CH654298A5 - Derives de l'amidinopiperidine et leur procede de fabrication. - Google Patents

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CH654298A5
CH654298A5 CH3188/82A CH318882A CH654298A5 CH 654298 A5 CH654298 A5 CH 654298A5 CH 3188/82 A CH3188/82 A CH 3188/82A CH 318882 A CH318882 A CH 318882A CH 654298 A5 CH654298 A5 CH 654298A5
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compound
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Mutsumi Muramatsu
Toshio Satoh
Hiroyasu Sekine
Atsushi Tendo
Yoshio Kikawa
Kaname Kondo
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Description

30 L'invention se rapporte à de nouveaux dérivés de l'amidinopipé-ridine, ainsi qu'à un procédé de fabrication de ces-dérivés,
Hamanaka et Frnest, S. ont indiqué que l'acide l-amidino-3-pipéridinecarboxylique et l'acide l-amidino-4-pipéridinecarboxyli-que sont utilisés comme produits pour des pénicillines synthétiques 35 (brevet des EUA Nos 3870709, 3933797 et 3972872). Toutefois, aucune recherche n'a été faite en ce qui concerne Feffet pharmacolo-gique de l'acide l-amidino-3-pipéridine carboxylique.
On a étudié une variété de dérivés de l'amidinopipéridine, étude qui a permis d'aboutir à la présente invention.
40 L'invention a en conséquence pour but de fournir de nouveaux dérivés de l'amidinopipéridine présentant des effets inhibiteurs marqués sur une réaction du complément, sur l'inflammation provoquée par une réaction allergique, ainsi que sur l'agrégation des plaquettes sanguines.
45 Un autre but de l'invention est de fournir un procédé de fabrication de tels dérivés de l'amidinopipéridine.
Ces différents buts et d'autres buts de l'invention qui apparaîtront plus clairement dans la suite peuvent être atteints par l'obtention de composés ayant la formule (I) ci-après et de leurs sels phar-50 maceutiquement acceptables:
hn.
H2N"
-CK
(cH2)nc°-A-R
(I)
^)
55 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe naphtyle, indanyle, tétrahydronaphtyle ou pyridyle ou un groupe phényle pouvant présenter 1 à 3 substituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'halogène et un groupe alkyle, alkényle, alcoxy, alkanoyle, cyano, formyle, trifluorométhyle, phényle, phénylalkyle, al-60 kanoylamino, aminosulfonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, benzoylvinyle, phénylvinylcarboxyle, carboxyvinyle et diphénylméthyloxycarbonylvinyle, A représente un atome d'oxygène ou de soufre, et n représente un nombre entier de 0 à 3, à condition que lorsque n est égal à 0, R ne doit pas être un atome d'hydrogène, «s On a trouvé que les composés de formule (I) présentaient d'excellents effets inhibiteurs sur une réaction du complément, sur l'inflammation, provoqués par une réaction allergique et sur l'agrégation des plaquettes sanguines.
3
654 298
En particulier, les composés ayant la formule (la) ci-après, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables:
hn. /-\
^c-n ) (ch0) co-a-r ar >—f 2 »
(la)
h2n où R est tel que défini précédemment, sont remarquables dans leurs effets pharmacologiques qui viennent d'être exposés.
Dans la formule (I), R peut être un atome d'hydrogène, un groupe naphtyle, indanyle, tétrahydronaphtyle ou pyridyle, ou un groupe phényle pouvant présenter 1 à 3 substituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'halogène et un groupe alkyle, alkényle, alcoxy, alkanoyle, cyano, formyle, trifluorométhyle, phényle, phénylalkyle, acétamino, sulfonylamino, carboxyle, alcoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, benzoylvinyle, phénylvinylcarbonyle, carboxyvinyle et diphénylméthyloxycarbonylvinyle. On mentionne, comme exemples appropriés de groupe phényle pour R, les groupes ci-après : phényle, p-méthylphényle, o-méthylphényle, 2,4-diméthyl-phényle, 2,6-diméthylphényle, 2,4,6-triméthylphényle, p-isopropyl-phényle, p-t-butylphényle, p-cyclohexylphênyle, p-chlorophényle, p-fluorophényle, p-bromophényle, 2,4-dichlorophényle, 2-chloro-4-t-butylphényle, p-méthoxyphényle, o-éthoxyphényle, p-propoxyphé-nyle, o-allylphényle, 4-allyl-2-méthoxyphényle, p-acétylphényle, p-propanoylphényle, o-propanoylphênyle, p-cyanophényle, o-cyano-phényle, p-formylphênyle, o-formylphényle, m-trifluorométhylphé-nyle, p-phénylphényle, o-phénylphényle, p-aminosulfonylphényle, o-aminosulfonylphényle, p-acétaminophényle, o-acétaminophényle, 4-formyl-2-métoxyphényle, b-benzylphényle,, p-(a,a-diméthylbenzyl)-phényle, p-carboxyphényle, p-méthoxycarbonylphényle, o-benzyl-oxycarbonylphényle, o-carboxyphényle, o-cynnamoylphényle, o-(ß-phénylcarbonyléthényl)phényle, p-(P-diphénylméthyloxycarbonyl)-éthénylphényle, p-(P-carboxy)éthénylphényle, 3-méthoxy-4-(P-car-boxyéthényl)phényl'e et groupes analogues. D'autres groupes appropriés pour R comprennent les groupes 1-naphtyle, 2-naphtyle, 5-in-danyle, 5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyle, 3-pyridyle et analogues.
A, dans la formule (I), peut être un atome d'oxygène ou de soufre et n est un nombre entier de 0 à 3. Toutefois, lorsque n est égal à 0, R ne doit pas être un atome d'hydrogène.
Des sels pharmaceutiquement acceptables des composés de l'invention sont des sels d'acides dérivés de l'acide chlorhydrique, de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique, de l'acide bromhydrique, de l'acide acétique, de l'acide lactique, de l'acide maléique, de l'acide fumarique, de l'acide tartrique, de l'acide citrique, de l'acide métha-nesulfonique, de l'acide p-toluènesulfonique et analogues.
Conformément à l'invention, des composés de formule (II) :
dans laquelle R' est un groupe naphtyle, indanyle, tétrahydronaphtyle ou pyridyle, ou un groupe phényle pouvant présenter 1 à 3 substituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'halogène, et un groupe alkyle, alkényle, alcoxy, alkanoyle, cyano, formyle, tri-5 fluorométhyle, phényle, phénylalkyle, alkanoylamino, aminosulfonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, benzoylvinyle, phénylvinylcarbonyle et diphénylméthyloxycarbonylvinyle, et A et n ont les mêmes significations que précédemment, sont fabriqués en faisant réagir des composés de formule (IV): io HN\
h2n-
/N
(ch„) cooh c. n
(IV)
nh.
h„n
:-h3k
(n)
(ch2)mc00h dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 3, sont fabriqués en faisant réagir des composés de formule (III) :
<x.
(ch„) cooh 2'm an)
où m a la même signification que précédemment, avec une iso-urée alkylée ou une isothio-urée alkylée, ou un sel de ces produits.
Cette réaction s'effectue sous agitation, à la température ambiante, pendant 5 à 20 h, en présence d'hydroxyde de sodium, d'hy-droxyde de potassium, de carbonate acide de sodium ou analogues. Les composés de formule (III) sont préparés par hydrogénation de l'acide pyridylcarboxylique correspondant ou de l'acide gras pyridy-lique, en présence d'un catalyseur tel que le platine.
Des composés de formule (Ib) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables :
H2N^ ^^•(CH2)nC0-A-R' (Ib)
où n est le même que précédemment défini, ou des dérivés réactifs de 15 ceux-ci, avec des composés de formule (V) :
R'-A-H (V)
dans laquelle R' et A sont les mêmes que précédemment définis, ou des dérivés sulfitiques desdits composés.
Des dérivés réactionnels appropriés des composés de formu-20 le (IV) comprennent des halogénures d'acide, tels que chlorure d'acide, bromure d'acide et analogues, et des anhydrides mixtes d'éthylchloroformiate. Des dérivés sulfitiques appropriés des composés de formule (V) comprennent des dérivés diarylsulfites, tels que diphénylsulfite, bis-(p-chlorophényl)sulfite et analogues. 25 La réaction des composés de formule (IV) avec les composés de formule (V) s'effectue sous agitation, à la température ambiante, pendant 1 à 20 h. Comme solvants appropriés pouvant être utilisés, on mentionne le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la Pyridine et analogues.
30 La réaction des dérivés réactionnels des composés de formule (IV) avec les composés de formule (V) s'effectue sous agitation, à température allant de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du solvant. Comme solvants appropriés pouvant être utilisés, on mentionne le diméthylformamide, le diméthylacétamide, 35 la pyridine, le dichloromêthane, le dichloroéthane, le chloroforme, l'acétonitrile et analogues. Dans un cas semblable, il est parfois recommandé d'utiliser un agent de liaison acide tel que, par exemple, la triéthylamine, la diméthylaniline ou la pyridine.
Lorsque les composés de formule (IV) sont mis à réagir directe-40 ment, sans transformation en leurs quelconques produits intermédiaires réactionnels, la réaction s'effectue de préférence en présence d'un agent de condensation, par exemple, de carbodiimide, tel que dicyclohexylcarbodiimide, ou d'un acide de Lewis, tel que l'oxychlo-rure de phosphore ou le trifluorure de bore. La réaction s'accomplit 45 en utilisant un solvant tel que, par exemple, toluène, xylène ou diméthylformamide, un solvant précédemment mentionné, ou un mélange de ceux-ci, à une température allant de la température ambiante à celle du point de fusion du solvant.
Lorsqu'on désire obtenir, parmi les composés de formule (I), un 50 composé présentant un groupe carboxyphényle ou carboxyvinylphé-nyle, un composé obtenu avec un groupe benzyloxycarbonyle ou di-phényloxycarbonylvinyle peut être hydrogéné en présence d'un catalyseur tel que paradium-carbone. En outre, des sels acides appropriés des composés de formule (I) peuvent être isolés du mélange 55 réactionnel suivant une méthode connue.
Les composés de formule (I) ainsi obtenus présentent d'excellentes activités pharmacologiques. Ces composés sont d'une efficacité notable pour inhiber une réaction de complément. Ils exercent également des effets marqués sur l'inhibition de l'inflammation provo-60 quée par une réaction allergique, c'est-à-dire l'inhibition de la réaction d'Arthus et de l'hypersensibilité de type retardé. En outre, ces composés sont utilisés efficacement comme inhibiteurs de l'agrégation des plaquettes sanguines.
1. Inhibition de l'hémolyse par complément
1) Inhibition de l'hémolyse par le processus classique de complément
On incube à 37° C pendant 30 min un mélange de plasma humain frais (ou de plasma de cobaye) et d'une solution d'échantil-
654298
4
Ion d'essai, et l'on refroidit ensuite le mélange à 4° C. On ajoute au mélange un tampon de gélatine-véronal, puis une suspension EA (érythrocytes de mouton/érythrocytes antimoutons), et l'on incube le mélange obtenu à 37° C pendant 90 min. On centrifuge le mélange à 4° C pendant 5 min (à 2500 tr/min) et l'on détermine le surnageant à l'absorbance à 541 nm.
Les effets inhibiteurs sont indiqués au tableau 1, pour une concentration d'inhibiteur de 50% [CH50(mM)].
2) Inhibition de l'hémolyse suivant un autre processus du complément
On incube à 37° C pendant 30 min un mélange de plasma humain frais (ou de plasma de cobaye) avec une solution d'échantillon d'essai. On ajoute au mélange une suspension d'érythrocytes de lapin et l'on incube le mélange obtenu à 37° C pendant 40 min. On ajoute de l'EDTA au mélange. On centrifuge le mélange obtenu, pendant 5 min (à 2500 tr/min) et l'on détermine le surnageant à l'absorbance à 413 nm.
Les effets inhibiteurs sont indiqués au tableau 1, pour une concentration d'inhibition de 50% [ACH50(mM)].
Tableau 1 — Inhibition de l'hémolyse par réaction de complément
Composé soumis à l'essai
CH50(mM)
ACH50(mM)
1
0,44
0,40
2
0,44
0,28
3
0,57
0,19
4
0,17
0,25
5
0,23
0,18
6
0,20
0,10
7
1<
0,10
8
1<
0,31
9
1<
0,30
10
0,67
0,26
11
1<
0,30
12
0,20
0,21
13
1<
0,17
14
0,27
0,34
15
0,32
0,32
16
1<
0,30
17
0,86
0,08
18
1<
0,26
Composés:
1. Chlorhydrate de phényl l-amidino-4-pipêridinecarboxylate.
2. Chlorhydrate de p-méthylphényl l-amidino-4-pipéridinecar-boxylate.
3. Chlorhydrate de p-méthoxyphényl l-amidino-4-pipéridinecar-boxylate.
4. Chlorhydrate de p-chlorophényl l-amidino-4-pipéridinecar-boxylate.
5. Chlorhydrate de 2,4-dichlorophényl l-amidino-4-pipéridinecar-boxylate.
6. Chlorhydrate de p-t-butylphênyl l-amidino-4-pipéridinecar-boxylate.
7. Chlorhydrate de phényl l-amidino-4-pipéridinepropionate.
8. Chlorhydrate de p-méthoxyphényl l-amidino-4-pipéridinepro-pionate.
9. Chlorhydrate de p-chlorophényl l-amidino-4-pipéridinepropio-nate.
10. Chlorhydrate de 2,4-dichlorophényl l-amidino-4-pipéridinepro-pionate.
11. Chlorhydrate de 2-chloro-4-t-butylphényl l-amidino-4-pipéridi-nepropionate.
12. Chlorhydrate de p-acétylphényl l-amidino-4-pipéridinepropio-nate.
13. Chlorhydrate de p-acétaminophényl l-amidino-4-pipéridinepro-pionate.
14. Chlorhydrate de 1-naphtyl l-amidino-4-pipéridinepropionate.
15. Chlorhydrate de 2-naphtyl l-amidino-4-pipéridinepropionate.
16. Chlorhydrate de p-fluorophényl l-amidino-4-pipéridinepropio-nate.
17. Chlorhydrate de p-aminosulfonylphényl l-amidino-4-pipéridi-nepropionate.
19. Chlorhydrate de 3-pyridyl l-amidino-4-pipéridinepropionate. 2. Inhibition d'un œdème par réaction allergique
1) Inhibition d'un œdème par réaction d'Arthus inversée sur des cobayes
De l'albumine d'œuf en solution saline (20 mg/ml/kg) est injectée par voie intraveineuse dans les membres antérieurs d'un cobaye. 15 min plus tard, on injecte, par voie sous-cutanée, 0,05 ml de sérum d'albumine anti-œuf, de lapin, dans le dos d'un cobaye. 3 h après, on mesure la surface (en mm2) rougissante de l'œdème. Des échantillons d'essai sont administrés per os 1 h avant l'injection d'antigène.
Les résultats obtenus sont indiqués au tableau 2, en pourcentage d'inhibition.
Tableau 2 — Effets inhibiteurs sur la réaction d'Arthus inversée
Composé soumis à l'essai
Dose (mg/kg, p.o.)
Inhibition (%)
6
500
90,08
12
50
49,97
15
50
67,26
17
50
47,64
18
50
63,75
19
50
50,16
20
50
63,56
21
50
55,07
22
50
53,18
23
50
41,60
24
50
71,52
25
50
50,53
26
50
67,72
27
50
59,41
28
50
57,65
29
50
49,97
30
50
55,70
31
50
73,20
Les composés 6,12, 15,17 et 18 sont les mêmes que ceux définis au tableau 1.
Composés:
19. Chlorhydrate de p-isopropylphényl l-amidino-4-pipéridinepro-pionate.
20. Chlorhydrate de o-allylphényl l-amidmo-4-pipéridinepropio-nate.
21. Chlorhydrate de p-t-butylphênyl l-amidino-4-pipéridinepropio-nate.
22. Chlorhydrate de p-(a,a-diméthylbenzyl)phényl-l-amidino-4-pipéridinepropionate. ■
23. Chlorhydrate de p-fluorophényl l-amidino-4-pipéridinepropio-nate.
24. Chlorhydrate de p-formylphényl l-amidino-4-pipéridinepropio-nate.
25. Chlorhydrate de p-phénylphényl l-amidino-4-pipéridinepropio-nate.
26. Chlorhydrate de o-méthylphényl l-amidino-4-pipéridinepropio-nate.
27. Chlorhydrate de o-cyanophényl l-amidino-4-pipéridinepropio-nate.
28. Chlorhydrate de o-phénylphényl l-amidino-4-pipéridmepropio-nate.
29. Chlorhydrate de m-trifluorométhylphênyl-l-amidino-4-pipéridi-nepropionate.
30. Chlorhydrate de 4-formyl-2-méthoxyphényl-l-amidino-4-pipéri-dinepropionate.
31. Chlorhydrate de 5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl-l-amidino-4-pipé-ridinepropionate.
2) Inhibition d'un œdème par hypersensibilité du type retardé sur des souris
Des souris femelles de race ICR sont sensibilisées au BCG (1 mg/
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
654 298
animal) avec une solution saline (injection sous-cutanée dans le dos de chaque souris). Après une période de 6 d, l'épaisseur des pattes est mesurée, et chaque animal est sensibilisé encore une fois au BCG (1 mg/animal) avec une solution saline (injection sous-cutanée dans les pattes postérieures). L'épaisseur des pattes où l'injection a été faite est de nouveau mesurée. Des échantillons d'essai sont administrés per os, quotidiennement, pendant 6 d, à partir de la sensibilisation.
Les résultats obtenus sont indiqués au tableau 3, en pourcentage d'inhibition.
Tableau 3 — Effets inhibiteurs sur une hypersensibilité du type retardé
Composé soumis à l'essai
Dose (mg/kg,p.o.)
Inhibition (%)
6
10
54,75
6
5
30,77
20
10
62,67
21
10
55,20
21
5
50,23
22
10
43,56
31
10
60,61
32
10
54,69
33
10
39,18
34
10
48,98
35
10
52,24
36
10
45,25
36
5
33,03
Les composés 6, 20, 21, 22 et 31 sont les mêmes que ceux définis aux tableaux 1 et 2.
Composés:
32. Chlorhydrate de 2,4-diméthylphényl l-amidino-4-pipéridinecar-boxylate.
33. Chlorhydrate de p-cyclohexylphényl l-amidino-4-pipéridinecar-boxylate.
34. Chlorhydrate de o-carboxyphényl l-amidino-4-pipéridinepro-pionate.
35. Chlorhydrate de 5-indanyl l-amidino-4-pipéridinepropionate.
36. Chlorhydrate de phényl l-amidino-4-pipéridineacétate.
Comme déjà mentionné, les présents composés exercent d'excellents effets inhibiteurs sur l'agrégation des plaquettes sanguines. Par exemple, le chlorhydrate de 2',4'-diméthylphényl l-amidino-4-pipé-ridinepropionate et le chlorhydrate de 4'-allyl-2'-méthoxyphényl 1-amidino-4-pipéridinepropionate arrêtent complètement l'agrégation des plaquettes sanguines provoquée par l'acide arachidique et le collagène, in vitro, avec utilisation de plasma de lapin riche en plaquettes sanguines, à une concentration de 5 ng/ml.
Une description générale de l'invention vient d'être exposée. L'invention sera maintenant décrite plus en détail, et mieux comprise, en se référant aux exemples spécifiques ci-après, donnés uniquement à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif.
Exemple 1:
Acide l-amidino-4-pipéridinepropionique
On agite, tout en refroidissant avec de la glace, 20 ml d'hy-droxyde de sodium 2N et l'on ajoute à la solution aqueuse d'hy-droxyde de sodium 3,4 g de sulfate d'o-méthyliso-urée et 3,1 g d'acide pipéridine-4-propionique. On ajoute ensuite 5 ml d'eau au mélange et on agite le mélange résultant, à température ambiante, pendant 19 h. On sépare par filtration le produit précipité et on le lave trois fois avec une petite quantité d'eau froide, puis avec de l'acétone et, enfin, avec de l'éther, ce qui permet d'obtenir 2,0 g d'acide l-amidino-4-pipéridinepropionique, sous forme de cristaux incolores, présentant un point de fusion de 294° C (décomposé).
Exemple 2:
Chlorhydrate de l'acide l-amidino-4-pipéridinepropionique
On dissout, dans 15 ml d'acide chlorhydrique IN, 2,0 g de l'acide l-amidino-4-pipéridinepropionique préparé comme dans l'exemple 1. On ajoute à la solution 0,2 g de charbon activé et on agite le mélange obtenu pendant 30 min. Après séparation du charbon activé, par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute de l'acétone au résidu, ce qui donne des cristaux qui sont 5 ensuite lavés à l'acétone, puis à l'éther, et séchés de manière à obtenir 1,7 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropio-nique, se présentant sous forme de prismes ayant un point de fusion de 199,5 à 202° C.
Les prismes ainsi obtenus sont encore purifiés de manière à io fournir des cristaux ayant un point de fusion de 203 à 204° C.
IRv^cm-1:1710 (C=0)
Exemple 3:
Chlorhydrate de phényl l-amidino-4-pipéridinepropionate 15 On agite pendant une nuit, à la température ambiante, un mélange de 707 mg de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridine-propionique et de 1,1 g de diphénylsulfite, dans une solution de 8 ml de diméthylformamide anhydre et 3 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite et on lave le résidu deux fois 20 avec 20 ml d'éther, ce qui donne des cristaux. On lave ces cristaux avec de l'acétone et on les dissout dans 4 ml de méthanol. On ajoute la solution obtenue à une solution de 20 ml d'éther et 30 ml d'acétone, ce qui donne des cristaux. On lave ces cristaux/deux fois avec de l'acétate d'éthyle chaud, ce qui fournit 643 g (rendement: 69%) 25 de chlorhydrate de phényl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 167 à 170,5° C.
IR vUS cm-1:1735 (C = 0)
NMR (CD3OD) 8:
30 1,00-4,00 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
6,90-7,40 (5H, m, protons aromatique).
Exemple 4:
Chlorhydrate de o-benzyloxycarbonylphényl l-amidino-4-pipéridine-35 propionate
On agite pendant une nuit, à température ambiante, un mélange de 707 mg de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropioni-que et 2,3 g de bis-(o-benzyloxycarbonylphényl)sulfite, dans une solution de 8 ml de diméthylformamide anhydre et de 3 ml de pyridine 40 anhydre.
On élimine le solvant sous pression réduite et on lave le résidu trois fois avec 20 ml d'éther, puis avec 20 ml d'acétate d'éthyle, ce qui donne des cristaux. On recristallise ces cristaux par l'isopropa-nol, de manière à obtenir 710 mg (rendement : 51 %) de chlorhydrate 45 de o-benzyloxycarbonyl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 148 à 150° C.
IR v^cm-1:1750,1705 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,00-4,00 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO); 5 5,20 (2H, s, CH2—Ph);
6,96-8,96 (9H, m, protons aromatique).
Exemple 5:
Js Chlorhydrate de o-hydroxycarbonylphényl l-amidino-4-pipéridinepro-pionate
On dissout 5,5 g de chlorhydrate de o-benzyloxycarbonylphényl l-amidino-4-pipéridinepropionate dans une solution de 60 ml d'alcool t-butylique et 60 ml d'eau. On ajoute, à la solution, 225 mg 60 de paradium-carbone à 10%, et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h, en présence d'hydrogène (pression de départ: 2,4 kg/cm2). On sépare le catalyseur par filtration et on élimine le solvant. On lave le résidu à l'alcool t-butylique, ce qui donne 3,5 g (rendement: 79,7%) de chlorhydrate de o-hydroxycarbonylphényl 1-65 amidino-4-pipéridinepropionate, se présentant sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 192 à 194° C.
IR cm"1:1745,1725 (C=0)
NMR (DMSO-d6) 8:
654298
0,8-2,0 (7H, m, 3- et 5-H2,4-H, ß-H2);
2,65 (2H, t déformé, a-H2);
2,8-4,2 (4H, m, 2- et 6-H2);
7,2-8,3 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 6:
Chlorhydrate de 2',4'-dichlorophényl l-amidino-4-pipéridinepropio-nate
On agite à température ambiante, pendant 45 min, un mélange de 1,7 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropionique et 4,0 g de bis-(2,4-dichlorophényl)sulfite, dans une solution renfermant 10 ml de diméthylformamide anhydre et 3 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle au résidu. Le mélange est ensuite stimulé pour donner des cristaux. On lave ces cristaux avec de l'acétate d'éthyle, puis avec de l'éther, ce qui dorme 2,0 g (rendement: 73%) de chlorhydrate de 2',4'-dichlorophényl l-amidino-4-pipéridinepro-pionate, se présentant sous la forme d'une poudre incolore ayant un point de fusion de 152 à 156° C.
IRv^cm"1:1760 (C=0)
NMR (CD3OD) 5:
1,10-4,00 (13H„m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
7,20-7,70 (3H, m, protons aromatique).
Exemple 7:
Chlorhydrate de p-chlorophényl l-amidino-4-pipéridinepropionate
On agite à température ambiante, pendant 30 min, un mélange de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipêridinepropionique et 7,7 g de bis-(p-chlorophényl)sulfite, dans une solution renfermant 12 ml de diméthylformamide anhydre et 6 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu, ce qui donne des cristaux. On lave les crisaux deux fois à l'éther, puis à l'acétone d'éthyle et on les recristallise par le métha-nol-éther, ce qui fournit 1,75 g (rendement: 79,5%) de chlorhydrate de p-chlorophényl I-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 173 à 176° C. IRv^cm-1:1753 (C=0)
NMR (CD3OD}8:
1,08-4,05 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
7,15-7,67 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 8:
Chlorhydrate de p-méthylphényl l-amidino-4-pipêridinepropionate
On agite un mélange de 1,5 g de chlorhydrate d'acide 1-amidino-4-pipêridinepropionique et 6,7 g de bis-(p-méthylphényl)sulfite, à température ambiante, pendant 2 h, dans une solution renfermant 12 ml de diméthylformamide anhydre et 6 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu, ce qui donne des cristaux. On lave les cristaux deux fois à l'éther, puis à l'acétate d'éthyle, et on recristallise par l'alcool isopro-pylique-éther isopropylique, ce qui donne 1,87 g (rendement: 90%) de chlorhydrate de p-méthylphényl l-amidino-4-pipéridinepropio-nate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 182 à 184° C.
IRvS'cm-1: Ï743(C=0)
NMR (CD3OÌ>) 5 :
1,00-4,00 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO); 2,29 (3H, s, -CH3); _
6.61 -7,20 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 9:
Chlorhydrate de p-méthoxyphényl l-amidino-4-pipéridinepropionate
On agite un mélange de 1,5 g de chlorhydrate d'acide 1-amidino-propionique et 6,8 g de bis-(p-méthoxyphényl)sulfite, à température ambiante, pendant 35 h, dans une solution renfermant 14 ml de diméthylformamide anhydre et 7 ml de pyridine anhydre. On élimine
6
le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu, ce qui donne des cristaux. On lave les cristaux deux fois à l'éther, puis à l'acétate d'éthyle, et on recristallise par l'alcool isopropylique-éther isopropylique, de manière à obtenir 1,25 g (rendement: 57%) de 5 chlorhydrate de p-méthoxyphényl l-amidino-4-pipéridinepropionate sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 148 à 151° C.
IRv^cm"': 1754(C=0)
NMR (CD3OD) 8:
10 1,00-4,00 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO); 3,75 (3H, s, OCH3);
6,63-7,04 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 10:
15 Chlorhydrate de p-t-butylphênyl l-amidino-4-pipéridinepropionate
On agite un mélange de 5,0 g de chlorhydrate de l'acide 1-amidi-no-4-pipéridinepropionique et 9,2 g de bis-(p-t-butylphényl)sulfite, à température ambiante, pendant 3 h, dans une solution renfermant 40 ml de diméthylformamide anhydre et 20 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu, ce qui donne des cristaux. On lave les cristaux à l'éther, puis à l'acétone et on dissout le produit dans le méthanol. Après élimination de tous matériaux insolubles, on ajoute de l'éther à la solution, ce qui donne 7,2 g (rendement: 92%) de chlorhydrate de p-t-butyl-2Î. phényl l-amidino-4-pipéridmepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 159 à 163° C.
IRv^cm-1:1748 (C=0)
NMR(CD3OD) 8:
0,84-3,84 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO) ; 30 1,29 (9H, s, CH(CH3)3);
6,84-7,14 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 11:
Chlorhydrate de p-acétaminophényl l-amidino-4-pipëridinepropionate
35
On dissout dans 20 ml de pyridine anhydre un mélange de 2,0 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropionique et 1,29 g de p-acétaminophénol. On ajoute à la solution, en agitant et en refroidissant par de la glace, 1,75 g de dîcyclohexylcarbodiimide, et on 40 agite le mélange obtenu pendant une nuit, à température ambiante. On filtre le mélange réactionnel, ce qui donne des crisraux que l'on lave ensuite à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther et que l'on sèche. Les cristaux sont traités au reflux avec 600 ml de dichlorométhane et l'on filtre le mélange obtenu, ce qui donne une substance insoluble. 45 On lave cette substance au dichlorométhane et on recristallise par du méthanol-acétate d'éthyle, de manière à obtenir 1,5 g (rendement: 48,4%) de chlorhydrate de p-acétaminophényl l-amidino-4-pipéridi-nepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 258 à 261° C.
50 IRvScm"1:1761 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
0,89-4,05 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
2,10 (3H, s, COCH3);
7,01-7,70 (4H, m, protons aromatique).
55 Exemple 12:
Chlorhydrate de o-allylphényl l-amidino-4-pipéridinepropionate
Dans une solution renfermant 16 ml de diméthylformamide anhydre et 8 ml de pyridine anhydre, on dissout 3,7 g de bis-(o-allyl-60 phényl)sulfite préparé à partir de o-allylphénol et de chlorure de thionyle. A la solution obtenue on ajoute, tout en agitant, 2,0 g de chlorhydrate de l'acide l-amidino-4-pipéridinepropionique, et on agite le mélange à température ambiante, pendant 3 h. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dilue le résidu « avec de l'acétone. On verse le mélange dans l'éther, tout en agitant, ce qui donne des cristaux. On lave les cristaux successivement à l'éther, à l'acétone, puis à l'éther et on sèche, ce qui fournit 2,3 g (rendement: 77,2%) de chlorhydrate de o-allylphényl l-amidino-4-
20
7
654 298
pipéridinepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 116 à 119° C.
Les cristaux ainsi obtenus sont encore purifiés, ce qui donne des cristaux ayant un point de fusion de 122 à 124° C.
IRv^'cm"1: 1762 (C = 0)
NMR (CDCL3) 5 :
1,01-4,42 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
3,36 (2H, d, CH2—Ph);
5,03-5,34 (2H, m, = CH2);
5,82-6,23 (1H, m, -CH=);
6,98-7,77 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 13:
Chlorhydrate de p-acétylphënyl l-amidino-4-pipêridinepropionate
Dans 20 ml de pyridine anhydre, on met en suspension un mélange de 2,00 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridine-propionique et de 1,15 g de p-acétylphénol. On ajoute 1,74 g de dicy-clohexylcarbodiimide à la suspension, tout en refroidissant avec de la glace, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 d. Après élimination de toutes matières insolubles, on élimine le solvant sous pression réduite. On ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu, ce qui donne des cristaux que l'on recristallise ensuite par l'éthanol-acétate d'éthyle, de manière à obtenir 2,2 g (rendement: 73,3%) de chlorhydrate de p-acétylphényl l-amidino-4-pipéridine-propionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 104 à 106° C.
IRvScm"1: 1768 (C=0)
NMR (CD3OD) 5:
0,83-4,20 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
2,69 (3H, s, COCH3); ~ ~
7,30-8,49 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 14:
Chlorhydrate de 2'-chloro-4'-t-butylphênyl l-amidino-4-pipéridinepro-pionate
On dissout 5,3 g de bis-(2-chloro-4-t-butylphényl)sulfite préparé à partir de 2-chloro-4-t-butylphénol et de chlorure de thionyle, dans une solution renfermant 16 ml de diméthylformamide anhydre et 8 ml de pyridine anhydre, et on ajoute 2,0 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropionique, sous agitation, à la solution obtenue, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h. On élimine le solvant sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu et on agite le mélange, ce qui donne des cristaux. Ces cristaux sont séchés à l'air à température ambiante et recristallisés par métha-nol-acétate d'éthyle, ce qui fournit 2,2 g (rendement: 64,7%) de chlorhydrate de 2'-chloro-4'-t-butylphényl l-amidino-4-pipéridine-propionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 186 à 189° C.
IRvScm-': 1769 (C=0)
NMR (CD3OD) 5:
0,94-3,99 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
1,34 (9H, s, C(CH3)3);
7,00-7,49 (3H, m, protons aromatique).
Exemple 15:
Chlorhydrate de p-isopropylphényl l-amidino-4-pipéridinepropionate
On agite à température ambiante, pendant 1 h, un mélange renfermant 2 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropioni-que, 4,05 g de bis-(p-isopropylphényl)sulfite préparé à partir de p-isopropylphénol et de chlorure de thionyle, 10 ml de diméthylformamide anhydre et 5 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant et on ajoute de l'éther au résidu, ce qui donne des cristaux. On lave les cristaux à l'éther, puis à l'acétate d'éthyle, et on recristallise par l'alcool isopropylique-acétate d'éthyle-éther, de manière à obtenir 2,9 g (rendement: 97%) de chlorhydrate de p-isopropylphényl 1-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 119 à 121° C.
IR VmS cm"1: 1755 (C=0)
NMR (CD3OD) 5:
1,24 (6H, d, J=7,2Hz, CH3 x 2);
1,0-2,0 (7H, m, p-H2, 3- et 5-H2, 4-H);
2,7-4,0 (5H, m, 2- et 6-H2, CH<);
6,99, 7,26 (chacun 2H, chacun d, J = 8,4Hz, protons aromatique).
Exemple 16:
Chlorhydrate de 2'-naphtyl l-amidino-4-pipéridinepropionate
On agite à température ambiante, pendant 3 h, un mélange renfermant 2 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropioni-que, 4,3 g de bis-(2-naphtyl)sulfite préparé à partir de ß-naphtol et' de chlorure de thionyle, 10 ml de diméthylformamide anhydre et 5 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant et on ajoute de l'éther au résidu, ce qui donne des cristaux. On recristallise les cristaux par le méthanol-éther, de manière à obtenir 2,4 g (rendement: 78%) de chlorhydrate de 2'-naphtyl l-amidino-4-pipéridinepropio-nate, sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 185 à 187° C.
IR v££ cm-1:1745 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1.0-2,0 (7H, m, ß-H2, 3- et 5-H2, 4-H);
2,68 (2H, t, J=7,8Hz, a-H2);
2,9-4,0 (4H, m, 2- et 6-H2);
7.1-8,0 (7H, m protons aromatique).
Exemple 17:
Chlorhydrate de l'-naphtyl l-amidino-4-pipèridinepropionate
On agite à température ambiante, pendant 1 h, un mélange renfermant 2 g de-chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropioni-que, 4,25 g de bis-(l-naphtyl)sulfite préparé à partir de a-naphtol et de chlorure de thionyle, 10 ml de diméthylformamide anhydre et 4 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant et on traite le résidu par l'acétate d'éthyle, ce qui donne des cristaux. Les cristaux sont lavés à l'acétate d'éthyle, ce qui fournit 2,9 g (rendement: 94%) de chlorhydrate de l'-naphtyl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme d'aiguilles brun clair ayant un point de fusion de 187 à 190° C.
IRvïïcm-1: 1755 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,0-2,0 (7H, m, ß-H2, 3- et 5-H2, 4-H);
2,78 (2H, t, J=7,2Hz, a-H2);
3.0-4,0 (4H, m, 2- et 6-H2);
7.1-8,0 (7H, m, protons aromatique).
Exemple 18:
Chlorhydrate de 2',4'-diméthylphényl l-amidino-4-pìpéridinepropio-nate
Un mélange renfermant 4,0 g de chlorhydrate d'acide 1-amidino-4-pipéridinepropionique et 6,9 g de bis-(2,4-diméthylphényl)sulfite préparé à partir de 2,4-diméthylphénol et de chlorure de thionyle est ajouté à une solution de 34 ml de diméthylformamide anhydre et de 17 ml de pyridine anhydre, puis on laisse reposer le mélange obtenu à la température ambiante, pendant 6 h. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu, ce qui donne des cristaux. On recristallise ces derniers par le méthanol-éther, de manière à obtenir 4,5 g (rendement: 78%) de chlorhydrate de 2',4'-diméthylphényl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 191 à 193° C. IRv^cm"1: 1745 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
0,96-3,96 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO); 2,08 (3H, s, 4'-CH3); ~~ ~~
2,26 (3H, s, 2'-CH3);
6,66-7,04 (3H, m, protons aromatique).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
654298
8
Exemple 19:
Chlorhydrate de p-fluorophényl l-amidino-4-pipéridinepropionate
On met en suspension, dans 20 ml de pyridine anhydre, un mélange renfermant 2,00 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropionique et 0,95 g de p-fluorophénol. On ajoute à la suspension, tout en agitant et en refroidissant par de la glace, 1,74 g de dicyclohexylcarbodiimide, puis on laisse reposer le mélange obtenu à température ambiante, pendant 4 d. Après élimination de toutes matières insolubles, on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu, ce qui donne des cristaux qui sont ensuite recristallisés par le méthanol-éther, de manière à obtenir 1,4 g (rendement: 50,0%) de chlorhydrate de p-fluorophényl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 131 à 133° C.
IRvScm-1:1750 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
0,88-3,96 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
6,80-7,15 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 20:
Chlorhydrate de p-cyclohexylphènyl l-amidino-4-pìpèridinepropionate
On dissout un mélange renfermant 8 g de bis-(p-cyclohexylphé-nyl)sulfite, préparé à partir de p-cyclohexylphénol et de chlorure de thionyle, et 4 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipêridinepro-pionique, dans une solution de 20 ml de diméthylformamide anhydre et 8 ml de pyridine anhydre, et l'on agite la solution obtenue à la température ambiante, pendant 2,5 h. On élimine le solvant et on traite le résidu par l'acétate d'éthyle, ce qui donne des cristaux. Ces derniers sont recristallisés par l'isopropanol-éther pour fournir 5,6 g (rendement: 83,6%) de chlorhydrate de p-cyclohexylphényl 1-amidi-no-4-pipéridinepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 115 à 116° C.
IR vÏÏcm-1: 1760 (C=0)
NMR (CD3OD) 8 :
1,00-4,00 (24H, m, protons pipéridine, protons cyclohexane et CH2CH2CO);
6,8-7,20 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 21 :
Chlorhydrate dep-(a,a,diméthylbenzyl)phényl l-amidino-4-pipêridi-nepropionate
Un mélange renfermant 9,6 g de bis-[p-(a,a-diméthylbenzyl)phé-nyljsulfite, préparé à partir de p-(a,a-diméthylbenzyl)phénol et de chlorure de thionyle, et 4 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropionique, est ajouté à une solution de 20 ml de diméthylformamide anhydre et 8 ml de pyridine anhydre, puis on agite la solution obtenue à température ambiante, pendant 2,5 h. Après élimination du solvant, on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu et on agite le mélange, ce qui donne des cristaux. On lave les cristaux à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther et on recristallise par l'éther-isopro-panol, de manière à obtenir 5,5 g (rendement: 75,3%) de chlorhydrate de p-(a,a-diméthylbenzyl)phényl l-amidino-4-pipéridinepro-pionate, sous forme de cristaux incolores, ayant un point de fusion de 155 à 156° C.
On recristallise deux fois les cristaux ainsi obtenus, ce qui fournit des cristaux ayant un point de fusion de 195 à 196° C.
IR v|S cm-1:1765 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,0-4,0 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
1,64 (6H, s, >C(CH3)2); ~~ ~~
6,80-7,30 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 22:
Chlorhydrate de 4'-formyl-2r-mëthoxyphényl l-amidino-4-pipéridine-propionate
On agite à température ambiante, pendant 24 h, un mélange renfermant 4,7 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropio-
nique, 3 g de vaniline, 4,1 g de dicyclohexylcarbodiimide, 20 ml de diméthylformamide anhydre et 10 ml de pyridine anhydre. Après élimination des matières insolubles, on élimine le solvant. On traite le résidu par l'acétate d'éthyle, ce qui donne une poudre blanche. On 5 lave cette poudre à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther et on recristallise par l'éther-isopropanol, de manière à obtenir 5,8 g (rendement: 79,5%) de chlorhydrate de 4'-formyl-2'-méthoxyphênyl 1-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 98 à 105° C.
10 IRvScm"1: 1700, 1750,1770 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,04-4,20 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
3,95 (3H, s, OCH3); _
7,50-8,0 (3H, m, protons aromatique);
15 10,4 (1H, s, CHO).
Exemple 23:
Chlorhydrate de p-aminosulfonylphényl l-amidino-4-pipéridinepropio-nate
On agite à température ambiante, pendant 24 h, un mélange renfermant 4,7 g de chlorhydrate de l'acide l-amidino-4-pipéridinepro-pionique, 3,5 g de p-hydroxybenzènesulfonamide, 4,1 g de dicyclohexylcarbodiimide, 10 ml de diméthylformamide anhydre et 20 ml de pyridine anhydre. Après élimination des matières insolubles, on 25 élimine le solvant. On traite le résidu par l'acétate d'éthyle, puis par l'éther, ce qui donne des cristaux. On dissout ces derniers dans le méthanol et l'on sépare par filtration toutes matières insolubles. On ajoute de l'éther au filtrat, de manière à obtenir 4,5 g (rendement: 57,7%) de chlorhydrate de p-aminosulfonylphényl l-amidino-4-30 pipéridinepropionate, sous forme de cristaux jaunes ayant un point de fusion de 206 à 209° C.
IR v™r cm"1:1760 (C=0)
NMR (CD3OD) 8 :
1,04-4,20 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO); 35 7,44-8,28 (4H, protons aromatique).
Exemple 24:
Chlorhydrate de m-trifluorométhylphênyl l-amidino-4-pipéridinepro-pionate
40
On met en suspension dans 27 ml de pyridine anhydre un mélange renfermant 4,0 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepro-pionique et 2,75 g de m-trifluoromêthylphénol. On ajoute à la suspension 3,5 g de dicyclohexylcarbodiimide et l'on agite le mélange 45 obtenu à température ambiante, pendant 6 h. Après élimination des matières insolubles, on élimine le solvant. On lave le résidu à l'éther, on le dissout dans du chloroforme puis on agite. Après élimination des matières insolubles, on lave le filtrat deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur du sulfate de 50 sodium anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir 4,0 g (rendement: 62,0%) de chlorhydrate de m-trifiuorométhylphényl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 97 à 100° C.
IR vïcm"1:1760 (C=0)
55 NMR (CDC13) 8:
0,92-4,52 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
7,20-7,92 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 25:
60 Chlorhydrate de p-formylphényl l-amidino-4-pipëridinepropionate
On met en suspension dans 20 ml de pyridine anhydre un mélange renfermant 4,0 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipé-ridinepropionique et 2,1 g de p-hydroxybenzaldéhyde. On ajoute 3,5 g de dicyclohexylcarbodiimide à la suspension, tout en agitant, et 65 le mélange obtenu est agité pendant une nuit à température ambiante. Après séparation des matières insolubles, on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu et on agite le mélange, ce qui donne des cristaux. Ces derniers sont
20
9
654 298
recristallisés par l'êther-méthanol, de manière à obtenir 2,1 g (rendement: 36,4%) de chlorhydrate de p-formylphényl l-amidino-4-pipé-ridinepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 144 à 147° C.
IRvS'cm"1: 1700, 1760 (C=0)
NMR (CD 3 OD) 8:
0,92-4,16 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
7,40-8,20 (4H, m, protons aromatique);
10,16 (1H, s, CHO).
Exemple 26:
Chlorhydrate de p-cyanophênyl l-amidino-4-pipéridinepropionate
Un mélange renfermant 4,0 g de chlorhydrate d'acide 1-amidino-4-pipéridinepropionique, 2,0 g de p-cyanophénol et 3,5 g de dicyclohexylcarbodiimide est agité pendant une nuit, à température ambiante, dans 20 ml de pyridine anhydre. On filtre les matières insolubles, on lave à la pyridine et on extrait avec une solution de 20 ml d'eau et 20 ml de t-butanol, puis on agite pendant environ 20 min. Le filtrat, les liquides de lavage et l'extrait sont rassemblés, et le solvant est éliminé sous pression réduite. On recristallise le résidu par l'eau, de manière à obtenir 3,4 g (rendement: 59%) de chlorhydrate de p-cyanophényl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 164,5 à 169° C.
IR vS cm"1: 2240 (CN), 1765 (C=0)
NMR(CD3OD)S:
1,00-4,10 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
7,40-8,10 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 27:
Chlorhydrate de o-cyanophênyl l-amidino-4-pipéridinepropionate
On agite à température ambiante, pendant 24 h, dans 20 ml de pyridine anhydre, un mélange renfermant 4,0 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropionique, 2,0 g de o-cyanophénol et 3,5 g de dicyclohexylcarbodiimide. On sépare par filtration les matières insolubles et on lave avec la pyridine anhydre. On rassemble le filtrat et le liquide de lavage et on élimine le solvant sous pression réduite. On ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu, ce qui donne des cristaux que l'on recristallise ensuite par l'eau pour obtenir 2,1 g (rendement: 37%) de o-cyanophényl l-amidino-4-pipéridinepropio-nate sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 159,5 à 162,5° C.
IR v££ cm"1: 2240 (CN), 1775 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,00-4,10 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
7,40-8,00 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 28:
Chlorhydrate de o-méthylphényl l-amidino-4-pipéridinepropionate
Un mélange renfermant 6,7 g de bis-(o-méthylphényl)sulfite, préparé à partir de o-méthylphénol et de chlorure de thionyle, 4 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropionique, est agité à température ambiante, pendant 24 h, dans une solution de 20 ml de diméthylformamide anhydre et 6 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'éther au résidu, ce qui donne des cristaux. On recristallise ces derniers, successivement, par l'éther-isopropanol, l'éther-métha-nol et l'eau, ce qui fournit 2,1 g (rendement: 38%) de chlorhydrate de o-méthylphényl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 184 à 185,5° C.
IRv™rcm-': 1750 (C = 0)
NMR (CD3OD) 8:
1,00-4,05 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
2,14 (3H, s, CH3);
6,90-7,30 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 29:
Chlorhydrate de o-méthylphényl l-amidino-4-pipêridinepropionate
On agite pendant une nuit, à température ambiante, un mélange renfermant 4 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepro-pionique, 1,9 g de o-méthylphénol, 3,5 g de dicyclohexylcarbodiimide et 20 ml de pyridine anhydre. On sépare par filtration les matières insolubles et on lave à la pyridine. On rassemble le filtrat et le liquide de lavage, et on élimine le solvant sous pression réduite. On ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'éther au résidu, ce qui donne des cristaux. Après avoir été séchés à l'air, les cristaux sont recristallisés par l'eau, ce qui fournit 3 g (rendement: 54%) de chlorhydrate de o-méthylphényl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme de prismes incolores ayant un point de fusion de 184 à 185,5° C. Les spectres IR et NMR du composé sont identiques à ceux du composé obtenu dans l'exemple 28.
Exemple 30:
Chlorhydrate de 3'-pyridyl l-amidino-4-pipèridinepropionate
On agite à température ambiante, pendant 19 h, un mélange renfermant 4,71 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepro-pionique, 1,95 g de 3-hydroxypyridine, 4,13 g de dicyclohexylcarbodiimide, 40 ml de diméthylformamide anhydre et 20 ml de pyridine anhydre. Après séparation des matières insolubles, on élimine le solvant. On lave le résidu à l'acétate d'éthyle et on le dissout dans le méthanol. On sépare les matières insolubles par filtration et on ajoute de l'acétate d'éthyle au filtrat, ce qui donne des cristaux. Ces derniers sont lavés à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther, pour fournir 6,2 g (rendement: 99%) de chlorhydrate de 3'-pyridyl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 177 à 179° C.
IRv^cm"1: 1765 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,0-2,1 (7H, m, 3- et 5-H2,4-H et ß-H2);
2,84 (2H, t, J = 7,6Hz,a-H2);
3,0-4,2 (4H, m, 2- et 6-H2);
7.7-8,9 (4H, m, protons pyridine).
Exemple 31:
Chlorhydrate de o-phènylphënyl l-amidino-4-pipèridinepropionate
On agite à température ambiante, pendant 4 h, un mélange renfermant 4 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridmepropioni-que, 9,3 g de bis-(o-phénylphényl)sulfite, préparé à partir de o-phén-ylphénol et de chlorure de thionyle, 40 ml de diméthylformamide anhydre et 20 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu par l'eau et on lave à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther, de manière à obtenir 3,45 g (rendement: 52%) de chlorhydrate de l-amidino-4-pipéridinepropionate sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 160 à 162° C.
IRv^cm-': 1755 (C = 0)
NMR (CD3OD) 8;
0,8-1,9 (7H, m, 3- et 5-H2, 4-H et ß-H2);
2,52 (2H, t, J = 7,0Hz, a-H2);
2.8-4,1 (4H, m, 2-et 6-H2);
7,3-7,9 (9H, m, protons aromatique).
Exemple 32:
Chlorhydrate de p-phénylphényl l-amidìno-4-pipéridinepropionate
On agite à température ambiante, pendant 3 h, un mélange renfermant 4 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropioni-que, 9,3 g de bis-(p-phénylphényl)sulfite, préparé à partir de p-phénylphénol et de chlorure de thionyle, 40 ml de diméthylformamide anhydre et 8 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduire et on recristallise le résidu par le méthanol-acétate d'éthyle pour obtenir 4 g (rendement: 61%) de chlorhydrate de p-phénylphényl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 200 à 203° C.
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IR vociti-1: 1755 (C=0)
NMR (CD3OD) 8 :
1,0-2,0 (7H, m, 3- et 5-H2,4-H et ß-H2);
2,61 (2H, t, J=6,8Hz, a-H2);
2,8-4,0 (4H, m, 2- et 6-H2);
7,0-7,6 (9H, m, protons aromatique).
Exemple 33:
Chlorhydrate de 2',4',6'-triméthylphényl l-amidino-4-pipéridine-propionate
On agite pendant une nuit, à température ambiante, dans la pyridine anhydre, un mélange renfermant 4 g de chlorhydrate d'acide 1-amidino-4-pipéridinepropionique, 2,3 g de 2,4,6-triméthylphénol et 3,5 g de dicyclohexylcarbodiimide. On sépare par filtration les matières insolubles et on lave à 1" pyridine anhydre, puis avec une solution de 25 ml de t-butanol et 25 ml d'eau. On rassemble le filtrat et le liquide de lavage et on concentre sous pression réduite. On ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle au résidu et on agite le mélange, ce qui donne des cristaux. Ces derniers sont recristallisês par l'eau pour fournir 3,3 g (rendement: 55%) de chlorhydrate de 2',4',6'-trimé-thylphényl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 220 à 223° C. IRvScm-':1750(C=0)
NMR (CD3OD) S:
1,00-4,16 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO); 2,12 (6H, s, 2,6-CH3); ~ ~~
2,26 (3H, s, 4-CH3);
6,92 (2H, s, protons aromatique).
Exemple 34:
Chlorhydrate de 2',6'-dimêthylphênyl l-amidino-4-pipéridinepropio-nate
On dissout 7,4 g de bis-(2,6-diméthylphényl)sulfite, préparé à partir de 2,6-diméthylphénol et de chlorure de thionyle, dans une solution renfermant 36 ml de diméthylformamide anhydre et 18 ml de pyridine anhydre. On ajoute à la solution, tout en agitant, 4,0 g de chlorhydrate d'acide I-amidino-4-pipéridinepropionique, et on laisse reposer le mélange résultant à température ambiante, pendant 4 d. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu, ce qui donne des cristaux. Ces derniers sont lavés à l'éther puis à l'acétate d'éthyle et recristallisês par l'eau pour fournir 3,3 g (rendement: 57%) de chlorhydrate de 2',6'-diméthylphényl 1-amidi-no-4-pipéridinepropionate, sous forme de cristaux jaune pâle ayant un point de fusion de 191 à 194° C.
IRv^cm"1: 1740 (C=0)
NMR (CD3ODJ 5:
0,96-4,32 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO); 2,24 (6H, s, 2,6-CH3); _
7,24-7,60 (3H, mv protons aromatique).
Exemple 35:
Chlorhydrate de 5'-mdanyl l-amidino-4-pipëridinepropionate
On dissout 7,0 g de bis-(5-indanyl)sulfite, préparé à partir de 5-indanol et de chlorure de thionyle, dans une solution de 25 ml de diméthylfonnamide anhydre et 12 ml de pyridine anhydre. On ajoute à la solution, tout en agitant, 3,0 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropionique et on laisse reposer le mélange résultant pendant 4 h. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu, ce qui donne des cristaux. On lave ces derniers à l'acétate d'éthyle puis à l'éther et on recristallise par l'éther-méthanol pour obtenir 3,6 g (rendement: 80%) de chlorhydrate de 5'-indanyl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 184 à 188° C.
IRv^cm"1:1760 (C=0)
NMR (CD3OD) 8;
0,84-4,32 (19H, m, protons pipéridine, CH2CH2CO et CH2CH2CH);
7,00-7,64 (3H, m, protons aromatique).
5 Exemple 36:
Chlorhydrate de p-mëthoxycarbonylphényl l-amidino-4-pipéridinepro-pionate
On agite à température ambiante, pendant 24 h, un mélange renfermant 5 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropioni- . 10 que, 3,23 g de méthyl p-hydroxybenzoate, 4,38 g de dicyclohexylcarbodiimide, 100 ml de diméthylformamide anhydre et 20 ml de pyridine anhydre, et on traite le mélange suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 11. Les cristaux obtenus sont recristallisês par l'éther-isopropanol pour obtenir 5,7 g (rendement: 72,7%) de 15 chlorhydrate de p-mêthoxycarbonylphényl-l-amidino-4-pipéridine-propionate, sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 163 à 164,5° C.
IR v|S cm"1:1700,1730,1755 (C=0).
20 Exemple 37:
Chlorhydrate de o-acétaminophényl l-amidino-4-pipëridinepropionate
On dissout dans 40 ml de pyridine anhydre un mélange renfermant 4,0 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropioni-que, 2,6 g de o-acétaminophénol. On ajoute à la solution, sous agitation et en refroidissant par de la glace, 3,5 g de dicyclohexylcarbodiimide et on laisse reposer le mélange résultant à température ambiante, pendant 44 h. Après séparation des matières insolubles, on élimine le solvant sous pression réduite. On lave le résidu à l'acétate d'éthyle, et de l'éther anhydre est ajouté à ce résidu, ce qui donne des cristaux. Ces derniers sont lavés plusieurs fois à l'éther, puis avec du dichlorométhane chaud et, finalement, à l'acétate d'éthyle. On ajoute de l'éther anhydre aux cristaux et le mélange est évaporé à sec, ce qui fournit 5,8 g (rendement 92,7%) de chlorhydrate de o-acétaminophényl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme de cristaux hygroscopiques.
IR v|S cm-1:1750 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
0,92-4,26 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
2,40 (3H, s, COCH3);
7,28-8,20 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 38:
Chlorhydrate de 5',6',7',8'-tétrahydro-2'-naphtyl l-amidino-4-pipêridi-45 nepropîonate
Un mélange renfermant 4 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropionique, 2,5 g de 5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtol, 4 g de dicyclohexylcarbodiimide et 25 ml de pyridine anhydre est agité sur un bain d'huile, à température ambiante pendant 1 d, puis à 50° C 50 pendant 6 h. Après séparation des matières insolubles, on élimine le solvant sous pression réduite. On lave le résidu à l'acétate d'éthyle,
puis à l'éther et on le dissout dans une petite quantité d'isopropanol. On ajoute de l'eau à la solution, ce qui donne des cristaux qui sont ensuite lavés à l'acétate d'éthyle et de nouveau à l'éther pour obtenir 55 3,5 g (rendement: 56,5%) de chlorhydrate de 5',6',7',8'-tétrahydro-2'-naphtyl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 113 à 115° C.
IR v|Scm"': 1758 (C=0)
NMR (CD3OD) 8 :
60 1,70-1,94 (8H, m, -(CH2)*-);
1,04-4,20 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
7,00-7,44 (3H, m, protons aromatique).
Exemple 39:
65 Chlorhydrate de p-nitrophènyl l-amidino-4-pìpèrìdinepropionate
On agite à température ambiante, pendant 22 h, un mélange renfermant 5,0 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipêridinepropio-nique, 7,6 g de bis-(p-nitrophényl)sulfite, préparé à partir de p-nitro-
11
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phénol et de chlorure de thionyle, 20 ml de diméthylformamide anhydre et 6 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute 70 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'éther au résidu. On agite convenablement le mélange et on sépare la solution surnageante par décantation. On ajoute 50 ml d'éther au résidu. Après agitation suffisante du mélange, on sépare la solution surnageante par décantation. On ajoute une petite quantité d'eau au résidu, et le mélange est activé pour donner des cristaux. On ajoute de l'acétone sur les cristaux et on agite le mélange et sépare ensuite les cristaux par filtration. On lave les cristaux à l'acétone, puis à l'éther et on sèche pour obtenir 3,2 g de chlorhydrate de p-nitrophé-nyl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 131 à 136° C.
IRv™rcm-': 1770 (C=0)
NMR (DMSO-d6) 8 :
0,92-4,08 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
6,90-7,10 (6H, m, NH2 et protons aromatique)
7,80-8,00 (2H, m, protons aromatique).
Exemple 40:
Chlorhydrate de phénylthio l-amidino-4-pipéridinepropionate
On agite à température ambiante, pendant 17 h, un mélange renfermant 2,4 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropio-nique, 1,1 g de thiophénol, 2,1 g de dicyclohexylcarbodiimide et 15 ml de diméthylformamide anhydre. Après séparation des matières insolubles, on élimine le solvant. On lave le résidu à l'éther, puis au t-butanol, ce qui fournit 1,2 g (rendement: 36,4%) de chlorhydrate de phénylthio l-amidino-4-pipêridinepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 168 à 170° C.
IRv^cm"1: 1710 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,0-4,16 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
7,56 (5H, s, protons aromatique).
Exemple 41 :
Chlorhydrate de p-t-butylphénylthio l-amidino-4-pipêridinepropionate
On agite à température ambiante, pendant 10 h, un mélange renfermant 3 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropioni-que, 2,2 g de p-t-butylthiophényl, 2,6 g de dicyclohexylcarbodiimide et 18 ml de diméthylformamide anhydre. Après séparation des matières insolubles, on élimine le solvant sous pression réduite. On lave le résidu à l'éther et on le dissout dans le t-butanol. On ajoute de l'éther à la solution, ce qui donne une substance huileuse. On ajoute de l'eau à cette solution et on laisse reposer le mélange pendant une nuit, à froid, ce qui donne des cristaux. On lave ces derniers à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther et on les laisse sécher à l'air, ce qui fournit 2,3 g (rendement: 46,9%) de chlorhydrate de p-t-butylphénylthio l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 86 à 88° C.
IR vScrrr1: 1710 (C = 0)
NMR (CD 3 OD) 8:
1,00-4,10 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
1,40 (9H, s, C(CH3)3);
7,50-7,84 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 42:
Chlorhydrate de phényl l-amidino-4-pipéridinecarboxylate
Un mélange renfermant 826 mg de chlorhydrate d'acide 1-amidi-no-4-pipéridinecarboxylique et 1,4 g de diphénylsulfite est agité pendant une nuit, à température ambiante, dans une solution de 10 ml de diméthylformamide anhydre et 4 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite et on lave le résidu trois fois avec 20 ml d'éther. On ajoute 10 ml d'acétone au résidu et on agite le mélange, ce qui donne des cristaux. On lave ces derniers à l'acétone et on sèche pour obtenir 600 mg (rendement: 53%) de chlorhydrate de phényl l-amidino-4-pipéridinecarboxylate sous forme de poudre cristalline ayant un point de fusion de 155,5 à 161,5° C.
IR v|S cnr1: 1750 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
5 1,50-4,00 (9H, m, protons pipéridine);
6,90-7,40 (5H, m, protons aromatique).
Exemple 43:
Chlorhydrate de o-benzyloxycarbonylphényl l-amidino-4-pipéridine-10 carboxylate
Un mélange renfermant 826 mg de chlorhydrate d'acide 1-amidi-no-4-pipéridinecarboxylique et 3,0 g de bis-(o-benzyloxycarbonyl-phényl)sulfite est agité pendant une nuit, à température ambiante,
dans une solution de 10 ml de diméthylformamide anhydre et 4 ml 15 de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite et on lave le résidu trois fois à l'éther. On ajoute à ce résidu 10 ml d'acétone et 30 ml d'acétate d'éthyle et on active le mélange pour obtenir des cristaux. On lave ces derniers à l'acétate d'éthyle chaud, ce qui donne 1,015 mg (rendement: 61%) de chlorhydrate de o-20 benzyloxycarbonylphényl l-amidino-4-pipéridinecarboxylate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 140,5 à 147° C. IRv^cm-1:1740,1710 (C=0)
NMR(CD3OD) 8:
1,50-4,00 (9H, m, protons pipéridine);
25 5,20 (2H, s, CH2—Ph);
6,96-8,00 (9H, m, protons aromatique).
Exemple 44:
Chlorhydrate de 2',4'-dichlorophênyl l-amidino-4-pipéridinecarboxy-30 late
Un mélange renfermant 2,0 g de chlorhydrate d'acide 1-amidino-4-pipéridinecarboxylique et 7,2 g de bis-(2,4-dichlorophényl)sulfite est agité à température ambiante, pendant 4 h, dans une solution de 18 ml de diméthylformamide anhydre et 9 ml de pyridine anhydre. 35 On élimine le solvant sous pression réduite et on lave le résidu trois fois à l'éther. On ajoute de l'acétone au résidu et on agite le mélange pour obtenir des cristaux. On lave ces derniers à l'acétate d'éthyle,
puis à l'éther et on recristallise par l'éther-méthanol pour avoir 1,27 g (rendement: 37,4%) de chlorhydrate de 2',4'-dichlorophényl 40 l-amidino-4-pipéridinecarboxylate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 215 à 218,5° C.
IRv^xCm-': 1762 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,67-4,28 (9H, m, protons pipéridine);
45 7,31-7,82 (3H, m, protons aromatique).
Exemple 45:
Chlorhydrate de p-chlorophényl l-amidino-4-pipèridinecarboxylate Un mélange renfermant 1,5 g de chlorhydrate d'acide 1-amidino-50 4-pipéridinecarboxylique et 8,8 g de bis-(p-chlorophényl)sulfite est agité pendant 1 h, à température ambiante, dans une solution de 14 ml de diméthylformamide anhydre et 7 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite et on lave le résidu deux fois avec de l'éther anhydre. On ajoute de l'acétone au résidu pour 55 obtenir des cristaux. On lave ces derniers à l'éther, puis à l'acétate d'éthyle et on recristallise par le méthanol-éther pour avoir 1,62 g (rendement: 70,4%) de chlorhydrate de p-chlorophényl 1-amidino-4-pipéridinecarboxylate sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 196 à 198° C.
60 IRvSxrcm-':1744(C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,65-4,15 (9H, m, protons pipéridine);
7,19-7,72 (4H, m, protons aromatique).
65 Exemple 46:
Chlorhydrate de p-méthylphényl l-amidino-4-pipéndinecarboxylate
Un mélange renfermant 1,5 g de chlorhydrate d'acide 1-amidino-4-pipéridinecarboxylique et 7,6 g de bis-(p-méthylphényl)sulfite est
654 298
12
agité pendant 1,5 h, à température ambiante, dans une solution de 7 ml de diméthylformamide anhydre et 7 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu pour obtenir des cristaux. Après lavage à l'éther, puis à l'acétate d'éthyle, les cristaux sont reprécipités par le méthanol-éther et recristallisés par l'isopropanolisopropyléther pour donner 2,15 g (rendement: 99,6%) de chlorhydrate de p-méthylphényl 1-amidino-4-pipéridinecarboxylate sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 187 à 189° C.
IRv™rcm-1:1742(C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,50-4,00 (9H, m, protons pipéridine);
2,30 (3H, s, CH3);
6,61-7,23 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 47:
Chlorhydrate de p-méthoxyphényl l-amidino-4-pipéridinecarboxylate
Un mélange renfermant 1,5 g de chlorhydrate d'acide 1-amidino-4-pipéridinecarboxylique et 7,7 g de bis-(p-méthoxyphényl)sulfite est agité à température ambiante, pendant 18 h, dans une solution de 16 ml de diméthylformamide anhydre et 8 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu pour obtenir des cristaux. Ces derniers sont lavés deux fois à l'éther, puis à l'acétate d'éthyle et recristallisês par l'éther-méthanol pour avoir 1,9 g (rendement: 83,7%) de chlorhydrate de p-méthoxyphényl l-amidino-4-pipéridinecarboxylate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 198 à 203° C. IRv^cm"1:1739 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,48-4,01 (9H, m, protons pipéridine);
3,75 (3H, s, OCH3);
6,73-7,05 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 48:
Chlorhydrate de p-t-butylphênyl l-amidino-4-pipéridinecarboxylate
Un mélange renfermant 1,0 g de chlorhydrate d'acide 1-amidino-4-pipéridinecarboxylique et 3,3 g de bis-(p-t-butylphényl)sulfite est agité à température ambiante, pendant 2,5 h, dans une solution de 10 ml de diméthylformamide anhydre et 5 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'éther anhydre au résidu pour obtenir des cristaux. Ces derniers sont lavés à l'éther anhydre, puis à l'acétate d'éthyle et recristallisês par l'éther-méthanol pour obtenir 1,0 g (rendement: 61,4%) de chlorhydrate de p-t-butylphényl l-amidino-4-pipéridinecarboxylate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 211 à 213° C.
Les cristaux ainsi obtenus sont recristallisês deux fois pour fournir des cristaux ayant un point de fusion de 222 à 223° C. IRv^'cm-': 1742 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,38 (9H, s, C(CH3)3);
1,65-4,15 (9H, m, protons pipéridine);
7,04-7,74 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 49:
Chlorhydrate de p-(a,a-diméthylbenzyl)phényl l-amidino-4-pipéridi-necarboxylate
On agite pendant 18 h, à température ambiante, un mélange renfermant 10,9 g de bis [p-(a,a-diméthylbenzyl)phényl]sulfîte préparé à partir de p-(a,a-diméthylbenzyl)phénol et de chlorure de thionyle, 4 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinecarboxylique, 20 ml de diméthylformamide anhydre et 8 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir une substance huileuse qui est ensuite traitée par l'acétate d'éthyle pour donner une poudre. On recristallise la poudre par l'éther-isopropa-nol pour avoir 5,3 g (rendement: 68,8%) de chlorhydrate de p-(a,a-diméthylbenzyl)phényl l-amidino-4-pipéridinecarboxylate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 166 à 168°C.
IRvScm"1: 1758 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,74 (6H, s,>C(CH3)2);
1,50-4,18 (9H, m, protons pipéridine);
7,18-7,60 (9H, m, protons aromatique).
Exemple 50:
Chlorhydrate de p-cyclohexylphényl l-amidino-4-pipëridinecarboxy-late
On agite à température ambiante, pendant 18 h, un mélange renfermant 9,2 g de bis-(p-cyclohexylphényl)sulfite, 4 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipêridinecarboxylique, 20 ml de diméthylformamide anhydre et 8 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite et on traite le résidu par l'acétate d'éthyle pour obtenir des cristaux. On recristallise ces derniers par l'éther-isopro-panol pour avoir 2,9 g (rendement: 40,8%) de chlorhydrate de p-cyclohexylphényl l-amidino-4-pipéridinecarboxylate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 226 à 230° C. IR v££ cm"1: 1760 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,20-4,30 (20H, m, protons pipéridine et protons cyclohexane); 7,1Ïk7,64 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 51:
Chlorhydrate de 2',4'-diméthylphényl l-amidino-4-pipëridinecarboxy-late
On dissout 8,4 g de bis-(2,4-diméthylphényl)sulfite dans une solution renfermant 36 ml de diméthylformamide anhydre et 18 ml de pyridine anhydre. A la solution obtenue, on ajoute 4,0 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinecarboxylique et le mélange résultant est agité pendant 4 h, à température ambiante. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu pour obtenir 5,8 g (rendement: 96,7%) de chlorhydrate de 2',4'-diméthyl-phényl l-amidino-4-pipéridinecarboxylate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 198 à 201° C.
Les cristaux ainsi obtenus sont de nouveau purifiés, ce qui donne des cristaux de point de fusion de 205 à 207° C.
IRv^cm-1: 1745 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,60-4,36 (9H, m, protons pipéridine);
2,24 (3H, s, 4-CH3);
2,40 (3H, s, 2-CH3);
7,02-7,56 (3H, m, protons aromatique).
Exemple 52:
Chlorhydrate de o-allylphényl l-amidino-4-pipéridinecarboxylate
On dissout 2,4 g de bis-(o-allylphényl)sulfite dans une solution de 10 ml de diméthylformamide anhydre et 5 ml de pyridine anhydre. On ajoute à la solution 1,0 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinecarboxylique et on laisse reposer le mélange résultant pendant 3 h, à température ambiante. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu pour avoir des cristaux. Ces derniers sont recristallisés par l'éther-isopropanol, ce qui donne 950 mg (rendement: 61,3%) de chlorhydrate de o-allylphényl l-amidino-4-pipéridinecarboxylate, sous forme de cristaux incolores de point de fusion de 151 à 153° C.
IRv^cm"1: 1740 (C=0)
NMR (CDCI3) 8:
1,60-4,52 (11H, m, protons pipéridine et CH2—Ph);
5,04-5,48 (2H, m, = CH2) ; ~~
5,88-6,40 (1H, m, - CH=);
7,24-8,08 (4H, m, protons aromatique).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
654 298
Exemple 53:
Chlorhydrate de l'acide pipêridine-4-acêtique
On dissout 15 g de chlorhydrate de l'acide 4-pyridylique dans 180 ml d'eau. On ajoute à la solution 0,6 g de dioxyde de platine et l'on soumet le mélange résultant à une réduction catalytique sous une pression initiale d'hydrogène de 4,85 kg/cm2. La réaction est terminée lorsque 6,21 d'hydrogène gazeux sont absorbés, et le catalyseur est séparé par filtration. On évapore le filtrat à sec, sous pression réduite, et on ajoute une petite quantité d'éthanol au résidu. Le solide, dans le mélange, est broyé et l'on ajoute au mélange une petite quantité d'éther. Après filtration du mélange résultant, on obtient 14,6 g de chlorhydrate de l'acide pipéridine-4-acétique, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion de 136 à 141° C. IRv^cm-1: 1710 (C=0)
NMR (CD3 OD) 8:
1,20-3,44(1 IH, m).
Exemple 54:
Acide l-amidino-4-pipéridine-acêtique
Un mélange renfermant 14 g d'acide pipéridine-4-acétique et 10,9 g de s-méthylisothio-urée 1/2 sulfate est ajouté à 40 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 4N, et le mélange est agité pendant 20 h à température ambiante. On sépare par filtration le méthylmer-captan formé, ce qui donne des cristaux. On lave ces derniers à l'eau glacée, puis à l'acétone et l'on sèche, ce qui fournit 12 g (rendement: 83%) d'acide l-amidino-4-pipéridine-acétique, se présentant sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion supérieur à 310° C.
IRv™rcm-': 1570, 1410.
Exemple 55:
Chlorhydrate de l'acide l-amidino-4-pipêridine-acétique
On dissout 11,5 g d'acide l-amidino-4-pipéridine-acétique préparé dans l'exemple 54 dans 100 ml d'une solution d'acide chlor-hydrique IN, la solution étant ensuite traitée par du charbon activé et concentrée. On ajoute de l'acétone au résidu, ce qui donne 12,7 g (rendement: 92%) de chlorhydrate de l'acide l-amidino-4-pipéridi-ne-acétique, sous forme de prismes incolores, de point de fusion 213 à 215,5° C.
IR Vmax cm"1: 1720 (C=0).
Exemple 56:
Chlorhydrate de phényl l-amidino-4-pipêridine-acêtate
Un mélange renfermant 2 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridine-acétique et 3,2 g de diphénylsulfite est agité pendant 1,5 h, à température ambiante, dans une solution de 10 ml de diméthylformamide anhydre et 3 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite et on lave le résidu plusieurs fois à l'éther, ce qui donne des cristaux. On lave ces derniers par l'acétate d'éthyle, puis à l'éther, ce qui fournit 2,4 g (rendement: 89%) de chlorhydrate de phényl l-amidino-4-pipéridine-acétate, se présentant sous la forme d'une poudre cristalline incolore, de point de fusion 131 à 136,5° C.
IRvScm"1: 1750 (C = 0)
NMR (CD3OD) 8:
1,20-4,10 (9H, m, protons pipéridine);
2,60 (2H, d, J = 6Hz, CH2CO);
6,90-7,40 (5H, m, protons aromatique).
Exemple 57:
Chlorhydrate de 4'-méthoxyphènyl l-amidino-4-pipéridine-acétate
Un mélange contenant 2 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridine-acétique et 4 g de bis-(p-méthoxyphényl)sulfite est agité à température ambiante, pendant 4 h, dans une solution de 10 ml de diméthylformamide anhydre et 3 ml de pyridine anhydride. On élimine le solvant sous pression réduite et on lave le résidu plusieurs fois à l'éther, ce qui donne des cristaux. On lave ces derniers à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther, ce qui fournit 2,9 g (quantitatif) de chlorhydrate de 4'-méthoxyphényl l-amidino-4-pipéridine-acétate, sous la forme d'une poudre cristalline incolore, de point de fusion 5 159 à 162° C.
IR VmS cm-1:1740 (C=0)
NMR (CD3OD) 5:
1,20-4,10 (9H, m, protons pipéridine);
2,56 (2H, d, J = 6Hz, CH2CO);
10 3,80 (3H, s, OCH3);
6,90-7,20 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 58:
Chlorhydrate de 4'chlorophényl l-amidino-4-pipéridine-acétate
15
Un mélange renfermant 2,0 g de chlorhydrate d'acide 1-amidino-4-pipéridine-acétique et 4,6 g de bis-(p-chlorphényl)sulfite est agité pendant 2 h, à température ambiante, dans une solution de 10 ml de diméthylformamide anhydre et 3 ml de pyridine anhydre. On élimine 20 le solvant sous pression réduite et on ajoute 30 ml d'éther au résidu, le mélange étant ensuite activé pour donner des cristaux. On lave ces derniers à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther, ce qui fournit 2,7 g (rendement: 90%) de chlorhydrate de 4'-chlorophényl l-amidino-4-pipé-ridine-acétate, sous forme de cristaux incolores, de point de fusion 25 186,5 à 190,5° C.
IR vScm-': 1760 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,10-4,10 (4H, m, protons pipéridine);
2,60 (2H, d, J=6Hz, CH2CO);
30 7,04-7,60 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 59:
Chlorhydrate de 4'-méthylphényl l-amidino-4-pipéridine-acêtate
Un mélange renfermant 2,0 g de chlorhydrate d'acide 1-amidino-35 4-pipéridine-acétique et 3,5 g de bis-(p-méthylphényl)sulfite est agité pendant 2 h, à température ambiante, dans une solution de 10 ml de diméthylformamide anhydre et 3 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute 20 ml d'éther au résidu. Le mélange est ensuite activé pour donner des cristaux. On lave ces 40 derniers à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther, ce qui fournit 2,8 g (quantitativement) de chlorhydrate de 4'-méthylphényl l-amidino-4-pipé-ridine-acétate, sous forme de cristaux incolores, de point de fusion 167 à 173° C.
IRvScm"1: 1750 (C=0)
45 NMR (CD3OD) 8:
1,20-4,10 (9H, m, protons pipéridine);
2,28 (3H, s, CH3);
2,62 (2H, d, J=6Hz, CH2CO);
6,90-7,40 (4H, m, protons aromatique).
50
Exemple 60:
Chlorhydrate de 2',4'-dichlorophényl l-amidino-4-pipéridine-acètate Un mélange de 2,0 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéri-55 dine-acétique et 5,0 g de bis-(2,4-dichlorophényl)sulfite préparé à partir de 2,4-dichlorophénol et de chlorure de thionyle, est agité à température ambiante, pendant 1 h, dans une solution de 10 ml de diméthylformamide anhydre et 3 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute 20 ml d'éther au résidu, so Le mélange est ensuite stimulé pour donner des cristaux. On lave ces derniers à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther, et on agite pendant 10 min dans 20 ml d'acétone. On lave les cristaux à l'éther, ce qui fournit 2,6 g (rendement: 79%) de chlorhydrate de 2',4'-dichloro-phényl l-amidino-4-pipéridine-acètate, sous forme de cristaux inco-65 lores ayant un point de fusion de 177,5 à 181,5° C.
IRv^cm-1: 1765 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,20-4,10 (9H, m, protons pipéridine);
654298
14
2,70 (2H, d, J=6Hz, CH2CO);
7,20-7,70 (3H, m, protons aromatique).
Exemple 61 :
Chlorhydrate de 4'-t-butylphènyl l-amidino-4-pipêridine-acétate
Un mélange renfermant 1,2 g de chlorhydrate de l'acide 1-amidi-no-4-pipéridine-acétique et 2,6 g de bis-(p-t-butylphényl)sulfite est agité pendant 2 h à température ambiante, dans une solution de 5 ml de diméthylformamide anhydre et 2 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant et on ajoute au résidu, tout en agitant, 20 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'éther pour avoir des cristaux. Ces derniers sont recristallisês par l'éther-méthanol, ce qui fournit 1,42 g (rendement: 74%) de chlorhydrate de 4'-t-butylphényl l-amidino-4-pipéridine-acétate, sous la forme d'une poudre cristalline incolore ayant un point de fusion de 183,5 à 187° C.
IR vScirr1: 1755 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,10-4,00 (9H, m, protons pipéridine);
1,33 (9H, s, C(CH3)3;
2,56 (2H, d, J=6Hz, CH2CO) ;
6,84-7,44 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 62:
Chlorhydrate de l'acide l-amidino-3-pipêridinepropionique
On dissout 15,7 g d'acide pipéridine-3-propionique dans 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium IN, et on ajoute 14 g de sulfate de s-méthylisothio-urée à la solution, puis le mélange résultant est agité lentement à température ambiante pendant 20 h. Le méthylmercaptan formé est absorbé dans une solution de manganate de potassium sous pression réduite. Les cristaux déposés sont séparés par filtration, lavés avec une petite quantité d'eau froide et dissous dans 177 ml d'une solution d'acide chlorhydrique IN. On élimine le solvant et on dissout le résidu dans l'alcool isopropylique. On ajoute à la solution de l'éther isopropylique, ce qui donne des cristaux qui sont ensuite recristallisés par l'eau pour fournir 14 g (rendement: 59%) de chlorhydrate d'acide l-amidino-3-pipéridine-propionique, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 200 à 222° C.
IR vS cm"1:1715 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,0-2,0 (7H, m, ß-H2, 3-H, 4- et 5-H2);
2,36 (2H, t, J=6,4Hz, a-H2);
2,64-3,84 (4H, m, 2-H2 et 6-H2).
Exemple 63:
Chlorhydrate de phényl l-amidino-3-pipéridinepropionate
On dissout 3 g de chlorhydrate de l'acide l-amidino-3-pipéridine-propionique dans une solution de 30 ml de diméthylformamide anhydre et 3 ml de pyridine anhydre. On ajoute à la solution 4,5 g de diphênylsulfite et on agite le mélange résultant à température ambiante pendant 29 h. On élimine le solvant et on lave le résidu à l'éther anhydre, puis on le traite par l'acétate d'éthyle, ce qui donne une poudre brun clair. La poudre est recristallisée par l'êthanol-éther, ce qui fournit 3,1 g (rendement 78%) de chlorhydrate de phényl l-amidino-3-pipêridinepropionate sous la forme d'une poudre brun clair ayant un point de fusion de 101 à 112° C. IRv^cm"1: 1760 (C=0)
NMR(CD3OD)S:
1,0-2,1 (7H, m, ß-H2, 3H, 4- et 5-H2);
2,64 (2H, t, J=7,2Hz, a-H2);
6,9-7,4 (5H, m, protons aromatique).
Exemple 64:
Chlorhydrate de 4'-mêthoxyphényl l-amidino-3-pipêridinepropionate
3 g de chlorhydrate de l'acide l-amidino-3-pipéridinepropioni-que, 5,6 g de bis-(p-méthoxyphényl)sulfite, 30 ml de diméthylformamide anhydre et 3 ml de pyridine anhydre sont mis à réagir pendant 17 h, selon le même mode opératoire que dans l'exemple 63. On élimine le solvant et on lave le résidu à l'éther anhydre, ce qui donne des cristaux. Ces derniers sont recristallisés par l'éther-méthanol, ce qui fournir 3,9 g (rendement: 93%) de chlorhydrate de 4'-mé-thoxyphényl l-amidino-3-pipéridinepropionate, sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 214 à 216° C.
IRvScm-': 1760 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,0-2,1 (7H, m, ß-H2, 3-H, 4- et 5-H2);
2,6 (2H, t, J=7,2Hz, a-H2);
3,72 (3H, s, OCH3);
6,83 (4H, s, proton aromatique).
Exemple 65:
Chlorhydrate de 4'-chlorophényl l-amidino-3-pipéridinepropionate
2 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-3-pipéridinepropionique, 10,3 g de bis-(p-chlorophényl)sulfite, 20 ml de diméthylformamide anhydre et 5 ml de pyridine anhydre sont mis à réagir à température ambiante, pendant 1 h, et le mélange réactionnel est traité selon le même processus que dans l'exemple 63. Le produit ainsi obtenu est recristallisé par le méthanol-éther, ce qui donne 2,4 g (rendement: 82%) de chlorhydrate de 4'-chlorophényl l-amidino-3-pipêridine-propionate, sous forme d'aiguilles brun clair ayant un point de fusion de 168 à 170° C.
IRvScm"1: 1750 (C=0)
NMR(CD3OD) 8:
1,0-2,1 (7H, m, ß-H2, 3-H, 4- et 5-H2);
2,67 (2H, t, J=6,8Hz, a-H2);
2,8-3,9 (4H, m, 2- et 6-H2);
7.0-7,4 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 66:
Chlorhydrate de 4'-méthylphényl l-amidino-3-pipéridinepropionate
2,5 g de chlorhydrate de l'acide l-amidino-3-pipéridinepropioni-que, 9 g de bis-(p-mêthylphényl)sulfite, 25 ml de diméthylformamide anhydre et 8 ml de pyridine anhydre sont mis à réagir à température ambiante, pendant 2 h, et le mélange réactionnel est traité selon le même processus que dans l'exemple 63. Le produit ainsi obtenu est recristallisé par l'éthanol-éther pour donner 3 g (rendement: 87%) de chlorhydrate de 4'-méthylphényl l-amidino-3-pipéridinepropio-nate, sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 189 à 192° C.
IRvJScm-1: 1750 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1.1-2,1 (7H, m, ß-H2, 3-H, 4-et 5-H2);
2,36 (3H, s, — CH3);
2,70 (2H, d, J=6,8Hz, a-H2);
2,80-4,0 (4H, m, 2- et 6-H2);
7,0-7,4 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 67:
Chlorhydrate de 2',4'-dichlorophênyl l-amidino-3-pipéridinepropio-nate
On met en suspension 2 g de chlorhydrate de l'acide 1-amidino-3-pipéridinepropionique dans 10 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute à la suspension, tout en refroidissant sur un bain d'eau, 4,8 g de bis-(2,4-dichlorophényl)sulfite et 3 ml de pyridine anhydre, et on agite le mélange résultant à température ambiante, pendant 3 h. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu. Le mélange est ensuite activé pour donner des cristaux. On lave ces derniers à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther, et on recristallise par l'isopropanol, ce qui fournit 2,2 g (rendement: 68%) de chlorhydrate de 2',4'-dichlorophényl l-amidino-3-pipéridinepro-pionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 170,5 à 174° C.
IR v|S cm"1: 1770 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
654 298
1,10-4,00 (13H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
7,20-7,70 (3H, m, protons aromatique).
Exemple 68:
Chlorhydrate de 4'-t-butylphènyl l-amidino-3-pipéridinepropionate
On met en suspension 1 g de chlorhydrate de l'acide 1-amidino-3-pipéridinepropionique dans une solution de 10 ml de diméthylformamide anhydre et 5 ml de pyridine anhydre. On ajoute à la suspension 1,76 g de bis-(p-t-butylphényl)sulfite, et on agite le mélange résultant à température ambiante, pendant 2,5 h. On élimine le solvant sous pression réduite, ce qui donne des cristaux. Ces derniers sont lavés à l'éther anhydre et recristallisés trois fois par l'éthanol-éther pour fournir 1 g (rendement: 64%) de chlorhydrate de 4'-t-butylphé-nyl l-amidino-3-pipéridinepropionate, sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 212 à 214° C.
IR v™r cm"1: 1740 (C = 0)
NMR (CD3OD) 5:
1,0-2,1 (7H, m, ß-H2, 3-H, 4- et 5-H2);
1,35 (9H, s, C(CH3)3);
2,5-4,1 (6H, m, a-, 2- et 6-H2);
7,0-7,7 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 69:
Chlorhydrate de l'acide l-amidino-3-pipéridinebutyrique
1) On met en suspension 20 g d'acide 3-pyridylbutyrique dans 250 ml d'eau et on secoue la suspension dans un courant d'hydrogène (5 à 6 kg/cm2) en présence de 1 g de dioxyde de platine. Lorsque l'absorption de l'hydrogène est terminée, on sépare le catalyseur par filtration. On lave le filtrat à l'eau et, après élimination du solvant, on obtient une poudre. On recristallise cette poudre par l'éthanol, ce qui donne 19 g d'acide 3-pipéridinebutyrique, sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 208 à 210° C.
IRficm-': 1760 (C=0)
NMR (CD3OD) Ô:
1,0-2,0 (9H, m, ß- et y-H2, 3-H, 4-H2 et 5-H2);
2,13 (2H, t, J = 6,4Hz, a-H2);
2,4-3,46 (4H, m, 2-H2 et 6-H2).
2) On dissout 20 g d'acide 3-pipéridinebutyrique préparé suivant le paragraphe 1 dans 117 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. On ajoute à la solution 16,3 g de sulfate de S-méthyl-isothio-urée, et on agite le mélange résultant, lentement, à température ambiante, pendant 20 h. Le méthylmercaptan formé est absorbé dans une solution de manganate de potassium, sous pression réduite. Les cristaux déposés sont séparés par filtration, lavés avec une petite quantité d'eau froide et dissous dans 117 ml d'une solution d'acide chlorhydrique IN. On élimine le solvant et on dissout le résidu dans l'alcool isopropylique, de l'éther isopropylique étant ensuite ajouté à la solution, ce qui donne 18,3 g (rendement: 63%) de chlorhydrate d'acide l-amidino-3-pipéridinebutyrique, sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 112 à 115° C.
IR v™' cm"1: 1700 (C=0)
NMR (CD3OD) 5:
1,0-2,0 (9H, m, ß- et y-H2, 3-H, 4-H2 et 5-H2);
2,24 (2H, t, J=6,4Hz, a-H2);
2,52-3,76 (4H, m, 2-H2 et 6-H2).
Exemple 70:
Chlorhydrate de phényl l-amidino-3-pipéridinebutyrate
On fait réagir, suivant le mode opératoire employé dans l'exemple 63, pendant 19,5 h, 3 g de chlorhydrate de l'acide l-amidino-3-pipéridinebutyrique, 4,2 g de diphénylsulfite, 30 ml de diméthylformamide anhydre et 3 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant et on lave le résidu à l'éther anhydre, ce qui donne 3,9 g de chlorhydrate de phényl l-amidino-3-pipéridinebutyrate, sous la forme d'un produit huileux.
IRvS'cm-1: 1760 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,0-2,0 (9H, m, ß-H2, y-H2, 3-H, 4-H2 et 5-H2);
2,48 (2H, t, J = 6,4Hz, a-H2) ;
2.5-3,8 (4H, m, 2- et 6-H2);
6.6-7,3 (5H, m, protons aromatique).
5
Exemple 71:
Chlorhydrate de 4'-méthoxyphényl l-amidino-3-pipêridinebutyrate
On fait réagir pendant 17 h, suivant le mode opératoire employé dans l'exemple 63, 3 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-3-pipéridi-10 nebutyrique et 5,3 g de bis-(p-méthoxyphényl)sulfite. On élimine le solvant et le résidu est lavé à l'éther anhydre et dissous dans le chloroforme. On ajoute de l'acétate d'éthyle à la solution, ce qui fournit 2,9 g (rendement: 68%) de chlorhydrate de 4'-méthoxyphényl 1-ami-dino-3-pipéridinebutyrate, sous la forme d'une poudre incolore 15 ayant un point de fusion de 122 à 130° C.
IR vLBxr cm"1:1760 (C=0)
NMR(CD3OD) 8:
1,0-2,0 (9h, m, ß-, y-H2, 3-h, 4- et 5-h2);
2,5 (2H, t, J = 6,4Hz, a-H2);
20 3,68 (3H, s, OCH3);
6,79 (4H, s, proton aromatique).
Exemple 72:
25 Chlorhydrate de 4'-chlorophényl l-amidino-3-pipéridinebutyrate
3 g de chlorhydrate de l'acide l-amidino-3-pipéridinebutyrique., 7,3 g de bis-(p-chlorophényl)sulfite, 30 ml de diméthylformamide anhydre et 10 ml de pyridine anhydre sont mis à réagir et traités selon le processus employé dans l'exemple 63, pour fournir 3 g (ren-30 dement: 69%) de chlorhydrate de 4'-chlorophényl l-amidino-3-pipé-ridinebutyrate, sous forme d'aiguilles brun clair ayant un point de fusion de 155 à 157° C.
IRv'Scm"1: 1755 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
35 1,1-2,1 (9H, m, ß-, y-H2, 3-H, 4- et 5-H2);
2,66 (2H, t, J=6,8Hz, <x-H2);
2,8-4,0 (4H, m, 2- et 6-H2);
7.2-7,6 (4H, m, protons aromatique).
40 Exemple 73:
Chlorhydrate de 2',4'-dichlorophényl l-amidino-3-pipéridinebutyrate
On met en suspension 2 g de chlorhydrate de l'acide 1-amidino-3-pipéridinebutyrique dans 10 ml de diméthylformamide anhydre. 45 On ajoute à la suspension 4,5 g de bis-(2,4-dichlorophényl)sulfite et 3 ml de pyridine anhydre, le mélange résultant étant ensuite agité à température ambiante, pendant 2 h. On élimine le solvant sous pression réduite et on lave le résidu trois fois avec 20 ml d'éther, puis on l'active pour donner des cristaux. Ces derniers sont lavés à l'acétate 50 d'éthyle, puis à l'éther, ce qui fournit 2,4 g (rendement: 76%) de chlorhydrate de 2',4'-dichlorophényl l-amidino-3-pipéridinebuty-rate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 138 à 141° C.
IR v2 cm"1:1780 (C=0)
55 NMR (CD3OD) S:
1,20-4,00 (15H, m, protons pipéridine et CH2CH2CO);
7,20-7,70 (3H, m, protons aromatique).
Exemple 74:
60 Chlorhydrate de 4'-méthylphényl l-amidino-3-pipéridinebutyrate
On agite à température ambiante, pendant 2 h, un mélange renfermant 3 g de chlorhydrate d'acide l-amidmo-3-pipéridinebutyri-que, 4,7 g de bis-(p-méthylphényl)sulfite, 15 ml de diméthylformamide anhydre et 5 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant, et ss le résidu est traité à l'acétate d'éthyle pour donner une substance solide. Cette substance est lavée plusieurs fois à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther, et séchée, de manière à obtenir 3,7 g (rendement: 90%) de chlorhydrate de 4'-méthylphényl l-amidino-3-pipéridinebu-
654 298
16
tyrate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 138 à 140° C.
IRv^cm-1: 1750 (C=0)
NMR (CD3OD) 5:
1,10-2,10 (9H, m, p-, y-H2, 3-H, 4- et 5-H2);
2,52 (3H, s, CH3);
2,60 (2H, t, J=8Hz,a-H2);
2,76-4,00 (4H, m, 2- et 6-H2);
6,90-7,40 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 75:
Chlorhydrate de 4'-t-butylphênyl l-amidino-3-pipéridinebutyrate
On agite à température ambiante, pendant 16 h, un mélange renfermant 2 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-3-pipéridinebutyri-que, 4,16 g de bis-(p-t-butylphényl)sulfite, 20 ml de diméthylformamide anhydre et 10 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite, et le résidu est lavé à l'éther anhydre, puis dissous dans l'alcool isopropylique. On ajoute de l'eau à la solution et, après avoir refroidi le mélange, on obtient des cristaux incolores. Ces derniers sont lavés à l'eau froide, puis séchés pour fournir 1,9 g (rendement: 62%) de chlorhydrate de 4'-t-butylphényl l-amidino-3-pipéridinebutyrate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 164 à 169° C.
IRvJScm-1: 1755 (C=0)
NMR (CD3OD) 5:
1,0-2,1 (9H, m, 3-H, P-, y-, 4- et 5-H2);
1,32 [9H, s, C(CH3)3];
2,3-3,9 (6H, m, a-, 2- et 6-H2);
6,96-7,5 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 76:
Chlorhydrate de l'acide l-amidino-4-pipéridinebutyrique
Un mélange de 13,0 g de sulfate de o-méthyliso-urée et de 15,7 g de chlorhydrate d'acide 4-pipêridinebutyrique est dissous sous agitation et en refroidissant par de la glace, dans 60 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 4N. On ajoute à la solution 20 ml d'eau, et le mélange résultant est agité à température ambiante, pendant 64 h. Les cristaux obtenus sont lavés avec 300 ml d'eau glacée, puis déshydratés à l'acétone, et de nouveau lavés à l'éther. On dissout ces cristaux dans 90 ml d'une solution d'acide chlorhydrique IN, la solution étant ensuite séchée sous pression réduite. Le résidu est lavé à l'acétone, puis à l'éther et séché à l'air, pour donner 16,3 g (rendement: 86,7%) de chlorhydrate de l-amidino-4-pipéridinebutyrate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 178 à 180° C.
IRvScm"1:1624,1726 NMR (CD3OD) 5:
0,96-1,94 (9H, m, P-H2, y-H2, 4-H et 5-H2);
2,27 (2H, t, a-H2);
2,86-3,98 (4H, m, 2-H2, 6-H2).
Exemple 77:
Chlorhydrate de phényl l-amidino-4-pipéridinebutyrate
Un mélange renfermant 2,5 g de chlorhydrate d'acide 1-amidino-4-pipéridinebutyrique et 2,9 g de diphénylsulfite est agité à température ambiante, pendant 3 h, dans une solution de 14 ml de diméthylformamide anhydre et 7 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite. On ajoute de l'éther anhydre au résidu et on agite le mélange pendant une nuit, ce qui fournit des cristaux. Ces derniers sont recristallisês par le méthanol-éther pour donner 2,3 g (rendement: 70%) de chlorhydrate de phényl l-amidino-4-pipéridinebutyrate, sous forme de cristaux jaune pâle ayant un point de fusion de 166 à 167° C.
IR v™r cm"1: 1612,1754 NMR (CD3OD) 8:
0,97-1,96 (9H, m, P-H2, y-H2, 3-H2) 4-H et 5-H2);
2,55 (2H, t, a-H2);
2,84-3,96 (4H, m, 2-H2, 6-H2);
6,90-7,44 (5H, m, protons aromatique).
Exemple 78:
Chlorhydrate de 4'-méthylphényl l-amidino-4-pipéridinebutyrate
5 ml de pyridine anhydre sont ajoutés à un mélange renfermant 3 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipêridinebutyrique, 15 ml de diméthylformamide anhydre et 4,4 g de bis-(p-méthylphényl)sul-fite, et le mélange résultant est agité à température ambiante, pendant 3 h. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu, ce qui donne des cristaux. Ces derniers sont lavés à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther et recristallisés par le méthanol-éther pour obtenir 3,8 g (rendement: 92,7%) de chlorhydrate de 4'-méthylphényl-l-amidino-4-pipéridinebutyrate, sous forme d'aiguilles jaunes ayant un point de fusion de 160 à 163° C.
IRvJScm-1:1760 NMR (CD3OD) 5:
1,00-2,00 (9H, m, P-H2, y-H2, 3-H2,4-H et 5-H2);
2,30 (3H, s, CH3);
2,52 (2H, t, J=7Hz, CH2CO);
2,80-4,00 (4H, m, 2-H2, 6-H2);
6,80-7,20 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 79:
Chlorhydrate de 4'-méthoxyphényl l-amidino-4-pipéridinebutyrate
On dissout 3 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipêridine-butyrique dans une solution de 15 ml de diméthylformamide anhydre et 5 ml de pyridine anhydre. On ajoute à la solution 5,3 g de bis-(p-méthoxyphényl)sulfite et on agite le mélange résultant à température ambiante, pendant 5 h. Le mélange réactionnel est traité suivant le même processus que dans l'exemple 63. Les cristaux obtenus sont recristallisés par le méthanol-éther, ce qui fournit 4 g (rendement: 93,6%) de chlorhydrate de 4'-méthoxyphényl 1-amidi-no-4-pipéridinebutyrate, sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 173 à 176° C.
IRvJScm-1: 1760 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
0,8-2,0 (9H, m, P-H2, y-H2, 3-H2,4-H et 5-H2);
2,24 (2H, t, J=6,8Hz, a-H2);
2,80-3,95 (4H, m, 2-H2, 6-H2);
3,71 (3H, s, O-CH3);
6,82 (4H, s, protons aromatique).
Exemple 80:
Chlorhydrate de 4'-chlorophènyl l-amidino-4-pipéridinebutyrate
On agite à température ambiante, pendant 2,5 h, un mélange renfermant 3 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinebuty-rique, 5,1 g de bis-(p-chlorophényl)sulfite, 15 ml de diméthylformamide anhydre et 5 ml de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est traité suivant le même processus que dans l'exemple 65. Les cristaux obtenus sont recristallisés par le méthanol-éther pour donner 2,9 g (rendement: 67%) de chlorhydrate de 4'-chlorophényl 1-amidi-no-4-pipéridinebutyrate, sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 166 à 168° C.
IRvScm-': 1765 NMR (CD3OD) 8 :
0,9-2,9 (9H, m, P-H2, y-H2, 3-H2, 4-H et 5-H2);
2,52 (2H, t, J=7,4Hz, a-H2);
2,8-3,9 (4H, m, 2-H2 et 6-H2);
6,96-7,48 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 81:
Chlorhydrate de 4'-t-butylphênyl l-amidino-4-pipêridinebutyrate
Un mélange renfermant 2,5 g de chlorhydrate d'acide 1-amidino-4-pipéridinebutyrique et 4,3 g de bis-(p-t-butylphényl)sulfite est agité à température ambiante, pendant 6 h, dans une solution de 14 ml de diméthylformamide anhydre et 7 ml de pyridine anhydre. On élimine
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le solvant sous pression réduite, et on ajoute de l'éther anhydre au résidu pour avoir des cristaux. Ces derniers sont recristallisés par l'éthanol-éther acétate pour obtenir 2,2 g (rendement: 58%) de chlorhydrate de 4'-t-butylphényl l-amidino-4-pipéridinebutyrate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 147 à 149° C.
IR vJS cm"1: 1621, 1642, 1758
NMR (CD3OD) 8:
0,97-1,96 (9H, m, ß-H2, y-H2, 3-H2, 4-H et 5-H2);
1,32 (9H, s, -C(CH3)3);
2,54 (2H, t, ot-H2);
2,81-3,96 (4H, m, 2-H2, 6-H2);
6,83-7,42 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 82:
Chlorhydrate de 2',4'-dichlorophênyl l-amidino-4-pipéridinebutyrate
18 ml de pyridine anhydre sont ajoutés, sur un bain de glace, à un mélange renfermant 5 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinebutyrique, 25 ml de diméthylformamide anhydre et 10,7 g de bis-(2,4-dichlorophényl)sulfite, et le mélange résultant est agité à température ambiante, pendant 1 h. On élimine le solvant sous pression réduite, et on lave le résidu plusieurs fois à l'éther, puis on le traite à l'acétate d'éthyle pour avoir des cristaux. Ces cristaux sont lavés successivement à l'acétate d'éthyle, à l'éther et à l'acétone, puis recristallisês par l'isopropanol-éther pour fournir 4,2 g (rendement: 49%) de chlorhydrate de 2',4'-dichlorophényl l-amidino-4-pipéridi-nebutyrate, sous la forme d'une poudre jaune ayant un point de fusion de 122 à 124° C.
IR v™r cm"1: 1770
NMR (CD3OD) 8:
1,00-2,00 (9H, m, ß-H2, y-H2, 3-H2, 4-H et 5-H2);
2,60 (2H, t, J = 7Hz, a-H2);
2,80-4,00 (4H, m, 2-H2, 6-H2);
7,00-7,50 (3H, m, protons aromatique).
Exemple 83:
Chlorhydrate de 2'-cynnamoylphényl l-amidino-4-pipéridinepropio-nate
On agite à température ambiante, pendant 46 h, un mélange renfermant 5 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropioni-que, 4,8 g de 2'-hydroxychalcone, 4,4 g de N,N'-dicyclohexylcarbo-diimide et 30 ml de pyridine anhydre. Après séparation de toutes matières insolubles, on élimine le solvant sous pression réduite, ce qui donne une huile jaune. Cette dernière est lavée à l'acétate d'éthyle, ce qui fournit une substance gommeuse, que l'on dissout ensuite dans l'eau. On ajoute au mélange de l'éther diéthylique, puis on agite le mélange résultant, et on le laisse ensuite reposer une nuit à froid. Le solide obtenu est lavé plusieurs fois à l'éther diéthylique, puis à l'eau, pour fournir 1,8 g de chlorhydrate de 2'-cynnamoylphê-nyl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 103 à 105° C.
IRvJScm-1:1765,1660 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
0,9-4,0 (13H, m, N ^CH^CÏ^ )
6,6-7,6 (11H, m, —CH=CH— et protons aromatique).
Exemple 84:
Chlorhydrate de 2'-(P-phénylcarbonyljèthënylphënyl l-amidino-4-pipêridinepropionate
On agite à température ambiante, pendant 46 h, un mélange renfermant 5 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropioni-que, 4,8 g de 2-hydroxychalcone, 4,4 g de dicyclohexylcarbodiimide et 30 ml de pyridine anhydre. Après séparation de toutes matières insolubles par filtration, on élimine le solvant sous pression réduite, ce qui donne une substance huileuse. Cette substance est lavée à
l'acétate d'éthyle pour donner une substance gommeuse que l'on dissout ensuite dans l'eau. On ajoute à ce mélange de l'acétate d'éthyle, puis on agite le mélange résultant et on le laisse reposer une nuit, à froid. La substance solide obtenue est lavée plusieurs fois à l'éther diéthylique, puis à l'eau, ce qui donne 3 g (rendement: 32,3%) de chlorhydrate de 2'-(P-phénylcarbonyl)éthénylphényl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme d'aiguilles jaunes ayant un point de fusion de 85° C.
IRvïcm-1: 1755, 1660 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,0-3,66 (13H, m, )
6,5-8,0 (11H, m, —CH = CH— et protons aromatique).
Exemple 85:
Chlorhydrate de 4'-(P-diphênylméthyloxycarbonyl)éthénylphényl 1-amidino-4-pipéridinepropionate
On dissout dans 70 ml de pyridine anhydre 9,9 g de diphénylmé-thylester de l'acide p-coumarique, préparé à partir de l'acide p-cou-marique et du diphényldiazométhane. On ajoute à la solution 6,4 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-4-pipéridinepropionique et 5,6 g de N,N-dicyclohexylcarbodiimide, et le mélange résultant est agité pendant 3 d à température ambiante, et pendant une nuit à 45° C. On ajoute ensuite au mélange réactionnel 1,4 g de N,N-dicyclohexyl-carbodiimide, puis on agite le mélange pendant une nuit à 45° C. Après refroidissement, les cristaux séparés par filtration sont lavés plusieurs fois à la pyridine froide, puis à l'acétate d'éthyle, et enfin à l'éther, et séchés à l'air à température ambiante. Les cristaux sont agités dans 100 ml de dichlorométhane et les matières insolubles sont séparées par filtration. On élimine le solvant sous pression réduite, et on ajoute de l'éther au résidu, ce qui donne des cristaux. Ces cristaux sont lavés à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther, et séchés à l'air, ce qui fournit 6,4 g (rendement: 43%) de chlorhydrate de 4'-(ß-diphénylméthyloxycarbonyl)éthénylphênyl l-amidino-4-pipéridine-propionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 135 à 138° C.
IRvSxCm"1: 1710, 1760 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,10-4,34 [13H, m, pipéridine, — (CH2)2—];
6,46 (1H, d, J=16Hz, =/ )
S
6,96 (1H, s, COOCH);
6,80-7,70 (14H, m, protons aromatique);
,C0
7,67 (1H, d, J = 16 Hz, \ / )
H
Exemple 86:
Chlorhydrate de 4'-(ß-carboxy)ithänylphinyl l-amidino-4-pipéridine-propionate
On dissout dans 50 ml d'acide formique 2,6 g de chlorhydrate de 4'-^-diphénylmêthyloxycarbonyl)éthénylphényl l-amidino-4-pipêri-dinepropionate, et la solution est agitée à 40° C pendant 2 h. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu pour avoir des cristaux. Ces cristaux sont lavés plusieurs fois à l'éther, ce qui donne 1,7 g (rendement: 94%) de chlorhydrate de 4'-^-carboxy)éthênylphényl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 249 à 250° C. /U
IR v™r cm"1: 1695, 1745 (C = 0), 1625 ( Qy )
NMR (CD3OD) 8:
1,00-4,34 [13H, m, pipéridine, — (CH2)2— ]:
C00
6,45 (IH, d, J= 16Hz, )
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
654298
18
H
7,68 (IH, d, J= 16Hz, )*=». )
' XC00
7,04-7,82 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 87:
Chlorhydrate de 2'-méthoxy-4'-(fi-diphénylméthoxycarbonyl) éthênyl-phênyl I-amidino-4-pipéridinepropionate
Un mélange renfermant 6 g de chlorhydrate de l-amidino-4-pipéridinepropionate, 10 g de diphénylméthylester de l'acide 4-hy-droxy-3-mêthoxycinnamique, 5,6 g de N,N'-dicyclohexylcarbodi-imide et 50 ml de diméthylformamide anhydre, est agité à température ambiante pendant 66 h et à 60° C pendant encore 1 h. Après séparation des matières insolubles par filtration, on élimine le solvant, ce qui donne une substance huileuse. Cette substance est traitée par l'acétate d'éthyle et l'éther diéthylique pour donner un solide. On ajoute de l'eau au solide pour déposer des cristaux". Ces cristaux sont lavés à l'acétone, puis à l'éther diéthylique et recristallisés par le méthanol-diéthyléther pour donner 2,8 g (rendement: 19,4%) de chlorhydrate de 2'-méthoxy-4'-(P-diphénylméthoxycarbo-nyl)éthénylphényl l-amidino-4-pipéridinepropionate, sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 118 à 120° C.
IR vS cm"1:1760, 1720 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
0,9-4,06 (13H, m, -N^~J)-CH2CH2- )
3,61 (3H, s,-OCH3);
6,50 (1H, d, J=16Hz, =CH-COO);
6,75 (1H, s, COOCHC);
6,94-7,30 (13H, m, protons aromatique);
7,54 (1H, d, J=16 Hz, — CH=).
Exemple 88:
Chlorhydrate de 4'-(ß-hydroxycarbonylethenyl) -2'-méthoxyphényl 1-amidino-4-pipéridinepropionate
On agite à 50° C pendant 1 h une solution renfermant 1,6 g de chlorhydrate de 2'-mêthoxy-4'-(P-diphênylméthoxycarbonyl)êthyl-phényl l-amidino-4-pipéridinepropionate et 30 ml d'acide formique. Après concentration et refroidissement du mélange réactionnel, une quantité suffisante d'éther diéthylique est ajoutée au résidu. On laisse reposer le mélange pendant une nuit, à froid, ce qui donne des cristaux. Ces cristaux sont lavés à l'éther diéthylique et séchés à l'air, ce qui fournit 1,1 g de chlorhydrate de 4'-(P-hydroxycarbonyléthé-nyl)-2'-méthoxyphényI l-amidino-4-pipéridinepropìonate, sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 198 à 200° C.
IR vïïcm"1:1740,1720 (C=0)
NMR (CF3COOH) 8 :
1,00-4,10 (13H, m, -ÏÏ^^CH2CH2-)
3,81 (3H, s, -OCH3);
6,47 (1H, d, J= 16Hz, =CHCOO);
7,78 (1H, d, J=16Hz, -CH=);
8,15-8,50 (3H, m, protons aromatique).
Exemple 89:
Chlorhydrate de 4r-allyl-2'-méthoxyphényl l-amìdino-4-pipéridinepro-pionate
On dissout dans 30 ml de pyridine anhydre un mélange renfermant 2,0 g de chlorhydrate de l'acide l-amidino-4-pipéridinepropio-nique et 1,4 g d'eugénol. On ajoute à la solution 1,75 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, et on agite le mélange résultant à température ambiante, pendant 5 d. On ajoute ensuite 1,0 g de N,N'-dicy-clohexylcarbodiimide au mélange réactionnel, et le mélange résultant est agité pendant une nuit à 40° C. Après séparation des matières insolubles par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute 50 ml d'eau au résidu, et on laisse reposer la solution pendant 2 d, ce qui donne des cristaux. Ces cristaux sont lavés avec une petite quantité d'eau puis à l'éther, et séchés, ce qui fournit 1,35 g (rendement: 42%) de chlorhydrate de 4'-allyl-2'-méthoxyphé-nyl l-amidino-4-pipêridinepropionate, sous forme de cristaux inco-5 lores ayant un point de fusion de 83 à 86° C.
IRvLBxrcm-':1625 «£ ), 1755 (C=0)
NMR (CDCI3) 8 :
10 1,00-4,34 (15H, m, HN<^[)>-CH2CH2-)
3,36 (2H, d, CH2-^)
3,80 (3H, s, —O—CH3);
4,92-5,24 (2H, m, -CH2-CH=CH2);
15 5,72-6,16 (1H, m, -CH2-CH=CH2);
6.64-7,04 (3H, m, protons aromatique).
Exemple 90:
Chlorhydrate de l'acide l-amidino-3-pipêridinecarboxylique 20 22 g de s-méthylisothio-urée 1/2 acide sulfurique sont ajoutés, en refroidissant par de la glace, à une solution de 6,5 g d'hydroxyde de sodium et 120 ml d'eau. On ajoute au mélange 20 g d'acide nipécoti-que, et le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 40 h. Le mélange réactionnel est filtré pour donner des cristaux. 25 Ces cristaux sont lavés successivement à l'eau, à l'acétone et à l'éther. On dissout ensuite les cristaux dans 110 ml de chlorhydrate IN, et la solution obtenue est agitée à température ambiante pendant 45 min. Après séparation des matières insolubles par filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner une poudre blanche, que l'on dissout ensuite dans le méthanol. On ajoute de l'éther à la solution pour obtenir des cristaux qui sont ensuite lavés à l'éther pour fournir 10 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-3-pipéri-dinecarboxylique, sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 234 à 236° C.
35 IR vJS cm-1: 1710 (C=0)
NMR (CD3OD) S:
1,40-3,80 (9H, m, protons pipéridine).
Exemple 91:
40
Chlorhydrate de phényl l-amidino-3-pipéridinecarboxylate
On agite à température ambiante, pendant 2 d, un mélange renfermant 3 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-3-pipéridinecarboxy-lique, 1,4 g de phénol, 3 g de dicyclohexylcarbodiimide et 40 ml de 45 pyridine anhydre. Après séparation des matières insolubles, on élimine le solvant sous pression réduite pour fournir une huile jaune clair. L'huile est lavée deux fois à l'acétate d'éthyle pour donner une poudre blanche. La poudre est lavée à l'éther anhydre, puis séchée sous pression réduite pour fournir 3 g de chlorhydrate de phényl 1-30 amidino-3-pipéridinecarboxylate, sous la forme d'une poudre blanche hygroscopique, ayant un point de fusion de 54 à 60° C. IRv^cm"1: 1750 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,40-4,00 (9H, m, protons pipéridine);
55 6,80-7,40 (5H, m, protons aromatique).
Exemple 92:
Chlorhydrate de 4'-méthoxyphényl l-amidino-3-pipéridinecarboxylate
On agite à température ambiante, pendant 2 d, un mélange ren-60 fermant 2 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-3-pipéridinecarboxy-lique, 1,2 g de p-méthoxyphénol, 2 g de dicyclohexylcarbodiimide et 30 ml de pyridine anhydre. Après séparation des matières insolubles, on élimine le solvant sous pression réduite, ce qui donne une substance huileuse. Cette substance est lavée, en refroidissant à la glace, 65 à l'acétate d'éthyle, ce qui donne une substance solide. On dissout le solide dans le méthanol et on sépare par filtration les matières insolubles. On ajoute de l'éther à la solution et on laisse reposer le mélange obtenu, pendant une nuit, à froid. Les cristaux obtenus
19
654 298
sont lavés à l'éther, puis séchés, ce qui fournit 2,5 g (rendement: 83%) de chlorhydrate de 4'-méthoxyphényl l-amidino-3-pîpéridine-carboxylate, sous la forme d'une poudre orange clair ayant un point de fusion de 140 à 143° C.
IRv^'cm"1: 1740 (C=0)
NMR (CD3OD) 5 :
1,50-4,00 (9H, m, protons pipéridine);
3,70 (3H, s, OCH3);
6,50-7,00 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 93:
Chlorhydrate de 4'-méthylphényl l-amidino-3-pipéridinecarboxylate
On agite à température ambiante, pendant 2,5 h, un mélange renfermant 3 g d'acide l-amidino-3-pipéridinecarboxylique, 5,6 g de bis-(p-mêthylphényl)sulfite, 15 ml de diméthylformamide anhydre et 5 ml de pyridine anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite. On lave le résidu à l'acétate d'éthyle puis plusieurs fois à l'éther, et on sèche sous pression réduite, ce qui donne 3,2 g (rendement: 74%) de chlorhydrate de 4'-méthylphényl l-amidino-3-pipéri-dinecarboxylate, sous la forme d'une poudre orange pâle, hygrosco-pique, ayant un point de fusion de 103 à 110°C. Cette poudre est encore lavée à l'éther, ce qui fournit une poudre de point de fusion de 138 à 140° C.
IR v|S cm-1: 1760 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,50-4,00 (9H, m, protons pipéridine);
2,32 (3H, s, CH3);
6,90-7,40 (4H, m, protons aromatique).
Exemple 94:
Chlorhydrate de 4'-chlorophényl l-amidino-3-pipèridinecarboxylate
Le même mode opératoire que dans l'exemple 93 est suivi, en utilisant 3 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-3-pipéridinecarboxyli-que, 6,6 g de bis-(p-chlorophényl)sulfite, 15 ml de diméthylformamide anhydre et 5 ml de pyridine anhydre, de manière à obtenir 2,9 g (rendement: 64%) de chlorhydrate de 4'-chlorophényl 1-amidi-no-3-pipéridinecarboxylate, sous la forme d'une poudre orange clair ayant un point de fusion de 160 à 163° C.
IR v|S cnr1: 1760 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,60-4,00 (9H, m, protons pipéridine);
7,08-7,50 (4H, m, protons aromatique).
5
Exemple 95 :
Chlorhydrate de 2',4'-dichlorophényl l-amidino-3-pipêridinecarboxy-late
I0 On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 93, en utilisant 3,1 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-3-pipéridinecarboxyli-que, 8,4 g de bis-(2,4-dichlorophényl)sulfite, 15 ml de diméthylformamide anhydre et 5 ml de pyridine anhydre, ce qui fournit 1,8 g (rendement: 34%) de chlorhydrate de 2',4'-dichlorophényl 1-amidi-15 no-3-pipéridinecarboxylate, sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 164 à 166° C.
IR vJS cm-1: 1760 (C=0)
NMR (CD3OD) 8:
1,50-4,00 (9H, m, protons pipéridine);
20 7,20-7,00 (3H, m, protons aromatique).
Exemple 96:
Chlorhydrate de 4'-t-butylphênyl l-amidino-3-pipêridinecarboxylate
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 93, en utili-25 sant 1 g de chlorhydrate d'acide l-amidino-3-pipéridinecarboxyli-que, 2 g de bis-(p-t-butylphényl)sulfite, 5 ml de diméthylformamide anhydre et 1,5 ml de pyridine anhydre, ce qui fournit 0,9 g (rendement: 56%) de chlorhydrate de 4'-t-butylphényl l-amidino-3-pipéri-dinecarboxylate, sous la forme d'une poudre blanche ayant un point 30 de fusion de 178 à 182° C.
IR v|S cm-1: 1750 (C = 0);
NMR (CD3OD) 8:
1,34 [9H, s, C(CH3)3];
1,60-4,00 (9H, m, protons pipéridine);
35 6,90-7,50 (4H, m, protons aromatique).
Il est bien entendu qu'on peut apporter toutes variantes ou modifications à la description qui précède, sans sortir pour cela du cadre de l'invention.
R

Claims (6)

654 298
1. Composé ayant la formule suivante, ou sel pharmaceutique-ment acceptable de ce composé:
hn.
h2N
c - n
(I)
(cïï2)nc0-a-r hn.
HgN
(ch2)nc0-a-r
(la)
dans laquelle les symboles A et R et l'indice n sont définis comme indiqué dans la revendication 1.
2. Composé selon la revendication 1, ou sel pharmaceutique- 20 ment acceptable de ce composé, de formule:
dans laquelle n représente un nombre entier de 0 à 3, ou un dérivé capable de réagir, d'un tel composé, avec un composé de formule:
R'-A-H (V)
ou un dérivé sulfitique de ce dernier, dans laquelle R' représente un groupe naphtyle, indanyle, tétrahydronaphtyle ou pyridyle, ou un groupe phényle pouvant avoir I à 3 substituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'halogène et un groupe alkyle, alkényle, alcoxy, alkanoyle, cyano, formyle, trifluorométhyle, phényle, phénylalkyle, alkanoylamino, aminosulfonyle, alcoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, benzoylvinyle, phénylvinylcarbonyle et diphé-nylméthyloxycarbonylvinyle, et A représente un atome d'oxygène ou de soufre.
2
REVENDICATIONS
3. Composé selon la revendication 1, ou sel pharmaceutique-ment acceptable de ce composé, de formule:
hn.
h2n
%
-O
ch£ch2c00r
(la-)
dans laquelle le symbole R est défini comme indiqué ci-dessus.
4. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication I ayant la formule:
hn _
:c - h h2n-
(ch0) cooh c. m
(ii)
dans laquelle m représente un nombre entier de 1 à 3, ou un sel d'acide de ce composé, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé ayant la formule:
BN / (III)
'(ch2)mc00ïï
dans laquelle m est tel que défini précédemment, avec une alkyliso-ttrée ou une alkylisothio-urée.
5. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1 ayant la formule suivante, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé:
hn. H2r
-o
(CH2)nC0-A-R'
dans laquelle R' représente un groupe naphtyle, indanyle, tétrahy-dronaphtyle ou pyridyle, ou un groupe phényle pouvant avoir 1 à 3 substituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'halogène, et un groupe alkyle, alkényle, alcoxy, alkanoyle, cyano, for-myle, trifluorométhyle, phényle, phénylalkyle, alkanoylamino, aminosulfonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, ben-zoylvinyle, phénylvinylcarbonyle, carboxyvinyle, et diphénylméthyl-oxycarbonylvinyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé ayant la formule:
hn. h2n-
-a
(ch2)ncooh
(IV)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe naphtyle, indanyle, tétrahydronaphtyle ou pyridyle, ou un groupe phényle io pouvant présenter I à 3 substituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'halogène et un groupe alkyle, alkényle, alcoxy, alkanoyle, cyano, formyle, trifluorométhyle, phényle, phénylalkyle, alkanylamino, aminosulfonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, benzoylvinyle, phénylvinylcarbonyle, carboxyvinyle is et diphénylméthyloxycarbonylvinyle, A représente un atome d'oxygène ou de soufre, et n représente un nombre entier de 0 à 3, à condition que lorsque n est égal à 0, R ne doit pas être un atome d'hydrogène.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R est un groupement phényle substitué par un radical carboxyle ou carboxyvinyle, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 5 un composé correspondant dans lequel R est un groupement benzyloxycarbonyle ou diphénylméthyloxycarbonylvinyle, que l'on soumet ensuite à une hydrogénation en présence d'un catalyseur.
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