorless oil. NMR absorptions (CDC13) B in 3 ml of tetrahydrofuran, 4.5 ml of water and 9 ml of vinegar were observed at 1.0-3.0.3.1-4.5.3.63.6.45-7.34 and acid was heated to a temperature of 45 ° C under a stick of 9.778. The mass spectrum showed peaks at 388 and 304. Siio atmosphere heated, cooled, licagel DC for 2.5 hours. Rf = 0.19 and 0.22 in 25% and 30% ethyl acetate, washed with 100 ml of brine, with 200 ml of ethyl acetate in hexane. extracted, washed with 100 ml of saline, with

300 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 300 ml saturated, aqueous sodium bicarbonate and

Beispiel 9 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natri- Example 9 100 ml of saline solution, washed over anhydrous sodium

9-Desox 2', 9a-methano-20-methyl -3- oxa-4,5,6-tri- is umsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck zu einem gel- 9-Deox 2 ', 9a-methano-20-methyl -3-oxa-4,5,6-tri-sulfate, dried under reduced pressure to a gel

nor-3,7-(l', 3'-inter-phenylen)-PGF[ (Formel XI: Xb Z4, Rg, ben Öl eingeengt und an 60 g Silicagel chromatographiert, nor-3,7- (l ', 3'-inter-phenylene) -PGF [(formula XI: Xb Z4, Rg, ben oil concentrated and chromatographed on 60 g silica gel,

R2o, Rai, R22, R23, R24, Y], M] und Li sind in Beispiel 6 defi- wobei mit 20% Ethylacetat in Methylenchlorid eluiert wurde, R 2o, Rai, R22, R23, R24, Y], M] and Li are defined in Example 6, eluting with 20% ethyl acetate in methylene chloride,

niert und R7 hat die Bedeutung von n-Pentyl) sein Methyl- und man erhielt 96 mg 9-Desoxy-2', 9<x-methano -20- methyl ester (Zi hat die Bedeutung von -COQCH3), sein 15-Epiiner -3- oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l,3-interphenylen) -15- epi-PGFr niert and R7 has the meaning of n-pentyl) its methyl and 96 mg of 9-deoxy-2 ', 9 <x-methano-20-methyl ester (Zi has the meaning of -COQCH3), its 15-epiiner -3- oxa-4,5,6-trinor-3,7- (1,3-interphenylene) -15- epi-PGFr

(M) ist a-H:ß-OH) und der 15-epimere Methylester (Mi ist 20 methyl-ester als ein farbloses Öl und 159 mg 9-Desoxy-2', 9a- (M) is a-H: ß-OH) and the 15-epimeric methyl ester (Mi is 20 methyl ester as a colorless oil and 159 mg of 9-deoxy-2 ', 9a-

a-H:ß-OH und Zx ist-COOCH3). methano -20-methyl-3- oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l,3-inter-phe- a-H: ß-OH and Zx is -COOCH3). methano -20-methyl-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7- (1,3-inter-phe-

Vergleiche Formelschema I. nylen)-PFGi-methyl-ester als einen weissen Festkörper. Die Compare formula scheme I. nylen) -PFGi-methyl-ester as a white solid. The

A. Eine Suspension von 56 mg einer 57% Natriumhydrid- Umkristallisation der 15a-Hydroxy-Verbindung aus warmem dispersion in Mineralöl und 4 ml Tetrahydrofuran bei einer Hexan in Diethylether ergab 140 mg eines weissen Festkör-Temperatur von 0 °C unter einer Stickstoffatmosphäre v/urde 25 pers. Der Schmelzbereich betrug 79-82 °C. Für den Titelpro-mit einer Lösung von 286 mg Dimethyl -2- oetylphosphonat dukt-Methylester wurden NMR-Absorptionen beobachtet in 4 ml Tetrahydrofuran behandelt, während 5 Min. bei einer bei 0,92,1,08-3,0,3,38-4,5,4,64,5,33-5,70 und 6,5-7,48. Temperatur von 0 °C gerührt, während 1 Stunde bei umge- Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte ei-bender Temperatur gerührt, auf eine Temperatur von 0 °C nen Hochauflösungs-Peak bei 560,3375. Silicagel DC. Rf = abgekühlt, mit einer Lösung aus 0,39 g des Titelproduktes 30 0,19 in 20% Ethylacetat in Methylenchlorid und Rf = 0,31 in aus Beispiel 36 und 4 ml Tetrahydrofuran versetzt, während 2 20% Hexan in Ethylacetat. Für die 15-epi Verbindung wur-bis 1/2 Stunde bei umgebender Temperatur gerührt, auf eine den NMR-Absorptionen (CDC13) beobachtet bei 0,89, Temperatur von 0 °C abgekühlt, zu einer Lösung aus 40 ml 1,07-3,0,3,7-4,33,4,63,5,5-5,8 und 6,55-7,378. Infrarot-Ab-Ethylacetat, welche einige Tropfen an Essigsäure enthielt, sorptionsbanden wurden beobachtet bei 3360,1765,1750, hinzugegeben, mit 120 ml Ethylacetat extrahiert, mit 30 ml 351735,1605,1585,1470,1440,1205,1120,1080,970 und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, mit 770 cm-1. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natri- zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 560,3385. Silicagel DC. umsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck zu einem Öl Rf = 0,35 in 20% Aceton und Methylenchlorid und Rf = eingeengt, und an 60 g Silicagel chromatographiert, wobei 0,45 in 20% Hexan und Ethylacetat. A. A suspension of 56 mg of a 57% sodium hydride recrystallization of the 15a-hydroxy compound from warm dispersion in mineral oil and 4 ml of tetrahydrofuran with a hexane in diethyl ether gave 140 mg of a white solid temperature of 0 ° C. under a nitrogen atmosphere v / urde 25 pers. The melting range was 79-82 ° C. NMR absorptions were observed in 4 ml of tetrahydrofuran for the title pro-with a solution of 286 mg of dimethyl -2-ethylphosphonate ductile methyl ester, while 5 minutes at 0.92.1.08-3.0.3, 38-4,5,4,64,5,33-5,70 and 6,5-7,48. The temperature of 0 ° C. was stirred for 1 hour at ambient temperature. The mass spectrum of the trimethylsilyl derivative showed the same temperature, at a temperature of 0 ° C., a high-resolution peak at 560.3375. Silica gel DC. Rf = cooled, a solution of 0.39 g of the title product 30 0.19 in 20% ethyl acetate in methylene chloride and Rf = 0.31 in Example 36 and 4 ml of tetrahydrofuran, while 2 20% hexane in ethyl acetate. For the 15-epi compound, the mixture was stirred at ambient temperature for up to 1/2 hour, monitored by an NMR absorption (CDC13) at 0.89, temperature of 0 ° C., to a solution of 40 ml of 1.07. 3,0,3,7-4,33,4,63,5,5-5,8 and 6,55-7,378. Infrared Ab-ethyl acetate, which contained a few drops of acetic acid, sorption bands were observed at 3360.1765.1750, added, extracted with 120 ml of ethyl acetate, with 30 ml of 351 735, 1605, 1585, 1470, 1440, 1205, 1120, 1080, 970 and saturated aqueous sodium bicarbonate, washed at 770 cm-1. The mass spectrum of the trimethylsilyl derivative washed 30 ml saline, over anhydrous sodium showed a high resolution peak at 560.3385. Silica gel DC. dried sulfate, concentrated under reduced pressure to an oil Rf = 0.35 in 20% acetone and methylene chloride and Rf =, and chromatographed on 60 g silica gel, 0.45 in 20% hexane and ethyl acetate.

mit 25% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 40 D. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, Teil H, wurde was eluted with 25% ethyl acetate in hexane to give 40 D. According to the procedure of Example 6, Part H, was

0,42 g eines farblosen Öles, nämlich 9,15-Didesoxy-15-ke- das 15a-Hydroxy-Titelprodukt aus Teil C (94 mg) in das to-2',9-methano-20-methyl-4,5,6-trinor-3,7-(r3'-inter-pheny- 9-Desoxy-2', 9a-methano -20- methyl -3- oxa-4,5,6-trinor-3,7- 0.42 g of a colorless oil, namely 9,15-dideoxy-15-ke the 15a-hydroxy title product from part C (94 mg) into the to-2 ', 9-methano-20-methyl-4,5 , 6-trinor-3,7- (r3'-inter-pheny-9-deoxy-2 ', 9a-methano -20- methyl -3- oxa-4,5,6-trinor-3,7-

len)-PGF 1 -methyl-ester-11 -tetrahydropyranyl-ether. NMR- ( 1,3-inter-phenylen)-PGF] übergeführt, die freie Säure des TÏ- len) -PGF 1 -methyl-ester-11-tetrahydropyranyl ether. NMR- (1,3-inter-phenylene) -PGF] converted, the free acid of TÏ-

Absorptionen wurden beobachtet bei 0,89,1,05-3,0, telproduktes, ein weisser Festkörper, 81 mg. Der Schmelzbe- Absorptions were observed at 0.89.1.05-3.0, telproduct, a white solid, 81 mg. The smelting

3,5-4,37,4,62 und 5,97-7,308. Das Massenspektrum zeigte 45 reich betrug 144-146 °C. NMR-Absorptionen (CD3COCD3) 3.5-4.37.4.62 and 5.97-7.308. The mass spectrum showed 45 rich was 144-146 ° C. NMR absorption (CD3COCD3)

Peaks bei 414,396,323,311 und 301. Silicagel DC. Rf = 0,26 wurden beobachtet bei 0,8,1,05-2,9,3,2-4,4,4,65,5,38-5,56 Peaks at 414,396,323,311 and 301. silica gel DC. Rf = 0.26 were observed at 0.8.1.05-2.9.3.2-4.4.4.65.5.38-5.56

in 25% Ethylacetat in Hexan. und 6,6-7,28. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Deri- in 25% ethyl acetate in hexane. and 6.6-7.28. The mass spectrum of trimethylsilyl derivative

B. Eine entgaste Lösung von 42 mg Natriumborhydrid vates zeigte ein Hochauflösungs-Peak bei 618,3576. Silicagel und 4 ml absolutem Methanol bei einer Temperatur von DC. Rf = 0,14 im A-IX-Lösungsmittelsystem. B. A degassed solution of 42 mg sodium borohydride vates showed a high resolution peak at 618.3576. Silica gel and 4 ml of absolute methanol at a temperature of TLC. Rf = 0.14 in the A-IX solvent system.

- 30 °C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise so E. Ferner wurde gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, mit einer Lösung aus 391 mg des Titelreaktionsproduktes aus Teil H, das 15-epi-Titelprodukt aus Teil C (93 mg) in das Teil A in 0,3 ml Methylenchlorid und 3 ml Methanol versetzt, 9-Desoxy-2', 9a-methano -20- methyl -3- oxa-4,5,6-trinor-3,7-während 1 bis 1/2 Stunde bei einer Temperatur von —30 °C (l,3-inter-phenylen)-15-epi-PGF] übergeführt, ein weisser gerührt, durch vorsichtige Hinzugabe von 0,2 ml Eisessig ab- Festkörper, 72 mg. Der Schmelzbereich betrug 105-108 °C. geschreckt, mit 70 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 210 ml ss NMR-Absorptionen (CD3COCD3) wurden beobachtet bei Ethylacetat extrahiert, mit 70 ml gesättigtem, wässrigem Na- 0,90,1,05-2,9,3,2-4,3,4,71,5,0-5,84 und 6,5-7,348. Silicagel triumbicarbonat gewaschen, mit 70 ml Kochsalzlösung gewa- DC. Rf = 0,19 im A-IX-Lösungsmittelsystem. - 30 ° C. under a nitrogen atmosphere became E. dropwise. Furthermore, according to the procedure of Example 6, with a solution of 391 mg of the title reaction product from Part H, the 15-epi title product from Part C (93 mg) was added to Part A added in 0.3 ml of methylene chloride and 3 ml of methanol, 9-deoxy-2 ', 9a-methano-20-methyl-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-for 1 to 1/2 hour transferred at a temperature of -30 ° C (1,3-inter-phenylene) -15-epi-PGF], a white one stirred, by carefully adding 0.2 ml of glacial acetic acid-solid, 72 mg. The melting range was 105-108 ° C. startled, diluted with 70 ml saline, with 210 ml ss NMR absorption (CD3COCD3) were observed with ethyl acetate, extracted with 70 ml saturated, aqueous Na- 0.90.1.05-2.9.3.2-4, 3,4,71,5,0-5,84 and 6,5-7,348. Washed silica gel triumbicarbonate, washed with 70 ml of saline, DC. Rf = 0.19 in the A-IX solvent system.

655308 655308

Fonnelschema A Fonnelschema A

22 22

Von XXIV From XXIV

0 0

1 1

? ?

10 10th

R ' R '

Me yi-c—c-ra7 Me yi-c-c-ra7

> i m6 l, > i m6 l,

XXI XXI

V V

,p(0ch3); , p (0ch3);

ho ho

? (CHa)„ ? (CHa) "

XXII XXII

-YT-C—C-R27 -YT-C-C-R27

II II II II

1 m« l, 1 ml

\/ \ /

0 0 0 0

II II II II

1 ^ (CH2)n-C-CHrP(OCH3); 1 ^ (CH2) n-C-CHrP (OCH3);

\j/^Yn-C—C \ j / ^ Yn-C-C

I I.

Rl8 Rl8

C-R27 C-R27

H« L, H «L,

XXIII XXIII

XXIV XXIV

»yn-c c-ra7 »Yn-c c-ra7

I M IN THE

R 1 - H. L, • Kib R 1 - H. L, • Kib

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

R*I6 R37 R * I6 R37

(CH2)n (CH2) n

I I.

Rie Rie

Y1 - C—C-R27 * 1 M« ln Y1-C-C-R27 * 1 M «ln

XXV XXV

(IV) (IV)

nach XXV after XXV

nach XXVI according to XXVI

23 23

655 308 655 308

Formelschema B 0 Formula scheme B 0

r <,CH*în ch2or r <, CH * în ch2or

2U(\3i r38 2U (\ 3i r38

V V

ch2qr3i ch2qr3i

V V

z,-x, z, -x,

ch20r3i ch20r3i

38 38

Formelschema C Formula scheme C

F ^Z2-Xi F ^ Z2-Xi

CH20R CH20R

2«jk3i 2 «jk3i

V V

R-16 R-16

5 Rl*7 5 Rl * 7

(CH2)n (CH2) n

LXI LXI

ch20r ch20r

2*jr\3i 2 * jr \ 3i

R38 R38

V V

Z2-X-| Z2-X- |

Rie—f (ch2)n Rie — f (ch2) n

LXII R17 LXII R17

20 20th

V ' V '

y-i-c :c-r3 y-i-c: c-r3

H II H II

• ton -l-, • tone -l-,

25 25th

Formelschema D Formula scheme D

rlîl fch2-CH2-ch2-c00ri rlîl fch2-CH2-ch2-c00ri

A A

LXIII R,"~f (.CH=,n LXIII R, "~ f (.CH =, n

35 35

40 40

CH20R CH20R

2UR31 2UR31

V V

PhS PhS

! !

M6 M6

»17 »17th

rl! /-ch2-ch2-ch-c00ri rl! / -ch2-ch2-ch-c00ri

(ch2)n (ch2) n

CI CI

50 50

55 55

60 60

65 65

ch20r31 ch20r31

I I.

R38 R38

vl/ H^^Z, RnSv^-CH2 ^ . ""H from left / H ^^ Z, RnSv ^ -CH2 ^. ""H

-A -A

\ / \ /

Ri6 —(CH2)n Rl7—V- Ri6 - (CH2) n Rl7-V-

ch20r31 ch20r31

Cil cm cxxi cxxii Cil cm cxxi cxxii

CXXIII CXXIII

R3s R3s

655 308 655 308

Formelschema E Formula scheme E

24 24th

PhSe PhSe

S S

Formelschema F Formula scheme F

RlS jrL 3 ~ X1 RlS jrL 3 ~ X1

Ris -CHa-CHa-CH-C00Ri Ris -CHa-CHa-CH-C00Ri

R-l 6 R-l 6

(ch2)n / (ch2) n /

M7 M7

CXXXI CXXXI

CH20Ra1 CH20Ra1

ch20r3n ch20r3n

PhSe PhSe

CH(R-vs) "ch2-ch2-CH-coor1 CH (R-vs) "ch2-ch2-CH-coor1

■>38 ■> 38

15 15

■ N/ ■ N /

ck(R15)-Z3-XI ck (R15) -Z3-XI

s s

20 20th

(ch2)n (ch2) n

R-is —C (CHaJjj R,7-^ ' R-is —C (CHaJjj R, 7- ^ '

CXXXII CXXXII

Rl7 —) ( Rl7 -) (

ch2or ch2or

2U^31 2U ^ 31

CHjORa-t i CHjORa-t i

R38 R38

V / h' coor-j V / h 'coor-j

V Q-Q V Q-Q

ch(r,s)~ ch2— ch (r, s) ~ ch2—

25 25th

30 30th

R3B R3B

Formelschema G Formula scheme G

; ;

rie—( ( chs j n R17_4—/ rie— ((chs y n R17_4— /

CXXXIII CXXXIII

35 35

ch2or ch2or

2W31 2W31

R3S R3S

*16 * 16

Rl7 Rl7

^-Xi ^ -Xi

V c=c ch{r-.*)-ch2^ V c = c ch {r -. *) - ch2 ^

(CHjJn (CHjJn

CXXXIV CXXXIV

CHsORsn CHsORsn

R38 R38

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

/ Y1-C—C-R27 Rie h n / Y1-C-C-R27 Rie h n

He Ii Hey II

V V

Ms Li Ms. Li

V V

ch2oh ch2oh

/ Yn-C—C-R27 / Yn-C-C-R27

K18 I! II K18 I! II

Me Ln Me Ln

V V

nach CLXXIV according to CLXXIV

CXLI CXLI

CXLII CXLII

CLXXI CLXXI

CLXXII CLXXII

CLXXIII CLXXIII

25 25th

Fonnelschema G (Fortsetzung) Fonnelschema G (continued)

655 308 655 308

Von CLXXIII By CLXXIII

V V

cha0s0ach3 cha0s0ach3

• x • ^ORae i Yi-C—C-R27 • x • ^ ORae i Yi-C-C-R27

R18 II 1 R18 II 1

«6 L, «6 L,

V V

CH20S02CH3 CH20S02CH3

CLXXIV CLXXIV

CLXXV CLXXV

/ Yi-C—C-R27 / Yi-C-C-R27

Ri e il u Ri e il u

K. Li K. Li

Y-i-C—C-R Y-i-C-C-R

27 27th

CLXXVI CLXXVI

0-za-xn 0-za-xn

CLXXVIII < CLXXVIII <

yi-c—C-R7 11 11 M, Li yi-c-C-R7 11 11 M, Li

V V

0-Z«rC00Rn 0-Z «rC00Rn

Yn-C C-Ra7 Yn-C C-Ra7

11 n m« ln 11 n m «ln

CLXXVII CLXXVII

655 308 655 308

Formelschema H Formula scheme H

26 26

Formelschema I Formula scheme I

C C.