CH655102A5

CH655102A5 - N-imidazolylderivate von bicyclischen verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.

Info

Publication number: CH655102A5
Application number: CH3666/83A
Authority: CH
Inventors: Paolo Cozzi; Germano Carganico; Antonio Pillan; Umberto Branzoli
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1982-07-05
Filing date: 1983-07-04
Publication date: 1986-03-27
Also published as: YU144283A; SG73487G; CZ413491A3; AU1654083A; SE8303824L; KR910000414B1; NO161439C; ES8503669A1; US4602022A; FR2529547B1; NO161439B; NO832437L; CA1202030A; IT1163641B; IT8321886A0; JPS5927874A; AT386201B; MY104376A; AU557304B2; ES523609A0

Description

Die Erfindung betrifft neue N-Imidazolylderivate von bi-cyclischen Verbindungen und insbesondere N-Imidazolylde-rivate von 3,4-Dihydro-2H-l -benzopyran, 2H-1-Benzopyran, 45 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, 1,2-Dihydronaphthalin, In-dan und Inden. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten.

Es ist bekannt, dass Verbindungen mit einem Imidazolge-50 rüst, z.B. Imidazol selbst, 1-Alkylimidazole und l-(2-Isopro-pylphenyl) -imidazolderivate Thromboxan A2 (TXA2)-Syn-thetase inhibieren (Prostaglandins, Bd. 13, Nr. 4,611 (1977); Biochemical and Biophysical Research Communication, Bd. 80, Nr. 1,236(1978) ).

55 Da jedoch Imidazol und 1 -niedrig Alkylimidazol nur eine sehr schwache TXA2 Inhibierungswirkung aufweisen, kommen diese Verbindungen für eine praktische Verwendung als Medizin nicht in Frage. Deshalb ist es sehr wichtig, Verbindungen mit einer stärkeren und spezifischeren Inhibierungs-60 Wirkung bei der TXA2 Synthetase zu finden.

Kürzlich wurden andere Imidazolylverbindungen synthetisiert und zwar N-Imidazolylderivate von 1-Chroman (US-PS 4 342 775) und N-Imidazolylderivate von 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Indan und 2-substituiertem 1-Chroman (ver-65 öffentiichte GB-Patentanmeldung 2 106 509 A), die eine starke Blutblättchen-Antiaggregationsaktivität aufweisen, die jedoch keinerlei Aktivität als Inhibitoren der TXA2-Syn-thetase aufweisen. Überraschenderweise wurde nun gefun-

655 102

den, dass gewisse Imidazolylderivate, obwohl sie strukturell mit den in US-PS 4 342 775 und in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 106 509 A verwandt sind, stark selektive Inhibitoren der TXA2-Synthese sind und dass sie darüber hinaus die PGI2-Synthese stimulieren. Diese Verbindungen werden in der vorliegenden Erfindung beschrieben, wobei einige der Imidazolylderivate eine starke hypolipaemische Aktivität, jedoch keine Aktivität gegenüber dem TXA2 (PGI2)-System aufweisen.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

(I)

worin bedeuten:

das Symbol eine einfache oder Doppelbindung;

Z vervollständigt eine Einfachbindung ist oder ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-Gruppe;

Ri, R2, R3 und R4, die jeweils gleich oder verschieden sein 25 können,

(a) Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Q-Q-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, eine C2-C4-Äcyl- oder C2-C4-Acylami-nogruppe,

R' 30

-SR', _N^ ,-CH2OR',-COR oder-CH2COR,

2)

3)

4)

5)

R"

worin R -OR' oder -N:

■/

R'

bedeutet und wobei

35

R"

R' und R" die gleich oder verschieden sein können Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl bedeuten oder

(b) einer der Reste Rb R2, R3 und R4 5-Tetrazolyl oder eine Gruppe, ausgewählt aus -COCH2OR',

40

R'

-CH=C-COR und -X-C -COR, worin R, R' und R"

I

R"

45

die vorher angegebene Bedeutung haben, X -O-, -S- oder -NH- bedeuten und die anderen Reste die unter (a) angegebene Bedeutung haben, einer der Reste R5 und R6 Wasserstoff 50 und der andere Wasserstoff, Q-Q-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder einen Phenyl- oder Pyridylring, wobei der Phenyl- oder Pyridylring unsubstituiert oder substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy und Q-Q-Alkoxy sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon. 55

Eingeschlossen in die Erfindung sind alle möglichen Isomeren (d.h. eis- und trans-Isomere und optische Isomere) der Verbindungen der Formel (I) und deren Mischungen.

Die Bezifferung, die für die Positionen bei den Verbindungen der Formel (I) verwendet wird, ist die übliche, wie aus den 60 folgenden Beispielen hervorgeht:

1)

65

6)

Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) schliessen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z.B. mit Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure ein, sowie Salze von organischen Säuren, z.B. von Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malon-säure, Apfelsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Citronen-säure, Benzoesäure, Zinnsäure, Mandelsäure und Salicyl-

säure. Salze schliessen weiterhin solche mit anorganischen Basen, z.B. Alkalibasen, insbesondere mit Natrium oder Kalium, Basen von Erdalkalimetallen, insbesondere von Calcium oder Magnesium, oder mit organischen Basen, z.B. Al-kylaminen, vorzugsweise Triethylamin, ein. Die Alkyl-, Alk-oxy- und Alkylthiogruppen können verzweigtkettige oder geradkettige Gruppen sein.

Halogen ist beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind.

Eine Cj-Q-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine Q-Q-Al-kylgruppe, Eine Q-Q-Alkoxygruppe ist vorzugsweise eine Ci-C4-Älkoxygruppe und insbesondere Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy.

Der Begriff Acyl in C2-C4-Acyl und C2-C4-Acylamino-gruppe bezieht sich auf Acylgruppen, die sich sowohl von gesättigten als auch von ungesättigten Carboxylsäuren, vorzugsweise von Alkansäuren ableiten, z.B. Acetyl, Propionyl und Butyryl.

Ein C3-C6-Cycloalkylring ist vorzugsweise Cyclopropyl oder Cyclohexyl, insbesondere aber Cyclopropyl.

Wenn ein oder mehrere der Reste Rb R2, R3 und R4 Halogen bedeuten, dann bedeutet dies vorzugsweise Chlor oder Brom.

Wenn einer oder mehrere der Reste Rb R2, R3 und R4 Ci-Cö-Alkyl bedeuten, dann bedeutet dies vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl oder tert.-Butyl.

655 102

Wenn einer oder mehrere der Reste Rb R2, R3 und R4 C2-C4-Acyl bedeuten, dann bedeutet dies vorzugsweise Acetyl oder Propionyl.

Wenn einer oder mehrere der Reste Rb R2, R3 und R4 C2-C4-Acylamino bedeuten, dann bedeutet dies vorzugsweise Acetylamino oder Propionylamino.

Wenn R' und/oder R" Q-Q-Alkyl bedeutet, dann bedeutet dies vorzugsweise Q-Q-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl.

Wenn einer oder mehrere der Reste Rb R2, R3 und R4 -COCH2OR' bedeutet, dann bedeutet dies vorzugsweise -COCH2OH 0der-C0CH20(Ci-C4)-Alkyl, insbesondere -COCH2OCH3 oder -COCH2OC2H5.

Wenn einer oder mehrere der Reste Ri, R2, R3 und R4 -SR' bedeuten, dann bedeutet dies beispielsweise -SH oder -S(Q-C4)-Alkyl und insbesondere Methylthio, Ethylthio oder Isopropylthio.

Wenn einer oder mehrere der Reste Rb R2, R3 und R4

Ring substituiert ist, dann ist er vorzugsweise durch eins bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy und Q-Q-Alk-oxy, insbesondere Methoxy, substituiert.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche

5 Verbindungen der Formel (I), worin das Symbol eine

Doppelbindung bedeutet, Z die vorher angegebene Bedeutung hat und

Ri, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, jeweils

10 (a') Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Q-Q-Alkyl,

Q-Q-Alkoxy, -CH2OH, -COORa oder -CON

/Ra

■r

XRb

15 worin Ra und Rb unabhängig voneinander Wasserstoff oder Q-C4-Alkyl bedeuten, oder

(b') einer der Reste Rb Ri, R3 und R4 C2-C4-Acyl, CH2COORa,

R'

-NC bedeuten, dann bedeutet dies vorzugsweise

\R"

-NH2, -NHCH3, -nhc2h5, -N(CH3)2 oder-N(C2H5)2.

Wenn einer oder mehrere der Reste Rb R2, R3 und R4 -CH2OR' bedeuten, dann bedeutet dies vorzugsweise -CH2OH,-CH2OCH3 oder -CH2OC2H5.

Wenn einer oder mehrere der Reste Rb R2, R3 und R4 -COR bedeutet, dann bedeutet dies vorzugsweise Carboxy oder Q-C4-Alkoxycarbonyl, und insbesondere Methoxycar-bonyl oder Ethoxycarbonyl oder es ist ein Aminocarbonyl-oder Di(Q-C4-Alkyl) aminocarbonyl und insbesondere Di-methylaminocarbonyl oder Diethylaminocarbonyl.

Wenn einer oder mehrere der Reste Rb R2, R3 und R4 -CH2COR bedeuten, dann bedeutet dies vorzugsweise Carb-oxymethyl oder Q-Q-Alkoxycarbonylmethyl und insbesondere Methoxycarbonylmethyl oder Ethoxycarbonylmethyl oder es ist ein Aminocarbonylmethyl oder Di(Q-C4-Alkyl) aminocarbonylmethyl und insbesondere Dimethylaminocar-bonylmethyl oder Diethylaminocarbonylmethyl.

R'

I

Wenn einer der Reste Rb R2, R3 und Rt -X-C -COR,

R"

R'

I

bedeutet, dann ist dies vorzugsweise-O-C-COR,

R"

worin R' und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten und R ist Hydroxy, Q-Q-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, oder R ist Amino oder Q-C4-Alkylamino, insbesondere Methylamino oder Ethylamino oder R Di(Q-C4)alkylamino, insbesondere Di-methylamino oder Diethylamino bedeutet.

R'

I

Wenn einer der Reste Rj, R2, R3 und R4 -CH=C -COR bedeutet, dRnn ist R' vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R ist vorzugsweise Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino.

Wenn R5 oder R6 Q-C6-Alkyl bedeutet, dann ist dies vorzugsweise Q-Q-Alkyl und insbesondere Methyl oder Ethyl.

Wenn R5 oder R6 C3-C6-Cycloalkyl bedeutet, dann ist dies vorzugsweise Cyclopropyl.

Wenn R5 oder R6 einen Phenyl- oder Pyridylring bedeutet, dann ist der Ring vorzugsweise unsubstituiert. Falls der

20

Ra Ra D Ra

I I /Ra I

-O-C -COORa, -O-C -CONC , -CH = C-COORb oder

Rh

Rb

25

Ra

-CH=C-CON

Ra

\

Rh

, worin Ra und Rb die vorher angege-

30

bene Bedeutung haben, und die anderen Reste die unter (a') angegebene Bedeutung haben, bedeuten einer der Reste R5 und Rfi Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Q-Q-Alkyl, Cyclopropyl oder einen Phenyl- oder Pyridylring, der unsub-35 stituiert ist oder durch eins bis drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und Q-C2-Alkoxy substituiert ist, bedeuten, sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon.

Noch bevorzugtere Verbindungen der Erfindung sind

Verbindungen der Formel (I), worin das Symbol eine

40 Doppelbindung bedeutet,

Z ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-Gruppe bedeutet, einer der Reste Rb R2, R3 und R4-COORa bedeutet,

worin Ra die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat und 45 die anderen Reste unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten, oder einer der Reste Rb R2, R3 und R4 -CONH2, -CH2OH, -COCH3, -CH2COORa,

Ra Ra

I I

50 -CH=C-COORb, -CH=C -CONH2,

Ra

I

-O-C -COORa oder

I

55 Rb

Ra

[

-O-C -CONH2, worin Ra und Rb die in Anspruch 2 angege-

!

60 Rb bene Bedeutung haben und die anderen Reste unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy sind, bedeuten, und R5 und R6 beide Wasserstoff bedeuten, sowie pharmazeuti-65 sehe annehmbare Salze davon.

Bevorzugte Verbindungen sind auch solche Verbindungen der Formel (I), worin das Symbol eine Doppelbindung bedeutet,

655 102

Z Sauerstoff oder eine -CH2-Gruppe bedeutet, und einer 17) 2-(3,4-Dihydroxyphenyl) -3- (1-imidazolyl) -6-hy-

droxy-2H-1 -benzopyran;

der Reste Rt,R2,R3 und R4 O-C COR, bedeutet, worin R, 5 P^9) 2-(4-Hydroxyphenyl) -3- (1-imidazolyl) -5,7-dihy-

Ra 18) 2-(3-Pyridyl) -3- ( 1 -imidazolyl) -6-carboxy-2H-1 -ben-

rl „ zopyran;

C -CORg bedeutet, worin Rg 5 19) 2-(4-Hydroxyphei

Rb droxy-2H-l-benzopyran;

20) 3,4-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-l-bengleich -NH2 oder -ORa ist und Ra und Rb die vorher angege- zopyran;

bene Bedeutung haben, und die anderen Reste Wasserstoff 21) 3,4-Dihydro-2-methyl-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-

bedeuten, io 1-benzopyran;

R5 und R6 Wassertoff bedeuten sowie pharmazeutische 22) 3,4-Dihydro-2-methyl-3- (1-imidazolyl) -6- (2-carb-

annehmbare Salze davon. oxy vinyl) -1 -benzopyran;

Weitere besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbin- 23) l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl)- naphthalin;

düngen sind die Verbindungen der Formel (I), worin das 24) l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-methoxynaphthalin;

Symbol eine Doppelbindung bedeutet, 15 25) l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -7-methoxynaphthalin;

Z eine -CH2-Gruppe bedeutet und einer der Reste Rh R2, 26) l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-methoxy-7-bromo-

R3 und R4 -CORg, -CH2-COORa oder naphthalin;

r 27) l,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-methoxynaphthalin;

|a 28) l,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin;

-CH = C-CORg bedeutet, worin Ra und Rg die vorher ange- 20 29) 1,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carbamoylnaph-

gebene Bedeutung haben und die anderen unabhängig von- thalin;

einander Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten und R5 und R6 30) 1,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-ethoxycarbonyl-

Wasserstoff bedeuten, sowie pharmazeutische annehmbare naphthalin;

Salze davon. 31) l,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxymethyl-

Unter den besonders bevorzugten erfindungsgemässen 25 naphthalin;

Verbindungen werden ganz besonders Verbindungen der 32) 1,2-Dihydro-3- ( 1 -imidazolyl) -7-carboxynaphthalin;

Formel (I) bevorzugt, bei denen das Symbol eine 33) l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -5-carboxynaphthalin;

Doppelbindung, Z eine -CH2-Gruppe, einer der Reste Rb R2, 34) 1,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -5-carbamoylnaph-

R3 und R4 -CORg, wobei Rg die vorher angegebene Bedeu- thalin;

tung hat, und die anderen Wasserstoff und R5 und R6 Wasser- 30 35) l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-ethoxycarbonylme-

stoff bedeuten, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren thyloxynaphthalin;

Salze. 36) l,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonyl-

Beispiele für bevorzugte erfindungsgemässe Verbindun- isopropoxy)-naphthalin gen sind- 37) l,2-Dihydro-3-( 1-imidazolyl)-6-carboxymethyloxy-

35 naphthalin;

1) 3-( 1 -Imidazolyl) -2H-1 -benzopyran; ^ 1 2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6- (2-carboxyisoprop-

2) 3-( 1 -Imidazolyl)- 6-chloro-2H-1 -benzopyran; oxy)naphthalm; , 1X .

3) 3-(l-Imidazolyl)-6-methoxy-2H-l-benzopyran; 39) l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-(2-carboxyvmyl)-

4) 3-(l-Imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 40 na^7Ì?a, -, , , .

5) 3-(l-ImidaZolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-2H-l-ben- . 40) l,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonyl-zopyran- vinyl)-naphthalin;

6) 3-'(l-Imidazolyl) -6- (2-carboxyvinyl) -2H-l-ben- ^1) 1 2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-hydroxy-7-acetyl-zopyran- naphthalin;

7) 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-2H-l-ben- 45 ?2) l,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-7-carboxy-zopyran- naphthalin;

8) 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-ben- , 43> U-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-tert.-butyl-7-hy-

Z°P9)a2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -7-carboxy-2H-l-ben- f) l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carboxymethyl-

droxynaphthalin;

44) 1,2-1 naphthalin;

ZOP10)n2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -6-carbamoyl-2H-l-ben- 5° " **> H"D%dro-3- .ol?S -S-f^oxynaphthalin;

mnJn. J v J 7 46) l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7-carboxy-

Pj 9 111*

11) 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-2H- nap™?n,;1iT J . M . .. . lw ,

l-benzopyran; 47) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-6-carboxy-

12) 2-Methyl-3- (1-Imidazolyl) -6- (2-carboxyisoprop- 55 naP^a}^' . „ , . ., , oxy) -2H-l-benzopyran; 48) l,2,3,4-Tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-(2-carboxy-

zop"L?JSOPIOPï1'3" (1"imidaz0lyl) 6-carboxyinden, und benzopvran,ethy'*^"^"'n"(^azoly^)~6-ethoxycarbonyl-2H-l- 50) 2.(1.Imidazolyi).5.(2.carboXyvinyl)-inden,

15) 2-Cyclopropyl-3- (1-imidazolyl) -6-carbo:.y-2H-l- sowì deren phanmzeutisch annehmbaren Salze und ggf. de-benzopyran- ren 1 W™kyiester.

16) 2-(3',4-Dimethoxyphenyl) -3- (1-imidazolyl) -6-meth- , Die Strukturformeln der aufgezählten Verbindungen wer-oxy-2H-1 -benzopyran; den entsprechend der fortlaufenden Numerierung m der

65 nachfolgenden Tabelle angegeben:

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

-O--O-

-o-

-O-

-o-

-o--o--o-

—O— -O-

-o-

-o--o--o--o-

-O-

-o--o--o--o--o--ch2-

-chr--ch2-

-ch2--ch2--ch2--ch2-

Ri r2

00

? Pi r4

Rs

Ré

h h

Doppelbindung h

Cl h

h h

h

Doppelbindung h

och3

h h

Doppelbindung h

cooh ch3

h h

Doppelbindung h

o-c-cooh

1

ch3

h h

Doppelbindung h

ch=ch-cooh h

h h

h

Doppelbindung h

och3

h h

h ch3

Doppelbindung h

cooh h

h h

ch3

Doppelbindung h

h cooh h

h ch3

Doppelbindung h

conh2

h h

h ch3

Doppelbindung h

ch=ch-cooh ch3

h h

h ch3

Doppelbindung h

o-c-cooh 1

ch3

h h

h ch3

Doppelbindung h

cooh h

h h

i-Pr

Doppelbindung h

COOEt h

h h

ch3

Doppelbindung h

cooh h

h h

cy-Pr

Doppelbindung

H

och3

H

Ph(3,4-OCH3) Doppelbindung

H

OH

H

Ph(3,4-OH)

Doppelbindung

H

COOH

H

3-Py

Doppelbindung

OH

H

OH

H

Ph(4-OH)

Doppelbindung

H

COOH

H

Einfachbindung

H

COOH

H

ch3

Einfachbindung

H

CH=CH-COOH

H

ch3

Einfachbindung

H

Doppelbindung

H

och3

H

Doppelbindung

H

och3

H

Doppelbindung

H

och3

Br

H

Doppelbindung

H

och3

H

Doppelbindung

H

COOH

h

H

Doppelbindung

H

conh2

H

Doppelbindung

9

655 lffi

Verbindung z

Ri r2

r3

r4

R5

Re

30

-ch2-

H

COOEt

H

Doppelbindung

31

-ch2-

H

CH2OH

H

Doppelbindung

32

-ch2-

H

COOH

H

Doppelbindung

33

-ch2-

COOH

h

H

Doppelbindung

34

-ch2-

conh2

H

Doppelbindung

35

-ch2-

H

OCH2COOEt CH3

1 J

H

Doppelbindung

36

-ch2-

H

O-C-COOEt

1

ch3

H

Doppelbindung

37

-ch2-

H

och2cooh ch3

1

H

Doppelbindung

38

-ch2-

H

O-C-COOH

1

ch3

H

Doppelbindung

39

-ch2-

H

ch=ch-cooh

H

Doppelbindung

40

-ch2-

H

CH=CH-COOEt

H

Doppelbindung

41

-ch2-

H

OH

CH3CO H

H

Doppelbindung

42

-ch2-

H

On

COOH

H

Doppelbindung

43

-ch2-

H

t-Bu

OH

H

Doppelbindung

44

-ch2-

h

CH2COOH

H

Doppelbindung

45

-ch2-

H

COOH

H

Doppelbindung

46

-ch2-

H

COOH

H

Einfachbindung

47

-ch2-

H

h

COOH

h

H

Einfachbindung

48

-ch2-

H

CH = CH-COOH

H

Einfachbindung

49

Direkt-bindung

H

COOH

H

Doppelbindung

50

Direktbindung h

CH=CH-COOH

H

DD

H

Doppelbindung

Die Abkürzungen i-Pr, Cy-Pr, T-Bu, Ph, Py und Et bedeuten jeweils Isopropyl, Cyclopropyl, tert.-Butyl, Phenyl, Pyridyl bzw. Ethyl.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind die folgenden:

l,2-Dihydro-3-(l-imidazolyl) -6- carboxynaphthalin, deren Ci-Gf-Alkylester und pharmazeutisch annehmbare Salze davon,

l,2-Dihydro-3-(l -imidazolyl) -6- (2-carboxyisopropoxy)-naphthalin, deren Q-Gj-Alkylester und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, und l,2-Dihydro-3-( 1-imidazolyl) -6- carbamoylnaphthalin 65 und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Die erfindungsgemässen Verbindungen kann man herstellen, indem man

(a) eine Verbindung der Formel (II)

655 102

10

(II)

worin Rj, R2, R3, r4, R5, R6 und Z die vorher angegebene Bedeutung haben und M Wasserstoff oder den Rest eines aktiven Derivates einer Säure bedeutet, in eine Verbindung der Formel (I), worin Rls R2, r3, r4, r5, R6 und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und das Symbol eine Doppelbindung bedeutet, umwandelt, oder

(b) dass man eine Verbindung der Formel (II) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin Rb R2, R3, R4, R5, R6 und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und das Symbol eine Einfachbindung bedeutet, reduziert, oder

(c) dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

(III)

worin Rj, R2, R3, r4, R5, R6 und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin Rb R2, R3, r4, R5, Ré und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und das Symbol eine Einfachbindung bedeutet, reduziert, oder

(d) dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

worin Rb R2, R3, R4, R5, R6 und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin Rb R2, R3, r4, R5, R6 und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und das Symbol eine Einfachbindung bedeuten, reduziert, und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt, wie weiter unten angegeben wird, oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt und/oder gewünschtenfalls ein Salz in die freie Verbindung überführt und/oder gewünschtenfalls eine Isomerenmischung von (I) in die Einzelisomeren auftrennt.

Bedeutet M in einer Verbindung der Formel (II) den Rest eines aktiven Säurederivates, d.h. einer Acylgruppe, dann ist diese Acylgruppe beispielsweise eine C2-C4-Acylgruppe, insbesondere Acetyl oder sie kann auch Mesyl oder Tosyl bedeuten.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (II) in eine Verbindung der Formel (I) nach dem vorher erwähnten Verfahren (a) kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Eisessig, Mischungen aus Essigsäureanhydrid-Py-5ridin, Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid DMSO) oder von Benzol in Gegenwart einer geeigneten Menge und auch schon von katalytischen Mengen einer starken Säure, z.B. von konzentrierter H2S04, HCl oder p-Tolu-olsulfonsäure, bei Temperaturen im Bereich von etwa 50 C io bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Die gleiche Umwandlung kann auch durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel (II) in konzentrierten Säuren, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure unter Rück-fluss behandelt. Ist in einer Verbindung der Formel (II) M is eine Acylgruppe und insbesondere Acetyl, so kann man die Umsetzung auch durch Pyrolyse in einem Temperaturbereich von vorzugsweise etwa 200 °C bis etwa 300 °C durchführen. Die Reaktion von Verbindungen der Formel (II), (III) und (IV) unter Erhalt von Verbindung der Formel (I) gemäss den 20 Verfahren (b), (c) und (d) kann beispielsweise durch katalyti-sche Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Palladium, Platin, Pt02, Ruthenium oder Raney-Nickel in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylalkohol, Ethylalkohol, Essigsäure, Cyclohexan, n-Hexan, 25 Ethylacetat, Benzol oder Toluol durchgeführt werden, wobei man in einem Druckbereich zwischen Atmosphärendruck bis etwa 30 bar und in einem Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur bis etwa 100 °C arbeitet. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel (II), worin M Tosyl 30 oder Mesyl bedeutet, mit Li(C2H5)3BH in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether und Tetrahydrofuran (THF) reduzieren. Eine Verbindung der Formel (III) kann auch nach dem Clemmensen-Verfahren, d.h. mit Zinkamalgam in Salzsäure reduziert werden. 35 Eine Verbindung der Formel (I) kann gewünschtenfalls in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden.

Diese Umwandlung kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste Rb R2, R3 und R4 40 Wasserstoff bedeuten, in eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste Rb R2, R3 und R4 ein Halogenatom bedeuten, z.B. Chlor oder Brom, durch Umsetzen mit Chlor oder Brom in Gegenwart eines Friedel-Krafts-Katalysators, vorzugsweise von A1C13 in einem geeigneten 45 Lösungsmittel, z.B. CH2C12, umwandeln.

Eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste Rj, R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, kann man in eine Verbindung der Formel (I) umwandeln, in welcher einer oder mehrere der Reste R,, R2, R3 und R4 Q-50 C6-Alkyl bedeuten, in dem man mittels einer Friedel-Krafts-Reaktion eine Alkylierung durchführt, z.B. durch Umsetzen mit

(a) einem Cj-Q-Alkylhalogenid, vorzugsweise Chlorid, Bromid oder Jodid oder mit 55 (b) einem Q-Q-Alkohol in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Nitrobenzol oder CH2C12 oder CS2.

In den beiden Fällen (a) und (b) wird die Umsetzung in Gegenwart einer geeigneten Menge eines Friedel-Krafts-Ka-talysators wie A1C13, ZnCl2 oder BF3 durchgeführt und wenn 60 man einen Q-Q-aliphatischen Alkohol verwendet, auch in Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie HF, hcio4 oder gewünschtenfalls in konzentrierter H2S04 oder konzentrierter H3P04 ohne zusätzliches Lösungsmittel, wobei die Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 100 °C liegen.

Eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste Rj, R2, R3 und R4 eine Q-Q-Alkoxygrup-pe bedeuten, kann man in eine Verbindung der Formel (I), in

65

welcher einer oder mehrere der Reste Rb R2 R3 und R4 eine Hydroxygruppe bedeuten, gemäss den nachfolgenden üblichen Verfahren, wie sie in der organischen Chemie bekannt sind, umwandeln. Dies kann z.B. durch Behandeln mit einer starken Mineralsäure, z.B. HCl, HBr, HJ, vorzugsweise HBr, in einem Temperaturbereich zwischen 30 C bis zur Rückflusstemperatur und vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur erfolgen, oder durch Behandeln mit einer Lewis-Säure, z.B. aici3 oder BF3 in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. CH2C12 oder Nitrobenzol, in einem Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur bis 80 °C. Eine Verbindung der Formel (I) die eine veresterte Carboxylgruppe enthält, kann in eine Verbindung der Formel (I), die eine freie Carboxylgruppe enthält, durch saure oder alkalische Hydrolyse umgewandelt werden, wobei man im Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur bis etwa 100 °C arbeitet.

Eine Verbindung der Formel (I), die eine freie Carboxygruppe enthält, kann in eine Verbindung der Formel (I), die eine veresterte Carboxygruppe enthält, durch Verestern umgewandelt werden, z.B. mittels des entsprechenden Säureha-logenids, z.B. des Chlorids, durch Umsetzung mit einem Überschuss mit einem geeigneten Q-Q-Alkylalkohol oder durch Direktveresterung mittels einer Säurekatalyse, z.B. in Gegenwart von trockenem HCl oder SOCl2 oder BF3-Etherat überführt werden.

Eine Verbindung der Formel (I), die eine Carbamoyl-gruppe enthält, kann in eine Verbindung der Formel (I), die eine freie Carboxygruppe enthält, durch Hydrolyse überführt werden und zwar vorzugsweise durch saure Hydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser oder mittels des Bouveault-Verfahrens, d.h. durch Behandeln mit NaN02 in einer wässrigen starken anorganischen Säure, z.B. H2S04, wobei man im Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und 100 °C arbeitet.

Eine Verbindung der Formel (I), die eine freie oder veresterte Carboxygruppe enthält, kann in eine Verbindung der

/R'

Formel (I), enthaltend eine -CONC -Gruppe überführt

\r»

werden, worin R' und R" die vorgenannte Bedeutung haben.

Die Umwandlung einer veresterten Carboxygruppe in das entsprechende Amid kann durch Direktreaktion mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ether oder Benzol oder unter Verwendung eines Überschusses des Amins als Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflusstem-peratur erfolgen. Die Umwandlung einer freien Carboxygruppe in das entsprechende Amid kann mittels eines reaktiven Zwischenderivates, das isoliert wird oder nicht, durchgeführt werden.

Reaktive Zwischenderivate sind beispielsweise Aktivester, z.B. N02-Phenylester oder N-Hydroxysuccinimidester, Säurehalogenide, vorzugsweise Chloride, Mischanhydride, z.B. Ethoxycarbonyl oder tert.-Butylcarbonylanhydride oder durch die reaktiven Zwischenprodukte, die in situ durch Umsetzung der Säure mit Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbo-nyldiimidazol erhalten wurden.

Die reaktiven Zwischenprodukte, die auf übliche Weise erhalten werden, wie man sie beispielsweise bei der Peptidsyn-these anwendet, werden mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin in einem geeigneten Lösungsmittel oder mit einem Überschuss des Amins selbst bei Raumtemperatur im Bereich von etwa —10 bis etwa 50 °C umgesetzt.

Eine Verbindung der Formel (I), in welcher eine der Reste R], R2, R3 und R4 eine freie oder eine veresterte Carboxygruppe, insbesondere eine niedrig-Alkoxycarboxylgruppe ist,

655 102

kann in eine Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste Ri, R2, R3 und R4 eine CH2OH-Gruppe ist, umgewandelt werden, indem man in üblicher Weise, vorzugsweise mit LiAlH4 in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethylether oder THF reduziert.

Eine Verbindung der Formel (I), worin eine der Reste R,, R2, R3 und R4 eine freie oder veresterte Carboxygruppe ist, insbesondere eine niedrig-Alkoxycarbonylgruppe, kann in eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer der Reste Rb R2, R3 und R4 beispielsweise eine -CH=CCOOR'-Gruppe,in

Ra welcher Ra und R' die vorher angegebene Bedeutung haben, überführt werden, indem man zunächst die freie oder die veresterte Carboxygruppe unter Ausbildung einer Formylgruppe reduziert, dann den erhaltenen Aldehyd mit dem gewünschten Phosphoranacetat oder Phosphonatacetat kondensiert und dann eine Wittig- oder Horner-Emmons-Reaktion durchführt oder zusätzlich, falls das gewünschte Ra Wasserstoffbedeutet, den obigen Aldehyd mit Diethylmalonat kondensiert und anschliessend eine Malonsythese durchführt und das erhaltene Malonat mit starken Mineralsäuren hydroly-siert und dicarboxyliert.

Die vorerwähnte Reduktion zu dem Aldehyd kann durchgeführt werden, indem man a) von einer veresterten Carboxygruppe ausgeht, unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH),

oder mit Diaminoaluminiumhydrid;

b) von einer freien Carboxygruppe ausgeht unter Verwendung von bis-(4-Methylpiperazinyl) aluminiumhydrid in THF oder von Diisobutylaluminiumhydrid oder von Diami-noaluminiumhydriden;

c) von einer freien Carboxygruppe, die zuvor in üblicher Weise, z.B. mittels SOCl2in das Säurechlorid überführt wurde, ausgeht, und dann das Chlorid mit Lithium-tri-t-but-oxy- aluminiumhydrid oder mittels einer üblichen Rosenmund-Hydrierung unter Verwendung eines vergifteten Platinkatalysators reduziert oder die Reduktion unter Verwendung von tri-Butylzinnhydrid vornimmt.

Die vorerwähnte Wittig-Kondensation kann z.B. mit (Q)2-P=C-COOR' durchgeführt werden, worin Q Phenyl

Ra oder niedrig-Alkyl bedeutet, Ra die vorher angegebene Bedeutung hat und R' die vorher angegebene Bedeutung hat und vorzugsweise Methyl oder Ethyl ist und wobei man die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethoxyethan oder THF oder DMSO bei Temperaturen im Bereich zwischen Raumtemperatur und etwa 60 °C durchführt. Die analoge Horner-Wittig-Reaktion kann durchgeführt werden, z.B. mit (C2H50)2-P-CH-C00R', worin Ra

I! I O Ra die vorher angegebene Bedeutung hat und R' vorzugsweise Methyl oder Ethyl bedeutet, wobei man das gleiche Lösungsmittel verwendet wie bei der Wittig-Reaktion in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydroxyd, Butyl, Lithium oder Natriumamid.

Die vorerwähnte Malonsynthese kann durchgeführt werden, indem man als Kondensationsmittel ein Alkalialkoxid, z.B. Kalium-tert.-butoxid in tert.-Butanol durchführt, und die nachfolgende Hydrolyse und Decarboxylierung kann durchgeführt werden durch Sieden in einer geeigneten Säure, z.B. konzentrierter HCl.

Eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer der Reste Ri, R2, R3 und R4 eine freie oder veresterte Carboxygruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, kann in eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer der Reste R1; R2, R3 und

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R4 eine 5-Tetrazolylgruppe bedeutet, umgewandelt werden, indem man zunächst die Carboxy- oder Carbamoylgruppe in eine CN-Gruppe überführt und dann das erhaltene Nitrii mit NaN3 in DMF oder in eine Mischung von CH3COOH/tert.-BuOH umsetzt und auf diese Weise das 5-Tetrazolylderivat der Formel (I) erhält.

Das vorerwähnte Nitrii kann man beispielsweise erhalten: a') direkt aus der freie Carboxygruppe durch Umsetzen mit Chlorosulfonylisocyanat und nachfolgender Zersetzung durch Erhitzen in DMF zu dem entsprechenden Chlorosulfo-nylamid;

b') direkt aus der Carbamoylgruppe durch Dehydratisie-ren mit Chlorosulfonylisocyanat oder POCl3 oder Dicyclohe-xylcarbodiimid (DCC); oder c') aus einer freien oder veresterten Carboxygruppe die zuvor in eine Formylgruppe überführt wurde, mittels einer der vorerwähnten Reduktionsmethoden.

Der erhaltene Aldehyd wird dann in das entsprechende Oxim überführt, welches dann in isolierter oder unisolierter Form in ein Nitrii mittels eines Dehydratisierungsmittels, z.B. DCC, überführt wird.

Eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer der Reste Rb R2, R3 und R4 eine -OH oder -SH-Gruppe bedeutet, kann in eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer der Reste Ri, R2, R3 und R4

Ra Ra Ra

-O-C-COOR'oder-O-C-CONC oder-S-C-COOR' I I \r" I

Rb Rb Rb

Ra

I t> / worin Ra, Rb, R' und R" die vor-

oder -S-C -CON

Rh her angegebene Bedeutung haben, überführt werden, indem man Verbindungen der Formel

R'

A'-C-COOR' oderA'-C -CON<f ,

1 i R"

Rb Rb worin A' ein Halogenatom und vorzugsweise Chlor oder Brom oder eine Aktivestergruppe bedeutet, vorzugsweise eine Tosylatgruppe, in Gegenwart einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. tert.-BuOK in tert.-BuOH oder mit wasserfreiem K2C03 in Aceton oder mit Natriumhydrid in DMF bei Temperaturen im Bereich zwischen Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur umsetzt.

Die gewünschte Überführung einer Verbindung der Formel (I) und auch die Umwandlung des Salzes in die freie Verbindung und die Trennung von Isomerenmischungen in die Einzelisomere kann nach üblichen Methoden erfolgen.

Beispielsweise erfolgt die Trennung einer Mischung von geometrischen Isomeren, z.B. von eis- und trans-Isomeren durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder chromatographisch, und zwar entweder durch Säulenchromatographie oder durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie.

Eine Verbindung der Formel (II), worin M Wasserstoff bedeutet, kann man nach bekannten Verfahren erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (III) reduziert, z.B. durch Behandeln mit einem Alkaliborhydrid, z.B. NaBH4, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methyl- oder Ethylal-kohol oder in einer Mischung von Wasser und Ethylalkohol oder durch Behandeln mit LiAlH4 in einem wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, wobei der Temperaturbereich in beiden Fällen vorzugsweise zwischen 0 °C und der Rückflusstemperatur liegt und die Reaktionszeiten zwischen annähernd 1 bis 6 Stunden variieren können.

Eine Verbindung der Formel (II), in welcher M den Rest eines aktiven Säurederivates, wie vorher angegeben, bedeutet, kann man in bekannter Weise erhalten, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel (II), worin M Wasserstoff bedeutet, mit einem geeigneten Acyl- oder Sulfonylhalogenid, vorzugsweise Chlorid, z.B. mit Acetylchlorid oder mit Tosyl-oder Mesylchlorid umsetzt, wobei man beispielsweise in wasserfreiem Pyridin oder einem inerten Lösungsmittel, z.B. wasserfreiem Benzol, arbeitet und gewünschtenfalls in Gegenwart einer äquimolaren Menge einer Base wie Triethylamin, und wobei der Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und etwa 60 °C liegt.

Die Verbindungen der Formel (III) können beispielsweise durch folgende Verfahren erhalten werden:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) oder eines Derivates davon

R

2

Z —

R

worin Rl5 R2, R3, R4, R5, R6 und Z die vorher angegebene Bedeutung haben und A Halogen oder eine aktive Estergruppe bedeutet, mit Imidazol oder einem Salz davon; oder, wenn in einer Verbindung der Formel (II) Z Sauerstoff bedeutet, auch durch b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)

R

2

R

OH

3

R

worin R], R2, R3 und R4 die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (VII)

Rs-CO-Rs (VII)

worin R5 und R6 die vorher angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktiven Derivat davon.

Ein Derivat einer Verbindung der Formel (V) kann eine Verbindung sein, in welcher die Carbonylgruppe vor der Umsetzung mit Imidazol oder einem Salz davon geschützt ist, und dann nach Beendigung der Umsetzung entfernt wird. Hierzu sind die folgenden Methoden geeignet:

Die Carbonylgruppe kann man schützen z.B. in Form einer Ketalgruppe der Formel x /Y-RC

^ XY'-Rd

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in welcher Y und Y' unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und jeder der Reste R<. und Rd, die gleich oder verschieden sein können, Q-Q-Alkyl bedeuten oder Rc und Rd zusammen eine geradkettige oder verzweigtkettige Q-Q-Alkylenkette bilden.

Die Carbonylgruppe wird vorzugsweise in Form einer 1,3-Dioxolangruppe geschützt.

Bedeutet in einer Verbindung der Formel (V) A ein Halogenatom, dann ist es vorzugsweise Chlor oder Brom und bedeutet A eine aktive Estergruppe, dann ist es vorzugsweise -O-Tosyl oder-O-Mesyl.

Ein Salz des Imidazols ist vorzugsweise ein Alkali- z.B. ein Natrium- oder Kaliumsalz oder ein Silbersalz. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) oder eines Derivats davon mit Imidazol oder einem Salz davon wird vorzugsweise durchgeführt, indem man entweder a) in Abwesenheit eines Lösungsmittels arbeitet, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich zwischen Raumtemperatur und etwa 180 °C liegt und wobei die Reaktionszeiten zwischen einigen Minuten bis etwa 20 Stunden variieren können und man erforderlichenfalls einen Überschuss des Imidazols oder eines Salzes davon verwendet, oder b) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels arbeitet, vorzugsweise von Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid, Benzol, Toluol, Ethylacetat, Ethylalkohol, Dioxan oder Aceton, wobei die Temperatur vorzugsweise im Bereich zwischen 0 °C und der Rückflusstemperatur liegt und die Reaktionszeiten zwischen einigen Minuten bis etwa 12 Stunden variieren und wobei man erforderlichenfalls einen Überschuss des Imidazols oder eine stö-chiometrische Menge einer tertiären Base, vorzugsweise Tri-ethylamin, verwendet.

Der Schutz der Verbindung der Formel (V) in Form einer 1,2-Dioxolangruppe kann nach den folgenden bekannten Verfahren erfolgen, z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) mit Diethylenglycol in Gegenwart einer starken anorganischen oder organischen Säure, z.B. von -Toluol-sulfonsäure, wobei man das entsprechende 1,3-Dioxolan, d.h. ein 1,2-Ethylendioxyderivat, erhält. Wie schon vorher erwähnt, wird die Schutzgruppe nach der Umsetzung mit dem Imidazol anschliessend in üblicher Weise entfernt, z.B. durch Behandeln mit verdünnten wässrigen anorganischen Säuren.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) oder einem reaktiven Derivat davon, das beispielsweise eine Bisulfitadditionsverbin-dung sein kann, kann unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. von Wasser, Methyl- oder Ethylalkohol oder von Essigsäure oder von Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser oder gewünschtenfalls unter Verwendung eines Überschusses der Verbindung (VII) als Lösungsmittel erfolgen, wobei die Temperatur vorzugsweise im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur liegt und die Reaktionszeiten zwischen einigen Minuten bis einigen Stunden variieren. Falls die Verbindung der Formel (VII) Formaldehyd und R5 und R6 Wasserstoff sind, kann ein reaktives Derivat davon p-Formaldehyd oder Trioxymethylen sein.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind Verbindungen der Formel (I), worin das Symbol eine Doppelbindung darstellt, und kann beispielsweise nach dem vorher beschriebenen Verfahren (a) erhalten werden.

Eine Verbindung der Formel (V), in welcher A ein Halogenatom bedeutet, kann man erhalten, indem man die entsprechende Verbindung der Formel (VIII)

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worin R], R2, R3, r4, R5, R6 und Z die vorher angegebene Bedeutung haben, halogeniert. Die Halogenierung einer Verbindung der Formel (VIII) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (V) kann durchgeführt werden:

a) mit stöchiometrischen Mengen des Halogens, vorzugsweise von Brom oder Chlor in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Diethylether, Methylenchlorid, chci3, CC14, CS2 oder Essigsäure, bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 0 °C bis etwa 100 °C;

b) durch Umsetzen mit stöchiomtrischen Mengen von CuBr2 in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethylacetat bei Temperaturen im Bereich von 50 °C bis Rückflusstemperatur;

c) unter Verwendung einer stöchiometrischen Menge von Sulfurylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol bei Temperaturen im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur.

In allen Fällen (a), (b) und (c) kann die Reaktionszeit im Bereich zwischen 3 und 12 Stunden liegen.

Eine Verbindung der Formel (V), in welcher A -O-Tosyl oder -O-Mesyl bedeutet, erhält man, indem man den entsprechenden Alkohol, d.h. eine Verbindung der Formel (V),

worin A Hydroxy bedeutet (wobei diese Verbindung bekannt ist oder in bekannter Weise hergestellt wird), mit p-Toluolsul-fonyl- oder Methansulfonylhalogenid, vorzugsweise dem entsprechenden Chlorid, umsetzt.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, z.B. Aceton, bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur durchgeführt.

Eine Verbindung der Formel (VI) kann man erhalten durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX)

r

2

r oh

'3

r in welcher Ri, R2, R3, R4 und A die vorher angegebene Bedeutung haben, mit Imidazol oder einem Salz davon, vorzugsweise einem Alkalisalz, wie einem Natrium- oder Kaliumsalz, oder einem Silbersalz, umsetzt.

Die Umsetzung kann durchgeführt werden unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wie sie für die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einem Imidazol oder einem Salz davon beschrieben wurden. Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannte Verbindungen. Auch die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder sie können in bekannter Weise aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel (VIII), in welcher Rb R2, R3, R4, R5, R6 und Z die vorher angegebene Bedeutung haben, erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (X)

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R

2

R

3

r r

in welcher Rb R2, R3, R4, R5, R6 und Z die vorher angegebene Bedeutung haben und R7 Cyano, Carboxy, (Q-Q-Alkoxy) carbonyl oder die Gruppe -COR8, worin Rs ein Halogenatom bedeutet, cyclisiert.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (X), in welcher R7 Cyano, Carboxy oder (Ci-C7-Alkoxy) carbonyl bedeutet, kann man durchführen, durch Behandeln mittels eines geeigneten Cyclisierungsmittels, z.B. Phosphoranhydrid, Polyphosphorsäure, Chlorsulfonsäure oder Schwefelsäure und gewünschtenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, das man vorzugsweise aus Benzoltoluol und Xylol auswählt, bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 20 °C bis etwa 130 °C. Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (X), worin R7 die Gruppe -COR8 und Rg die vorher angegebene Bedeutung hat, wird vorzugsweise unter Verwendung von A1C13 in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. von Kohlendisulfid, bei Temperaturen im Bereich zwischen etwa 0 °C bis etwa 50 °C durchgeführt.

Die Verbindungen der Formeln (IX) und (X) sind bekannt oder können in bekannter Weise aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt werden. Wenn in den Verbindungen der Formeln (I), (II), (»III), (IV), (V), (VI), (VII), (Vili), (IX) und (X) Gruppen vorhanden sind, die während der vorher erwähnten Umsetzungen geschützt werden müssen, z.B. Amino-, Hydroxy-, weitere Carboxygruppen etc., so können diese Gruppen in üblicher Weise geschützt werden, bevor man die Umsetzung durchführt.

Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind solche, wie sie üblicherweise bei der Peptidsynthese Anwendung finden. Beispielsweise kann man zum Schutz von Aminogruppen Acetyl-, Benzoyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxy-carbonyl-, o-Nitrophenylsulfonyl-, Dichloroacetyl-Schutz-gruppen verwenden.

Zum Schutz von Hydroxylgruppen kann man beispielsweise Acetyl-, Benzoyl-, Benzyloxy-, Tetrahydropyranyl-, ß-Methoxyethoxymethyl- (MEM) oder eine Trialkylsilyl- wie eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe verwenden. Zum Schutz der Carboxygruppen kann man tert.-Butyl-, Benzhydryl- und p-Methoxybenzylgruppen anwenden.

Die Schutzgruppen werden dann nach Beendigung der Umsetzung in bekannter Weise entfernt, z.B. durch schwache Säurehydrolyse oder durch schwache katalytische Reduktion, z.B. mit Pd/C als Katalysator bei Atmosphärendruck.

Die Amino-, Carboxy- und Hydroxyschutzgruppen werden dann nach Beendigung der Umsetzung in bekannter Weise entfernt. Beispielsweise kann man eine Aminoschutz-gruppe wie die Monochloracetylgruppe, entfernen, durch Behandeln mit Thioharnstoff. Die Formyl- und die Trifluorace-tylgruppen kann man entfernen durch Behandeln mit Kali-umcarbonat in wässrigem Methanol und die Tritylgruppe kann man durch Behandeln mit Ameisensäure oder mit Tri-fluoressigsäure entfernen.

Die Carboxyschutzgruppen kann man beispielsweise durch schwache Säurehydrolyse oder durch katalytische Hydrierung, z.B. mit Pd/C bei Raumtemperatur entfernen.

Die Hydroxyschutzgruppen kann man beispielsweise unter schwachen Reaktionsbedingungen, z.B. durch Säurehydrolyse, entfernen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Selektivinhibitoren oder Thromboxan-Ax(TxA2)-Synthese und Stimula-toren der Prostacyclin (PGI2)-Synthese.

Die Aktivität bezüglich der TxA2- und PGI2-Synthetase wurde in vivo bewertet. Zum Beispiel wurden Ratten mit einer einzigen Oraldosis der Verbindung behandelt und dann zwei Stunden später getötet.

TxB2- und 6-Keto-PGFi0-Konzentrationen und die stabilen Metaboliten von TxA2 bzw. PGI2 wurden am Serum bzw. Plasma bestimmt.

Beispielsweise ergab die Verbindung l,2-Dihydro-3-( 1-imidazolyl) -6-carboxynaphthalin (Code-Bezeichnung FCE 22178) in einer Dosis von bis zu 9 mg/kg eine Reduktion der Serum TxB2-Konzentration von bis zu 70% und erhöhte die Plasma 6-Keto-PGFla-Konzentration bis zu 30%. Die gleiche Verbindung ergab bei einer Dosis von 100 mg/kg eine um 90% verminderte Serum TxB2-Konzentration und eine verdoppelte Plasma 6-Keto-PGFla-Konzentration.

In den meisten Geweben sind die Hauptprodukte des Ara-chidonsäuremetabolismus PGI2 und TxA2 und deren Verhältnis spielt eine bedeutende Rolle bei der vascularen Hämosta-sis. PGI2 hat eine Antiaggregationsaktivität und vasodilatori-sche Aktivität, während TxA2 proaggregatorisch (oder aggre-gatorisch) wirkt und eine Vasokonstriktorverbindung ist. Das Enzym PGI2-Synthetase ist hauptsächlich in den endothelialen Zellen lokalisiert und produziert PGI2, welches die Anhaf-tung von Plättchen an den Arterienwandungen und die Ausbildung von Thrombi verhindert und eine vasodilatorische Aktivität aufweist.

Das Enzym TxA2-Synthetase ist wiederum hauptsächlich in den Plättchen lokalisiert und produziert TxA2, durch welches die Hämorrhage durch die Bildung von Plättchenaggregaten und Vasokonstriktion blockiert wird. Durch Ausbalancieren der gegensätzlichen Aktivitäten wird die vasculäre Hä-mostasis reguliert.

Die erfindungsgemässen Verbindungen, die in der Lage sind, selektiv die Bildung von TxA2 zu inhibieren, können als vasodilatorische und Antiaggregationsmittel verwendet werden, z.B. in allen Fällen von thrombotischen peripheren Vas-culopathien und Erkrankungen der Coronararterien. Tatsächlich vermindert die Hemmung der TxA2-Bildung die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Thrombi und der Va-soconstriktionen mit der damit verbundenen Ischämie und lässt die PGI2-Produktion unverändert (oder erhöht sie), verbessert die Vasodilation, die Blutzufuhr zum Gewebe und schützt die Gefasswandungen. ~

Eine weitere Anwendung für die erfindungsgemässen Verbindungen ist die Behandlung von Migräne. Denn es ist bekannt, dass beispielsweise bei Migräne gezeigt wurde, dass eine durch eine Uberproduktion von TxA2-Plättchen induzierte diffuse Vasoconstriktion vorliegt (J. Clin. Pathol. (1971), 24,250; J. Headache (1977), 17,101).

Eine Plättchenüberproduktion von TxA2 und MDA (Ma-londialdehyd) beruht nachweislich auf die dabei vorkommenden mikrozirkulatorischen Defekte (Metabolismus (1979), 28,394; Eu. J. Clin. Invest. (1979), 9,223; Thrombosis Hae-most. 1979,42,983; J. Lab. Clin. Med. (1981), 97,87).

Deshalb kann man die erfindungsgemässen Verbindungen beispielsweise für die Behandlung von diabetischer Mikroangiopathie anwenden.

Darüber hinaus sind die erfindungsgemässen Verbindungen entzündungshemmend. Bekanntlich wandelt die aus durch Carrageen induziertem Granulom erhaltene Flüssigkeit Arachidonsäure in vitro in TxA2 um, und das TxA2-Ni-veau wird in der synovialen Flüssigkeit von an rheumatischer Arthritis leidenden Patienten erhöht und auch in der Flüssig14

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keit von Carrageenin induzierten Entzündungen bei Ratten (Prostaglandins (1977), 13,17; Scand. J. Rheum. (1977), 6, 151). Kürzlich wurde auch gezeigt, dass eine Überproduktion von TxA2 bei der Pathogenesis des Hochdrucks vorkommt und dass ein spezifischer Inhibitor der TxA2-Produktion bei der Eliminierung dieses Faktors bei Bluthochdruck angewandt werden kann (Eu. J. Pharmacol. (1981), 70,247).

Man kann somit die erfindungsgemässen Verbindungen als blutdrucksenkende Mittel verwenden.

Bei oraler Verabreichung einer der erfindungsgemässen Verbindungen, nämlich der Verbindung FCE 22178, an neun männliche SHR-Ratten während 7 Wochen in einer Dosis von 9 mg/kg erzielte man folgende Ergebnisse:

Der durchschnittliche systemische Druck wurde mittels eines 8 kanaligen Polygraphen via einem Statham-Druck-Um-wandler, der an ein PE 60-Katheter angeschlossen war, gemessen. Das Katheter wurde 24 Stunden vor der Aufzeichnung in die linke Herzarterie eingeführt.

Die Verbindung verminderte die Entwicklung des Hochdrucks bei diesem Modell, wie in Tabelle 1 gezeigt wird.

Tabelle 1

Behandlungszeit

(Wochen)

Mittlerer systemischer Blutdruck

Kontrolle mm Hg ± Standardirrtum

177 ±5,06

behandelt mm Hg ± Standardirrtum

154,8 ±14,1

sin-5'-diphosphat) induzierte Plättchen-Aggregation in plätt-chenreichem Plasma von Meerschweinchen inhibieren (Dunkin Hantley Iva: PDH (SPF) Ivanovas GmbH, Deutschland). Beispielsweise wurde festgestellt, dass die Verbindung 1,2-Di-5 hydro-3(l-imidazolyl)- 6-methoxynaphthalin (Code-Nr.: FCE 22466) sowohl bei einer ADP- als auch bei einer Kolla-gen-induzierten Plättchenaggregation wirksam ist: bei 25 mcg/ml inhibiert sie vollständig die Collagen-induzierte Plättchenaggregation in drei von vier Fällen von plättchenrei-lo chem Plasma.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wirksamer bei der Inhibierung der in vitro, z.B. durch Kollagen, induzierten Plättchenaggregation als die Verbindungen, die in US-PS 4 342 961 und in der veröffentlichten GB-Patentanmel-15 dung2 106 509 A beschrieben werden.

Die erzielten Ergebnisse, die man beispielsweise erhalten hat, indem man die erfindungsgemässe Verbindung FCE 22466 und die bekannten Verbindungen 3-(l-Imidazolyl) -2,3-dihydro-6-chloro 4H-l-benzopyran-4-on (Code-Nr.: 20 FCE 20204), die in US-PS 4 342 961 beschrieben wird und 2-(1-Imidazolyl) -3,4-dihydro-7- methoxy-1- (2H) naphthale-non (Code-Nr.: FCE 21848), die in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 106 509 A beschrieben wird, erzielt wurden, werden in der Tabelle 2 gezeigt.

25

Tabelle 2

Verbindung

30

Weiterhin wurde die Rolle von TxA2 bei der Pathogenesis von ulcerativen Störungen im Magen im Zusammenhang mit seiner starken gastro-vasokonstriktorischen Aktivität gezeigt, so dass auch auf diesem Gebiet ein TxA2-Inhibitor wirksam ist (Nature (1981), 292,472). Tatsächlich sind die erfindungsgemässen Verbindungen für die Behandlung von Magengeschwüren indiziert. Weiterhin sind die erfindungsgemässen Verbindungen auch Antitumormittel.

Es ist bekannt, dass durch eine selektive Inhibierung der TxA2-Synthese die Zahl von Lungenmethastasen vermindert und das Tumorwachstum verlangsamt wird (Nature (1982), 295,188).

Aufgrund der Korrelation zwischen TxA2-Synthese und dem Calciumtransport wurde kürzlich von einigen Autoren gezeigt, dass spezifische TxA2-Synthetaseinhibitoren, wie die erfindungsgemässen Verbindungen, auch bei der Behandlung von Osteoporose, z.B. einer postmenopausalen Osteoporose Anwendung finden (Prostaglandins (1981), 21,401).

Weiterhin sind die erfindungsgemässen Verbindungen auch für die Behandlung von Angina pectoris geeignet.

In diesem Zusammenhang ist es beispielsweise bekannt, dass hohe Niveaus von TxB2 bei Patienten die an Prinzmetal-Angina leiden, gefunden werden (Prostaglandins and Med. (1979), 2,243) sowie auch bei Patienten mit häufigen Angina-Attacken (Sixth Intern. Congress on Thrombosis, Monte Carlo,October 1980, Abstract No. 140).

Die Plättchen-Antiaggregationsaktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wurde in vitro und in vivo untersucht, und zwar z.B. nach den modifizierten Methoden nach Born (Born G.V.R., Nature 194,927 (1962)) und von Silver (Silver M.J., Science 183,1085 (1974)).

Es wurde festgestellt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen in vitro eine durch Kollagen oder ADP (Adeno-

FCE 22466 FCE 20204 FCE 21848

In vitro

Konzentration mcg/ml

12,33 12,50 12,50

% Inhibierung

50 0 0

35

Die Verbindung FCE 22178 wurde auch in MethocelR suspendiert und oral mittels einer Magensonde an Kaninchen (New Zealand White) in einer Dosis von 2 mg/kg eine Stunde vor der Injektion von 1,4 mg/kg Arachidonsäure verabreicht.

40 Die Testverbindung vermindert erheblich die durch Arachidonsäure induzierte Mortalität (Tabelle 3).

Tabelle 3

45 Behandlung Dosis mg/kg p.o.

MethocelR -

Verbindung so FCE 22178 2

Mortalität

9/9 3/9

Tabelle 3

Wirkung der Verbindung FCE 22178 auf die durch Arachidonsäure (1,4 mg/kg) induzierte Mortalität bei Ka-55 ninchen.

Wie vorher vorgestellt, haben einige der erfindungsgemässen Verbindungen und zwar genau solche, bei denen einer der Reste R], R2, R3 und R4 die Gruppe

60

R'

I

-O-C -COR bedeutet und die anderen die in der Formel (I) R"

65 angegebene Bedeutung haben, keine Aktivität auf das TxA2/ PGI2-System, aber jeweils überraschender Weise eine sehr hohe Aktivität bei der Erniedrigung von Cholesterin und Triglyceriden auf und eine Erhöhung des Gesamtserum-HDL-Cho-

655102

16

lesterins sowie eine Erhöhung des Verhältnisses zwischen a- Tabelle 4 ( Versuch Nr. 1 ) Lipoprotein und ß-Lipoprotein-Gesamtcholesterin. Es ist bekannt, dass Arzneimittel mit solchen Aktivitäten wirksam bei Behand- Dosis der Prophylaxe und Therapie von Arteriosklerose sind lung mg/kg (Glueck C J., Artery, 2,196 (1976); Day C.E. in Frank-H- 5 p.o. Clarke (Ed.) Annual reports in Médicinal Chemistry, 13,

184, Kapitel 2-Academic Press, N.Y. 1978).

R'

Der Substituent-O-C-COR fehlt bei den Verbindungen 10 FC 22473 27

FC 20204 25

Gesamtserum-

Cholesterin prozentuale

Veränderung gegenüber der

Kontrolle

-73 + 7

Serum-HDL-

Cholesterin prozentuale

Veränderung gegenüber der

Kontrolle

+77 +49

der vorerwähnten US-PS 4 342 961 und der GB-Patentan-meldung 2 106 509 A, aber die bekannten Verbindungen haben dennoch eine Lipid erniedrigende und Antiarteriosklerotische Aktivität.

Die Einführung dieses neuen Substituenten in den neuen bicyclischen Verbindungen ergibt daher eine unerwartete Verstärkung dieser Aktivitäten.

Die Aktivität dieser speziellen Gruppe bei den erfindungsgemässen Verbindungen und die Aktivität der Verbindungen der zwei vorerwähnten US-PS und GB-Patentveröffentli-chungen wurde an Gruppen von männlichen Icem: CER (SPF-Caw)-Ratten bewertet, denen man entweder während 6 Tagen eine Hypercholesterolämische Diät gemäss C.E. Day (Schurr P.E., Schultz H.R., Day C.E. (Eds) Atherosclerosis and drugdiscovery-Plenum Pub. Corp., 217 (1976) ) (Experiment Nr. 1) oder eine Standarddiät (Altromin) (Experiment Nr. 2) verabreichte. «Altromin» ist ein Warenzeichen.

Die Verbindungen wurden in Methocel (Methylcellulose, 0,5%ige Suspension in Wasser) suspendiert und mittels einer Magensonde während 4 Tagen verabreicht.

Gruppen der Tiere wurden auch nur mit dem Suspensionsmittel behandelt (Kontrollgruppen).

Das Gesamtserum Cholesterin wurde nach der Methode von Trinder P.J. (J. Clin. Pathol., 22,246 (1969) ) bestimmt. Die Serum-Triglyceride wurden nach der Methode von Men-dez J. bestimmt (J. Clin. Chem., 21,768,1975) ).

Das Gesamtserum HDL Cholesterin wurde nach der Methode von Demacker P.N.M. (Clin. Chem., 23,1238 (1977) ) bestimmt. Eine statistische Analyse beim Versuch Nr. 1 wurde nach dem Student's-t-Test für unabhängige Proben oder mittels des Cochran's-Test, wenn die Veränderungen nicht homogen waren, bei dem F-Verhältnistest durchgeführt (Bliss C.I. - Statistics in Biology, Vol. 1, page 213 - Mac Graw Hill Book Company, New York, 1967; Cochran W.G., Cox G.M. - Expérimental designs - J. Wiley & Sons Inc., New York, II Ed. (1968) page 100).

Für den Versuch Nr. 2 wurde die folgende statistische Methode angewendet: die Variance-Methode, der Bartlett-Test (Properties of Sufficiency and Statistical Tests - Proc. of the Royal Soc. of London A 160 (1937) Seiten 268-282) um die Variance-homogenität festzustellen und der Dunnett-Test (Dunnet C.W. - J. Amer. Stat. Ass., 50,1096 (1955) ). Die mit der hypercholesterolämischen Diät behandelten Tiere, bei denen die erfindungsgemässen Verbindungen geprüft wurden, zeigten eine Abnahme des Gesamtserum-Cholesterins und eine Zunahme des Gesamtserum-HDL-Cholesterins in höchst bemerkenswerter Weise, während auf gleichen Dosisniveaus die Verbindungen des Standes der Technik nur eine sehr schwache Aktivität aufwiesen.

Tabelle 4 zeigt die erzielten Ergebnisse, d.h. die Ergebnisse, die erhalten wurden durch Prüfen der erfindungsgemässen Verbindung l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6- (2-carboxyisopropoxy) naphthalin (Code-Nr.: FCE 22473) und der bekannten Verbindung FCE 20204

Bei den mit der Standard «Altromin»-Diät gefütterten Tieren zeigten die untersuchten erfindungsgemässen Verbin-ls düngen eine Abnahme sowohl des Gesamtserum-Choleste-rins und der Serum-Triglyceride, während die Verbindungen des Standes der Technik weniger aktiv waren und eine gleiche Aktivität nur bei der Verabreichung in höheren Dosen aufwiesen. Tabelle 5 zeigt die erzielten Ergebnisse, d.h. die Er-20 gebnisse, die man bei der Prüfung der erfindungsgemässen Verbindung FCE 22473 und der bekannten Verbindung FCE 21848 erhielt.

2s Tabelle 5 ( Versuch Nr. 2)

Behandlung

Dosis mg/kg/

p.o.

30 .

FCE 22473 35 FCE 21848

Gesamtserum-

Cholesterin prozentuale

Veränderung gegenüber der

Kontrolle

16,67 -32 50,00 inaktiv

Serum-Trigly-ceride prozentuale Veränderung gegenüber der Kontrolle

-57 inaktive

Aufgrund der erhöhten Lipid-erniedrigenden Aktivität und der Wirkung auf HDL-Cholesterin können die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen einer der Reste Rls 40 R2, R3 und R4 den Rest

R'

I

-O-C -COR,

!

R"

45

bedeutet und die anderen Reste die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, bei der Therapie für die Behandlung von Dislipidämien und Arteriosklerosis angewendet werden.

Bei oraler Verabreichung an Erwachsene beträgt eine ge-50 eignete Dosierung der erfindungsgemässen Verbindungen, z.B. von l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carboxynaphthalin etwa 5 mg bis etwa 500 mg pro Dosis, 1 bis 3 mal täglich und vorzugsweise etwa 20 mg bis etwa 150 mg pro Dosis 1 bis 3 mal täglich, in Abhängigkeit von der Erkrankung, dem Alter ss und dem Gewicht des Patienten.

Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen kann vernachlässigt werden, so dass sie sehr sicher therapeutisch eingesetzt werden können.

Mäuse und Ratten, die 9 Stunden gefastet hatten, wurden 60 oral mit Einzelverabreichungen in steigenden Dosen behandelt und dann weiter normal ernährt. Die akute Toxizität (LD50) wurde 7 Tage nach der Behandlung festgestellt. Sie betrug mehr als 3000 mg/kg.

Dagegen beträgt die LD50 für einige der bekannten Ver-65 bindungen ähnlicher chemischer Struktur, z.B. die der Verbindungen l,2-Dihydro-3-(l-imidazolylmethyl) -naphthalin und l,2-Dihydro-3- (1-imidazolylmethyl) -7-methoxynaph-thalin, die in der veröffentlichten japanischen Patentanmel-

17 655102

dung 158435/1979 (JA-OS 81566/1981) als sehr aktiv hin- bitfettsäureester als oberflächenaktives Mittel oder Lecithin sichtlich der Inhibierung der TxA2-Synthetase beschrieben enthalten.

werden, weniger als 200 mg/kg/p.o., wenn man sie an Mäuse Das IR-Spektrum der erfindungsgemässen Verbindungen in der gleichen Weise verabreicht. wurde in der festen Phase (KBr) oder als Nujol-Lösung oder

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in einer 5 in einer Lösung eines geeigneten Lösungsmittels wie CHC13

Vielzahl von Dosierungen verabreicht werden, z.B. oral, in unter Verwendung eines Perkin-Elmer 125-Spektrophotome-

Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder Überzügen ters gemessen.

beschichteten Tabletten, in Form von flüssigen Lösungen Das NMR-Spektrum (Kernmagnetisches Resonanzspek-

oder Suspensionen oder rektal in Form von Suppositorien so- trum) wird vorzugsweise in einer Lösung von Dimethylsulf-

wie parenteral, z.B. intramuskulär oder durch intravenöse In- 10 oxid-d6 oder von CDC13 unter Verwendung einer 90 M-Hertz-

jektionen oder durch Infusionen. Bruker HFX-Apparatur gemessen.

In Notsituationen werden die erfindungsgemässen Ver- Die RrWerte wurden durch Dünnschichtchromatogra-bindungen vorzugsweise intravenös verabreicht. Die exakte phie auf gebrauchsfertigen Kieselgelplatten mit einer ÜberDosierung hängt von der Art der Erkrankung, dem Alter, zugsdicke von 0,25 mm bestimmt.

dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und der Verabrei- 15 Die nachfolgenden Beispiele besehreiben die Erfindung, chungsroute ab.

Die Erfindung schliesst auch Arzneimittel ein, welche eine Beispiel 1

der erfindungsgemässen Verbindungen zusammen mit einem Eine Lösung aus 5,4 g 3-(l-Imidazolyl) -2,3-dihydro-6-

pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmit- chloro-4H-l- benzopyran-4-ol, 81 ml Essigsäure und 27 ml tel enthalten. 20 Schwefelsäure wurde 8 Stunden auf 80 °C erhitzt. Die Lösung

Die pharmazeutischen Zubereitungen, welche die erfin- wurde zu 200 ml Eiswasser gegossen, mit NH4OH neutrali-dungsgemässen Verbindungen enthalten, werden hergestellt^ siert, mit CH2CI2 extrahiert, getrocknet und zur Trockne ein-

indem man die üblichen Methoden anwendet, und sie werden gedampft, wobei man 3,9 g 3-(l-Imidazolyl) -6-chloro-2H-l in einer pharmazeutisch annehmbaren Form verabreicht. Bei- benzopyran erhielt.

spielsweise können feste orale Dosierungsformen, ausser den 25 F» 118-120 °C (Isopropylalkohol)

aktiven Verbindungen Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Elementaranalyse:

Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffel- Gefunden (%) C 61,61 H 3,93 N11,89 Cl 15,35

stärke; Schmiermittel, z.B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearin- Berechnet für säure, Magnesium-oder Calciumstearat und/oder Polyethy- C12H9C1N20 (%): 61,94 3,90 12,04 15,24

lenglykole; Bindemittel, z.B. Stärken, Gummiarabicum, Ge- 30 T.L.C. (Dünnschichtchromatographie):

latine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvi- Eluiermittel CH2C12:CH30H (170:30)

nylpyrrolidon; Zerfallsmittel, z.B. eine Stärke, Alginsäure, Rf 0,66

Alginate oder Natriumstärkeglycolat; Kohlendioxid entwik- N.M.R. (CDC13) 8 p.p.m.:

kelnde Mischungen, Farbstoffe; Süssungsmittel; Befeuch- 5,11 (2H, d, -O-ch2)

tungsmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate und 35 6,49(lH,brs,-0-CH2-C=CH-)

ganz allgemein nicht-toxische und pharmakologisch inaktive 6,84-7,78 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen ver- Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

wendet werden, enthalten. 2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-2-H-l-benzopyran, F.:

Solche pharmazeutische Zubereitungen können in übli- 216-220 °C bzw. 225-227 °C (je nach der Kristallisa-

cher Weise hergestellt werden, z.B. durch Vermischen, Gra- 40 tionsform)

nulieren, Tablettieren, Beschichten mit Zucker oder durch

Überzugsbeschichtungsverfahren. Elementaranalyse:

Die flüssigen Dispersionen für eine orale Verabreichung Gefunden (%): C 65,20 H 4,75 N 10,54 können beispielsweise Sirupe, Emulsionen oder Suspensionen Berechnet für sein. Sirupe können als Träger beispielsweise Saccharose oder 45 Q4H12N203 (%): 65,61 4,72 10,93

Saccharose zusammen mit Glycerin und/Mannit und/oder N.M.R. (DMSO-d6) 8 p.p.m.:

Sorbit enthalten. Insbesondere kann ein an Diabetiker verab- U36 (3H, d, -CH3-)

reichter Sirup als Träger ausschliesslich Produkte enthalten, 5,76 (1 H, q, -0-CH-)

die nicht zu Glucose metabolisieren oder die nur in einem sehr 6,99 (1H, s, -O-CH-C=CH-)

geringen Masse zu Glucose metabolisiert werden, z.B. Sorbit. 50 8,29 (1H, br s, -N-CH=N-)

Suspensionen und Emulsionen können als Träger bei- IR- (KBr): v (O-H) Carboxylsäure 3000-2300 cm"1

spielsweise Naturharze, Agar, Natriumalginat, Pectin, Me- v (C=O) Carboxylsäure 1680 cm"1

thylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol 3-(l-Imidazolyl) -6-methoxy-2H-l-benzopyran, F.:

enthalten. Die Suspensionen oder Lösungen für intramusku- 104-106 °C

läre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbin- 55 Elementaranalyse:

dung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, Gefunden (%) C 68,20 H 5,33 N 12,24

z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z.B. Pro- Berechnet für pylenglykol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge an C]3H12N202 (%): 68,40 5,30 N 12,27

Lidocainhydrochlorid. T.L.C.: Eluierungsmittel CH2Cl2:CH3OH (180:20)

Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder für Infu- 60 Rf = 0,4

sionen können als Träger beispielsweise steriles Wasser ent- N.M.R. (CDC13) 8 p.p.m.:

halten. Vorzugsweise enthalten sie eine sterile wässrige isoto- 3,77 (3H, s, -0-CH3)

nische Kochsalzlösung. 5,00 (2H, d, -0-CH2)

6s 6,46 (1H, br s, -CH2C = CH-)

Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, z.B. Ka- 6,61-7,74 (6H, m, aromatische kaobutter, Polyethylenglykol oder einen Polyoxyethylensor- Anteile + Imidazol)

655 102

3-(l-Imidazolyl) -6-carboxy-2H-l-benzopyran, F.: > 290 °C

Elementaranlyse:

Gefunden (%): C64,l H 4,12 N 11,59

Berechnet für

C13H10H2O3(%) 64,45 4,16 11,56

T.L.C. Eluierungsmittel CH2Cl2:CH3OH:CH3COOH

(160:40:5)

Rf= 0,4

N.M.R. (DMSO-d6) § p.p.m.:

5,32 (2H, s, -O-CH2)

6,90-8,10 (7H, m, aromatische Anteile + Imidazol + -CH2-C = CH-)

I

2-(3,4-Dimethoxyphenyl) -3- (1-imidazolyl) -6-methoxy-2H-l-benzopyran

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 69,00 H 5,49 N7,61

Berechnet für

C21H20N2O4 (%): 69,22 5,53 7,68

T.L.C. Eluierungsmittel CH2C12:CH30H (180:20)

rf — 0 32

ms: m/è 364 (M+, 100%); 349 (M-15,20%); 296 (M-68,17%); 281 (296-15,23%); 68 (92%)

3-(l-Imidazolyl) -6- (2-carboxyisopropoxy) -2H-l-ben-zopyran;

3-(l-Imidazolyl) -6- (2-carboxyvinyl) -2H-l-benzopyran; 2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -2H-l-benzopyran;

2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -6-hydroxy-2H-l-benzopyran; 2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -6-methoxy-2H-l-benzopyran. 2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -7-carboxy-2H-l-benzopyran; 2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -6-carbamoyl-2H-l-benzopyran; 2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -6- (2-carboxyvinyl) -2H-l-ben-zopyran;

2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -6- (2-carboxyisopropoxy)-2H-l-benzopyran;

2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -6-hydroxy-7-tert.-butyl-2H-2-benzopyran;

2-Isopropyl-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-2H-l-benzopyran; 2-Isopropyl-3- (1-imidazolyl) -6-methoxy-2H-l- benzo-pyrazin;

2-Cyclopropyl-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-2H-l-benz;o-pyran;

2-(3,4-Dihydroxyphenyl) -3- (1-imidazolyl) -6-hydroxy-2H-l-benzopyran;

2-(3-Pyridyl) -3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-2H-l-benzopyran;

3-(l-Imidazolyl)-6-hydroxy-2H-l-benzopyran;

2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -6-ethoxycarbonyl-2H-l- benzopyran;

2-(4-Hydroxyphenyl) -5,7-dihydroxy-2H-l- benzopyran; und 2-(3-Pyridyl) -3- (1-imidazolyl) -6-methoxy-2H-l-ben-zopyran.

Das obige 3-(l-Imidazolyl) -2,3-dihydro-6-chloro- 4H-1-benzopyran-4-ol wurde wie folgt hergestellt:

1 g NaBH4 wurde portionsweise zu einer Lösung von 2,7 g 3-(l-Imidazolyl) -2,3-dihydro-6-chloro- 4H-l-benzopy-ran-4-on in 70 ml MeOH bei 5-10 °C gegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 300 ml Wasser wurde mit CHC13 extrahiert, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,7 g 3-(l-Imidazolyl) -2,3-dihydro-6-chloro- 4H-l-benzopyran-4-ol erhielt.

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 56,78 H 4,44 N 10,86 Cl 13,85

Berechnet für

C12HnN202Cl: 57,48 4,42 11,17 14,14

N.M.R. (Pyridin-d5) 8 p.p.m.:

4,26-5,00 (3H, m, -OCH2-)

-CH-N< )

5,18 (lH,d, HO-CH-)

6,96-8,12 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Das obige 3-(l-Imidazolyl) -2,3-dihydro-6-chloro- 4H-1-benzopyran-4-on wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung aus 2,4 g 2-Hydroxy-5-chlor-a- (1-imidazolyl) -acetophenon, 0,3 g p-Formaldehyd und 45 ml Essigsäure wurde 30 Minuten unter Rückfluss behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, Ethanol wurde zugegeben und die Spuren an Verunreinigungen wurden abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei man als Rückstand 2 g 3-(l-Imidazolyl) -2,3-dihy-dro-6- chloro-4H-l-benzopyran-4-on erhielt.

F.: 123-125 öC(Me0H/H20)

N.M.R. (DCD13) 8 p.p.m.:

4,6-5, l(2H,m,-0-CH2-CH )

5,84 (1H, m, -0-CH2-CH)

6,92-7,84 (6H, m, aromatische Anteile + Imidäzole)

Das oben verwendete 2-Hydroxy-5-chloro-a- (1-imidazo-lyl) -acetophenon wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung aus 7 g 2-Hydroxy-5-chloro-a- bromo-aceto-phenon, 6 g Imidazol und 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde zwei Stunden auf 40 °C erwärmt. Die Lösung wurde zu Eiswasser gegeben, der Niederschlag wurde abfiltriert, wobei man 6 g 2-Hydroxy-5-chloro-a- (1-imidazolyl) -acetophenon erhielt.

F.: 201-203 °C Ethanol.

Beispiel 2

7,8 g l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7-carboxy-l-naphthalenol wurden mit 80 ml Eisessig und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt und 4 Stunden auf 100 °C erhitzt.

Die Reaktionsmischung wurde zu 100 ml Eis/Wasser gegeben und der pH wurde durch Zugabe von 35%iger NaOH auf den Neutralpunkt eingestellt. Der Niederschlag wurde gesammelt, filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei man 6,7 g l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl)- 6-carboxynaphthalin erhielt.

F.: 323-326 °C Gefunden(%): C69,32 H4,96 NI 1,51

Berechnet für

CMH12N202(%): 69,98 5,03 11,65

T.L.C. Eluierungsmittel CHCl3:CH3OH:CH3COOH (45:5:2,5)

rf0,45

N.M.R. (CDC13, CFjCOOD) 8 p.p.m.:

2,8-3,4 (4H, m, -CH2-CH2)

6,95 (1H, br s, -CH=C-)

7,38-8,89 (7H, m, COOH + aromatische Anteile +

Imidazol)

LR. (KBr): v C=01685 cnr1

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl)- naphthalin Elementaranalyse:

Gefunden (%): C78,3 H 6,22 N 13,95

Berechnet für

C,3H]2N2 (%): 79,56 6,16 14,27

T.L.C. Eluierungsmittel CH2C12:CH30H (170:30)

Rf0,71

18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19

655 102

N.M.R. (cdci3) 5 p.p.m.:

2,6-3,1 (4H,m,-CH2-CH2)

6,4 (1H, br s, -CH=C-)

7-7,8 (7H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-tert.-butyl-7-hydroxy-naphthalin

F.: 241-243 °C

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 75,43 H 7,39 N9,95

Berechnet für

C17H20N2O (%): 76,08 7,51 10,43

T.L.C. Eluierungsmittel CHC13:CH30H (180:20)

Rf = 0,35

N.M.R. (DMSO-dg) 5 p.p.m.:

1,34 (9H, s, tert.-Butyl)(2,79 (4H, m,-CH2-CH2-) 6,70 (1H, s,-CH = C-)

6,61-8,06 (5H,m, aromatische Anteile + Imidazol) 9,34 (1H, br s, -OH)

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -7-carboxynaphthalin gesammelt als Hydrochlorid F.: 290-295 °C

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 60,50 H 4,80 N 10,05 Cl 12,65

Berechnet für

C15H!3C1N202 (%): 60,87 4,71 10,10 12,70 T.L.C. Eluierungsmittel CHCl3:CH3OH:CH3COOH (80:20:5)

Rf = 0,6

N.M.R. (DMSO) 8 p.p.m.:

3,04 (4H, m, CH2-CH2)

7,17 (1H, br s, CH = C-)

I

7,72-9,38 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol) l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6(2-carboxyvinyl)-naphthalin Gefunden (%): C 72,71 H 5,26 N 10,65

Berechnet für

C16H]4N202 (%): 72,18 5,26 10,56

T.L.C. Eluierungsmittel CHCl3:CH3OH (90:10)

Rf = 0,30

N.M.R. (DMSO-d6) 8 p.p.m.:

2,8-3,2 (4H,m,CH2-CH2)

6,45 (1H, d, C-CH=CH)

II ~~

O

6,84 (1H, m s, CH=C-)

7,34 (1H, d,C-CH=fcH)

O

7,10-8,16 (6H,m, aromatische Anteile + Imidazol) l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-hydroxy-7-acetylnaphthalin F.: 135-140 °C

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 70,33 H 5,54 N 10,88

Berechnet für

C15H14N202 (%): 70,85 5,55 11,01

T.L.C. Eluierungsmittel CHCl3:CH3OH (180:20)

Rf=0,6

N.M.R. (CDC13) 8 p.p.m.:

2,60 (3H, s, CH3)

2,93 (4H, m, CH2-CH2)

6,51 (1H, br, sCH=C-)

6,70-7,89 (5H, m, arofaiatische Anteile + Imidazol) 12,33 (1H, br s, OH)

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -7-cyanonaphthalin

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 75,51 H 5,07 N 18,69

Berechnet für

CI4HnN3(%): 76,01 4,98 19,00

5 T.L.C. Eluierungsmittel CHC13:CH30H (90:10)

Rf = 0,45

LR. (KBr) vC=N 2220cnr'

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -7-bromonaphthalin

10

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 56,55 H 3,95 N 10,16 Br 28,93

Berechnet für

C13H„BrN2(%): 56,73 4,00 10,18 29,10

15 T.L.C. Eluierungsmittel CHC13:CH30H (90:10)

Rf = 0,5

N.M.R. (CDC13) 8 p.p.m.:

2,6-3,2 (4H,m,CH2-CH2)

6,45 (lH,br s, CH=C-)

20 6,11-7,80 (7H, m, aromatische Anteile + Imidazol) l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-methoxynaphthalin F.: 63-65 °C

Elementaranalyse:

25 Gefunden (%): C 73,96 H 6,11 N 12,30

Berechnet für

CI4H14N20 (%): 74,31 6,23 12,38

T.L.C. Eluierungsmittel CHC13:CH30H (190:10)

Rf=0,7

30 N.M.R. (CDC13) 8 p.p.m.:

2,56-3,05 (4H, m, -CH2-CH2-)

3,72 (3H, s, -OCH3)

6,41 (1H, dd,-CH=C-)

6,62-7,78 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol) 35 l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -5-bromo-6-methoxynaph-thalin

F.: 140-144 °C

Elementaranalyse:

"o Gefunden (%): C 54,76 H 4,25 N 9,09 Br 26,02

Berechnet für

C14H13BrN20 (%): 55,1 4,29 9,18 26,18 • T.L.C. Eluierungsmittel CHC13:CH30H (190:10)

Rf = 0 28 « N.M.R. (DMSO-d6) 8 p.p.m.:

2,89 (4H, m, -CH2-CH2-)

3,82 (3H, s, -OCH3)

6,96 (1H, br s, -CH=C-)

6,84-8,18 (5H, m, arorhatische Anteile + Imidazol) 50 l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -7-methoxynaphthalin F.: 108-110 °C Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 73,89 H 6,09 N 12,19

Berechnet für 55 C14H13N20: 74,31 6,23 12,38

T.L.C. Eluierungsmittel CHC13:CH30H (195:5)

Rf = 0,3

N.M.R. (CDC13) 8p.p.m.:

2,5-3,2 (4H,m,CH2-CH2)

60 3,78 (3H, s, OCH3)

6,47 (1H, s, CH=C-N)

6,70-7,80 (6H, m, aromatische Anteile 4- Imidazol) l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -8-methoxynaphthalin 65 l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-hydroxymethylnaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -5-carboxynaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-methoxy-7-bromonaph-thalin;

655102

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6- (2-ethoxycarbonylvinyl)-naphthalin;

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -5-carbamoylnaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-hydroxy-7-carboxynaph-thalin;

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carboxymethylnaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -8-carboxynaphthalin; 2-(l-Imidazolyl) -5-carboxy-inden und 2-(l-Imidazolyl)-5-methoxy-inden.

Das oben verwendete l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7-carboxy-l-naphthalenol wurde erhalten, indem 8 g 2-(l-Imidazolyl) -3,4-dihydro-7-carboxy-l- (2H)-naphthale-non mit 3,6 g NaBH4 in 200 ml Methanol reduzierte. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und dann mit 200 ml Wasser behandelt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und mit 8 %iger HCl wurde bis zu einem pH-Wert 6 zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und mit Ethylacetat gewaschen, wobei man 7,8 g des Produktes mit einem F von 175 °C erhielt.

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 64,51 H 5,30 N 10,81

Berechnet für

C14Hi4N203 (%): 65,10 5,46 10,84

N.M.R. (DMSO-d5) 8 p.p.m.:

2,14 (2H, m CH2-CH2-CH-)

2,97 (2H, m, CH2-CH2-CH-)

4,23 (1H, dt, -CH-N-)

4,78 (1H, d, -CH-OH)

6,10 (2H, br s, OH+COOH)

6,9-8,2 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Das oben verwendete 2-(l-Imidazolyl) -3,4-dihydro-7-carboxy-1- (2H)-naphthalenon wurde in folgender Weise hergestellt: 11,2 g2-Bromo-3,4-dihydro-7-carboxyl-(2H)-naph-thalenon wurde in 50 ml DMF gelöst und tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 14 g Imidazol in 70 ml DMF gegeben.

Nach 10-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und das Rohprodukt wurde in 100 ml Ethanol gelöst. Durch Zugabe von Diethylether und Filtrieren erhielt man 8 g 2-(l-Imi-dazolyl) -3,4-dihydro-7-carboxy-l- (2H)-naphthalenon. F.: >290 °C

LR. (KBr) vC=0 1700 cm-1 N.M.R. (CFjCOOD) S p.p.m.:

2,92 (2H, m, CH2-CH2-CH-)

3,52 (2H, m, CH2-CH2-CH-)

5,67 (1H, dd, -CH-)

7,57-8,83 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol) T.L.C. Eluierungsmittel CH3C0CH3/H20/CH3C00H (90:10:5)

Rf = 0,45

Das oben verwendete 2-Bromo-3,4-dihydro-7-carboxy-l-(2H)-naphthalenon wurde hergestellt, indem man 8 g des bekannten 3,4-Dihydro-7-carboxy-l- (2H)-naphthalenon mit 18,78 g CuBr2 in 400 ml Ethylacetat umsetzt.

Die Suspension wurde 5 Stunden unter Rückfluss gehalten, dann abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat gewaschen, und die gesammelten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 8 g des Produktes erhielt.

F.: 185 °C

Elementaranalyse:

Gefunden(%): C49,15 H3,25 Br29,51

Berechnet für

C„H9Br03(%): 49,10 3,37 29,69

N.M.R. (CD3COCD3) 8 p.p.m.:

2,6 (2H, m, -CH?-CH?-CH~)

3,2 (2H, m, -CH?-CH?-CH-)

4,95 (1H, dd, -CH-)

7.53-8,63 (3H, m, aromatische Anteile)

Beispiel 3

Eine Lösung aus 8 g l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl)-7-methoxy-l-naphthalenon und 140 ml konzentrierter Brom-wasserstoffsäure wurde 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Die Lösung wurde zu Eis/Wasser gegossen und der pH wurde mit Na2C03 alkalisch eingestellt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Das Rohprodukt wurde über Kieselgel durch Eluieren gereinigt (Lösungsmittel CHCl3:CH3OH (180:20) ), wobei man 4,5 g l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-hydroxynaphthalin erhielt.

F.: 218-220 °C

Elementaranalyse:

Gefunden (%): H 72,55 H 5,65 N 13,04

Berechnet für

C13H12N20: 73,56 5,7 13,19

T.L.C. Eluierungsmittel CHC13:CH30H (180:20)

Rf = 0 28

N.M.R. (DMSO-d6) 8 p.p.m.:

2,82 (4H, m, -CH?-CH?-)

6.54-8,13 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol) 6,61 (1H, br s, -CH=C-)

I.R. (KBr): v max cm-1

3440 (OH phenolisch)

2690 und 2610 (NH+)

1645 (C=C)

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-(l -Imidazolyl) -2H-1 -benzopyran,

F.: 50-52 °C

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 71,98 H 5,03 N 14,01

Berechnet für

C12H,0N2O (%): 72,71 5,08 14,13

T.L.C. Eluierungsmittel CH2CkCH3OH (180:20)

Rf = 0,5

N.M.R. (CDC13) 8 p.p.m.:

5,04 (2H, d, -0-CH2)

6,50 (1H, br s, -CH2-C =CH-)

I

6,80-7,70 (7H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carboxynaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -7-carboxynaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -5-carboxynaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -8-carboxynaphthlain; und l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-tert.-butyl-7-hydroxynaph-thalin.

Das oben verwendete 3,4-Dihydro-2- (1-imidazolyl) -7-methoxy-l-naphthalenol wurde hergestellt, indem man 3,4-Dihydro-2-( 1-imidazolyl) -7-methoxy-l- (2H)-naphthale-non mit NaBH4 reduzierte und anschliessend die im Beispiel 2 für das 7-Carboxyderivat verwendete Verfahrensweise anwendet.

F.: 159-162 °C

20

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

21

655 102

Elementaranalyse:

Gefunden(%): C68,55 H6,84 NI 1,40

Berechnet für

Ci4H16N202(%): 68,33 6,6 11,46

T.L.C. Eluierungsmittel CHCl3:CH3OH (180:20)

Rf = 0,3

N.M.R. (CDC13) 8 p.p.m.:

1.95-2,70 (2H, m, -CH,-CH?-CH-)

2,91 (2H, m, CHt-CH,-CH-)

3,79 (3H, s, OCH3)

3,88-4,40 (1H, m, -CH-N-)

4,72-6,20 (1H, m, -CH-OH)

6,20 (1H, br s, OH)

6,64-7,50 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Das oben verwendete 3,4-Dihydro-2- (1-imidazolyl) -7-methoxy-1- (2H)-naphthalenon wurde hergestellt aus 2,3-Di-hydro-2-bromo-7-methoxy-l- (2H)-naphthalenon und Imidazol unter Anwendung der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise.

F.: 115-166 °C

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 69,44 H 5,82 N 11,59

Berechnet für

CI4H14N202 (%): 69,40 5,82 11,56

T.L.C. Eluierungsmittel CHCl3:CH3OH (180:20)

Rf = 0,55

N.M.R. (CDC13) 8 p.p.m.:

2,42-2,72 (2H, m, CH2-CH2-CH-)

3,02-3,35 (2H, m, CH2-CH2-CH-)

3,84 (3H, s, OCH,)

4,96 (1H, dd, -CH-)

6.96-7,58 (6H, aromatische Anteile + Imidazol)

I.R. (KBr) vC=0 1700 cm-1

Das oben verwendete 3,4-Dihydro-2-bromo-7- methoxy-l-(2H)-naphthalenon erhielt man durch Bromieren der bekannten Verbindung 3,4-Dihydro-7-methoxy-l- (2H)-naph-thalenon mit CuBr2 und anschliessende Umsetzung gemäss Beispiel 2.

F.: 78-80 °C T.L.C. Eluierungsmittel CHC13:CH30H (170:30)

Rf = 0,55

N.M.R. (cdci3) 8 p.p.m.:

2,45 (2H, m, -CH2-CH2-CH-)

2,95 (2H, m, -CH2-CH2-CH-)

3,79 (3H, s, -OCH3)

4,66 (1H, dd, -CH-)

6,91-7,49 (3H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Beispiel 4

Eine Lösung aus 0,5 g 3-(l-Imidazolyl) -2,3-dihydro-6-methoxy- 4H-l-benzopyran-4-on in 50 ml Ethanol und 20 Ml Eisessig und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde in Gegenwart von 100 mg Pd 10% auf Aktivkohle bei 3,42 bar bei 80 °C während 8 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, die saure Lösung mit NH4OH neutralisiert, mit CH2C12 extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei man 0,3 g 3,4-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-methoxy-l-benzopy-ran erhielt.

3,10 (1H, dd, -0-CH2-CH-C H)

H

3,42 (IH, dd, -0-CH2CH-C -H) 5 I

H

3,80 (3H, s, -0-CH3)

4,10-4,25 (2H, m, -0-CH2-CH-)

4,67 (IH, m, -0-CH2-CH-)

10 6,60-7,64 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3,4-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-l-benzoypran; l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7-carboxynaphthalin; l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -6-carboxynaphthalin; 15 und l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7-methoxynaphthalin.

Das oben verwendete 3-(l-Imidazolyl) -2,3-dihydro-6-methoxy-4H-lbenzopyran-4-on wurde wie folgt hergestellt: Eine Lösung aus 7 g 3-Bromo-6-methoxy-2,3-dihydro-20 4H-l-benzopyran-4-on, 8 g Imidazol und 200 ml N,N-Di-methylformamid wurde fünf Stunden bei 60 °C gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde in 100 ml CH2C12 aufgenommen, mit Wasser gewaschen, und dann mit einer wässrigen 25 8%-igenHCl-Lösung extrahiert.

Die saure Lösung wurde nach dem Neutralisieren mit NaHC03 mit CH2C12 extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei man 2 g 3-(l-Imidazolyl) -2,3-dihydro-6-methoxy- 4H-l-benzopyran-4-on erhielt.

30 F.: 150-152 °C (EtOH 70%)

N.M.R. (CDC13) 8 p.p.m.:

3,85 (3H, s, -O-ch3)

4,7 (2H, m, -0-CH2-CH<T )

5,04 (1H, m, -0-CH2-CH< )

35 6,9-7,6 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Beispiel 5

Eine Mischung aus 1,6 g l,2-Dihydro-3- (1-Imidazolyl)-6-carboxynaphthalin, 0,3 g 10%igem Palladium auf Aktiv-40 kohle, 70 ml 99%igem Ethanol, 30 ml Eisessig und 5 ml konzentrierter Salzsäure wurden 12 Stunden bei Raumtemperatur in einer Parr-Burgess-Niederdruck-Hydriervorrichtung mit einem Anfangsdruck von 3,42 bar hydriert. Nach Beendigung dieser Zeit waren 96% der theoretischen Menge an Was-45 serstoff absorbiert.

Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Nach dem Behandeln mit 50 ml Wasser erhielt man 1,3 g l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7-carboxy-naphthalin-hydrochlorid.

F.: 280 °C

50

C 60,08 H 5,37 N9,85 Cl 12,54

12,72

Elementaranalyse:

Gefunden (%):

Berechnet für

CI3H14N202 (%): 67,8

N.M.R. (CDC13) 8 p.p.m.:

C67,l H 6,08 N 12,08 6,13 12,16

Elementaranalyse:

Gefunden (%):

55 Berechnet für

CI4H15C1N202 (%): 60,32 5,42 10,05 T.L.C. Eluierungsmittel CHCl3:CH3OH:CH3COOH (170:30:1,5)

Rf = 0,26 60 N.M.R. (DMSO-d6) 8 p.p.m.:

2,34 (2H, m, CH2CH2-CH-)

3,03 (2H, m, CH?-CH-CH-)

3,38 (2H, m, =C-CH,-CH-)

I

65 4,88 (1H, m, CH2C H-CH2-)

7,30-9,30 (7H, m, COOH + aromatische Anteile + Imidazol)

I.R. (KBr) v C=O 1690 cm-1

655 102

22

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt cis-3,4-Dihydro-2-methyl-3- (1-imidazolyl) -6-carboxyl-ben-zopyran-hydrochlorid F.: 228-235 °C

C56,2 H 5,23 N 9,10 Cl" 11,89

Elementaranalyse:

Gefunden (%):

Berechnet für C14H14N203-HC1

(%): 57,05 5,13 9,50 12,02

N.M.R. (CDC13) 5 p.p.m.:

1,17 (3H, d, -CH3)

3,25-3,67 (2H, m, -0-CH-CH-CH2)

4,70 (1H, m, -0-CH-CH-)

5,23 (1H, m, -0-CH-CH-)

6,98-9,10 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol) I.R. (KBr) v (NH+) 2800-2300 cm1

(OH) Carboxylsäure 3000-2300 cm-1 (C=0) Carboxylsäure 1700 cm"1 (C-O-C) 1250 cm'1 l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -naphthalin-hydro-chlorid ergab nach der Behandlung mit einer stöchiometrischen Menge von NaHC03 l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl)- naphthalin.

F.: 95-98 °C

l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7- (2-carboxyisopropoxy)- naphthalin;

2-(l-Imidazolyl)-5-carboxy-indan;

2-(l-Imidazolyl)-5- carboxymethyloxy-indan; und 5 l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7-carboxymethylnaph-thalin.

Beispiel 6

Eine Mischung aus 1,85 g l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl)-l' 6-hydroxynaphthalin, 1,17 g Kalium-tert.-butoxid, 1,12 ml Ethylbromoacetat und 50 ml tert.-Butanol wurde vier Stunden unter Rückfluss behandelt.

Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser und 100 ml CH2C12 behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zwei Mal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet über wasserfreiem Na2S04 und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Eluieren über Kieselgel (Lösungsmittel: CHC13:CH30H -180:20) ge-20reinigt, wobei man 2,6 g l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl)- 6-ethoxycarbonylmethyloxy-naphthalin als Öl erhielt.

Elementaranalyse: Gefunden (%): Berechnet für C13H]4N2 (%):

C 78,26 H 7,16 N 13,81 78,75 7,11 14,12

T.L.C. Eluierungsmittel CH2C12:CH30H (170:30)

Rf = 0,57

N.M.R. (CDCI3) 8 p.p.m.:

1,97-2,5 (2H, m =C-CH2-CH-CH2-CH2-)

2,96 (2H,m, =C-CH2-CH-CH2-CH2-)

3,26 (2H,m, =C-CH2-CH-CH2-CH2-)

4,46 (lH,m, =C-CHr-CH-CH2-CHr-)

7,03-7,62 (7H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7-methoxynaphtha-lin-hydrochlorid wurden mit einer stöchiometrischen Menge von NaHC03 behandelt, wobei man l,2,3,4-Tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-methoxynaphthalin erhielt.

C 73,14 H 6,95 H 12,21

Elementaranalyse:

Gefunden (%):

Berechnet für

C,4H16N20 (%): 73,65 7,06 12,27

T.L.C. Eluierungsmittel CHC^C^OH (190:10)

Rf = 0,31

N.M.R. (CDCI3) 5 p.p.m.:

2,22 (2H, m, CH,-CH,-CH-)

2,88 (2H, m, CH?-CH,-CH~)

3,20 (2H, m, -CH?-CH~)

3,76 (3H, s, CH3O-)

4,40 (1H, m, -CH-)

6,61-7,78 (6H,m, aromatische Anteile + Imidazol)

Analog wurden nach Behandlung mit einer stöchiometrischen Menge an NaHC03 die folgenden Verbindungen hergestellt:

3,4-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-methoxy-l-benzopyran; 3,4-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-l-benzopyran; 3,4-Dihydro-2- (3-pyridyl) -3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-l-benzopyran;

l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -6-carboxynaphthalin;

C 68,35 H 6,81 N9,35

6,8

9,39

Elementaranalyse:

Gefunden (%):

25 Berechnet für C17H18N203(%): 68,44

N.M.R. (CDCI3) 5 p.p.m.:

1,29 (3H, t, CH3-CH2-)

2,6-3,1 (4H, m, CH,-CHr-CH~)

30 4,24 (2H, q, CHr-CH,)

4,58 (2H, s, O-ŒL-COO)

6,44 (1H, br s, -CH=C-)

6,67-7,80 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 35 l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6- (2-ethoxycarbonylisoprop-oxy) -naphthalin

T.L.C.: Eluierungsmittel CHCl3:CH3OH (180:20)

Rf = 0,75

N.M.R. (CDCI3) 5 p.p.m.:

40 1,26 (3H, t, CH3-CH2)

1,57 (6H, s, (CH3)2C )

2,63-3,1, (4H, m, -CH2-CH2)

4,23 (2H, q, -CH2-CH3)

6,41 (lH,brs,-CH=C-)

45 6,63-7,80 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Analog wurde durch Umsetzung mit a-Bromoisobutter-säure die folgende Verbindung hergestellt:

so 1,2-Dihydro-3- ( 1 -imidazolyl) -6- (2-carboxyisopropoxy)-naphthalin.

Beispiel 7

Eine Lösung aus 1 g l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-55 ethoxycarbonylmethyloxy-naphthalin und 25 ml methanolischem Kaliumhydroxid N/2 wurde 4 Stunden unter Rückfluss gehalten.

Das organische Lösungsmittel wurde in Vakuum abgedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst.

Nach Ansäuern mit Essigsäure und Filtrieren des erhaltenen Feststoffes wurde dieser mit Wasser gewaschen, wobei man 800 mg l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carboxyme-thyl-oxynaphthalin, F.: 106 bis 108 °C (Zersetzung), erhielt.

60

65 Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 66,53 H 5,21 N 10,25 Berechnet für

C!5H14N203 (%): 66,65 5,22 10,36

23

655 102

T.L.C. Eluierungsmittel CHCl3:CH3OH:CH3COOH

(40:10:2,5)

Rf = 0,36

N.M.R. (DMSO-d6 5 p.p.m.:

2,85 (5H, br s, -CH2-CH2)

4,65 (2H, s, O-CHr-COOH-)

6,80 (IH, br s,-CH=C-)

6,68-8,15 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol) I.R. (KBr)vC=0 1735 cm 1 In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6- (2-carboxyisopropoxy)-naphthalin.

F.: 206-209 °C

SOCl2 bei 0 °C gegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dazu wurden 7 g l,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl) -6-carboxynaphthalin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Tag unter Rückfluss gehalten und dann s über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige SOCl2 wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von CHC13:CH30H (50:5) als Eluiermittel, wobei man 6,8 g l,2-Dihydro-3-lo (l-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylnaphthalin erhielt.

F.: 113-116 °C

C 68,05 H 6,11 N 8,97

C 71,50 H 5,82 N 10,50

Elementaranalyse:

Gefunden (%):

Berechnet für

CI7H,8N203 (%): 68,46 6,08 9,39

T.L.C. Eluierungsmittel CHCl3:CH3OH:CH3COOH (40:10:2,5)

Rf = 0,69

N.M.R. (DSMo-d6) 5 p.p.m.:

1,50 (6H, s, (CH3)2-C-)

2,85 (4H, br s -CH2-CH2)

6,65 (1H, br s, -CH=C-)

6,60-8,11 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol) 3-( 1 -Imidazolyl) -6-carboxy-2H-1 -benzopyran; 3-(l-Imidazolyl) -6- (2-carboxyisopropoxy) -2H-l-benzo-pyran;

3-(l-Imidazolyl) -6- (2-carboxyvinyl) -2H-1-benzopyran; 2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-2H-l-benzopyran; 2-Methyl-3- ( 1 -imidazolyl)-7-carboxy-2H-1 -benzopyran; 2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -6- (2-carboxyvinyl) -2H-l-ben-zopyran;

2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -6- (2-carboxyisopropoxy) -2H-1-benzopyran;

2-Isopropyl-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-2H-l-benzopyran; 2-Cyclopropyl-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-2H-l-ben-zopyran;

2-(3-Pyridyl) -3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-2H-l-benzopyran; 3,4-Dihydro-2- (1-imidazolyl) -6-carboxy-l-benzopyran; 3,4-Dihydro-2-methyl-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-l-benzopyran;

3,4-Dihydro-2-methyl-3- (1-imidazolyl) -6-(2-carboxyvinyl)-

1-benzopyran;

3,4-Dihydro-2- (3-pyridyl) -3-imidazolyl-6-carboxy-l-benzopyran;

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl)- 7-carboxynaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -5-carboxynaphthalin; l,2-DIhydro-3- (1-imidazolyl)- 6-carboxynaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -8-carboxynaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6- (2-carboxyvinyl)- naphthalin;

l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7-carboxynaphthalin; 1,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -6-carboxynaphthalin; l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7- (2-carboxyisopropoxy- naphthalin;

l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7- (2-carboxyvinyl)-naphthalin;

1,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7-carboxymethyl-naph-thalin;

2-(l-Imidazolyl) -5-carboxy-inden;

2-(l-Imidazolyl) -5- (2-carboxyvinyl) -inden; und 2-(l-Imidazolyl)-5-carboxy-indan.

Beispiel 8

14,4 ml absoluter Ethylalkohol wurden langsam zu 2,2 ml

Elementaranalyse:

Gefunden (%):

is Berechnet für C16H16N203: 71,64 5,97 10,45

T.L.C. Eluierungsmittel CHC13:CH30H (50:5), Rf = 0,74

N.M.R. (CDC13) 5 p.p.m.:

1,62 (3H, t, CH3-CH2-)

20 2,80-3,40 (4H, m, -CH2-CH2-C =)

I

N

4.39 (2H, q,CH,-Q-C)

I

25 O

6,92 (1H, s,-CH=)

7,28-8 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Analog wurde die folgende Verbindung hergestellt: l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6- (2-ethoxycarbonylvinyl)-30 naphthalin

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 72,81 H 6,07 N9,45

35 Berechnet für

C,8H18N202(%): 73,47 6,12 9,52

T.L.C. Eluierungsmittel CHC13:CH30H (90:10)

Rf = 0,48

N.M.R. (CDC13) 8 p.p.m.:

40 1,33 (3H, t, CH3)

2,65-3,20 (4H, m, CH2-CH2)

4,26 (2H, q, CH2-CH3)

6.40 (1H, d, CH=CH-COO)

6,55 (1H, brs, CH = C-N)

45 '

7,1-7,9 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

7,62 (1H, d, CH=CH-COO)

Beispiel 9

50 Zu einer Suspension von 500 mg l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-naphthalin in 10 ml DMF wurden 2 ml SOCl2 gegeben. Nach dem Kühlen auf einem Eisbad wurde NH3 durch das Reaktionsgemisch unter Rühren 5 Stunden lang geleitet. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden ste-55 hen gelassen. Das Ammoniumsalz wurde abfiltriert und Di-ethylether wurde zugegeben, wobei man einen Niederschlag erhielt, der über Kieselgel chromatographiert wurde unter Verwendung von CHCl3:CH3OH:CH3COOH (45:5:2,5) als Eluiermittel. Man erhielt 350 mg l,2-Dihydro-3- (1-imidazo-60 lyl) -6-carbamoylnaphthalin.

T.L.C. Eluierungsmittel CHC13:CH30H (50:5): Rf = 0,45

N.M.R. (cd3oh) 8 p.p.m.:

2,88 (2H, t, CH?CH?-C=)

3,11 (2H, t, CH2-CH2-C = )

es 6,78 (1H, s,-CH=)

7,06-8,06 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol) LR. (KBr) v max cm-1 1670 (C=O)

3520-3410 (N-H)

655 102

24

M.S. m/e239(M+).

Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

2-Methyl-3- (1-imidazolyl)- 6-carbamoyl-2H-l-benzopyran. Beispiel 10

Zu einer Lösung aus 202 mg LiAlH4 in 2,4 ml trockenem THF wurde eine Lösung aus 2,8 g l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-ethoxycarbonyl-naphthalin in 22 ml THF tropfenweise bei 0 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wurde einen Tag unter Rückfluss gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 40 ml H20 zugegeben und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, mit CHC13 extrahiert, über (Na2S04) getrocknet und in Vakuum eingedampft, wobei man 2 g l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-hydroxyme-thyl-naphthalin, F.: 88-91 °C, erhielt.

Elementaranylse:

Gefunden (%): C 74,00 H 6,13 N 12,03

Berechnet für

C14H14N20(%): 74,33 6,19 12,39

T.L.C. Eluierungsmittel CHC13:CH30H (50:5):

Rf = 0,29

N.M.R. (CDC13) 5p.p.m.:

2,80 (4H, m, CH2-CH2)

4,60 (2H, s, CH2-OH)

5,26 (1H, s, -OH)

6,40 (1H, s, -CH=)

7,08-7,63 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Beispiel 11

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-methoxynaphthalin wurde mit einer stöchiometrischen Menge Salzsäure behandelt, wobei man l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-methoxy-naphthalin- hydrochlorid erhielt.

F.: 70-72 C T.L.C. Eluierungsmittel CHC13:CH30H (180:20)

5 Rf = 0,61

N.M.R. (DMSO-d6) 5 p.p.m.:

2,92 (4H, m,CH2-CH2)

7,10 ( 1H, br s, -CH = C-)

6,77-8,27 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol) 10 9,65 (1H, br s, H+)

Beispiel 12

Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg, enthaltend 50 mg der aktiven Substanz wurden wie folgt hergestellt: 15 Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carb-

oxynaphthalin 500 g

Lactose 710 g

Maisstärke 237,5 g 20 Talkpulver 37,5 g Magnesiumstearat 15 g l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carboxynaphthalin, Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden vermischt. Die 25 Mischung wurde dann durch ein Sieb mit 0,5 mm grossen Öffnungen geschickt. 18 g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die erhaltene Paste wurde zum Granulieren des Pulvers verwendet. Das Granulat wurde getrocknet, auf einen Sieb zu einer Korngrösse von 1,4 mm zer-30 kleinert und dann wurden die restlichen Mengen an Stärke, Talcum und Magnesium zugegeben und sorgfaltig gemischt. Anschliessend wurden in einer Tablettenpresse mit 8 mm Durchmesser die Tabletten hergestellt.

C

Claims

655 102

PATENTANSPRÜCHE 1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)

Ra

I

T/

Ra

(I)

worin bedeuten:

das Symbol eine einfache oder Doppelbindung;

Z vervollständigt eine Einfachbindung oder ist ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-Gruppe;

R,, R2, R3 und R4, die jeweils gleich oder verschieden sein können,

(a) Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano Q-Q-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, eine C2-C4-Acyl- oder Q-Q-Acylami-nogruppe,

.R

-SR', -N.

\

, -CH2OR', -COR oder-CH2COR,

R"

worin R-OR' oder-N:

/

R'

\

bedeutet und wobei

-CH=C-CON. , worin Ra und Rb die vorher angege-Rb

5 bene Bedeutung haben, und die anderen Reste die unter (a') angegebene Bedeutung haben, bedeuten einer der Reste R5 und R6 Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Cyclopropyl oder einen Phenyl- oder Pyridylring, der unsub-stituiert ist oder durch eins bis drei Substituenten, ausgewählt io aus Hydroxy und Cj-Q-Alkoxy substituiert ist, bedeuten, sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon.
3. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol eine Doppelbindung bedeutet, dass Z ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-15 Gruppe bedeutet, dass einer der Reste Rh R2, R3 und R4 -COORa bedeutet, worin Ra die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat und die anderen Reste unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten, oder einer der Reste Ri, R2, R3 und R4 -CONH2, -CH2OH, -COCH3,

20

Ra Ra

I I

-CH2COORa, -CH = C -COORb, -CH=C -CONH2,

Ra Ra

25 | |

-O-C -COORa oder -O-C -CONH2 worin Ra und Rb die

I I

Rb Rb

R"

R' und R" die gleich oder verschieden sein können Wasserstoff oder Q-C6-Alkyl bedeuten oder

(b) einer der Reste Rb R2, R3 und R4 5-Tetrazolyl oder eine Gruppe, ausgewählt aus -COCH2OR',

R'

R'

I

-CH=C-COR und -X-C -COR, worin R, R' und R"

I

R"

die vorher angegebene Bedeutung haben, X -O-, -S- oder -NH- bedeuten und die anderen Reste die unter (a) angegebene Bedeutung haben einer der Reste R5 und R6 Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Q-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder einen Phenyl- oder Pyridylring, wobei der Phenyl- oder Pyridylring unsubstituiert oder substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy und Ci-C4-Alkoxy sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon.
2. Verbindung gemäss Formel (I) in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol eine Doppelbindung bedeutet, dass Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dass Rb R2, R3 und R,, die gleich oder verschieden sein können, jeweils

(a') Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Ci-C4-Alkyl, Q-C4-

,Ra

Alkoxy, -CH2OH, -COORa oder -CON<

Rh worin Ra und Rb unabhängig voneinander Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl bedeuten, oder

(b') einer der Reste Rb R2, R3 und R4 C2-C4-Acyl, CH2COORa,

30 in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben und die anderen Reste unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy sind, bedeuten, und R5 und Rfi beide Wasserstoff bedeuten, sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon.
4. Eine Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1,

35 dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol eine Doppelbindung bedeutet, dass Z Sauerstoff oder eine -CH2-Gruppe bedeutet, dass einer der Reste Rb R2, R3 und R4

Ra

40 1

-O-C -CORg, worin Rg -NH2 oder -ORa bedeutet und

Rb

Ra und Rb die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung ha-

45 ben und die anderen Reste Wasserstoff bedeuten, und R5 und Rg Wasserstoff sind, sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon.
5. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, da-

50 durch gekennzeichnet, dass das Symbol eine Doppelbindung bedeutet, Z eine -CH2-Gruppe ist, einer der Reste R], R2, R3 und R4 eine -CORg, -CH2-COORa oder

Ra

55

Ra

Ra

T/

Ra

R,

-O-C-COORa,-O-C-CONC ,-CH=C-COORboder

1 1 Rb

Rb Rb

-CH=C-CORg, worin Ra die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung und Rg die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat, und die anderen Reste unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten und R5 und R6 Wasserstoff sind, 60 sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon.
6. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol eine Doppelbindung bedeutet, Z eine-CH2-Gruppe bedeutet, einer der Reste R], R2, R3 und R4-CORg, worin Rg die in Anspruch 4

65 angegebene Bedeutung hat, und die anderen Reste Wasserstoffbedeuten, R5 und R(5 Wasserstoff sind, sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon.
7. l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carboxynaphthalin,

dessen Ci-C4-Alkylester und pharmazeutische annehmbare Salze davon nach Anspruch 1.
8. l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6- (2-carboxyisoprop-oxy) -naphthalin, dessen Ci-C4-Alkylester und pharmazeutische annehmbare Salze davon nach Anspruch 1.
9. l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carbamoylnaphthalin und pharmazeutische annehmbare Salze davon nach Anspruch 1.
10. Eine Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus: 3-(l -Imidazolyl) -2H-1 -benzopyran;

3-( 1 -Imidazolyl) -6-chloro-2H-1 -benzopyran;

3-( 1 -Imidazolyl) -6-methoxy-2H-1 -benzopyran;

3-(l-Imidazolyl)-6-carboxy-2-H-l-benzopyran;

3-(l-Imidazolyl) -6- (2-carboxyisopropoxy) -2H-l-ben-

zopyran;

3-(l-Imidazolyl) -6- (2-carboxyvinyl) -2H-1-benzopyran; 2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -6-methoxy-2H-l -benzopyran; 2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-2H-l-benzopyran; 2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -7-carboxy-2H-l-benzopyran; 2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -6-carbamoyl-2H-l-benzopyran; 2-Methyl-3- (l-imidazolyl)-6- (2-carboxyvinyl) -2H-l-ben-zopyran;

2-Methyl-3- (1-Imidazolyl) -6- (2-carboxyisopropoxy)- 2H-1-benzopyran;

2-Isopropyl-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-2H-1-benzopyran; 2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -6-ethoxycarbonyl-2H-l- benzopyran;

2-Cyclopropyl-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-2H-l-ben-zopyran;

2-(3,4-Dimethoxyphenyl) -3- (1-imidazolyl) -6-methoxy-2H-

1-benzopyran;

2-(3,4-Dihydroxyphenyl) -3- (1-imidazolyl) -6-hydroxy-2H-l-benzopyran;

2-(3-Pyridyl) -3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-2H-l-benzopyran; 2-(4-Hydroxyphenyl) -3- (1-imidazolyl) -5,7-dihydroxy-2H-l-benzopyran;

3,4-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-l-benzopyran; 3,4-Dihydro-2-methyl-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-l-ben-zopyran;

3,4-Dihydro-2-methyl-3- (1-imidazolyl) -6- (2-carboxyvinyl)-1-benzopyran;

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl)- naphthalin;

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-methoxynaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl)- 7-methoxynaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl)- 6-methoxy-7- bromonaph-thalin;

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -8-methoxynaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-ethoxycarbonylnaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-hydroxymethylnaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -7-carboxynaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -5-carboxynaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -5-carbamoylnaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-ethoxycarbonylmethoxy-naphthalin;

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6- (2-ethoxycarbonylisoprop-oxy) -naphthalin;

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carboxymethyloxynaph-thalin;

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6- (2-carboxyvinyl)- naphthalin;

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6- (2-ethoxycarbonylvinyl)-naphthalin;

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-hydroxy-7-acetylnaph-thalin;

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-hydroxy-7-carboxynaph-thalin;

l,2-Dihdro-3- (1-imidazolyl) -6-tert.-butyl-7- hydroxynaph-thalin;

3 655102

l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carboxymethylnaphthalin; l,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -8-carboxynaphthalin; l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7-carboxynaphthalin; l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -6-carboxynaphthalin; s l,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7- (2-carboxyvinyl)-naphthalin;

2-(l-Imidazolyl) -5-carboxyinden, und 2-(l-Imidazolyl)- 5- (2-carboxyvinyl)-inden, sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon und ggf. deren Q-c4-AI-iQ kylester.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)

15

worin Ri, R2, r3, r4, r5, R6 und Z die in Anspruch 1 angege-30 bene Bedeutung haben und M Wasserstoff oder den Rest eines aktiven Derivates einer Säure bedeutet, in eine Verbindung der Formel (I), worin Rl5 R2, r3, r4, r5, Rô und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und das Symbol eine Doppelbindung bedeutet, umwandelt und ge-

35 wünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.

40 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der oben gegebenen Formel (II) oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

worin Ri, R2, r3, R4, r5, R6 und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin Rb R2, R3, r4, R5, Rg und Z die in An-

60 spruch 1 angegebene Bedeutung haben und das Symbol eine Einfachbindung bedeutet, reduziert und ge-

wünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.

65 13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

655 102

(iv)
16. Verfahren zur Hersteilung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, welche eine ver-esterte Carboxygruppe enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, wel-

5 che eine freie Carboxygruppe enthält, verestert und ge-wünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der all-10 gemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, welche eine Gruppe worin Rt, R2, R3, r4, r5, Ré und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin Rls R2, r3, r4, r5, Re und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und das Symbol eine Einfachbindung bedeuten, reduziert und ge-

wünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, in welchen eines der Symbole R,, R2, R3 und R4 für der Formel -CON:

R'

R"

enthalten, dadurch gekennzeichnet,

15 dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), welche eine freie oder veresterte Carboxygruppe enthält, einer

R'

Amidierung mittels einer Verbindung der Formel HN\^

R"

20

Ra

I

-O-C-COOR'

I

Rb

Ra

I

-S-C-COOR'

I

Rh oder

Ra

1 /

-O-C-CON.

R'

I XR"

oder

Rh

Ra oder j/

r'

-S-C-CON^ , worin

I

Rb sr"

Ra und Rb unabhängig voneinander Wasserstoff oder Q-C4-Alkyl und R' und R" die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl bedeuten, steht und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher eines der Symbole Rl5 R2, R3 und R4 für eine HO- oder HS-Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel unterwirft und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.

25 18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, in welcher eines der Symbole Rj, R2, R3 und R4eine CH2OH-Gruppe darstellt und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine

30 entsprechende Verbindung der Formel (I), welche eine freie oder veresterte Carboxygruppe enthält, reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.

35 19. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon neben einem Träger- und/oder Verdünnungsmittel enthält.

40

Ra

Rn

A'-C-COOR' oder A'-C -CON

/

R'

\i

Rh

Rh

R"

worin A' ein Halogenatom oder eine Aktivestergruppe bedeutet, in Gegenwart einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur umsetzt und ge-wünschtenjfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, welche eine freie Carboxygruppe enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, welche eine veresterte Carboxygruppe enthält, einer sauren oder alkalischen Hydrolyse bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und 100 °C unterwirft und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.