CH649215A5 - PHARMACEUTICAL PREPARATIONS. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Präparate in Form von hydrodynamisch ausgewogenen Tabletten oder Kapseln mit kontrollierter Wirkstoffabgabe, welche als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer Kombination einer in wässriger Phase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierenden Substanz und einer in der Lipidphase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierenden Substanz enthalten. The present invention relates to new pharmaceutical preparations in the form of hydrodynamically balanced tablets or capsules with controlled release of active ingredient, which as an active ingredient contain an effective amount of a combination of a substance blocking the formation of N-nitroso compounds in the aqueous phase and a formation of N- in the lipid phase Containing nitroso compounds blocking substance.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung derartiger Präparate in der Verhütung der Bildung von Nitrosami-nen und Nitrosamiden im Magen. The invention further relates to the use of such preparations in the prevention of the formation of nitrosamines and nitrosamides in the stomach.

Nitrosamine und Nitrosamide haben verschiedenartige Molekularstrukturen und sind oft toxisch für Tiere und Menschen. Von den meisten Nitrosaminen und Nitrosamiden ist zudem bekannt, dass sie karzinogen und gelegentlich mutagen sein können. Nitrosamines and nitrosamides have different molecular structures and are often toxic to animals and humans. Most nitrosamines and nitrosamides are also known to be carcinogenic and occasionally mutagenic.

Unter den im Magen von Säugetieren herrschenden pH und Temperaturbedingungen können Nitrite mit sekundären und tertiären Aminen Nitrosamine bilden. Dies ist von potentieller Gefahr für Menschen, da viele Lebensmittel, insbesondere geräuchertes Fleisch Natriumnitritzusätze enthalten und viele häufig verwendete Lebensmittel und Arzneimittel sekundäre und tertiäre Amine enthalten. Als Beispiele von Arzneimittel, welche derartige Amine enthalten, können folgende genannt werden: Piperazine, Phenmetrazin, Aminopy-rin, Primachin, Pemachin, Physostigmin, Synephrin, Sulfa-nilharnstoff, Neohydrin, Oxytetraclin und dergleichen. Under the pH and temperature conditions prevailing in the stomach of mammals, nitrites with secondary and tertiary amines can form nitrosamines. This is of potential danger to humans as many foods, especially smoked meats, contain sodium nitrite additives and many commonly used foods and drugs contain secondary and tertiary amines. As examples of drugs containing such amines, the following can be mentioned: piperazines, phenmetrazine, aminopyrin, primachin, pemachin, physostigmine, synephrine, sulfanilurea, neohydrin, oxytetraclin and the like.

Lebensmittel können natürlich vorkommende Amine enthalten wie Dimethylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Pyrrolidon, Piperidin, Prolin, Hydroxyprolin, Arginin, 2-Di-methylaminoäthylacetat, 2-Dimethylaminoäthanol, Methylester von N, N-Diäthylglycin, N,N-Dimethylglycin und dergleichen. Food may contain naturally occurring amines such as dimethylamine, diethylamine, trimethylamine, pyrrolidone, piperidine, proline, hydroxyproline, arginine, 2-dimethylaminoethyl acetate, 2-dimethylaminoethanol, methyl ester of N, N-diethylglycine, N, N-dimethylglycine and the like.

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Ähnliche Nitrosierungsreaktionen können auftreten mit Amiden, insbesondere mit sekundären Amiden, wobei N-Nitrosamide gebildet werden, von welchen bekannt ist, dass die meisten karzinogen oder mutagen oder beides sind, s Nitrite können ebenfalls gebildet werden durch die in vivo Reduktion von Nitraten. Nitrite und Nitrate in Verbindung mit sekundären und tertiären Aminen werden somit als potentielle Vorgänger in der Bildung von Nitrosaminen und Nitosamiden betrachtet. Nitrate sind natürliche Bestandteile xo von Pflanzen und kommen in grösseren Mengen in vielen Gemüsearten vor. Gewisse Wasserzusätze enthalten ebenfalls hohe Nitratkonzentrationen. Similar nitrosation reactions can occur with amides, particularly secondary amides, forming N-nitrosamides, which are known to be most carcinogenic or mutagenic, or both, nitrites can also be formed by the in vivo reduction of nitrates. Nitrites and nitrates in combination with secondary and tertiary amines are thus considered to be potential predecessors in the formation of nitrosamines and nitosamides. Nitrates are natural components xo of plants and are found in large quantities in many types of vegetables. Certain water additives also contain high nitrate concentrations.

Nitrite entstehen ebenfalls im menschlichen Mund durch die reduzierende Wirkung von Bakterien auf Nitrate. Diese 15 Nitritbildung kann mehrere Stunden fortdauern im Hinblick auf die Recyclisierung von mit der Nahrung aufgenommenem Nitrat im Speichel. Nitrite können schliesslich auch aus Nitraten in vivo im Magen selbst entstehen durch Aktion der Bakterienflora, wenn der pH im Magen während längerer 20 Zeit ansteigt. Ein derartiger pH-Anstieg im Magen, oder Achlorhydria, kann das Resultat von Erkrankungen sein (z.B. perniziöse Anämie, chronische atropische Gastritis, usw.) oder von Arzneimitteln hervorgerufen werden (z.B. Cimetidin). Es ist somit ersichtlich, dass eine beachtliche Men-25 ge Nitrit während einer 24-Stunden-Periode in den Magen gelangen kann. Nitrites also occur in the human mouth due to the reducing effect of bacteria on nitrates. This 15 nitrite formation can continue for several hours in view of the recycling of dietary nitrate in saliva. Finally, nitrites can also arise from nitrates in vivo in the stomach itself through the action of the bacterial flora if the pH in the stomach rises over a longer period of time. Such an increase in pH in the stomach, or achlorhydria, can be the result of illnesses (e.g. pernicious anemia, chronic atropic gastritis, etc.) or caused by drugs (e.g. cimetidine). It can thus be seen that a considerable amount of nitrite can enter the stomach during a 24-hour period.

N-Nitrosoverbindungen (Nitrosamine und Nitrosamide) stellen eine besondere Gruppe von Verbindungen dar, welche hoch aktive karzinogene Substanzen sind. Wenn sie ein-30 mal in vivo gebildet wurden, sind diese N-Nitrosoverbindungen nicht leicht in ihre Vorstufen zurückzubilden. Vielmehr werden sie in vivo metabolisiert oder auf sonstige Art zu Al-kylierungsmitteln übergeführt, welche die karzinogenen Verbindungen oder Vorstufen hiervon darstellen. Die Kontrolle 35 von N-Nitrosoverbindungen war bis jetzt abhängig von der Verwendung von Blockierungsmitteln, welche deren Bildung verhindern, z.B. vorzugsweise durch Reaktion mit dem Ni-trosierungsmittel. Wie vorhergehend erwähnt, sind Nitrite im Magen, beispielsweise aus Lebensmittelzusätzen durch 40 mikrobiologische oder enzymatische Umwandlung von Nitraten im Speichel oder im Magen selbst, eine potentielle Quelle für Nitrosierungen von gegebenenfalls vorhandenen Aminen oder Amiden zwecks Bildung im Magen von N-Nitrosoverbindungen. N-nitroso compounds (nitrosamines and nitrosamides) represent a special group of compounds which are highly active carcinogenic substances. Once formed 30 times in vivo, these N-nitroso compounds are not easy to revert to their precursors. Rather, they are metabolized in vivo or otherwise converted into alkylating agents which are the carcinogenic compounds or precursors thereof. Control 35 of N-nitroso compounds has so far been dependent on the use of blocking agents which prevent their formation, e.g. preferably by reaction with the nitrosating agent. As mentioned above, nitrites in the stomach, for example from food additives by microbiological or enzymatic conversion of nitrates in the saliva or in the stomach itself, are a potential source of nitrosation of any amines or amides that may be present, for the formation of N-nitroso compounds in the stomach.

45 Die vorliegende Erfindung betrifft nun Präparate zur Verhütung der in vivo Bildung von Nitrosaminen und Nitrosamiden im Magen. Zu diesem Zweck jedoch müssen die präventiven Formulierungen im Magen zurückbehalten werden, und der Wirkstoff - ein N-Nitrosoverbindungen so blockierendes - Agens muss langsam während einer längeren Zeitdauer im Magen abgegeben werden. 45 The present invention now relates to preparations for preventing the in vivo formation of nitrosamines and nitrosamides in the stomach. For this purpose, however, the preventive formulations must be retained in the stomach and the agent - an N-nitroso compound blocking such agent - must be slowly released into the stomach over a long period of time.

In den meisten bekannten Präparaten mit kontrollierter Wirkstoffabgabe ist der aktive Bestandteil entweder mit einem verhältnismässig schwerlöslichen Material verschiede-55 ner Dicke umhüllt oder ist in eine feste Matrix von harzigem Material eingebettet. Bei solchen Präparaten liegt der Zweck darin, den Wirkstoff kontinuierlich in den Blutstrom abzugeben während das Präparat durch den gastrointestinalen Trakt des Patienten durchgeht. In most known preparations with controlled release of active ingredient, the active ingredient is either encased with a relatively poorly soluble material of different thicknesses or is embedded in a solid matrix of resinous material. The purpose of such preparations is to continuously release the active ingredient into the bloodstream while the preparation passes through the patient's gastrointestinal tract.

éo Derartige konventionelle Formulierungen, welche nicht speziell im Magen zurückbehalten werden und welche den Wirkstoff im Darm oder beim Durchgang im gesamten gastrointestinalen Trakt abgeben, sind für den Zweck der vorliegenden Erfindung nicht geeignet, da hierin der aktive Be-65 standteil im Magen während längerer Zeit zurückbehalten werden muss. Such conventional formulations, which are not specifically retained in the stomach and which release the active ingredient in the intestine or during passage through the entire gastrointestinal tract, are not suitable for the purpose of the present invention, since the active ingredient in the stomach is present for a prolonged period must be retained.

Die erfindungsgemässen Formulierungen in Form von Kapseln oder Tabletten mit kontrollierter Wirkstoffabgabe The formulations according to the invention in the form of capsules or tablets with controlled release of active ingredient

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verbleiben längere Zeit im Magen, wobei sie im Magensaft schwimmen und während dieser Zeit den Wirkstoff in den Magensaft abgeben. remain in the stomach for a long time, swimming in the gastric juice and releasing the active ingredient into the gastric juice during this time.

Derartige Formulierungen, entweder in Form von Kapseln oder Tabletten, welche intakt und im Magensaft schwimmend während längerer Zeit verbleiben und hierbei den Wirkstoff langsam abgeben, sind bekannt und z.B. in den U.S. Patentschriften 4,126,672; 4,140,755 und 4,167,558 beschrieben. Such formulations, either in the form of capsules or tablets, which remain intact and float in the gastric juice for a prolonged period and thereby slowly release the active ingredient, are known and are e.g. in the U.S. Patents 4,126,672; 4,140,755 and 4,167,558.

Die Kapseln sind hydrodynamisch so ausgewogen, dass sie eine Bulkdichte (spezifisches Gewicht) von weniger als 1 aufweisen, wenn sie im Kontakt mit Magensaft sind und verbleiben somit im Magensaft schwimmend, welcher ein spezifisches Gewicht von zwischen 1, 004 und 1,010 aufweist. Diese Kapseln mit kontrollierter Wirkstoffabgabe enthalten ein homogenes Gemisch eines oder mehrerer Wirkstoffe mit einem oder mehreren hydrophilen Hydrokolloiden. Nach Auflösung der Gelatinekapsel und Kontakt der Formulierung mit dem Magensaft bildet die Kapsel an ihrer Oberfläche eine weiche gelatinöse Masse unter Aufrechterhaltung der Form der Kapsel. Der Wirkstoff wird langsam von der Oberfläche der gelatinösen Masse abgegeben, welche infolge ihrer Dichte im Magensaft schwimmt. Letztlich nach Abgabe nahezu der gesamten Wirkstoffmenge löst sich die gelatinöse Masse auf. The capsules are hydrodynamically balanced so that they have a bulk density (specific weight) of less than 1 when they are in contact with gastric juice and thus remain floating in the gastric juice, which has a specific weight of between 1,004 and 1,010. These capsules with controlled release of active ingredients contain a homogeneous mixture of one or more active ingredients with one or more hydrophilic hydrocolloids. After dissolution of the gelatin capsule and contact of the formulation with the gastric juice, the capsule forms a soft gelatinous mass on its surface while maintaining the shape of the capsule. The active ingredient is slowly released from the surface of the gelatinous mass, which floats in the gastric juice due to its density. Ultimately, after delivery of almost the entire amount of active ingredient, the gelatinous mass dissolves.

Hydrodynamisch ausgewogene Tabletten können mittels herkömmlicher Tablettierungseinrichtungen hergestellt werden. Es ist jedoch unbedingt zu beachten, dass die Tabletten derart hart verpresst werden, dass sie eine Bulkdichte von weniger als 1 im Kontakt mit Magensaft aufweisen. Jedoch Tabletten, welche ursprünglich eine grössere Dichte als 1 haben, werden ebenfalls im Magensaft schwimmen. Der Auftrieb hierbei stammt aus einer Kombination einer Vergrösse-rung des Bulkvolumens der Tablette im Kontakt mit dem Magensaft infolge Hydratation und Anschwellen der Hy-drokolloidpartikel auf der Oberfläche der Tablette und den inneren Hohlräumen im Tabletteninneren, welche trocken bleiben infolge der durch die Hydrokolloidpartikel gebildeten Grenzschicht. Es ist somit zu beachten, dass die Tabletten nicht derart verpresst werden, dass die Porosität aufgehoben wird und die Hydrokolloidpartikel an der Tablettenoberfläche so dicht gepresst sind, dass eine rasche Hydratation verlangsamt wird. Es ist versteht sich von selbst, dass die maximale Härte, zu welcher eine Tablette mit einer initialen Dichte grösser als 1 verpresst werden kann, von der initialen Dichte der Formulierung und der Grösse der Tablette abhängt. Die Härte jeder Tablette soll zwischen dem Maximum liegen, bei welchem eine schwimmende Tablette hergestellt werden kann und dem Minimum, welches nötig ist für die Tablette, um normalen pharmazeutischen Tests für Stabilität während dem Transport und dergleichen, zu genügen. Diese Spanne an Härte kann leicht festgestellt werden durch standardpharmazeutische Härtemessmethoden in Verbindung mit Tests der Schwimmfähigkeit von Proben von Tabletten verschiedener Härte im Magensaft. Derartige Tests sind jedem Fachmann geläufig. Hydrodynamically balanced tablets can be made using conventional tableting equipment. However, it is important to note that the tablets are pressed so hard that they have a bulk density of less than 1 in contact with gastric juice. However, tablets that originally have a density greater than 1 will also float in the gastric juice. The buoyancy here comes from a combination of an increase in the bulk volume of the tablet in contact with the gastric juice due to hydration and swelling of the hydrocolloid particles on the surface of the tablet and the internal cavities inside the tablet, which remain dry as a result of the boundary layer formed by the hydrocolloid particles . It should therefore be noted that the tablets are not pressed in such a way that the porosity is eliminated and the hydrocolloid particles on the tablet surface are pressed so tightly that rapid hydration is slowed down. It goes without saying that the maximum hardness to which a tablet with an initial density greater than 1 can be pressed depends on the initial density of the formulation and the size of the tablet. The hardness of each tablet should be between the maximum at which a floating tablet can be made and the minimum required for the tablet to meet normal pharmaceutical tests for stability during transportation and the like. This range of hardness can easily be determined by standard pharmaceutical hardness measurement methods in connection with tests of the buoyancy of samples of tablets of different hardness in gastric juice. Such tests are familiar to any person skilled in the art.

Die hydratisierte Grenzschicht der äusseren hydrophilen Kolloide löst sich langsam auf, wobei der Wirkstoff abgegeben wird. Es besteht auch eine Abgabe an Wirkstoff durch Durchsickern an der Oberfläche der Masse. Sobald neue Oberfläche dem Magensaft ausgesetzt ist, wird sie hydrati-siert, wobei die Wirkung der Grenzschicht aufrechterhalten wird. Dieser Prozess wird laufend fortgesetzt, bis nahezu der gesamte Wirkstoff abgegeben ist. Hierauf verbleibt die Matrix immer noch schwimmend im Magensaft, löst sich jedoch langsam auf und wird eliminiert. Es hat sich herausgestellt, dass die Wirkstoffabgabe und die resultierenden Blutspiegel, welche mit diesen hydrodynamisch ausgewogenen Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe erzielt werden, Vorteile über andere Mechanismen der kontrollierten Abgabe aufweisen. The hydrated boundary layer of the outer hydrophilic colloids slowly dissolves, releasing the active ingredient. There is also a release of active ingredient by leakage on the surface of the mass. As soon as new surface is exposed to gastric juice, it is hydrated while maintaining the effect of the boundary layer. This process continues until almost all of the active ingredient has been released. The matrix then remains floating in the gastric juice, but slowly dissolves and is eliminated. It has been found that the drug delivery and the resulting blood levels achieved with these hydrodynamically balanced formulations with controlled drug delivery have advantages over other mechanisms of controlled delivery.

Zur Verhütung der Bildung von N-Nitroso karzinogenen 5 Verbindungen im Magen werden Blockierungsmittel verwendet. Diese Blockierungsmittel wirken primär entweder in der wässrigen Phase oder in der Lipidphase des Magensaftes. In der wässrigen Phase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende Substanzen umfassen Sulfite, Bisulfite, io Cystein, gewisse Phenole wie Gallensäure, Gerbsäure und dergleichen, Ascorbinsäure und deren Salze, Erythorbinsäu-re und deren Salze, und dergleichen. In der Lipidphase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende Substanzen umfassen Tocopherole, insbesondere a-Tocopherol (Vit-i5 amin E), Propylgallat, Ascorbylpalmitat, Ascorbinacetale von C-8 bis C-16-Aldehyden, Äthoxyquin, tert.-Butylhydro-xychinon, Nor-dihydroguajaretsäure (NDGA), 8-Hydroxy-chinolin und dergleichen. Blocking agents are used to prevent the formation of N-nitroso carcinogenic compounds in the stomach. These blocking agents act primarily either in the aqueous phase or in the lipid phase of the gastric juice. Substances blocking the formation of N-nitroso compounds in the aqueous phase include sulfites, bisulfites, io cysteine, certain phenols such as bile acid, tannic acid and the like, ascorbic acid and its salts, erythorbic acid and its salts, and the like. Substances blocking the formation of N-nitroso compounds in the lipid phase include tocopherols, in particular a-tocopherol (Vit-i5 amine E), propyl gallate, ascorbyl palmitate, ascorbic acetals of C-8 to C-16 aldehydes, ethoxyquin, tert.-butylhydroxyquinone , Nor-dihydroguajaretic acid (NDGA), 8-hydroxy-quinoline and the like.

Die Verwendung derartiger Materialien als Blockie-2o rungsmittel in der Verhütung der Bildung von N-Nitrosover-bindungen ist bekannt. Es wird hierbei auf folgende Literaturstellen verwiesen: Newmark, H.L. and Mergens, W.J., Applications of Ascorbic Acid and Tocopherol as Inhibitors of Nitrosamine Formation and Oxidation in Foods; Criteria 25 of Food Acceptance, ed. by J. Solms and R.L. Hall, Switzer-land, Forster Verlag AG/Forster Publishing Co., 1951;A1-pha-Tocopherol (Vitamin E) and Its Relationship to Tumor Induction and Development ed. by M. Zedech and M. Lip-kin, New York, Plenum Press, 1981 (in press) and Douglas, 30 M.L. et al. The Chemistry of Nitrosamine Formation, Inhibition and Destruction, in J. Soc. Cosmet. Chem. 28, p 581, 1978. The use of such materials as blocking agents in preventing the formation of N-nitroso compounds is known. Reference is made to the following references: Newmark, H.L. and Mergens, W.J., Applications of Ascorbic Acid and Tocopherol as Inhibitors of Nitrosamine Formation and Oxidation in Foods; Criteria 25 of Food Acceptance, ed. By J. Solms and R.L. Hall, Switzer-land, Forster Verlag AG / Forster Publishing Co., 1951; A1-pha-Tocopherol (Vitamin E) and Its Relationship to Tumor Induction and Development ed. By M. Zedech and M. Lip-kin, New York, Plenum Press, 1981 (in press) and Douglas, 30 ML et al. The Chemistry of Nitrosamine Formation, Inhibition and Destruction, in J. Soc. Cosmet. Chem. 28, p 581, 1978.

Unter den Wirkstoffen, welche in den U.S. Patentschriften 4,126,672,4,140,755 und 4,167,558 als mögliche aktive 35 Ingredientien aufgeführt sind, zur Verwendung in Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe, befinden sich die Vitamine, welche als Zusatz zur Nahrung verwendet werden. Es existiert jedoch keine Offenbarung von Formulierungen, enthaltend Kombinationen der spezifischen Vitamine C und 40 E als in wässriger Phase und in der Lipidphase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende Substanzen für die Vermeidung der Bildung von N-Nitrosoverbindungen im Magen und es gibt auch keine Offenbarung für die Mengen und Mengenverhältnisse dieser Vitamine in den entsprechen-45 den Formulierungen. Among the active ingredients described in the U.S. Patents 4,126,672,4,140,755 and 4,167,558 are listed as possible active ingredients for use in formulations with controlled release of active ingredients, the vitamins are used as an additive to food. However, there is no disclosure of formulations containing combinations of the specific vitamins C and 40 E as substances which block the formation of N-nitroso compounds in the aqueous phase and in the lipid phase to avoid the formation of N-nitroso compounds in the stomach, and there is also no disclosure for the amounts and proportions of these vitamins in the corresponding formulations.

Erfindungsgemäss wurde nun gefunden, dass die in vivo Bildung von Nitrosaminen oder Nitrosamiden aus der gleichzeitigen Anwesenheit von Nitriten und/oder Nitrate und sekundären Aminen, sekundären Amiden oder tertiären so Aminen signifikant verhindert werden kann, durch die orale Verabreichung von hydrodynamisch ausgewogenen Kapseln oder Tabletten mit kontrollierter Wirkstoffabgabe, welche als aktiven Bestandteil eine Kombination einer in wässriger Phase und einer in der Lipidphase die Bildung von N-Nitro-55 soverbindungen blockierenden Substanz enthalten. It has now been found according to the invention that the in vivo formation of nitrosamines or nitrosamides from the simultaneous presence of nitrites and / or nitrates and secondary amines, secondary amides or tertiary amines can be significantly prevented by the oral administration of hydrodynamically balanced capsules or tablets Controlled release of active ingredients, which contain as active ingredient a combination of a substance which blocks the formation of N-nitro-55 compounds in the aqueous phase and in the lipid phase.

Diese Kombination von in wässriger Phase und in der Lipidphase wirksamen Blockierungsmitteln, welche in einer kombinierten Aktion gegen die Bildung von Nitrosaminen und Nitrosamiden resultiert, ist nötig, da Lebensmittelgemi-60 sehe, welche gewöhnlich im Magen vorhanden sind, sowohl wässrige als auch Lipidphasen aufweisen. This combination of aqueous phase and lipid phase blocking agents, which results in a combined action against the formation of nitrosamines and nitrosamides, is necessary because food mixtures which are usually present in the stomach have both aqueous and lipid phases.

Von den bekannten Blockierungsmitteln sind Ascorbinsäure und deren Salze und a-Tocopherol (Vitamin E) bevorzugte Blockierungsmittel für Langzeitverabreichungen. Es 65 ist bekannt, dass diese Verbindungen bei langer Verabreichung und hohen Konzentrationen absolut sicher sind. Sie sind zudem in Lebensmitteln ohnehin vorhanden, jedoch in geringerer Menge und stellen somit natürliche Blockierungs Of the known blocking agents, ascorbic acid and its salts and a-tocopherol (vitamin E) are preferred blocking agents for long-term administrations. It is known that these compounds are absolutely safe with long administration and high concentrations. They are also present in food anyway, but in a smaller amount and thus represent natural blocking

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mittel in frischen Lebensmitteln und insbesondere in ungekochten Lebensmitteln dar. medium in fresh foods and especially in uncooked foods.

Die Verwendung von Vitamin C und Vitamin E in Kombination ist besonders bevorzugt. Ascorbinsäure (Vitamin C) wirkt primär in der wässrigen Phase während a-Tocopherol (Vitamin E) primär in der Lipidphase wirkt. The use of vitamin C and vitamin E in combination is particularly preferred. Ascorbic acid (vitamin C) works primarily in the aqueous phase while a-tocopherol (vitamin E) primarily works in the lipid phase.

Diese hydrodynamisch ausgewogenen Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe enthalten ein Gemisch der aktiven Bestandteile mit einem oder mehreren hydrophilen Hydrokolloiden. These hydrodynamically balanced formulations with controlled release of active ingredients contain a mixture of the active ingredients with one or more hydrophilic hydrocolloids.

Hydrokolloide, welche in diesen Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe verwendbar sind, umfassen ein oder mehrere natürliche, teilweise oder total synthetische anionische oder vorzugsweise nicht-ionische hydrophile Harze, modifizierte Cellulosesubstanzen oder Proteinsubstanzen, wie beispielsweise Gummi arabicum, Agar, Pektin, Carrageen, lösliche und unlösliche Alginate, Methylcellulo-se, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxypolymethylen (Carbopol-Cabot Corporation), Gelatine, Casein, Bentonit, Veegum (R.T. Vanderbilt Co.) und dergleichen. Ein bevorzugtes Hydrocolloid ist Hydroxypropylmethylcellulose. Die Verwendung derartiger Materialien in der Galenik ist bekannt. Hydrocolloids which can be used in these formulations with controlled release of active ingredient comprise one or more natural, partially or totally synthetic anionic or preferably non-ionic hydrophilic resins, modified cellulose substances or protein substances, such as, for example, gum arabic, agar, pectin, carrageenan, soluble and insoluble Alginates, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, carboxypolymethylene (Carbopol-Cabot Corporation), gelatin, casein, bentonite, Veegum (RT Vanderbilt Co.) and the like. A preferred hydrocolloid is hydroxypropylmethyl cellulose. The use of such materials in galenics is known.

Die verwendeten Hydrokolloide müssen in wässrigem Medium hydratisieren, beispielsweise im Magensaft mit einem pH entsprechend etwa 0,1N Chlorwasserstoffsäure (pH von etwa 1,2). Weiterhin, obwohl die Bulkdichte der Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe ursprünglich grösser als 1 sein kann, ist es wesentlich, dass die Formulierungen hydrodynamisch so ausgewogen sind, dass sie eine Bulkdichte von weniger als 1 aufweisen, im Kontakt mit dem Magensaft, um die Schwimmfähigkeit zu gewährleisten. Es existieren eine Anzahl von Verfahren mittels welchen die Abgabe von Medikamenten aus Formulierungen mit verzögerter Abgabe eingestellt werden kann. Erstens kann die Wahl des spezifischen Hydrokolloids oder Gemisches von Hydrokolloiden die Abgabegeschwindigkeit beeinflussen; beispielsweise hydratisieren hochviskose Hydrokolloide wie Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) viel langsamer und bleiben eine weiche Masse während längerer Zeit als niedrig viskose Hydrokolloide wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose (10 cps). Weiterhin können essbare, pharmazeutisch inerte Fette mit einem spezifischen Gewicht von weniger als 1 zugesetzt werden zu den Formulierungen, um die hydrophilen Eigenschaften der Formulierung herabzusetzen und somit die Schwimmfähigkeit zu erhöhen. Beispiele derartiger Materialien umfassen gereinigtes Bienenwachs, Fettsäuren, langkettige Fettalkohole, Glyceride wie Glycerinester von Fettsäuren, beispielsweise Glycerinmono-stearat, Glycerindistearat, Glycerinester von hydriertem Baumwollsamenöl und dergleichen und Öle wie Mineralöl und dergleichen. The hydrocolloids used must be hydrated in an aqueous medium, for example in gastric juice with a pH corresponding to about 0.1N hydrochloric acid (pH of about 1.2). Furthermore, although the bulk density of the controlled release formulations may originally be greater than 1, it is essential that the formulations are hydrodynamically balanced to have a bulk density of less than 1 in contact with the gastric juice to ensure buoyancy . There are a number of methods by means of which the delivery of drugs from formulations with delayed delivery can be stopped. First, the choice of the specific hydrocolloid or mixture of hydrocolloids can affect the rate of delivery; for example, highly viscous hydrocolloids such as hydroxypropylmethyl cellulose (4000 cps) hydrate much more slowly and remain a soft mass for a longer time than low-viscosity hydrocolloids such as hydroxypropylmethyl cellulose (10 cps). Furthermore, edible, pharmaceutically inert fats with a specific weight of less than 1 can be added to the formulations in order to reduce the hydrophilic properties of the formulation and thus increase the buoyancy. Examples of such materials include purified beeswax, fatty acids, long chain fatty alcohols, glycerides such as glycerol esters of fatty acids, e.g. glycerol monostearate, glycerol distearate, glycerol esters of hydrogenated cottonseed oil and the like, and oils such as mineral oil and the like.

In diese Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe können auch noch weitere essbare, nicht toxische Substanzen eingearbeitet werden, welche in der Galenik üblicherweise Verwendung finden, wie beispielsweise Puffermittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel und dergleichen. In these formulations with controlled release of active ingredient, it is also possible to incorporate further edible, non-toxic substances which are usually used in galenics, such as, for example, buffering agents, preservatives, stabilizing agents and the like.

Die Menge an Hydrokolloid, welche in diesen Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe enthalten ist, kann innerhalb weiter Grenzen variieren, beispielsweise von 5 Gewichtsprozent bis 90 Gewichtsprozent. Die Menge an Hydrokolloid wird sich ändern im Verhältnis zur Menge und den Eigenschaften der Eigenschaften der aktiven Bestandteile und der inerten pharmazeutischen Zusatzstoffe. Normalerweise wird die Menge an Hydrokolloid zwischen 15 Gewichtsprozent und 75 Gewichtsprozent liegen. The amount of hydrocolloid contained in these formulations with controlled release of active ingredient can vary within wide limits, for example from 5 percent by weight to 90 percent by weight. The amount of hydrocolloid will change in proportion to the amount and properties of the properties of the active ingredients and the inert pharmaceutical additives. Usually the amount of hydrocolloid will be between 15% and 75% by weight.

Wenn ein Fett oder ein Gemisch von Fetten in den Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe enthalten ist, so ist dies in einer Menge von bis zu 60 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht der totalen Formulierung enthalten. Normalerweise, wenn die Formulierungen ein Fett enthalten, ist dieses zugegen einer Menge von 5 Gewichtsprozent bis 30 Gewichtsprozent. Die Menge an Fett wird beein-flusst durch die Menge und physikalischen Eigenschaften sowohl des aktiven Bestandteiles als auch des Hydrokolloides, dies im Hinblick auf die Gewährleistung einer hydrodynamisch ausgewogenen Formulierung, d.h. einer Formulierung welche eine Bulkdichte von weniger als 1 im Magensaft aufweist. If a fat or a mixture of fats is contained in the formulations with controlled release of active ingredient, this is contained in an amount of up to 60 percent by weight based on the weight of the total formulation. Usually, if the formulations contain fat, it is present in an amount from 5 percent by weight to 30 percent by weight. The amount of fat is influenced by the amount and physical properties of both the active ingredient and the hydrocolloid, with a view to ensuring a hydrodynamically balanced formulation, i.e. a formulation that has a bulk density of less than 1 in gastric juice.

Die Menge an essbaren, inerten pharmazeutischen Zusatzstoffen welche in den in Frage stehenden Formulierungen enthalten sein können, wird auch im Hinblick auf die Menge und physikalische Eigenschaften der anderen Ingre-dientien variieren. Derartige Materialien welche eine Bulkdichte von weniger als 1 aufweisen, beispielsweise Äthylcel-lulose oder andere Materialien mit einer niedrigeren Bulkdichte, verbessern die Schwimmfähigkeit der Formulierung. Es ist möglich, durch Auswahl der inerten pharmazeutischen Zusatzstoffe die Abgaberate der Formulierungen zu beeinflussen. Beispielsweise werden lösliche Excipientien wie Lactose, Mannitol und dergleichen, die Abgabegeschwindigkeit erhöhen. Wenn derartige pharmazeutische Zusatzstoffe in den Formulierungen enthalten sind, ist dies in einer Menge bis zu 80 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht der fertigen Formulierung. Normalerweise sind derartige herkömmliche pharmazeutische Zusatzstoffe in einer Menge von 5 Gewichtsprozent bis 60 Gewichtsprozent der Formulierung enthalten. Die Zugabe und die Auswahl derartiger Zusatzmaterialien ist dem Fachmann geläufig. The amount of edible, inert pharmaceutical additives that can be contained in the formulations in question will also vary with regard to the amount and physical properties of the other ingredients. Such materials which have a bulk density of less than 1, for example ethyl cellulose or other materials with a lower bulk density, improve the floatability of the formulation. It is possible to influence the delivery rate of the formulations by selecting the inert pharmaceutical additives. For example, soluble excipients such as lactose, mannitol and the like will increase the rate of delivery. If such pharmaceutical additives are contained in the formulations, this is in an amount up to 80 percent by weight based on the weight of the finished formulation. Typically, such conventional pharmaceutical additives are included in an amount from 5 percent to 60 percent by weight of the formulation. The addition and selection of such additional materials is familiar to the person skilled in the art.

Die Dosierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe sind besonders zweckmässig für die Administration von Medikamenten welche nur durch den Magen oder den oberen Teil des Darmes absorbiert werden, beispielsweise Eisensalze wie Eisenfumarat oder welche ihren therapeutischen Effekt im Magen entfalten, beispielsweise Antacida, wie etwa die Oxide, Hydroxide und Carbonate von Magnesium, Aluminiumhydroxid, Magnesiumtrisilikate und dergleichen. Wenn derartige Substanzen Kohlendioxid abgeben, werden die Bläschen in der hydratisierten äusseren Schicht abgefangen womit die Schwimmfähigkeit der Tablette erhöht wird. Geringe Mengen an Kohlendioxid abgebende Basen können auch verwendet werden in nicht-antacidum Formulierungen um die Schwimmfähigkeit zu erhöhen solange die resultierende Dichte der Dosierung nicht zu hoch ist. The doses with controlled release of active substances are particularly useful for the administration of medicaments which are only absorbed by the stomach or the upper part of the intestine, for example iron salts such as iron fumarate or which have their therapeutic effect in the stomach, for example antacids such as the oxides, hydroxides and Carbonates of magnesium, aluminum hydroxide, magnesium trisilicates and the like. When such substances release carbon dioxide, the bubbles in the hydrated outer layer are trapped, which increases the buoyancy of the tablet. Small amounts of carbon dioxide-releasing bases can also be used in non-antacid formulations to increase buoyancy as long as the resulting density of the dosage is not too high.

Die Menge an aktiven Bestandteilen welche normalerweise vorhanden ist, liegt zwischen 10 Gewichtsprozent und 80 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung. Die Menge des bevorzugten aktiven Bestandteiles, d.h. die Kombination von Vitamin C und Vitamin E kann zwischen 20 Gewichtsprozent und 60 Gewichtsprozent liegen. Die Menge an aktiven Bestandteilen, welche in den Formulierungen vorhanden sind, werden bestimmt durch Faktoren wie die Menge welche nötig ist, um vollen Schutz gegen die Bildung von N-Nitroso Verbindungen während einer spezifischen Zeit zu gewährleisten und im Hinblick auf die Formulierung selbst, in Bezug auf die Bulkdichte die hydrophilen oder hydrophobe Eigenschaften wie Stabilität und dergleichen. Die Feststellung all dieser Faktoren stellt für den Fachmann keinerlei Probleme dar. The amount of active ingredients that is normally present is between 10 percent by weight and 80 percent by weight based on the total weight of the formulation. The amount of the preferred active ingredient, i.e. The combination of vitamin C and vitamin E can be between 20 percent by weight and 60 percent by weight. The amount of active ingredients present in the formulations are determined by factors such as the amount necessary to provide full protection against the formation of N-nitroso compounds for a specific time, and with respect to the formulation itself In terms of bulk density, the hydrophilic or hydrophobic properties such as stability and the like. Establishing all of these factors presents no problem for the person skilled in the art.

Bei Verwendung in Kombination kann das Verhältnis von in der wässrigen Phase zur in der Lipidphase blockierenden Substanz ebenfalls variieren. Obwohl ein Verhältnis von 1:1 bevorzugt ist, kann das Verhältnis variieren von 10:1 bis When used in combination, the ratio of the substance blocking in the aqueous phase to the lipid phase can also vary. Although a 1: 1 ratio is preferred, the ratio can vary from 10: 1 to

4 4th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

649 215 649 215

1:10. Die gleichen Verhältnisse sind gültig für die Kombination von Vitamin C und Vitamin E. 1:10. The same ratios apply to the combination of vitamin C and vitamin E.

Die wirklichen Mengen an Kombination von in wässriger Phase und in der Lipidphase blockierenden Substanzen, welche täglich einem Patienten oral verabreicht werden, aus einer hydrodynamisch ausgewogenen Kapsel oder Tablette mit kontrollierter Wirkstoffabgabe können auch innerhalb weiter Grenzen variieren und sind hauptsächlich abhängig von den benötigten Mengen um vollen Schutz gegen die Bildung von N-Nitrosoverbindungen zu gewährleisten. Dies wiederum hängt ab von der Nitritkonzentration im Magen welche wiederum ändert in Abhängigkeit der Gehalte an Nitriten und Nitraten in Lebensmitteln, der Uberführung von Nitraten in Nitrite durch die orale Mikroflora im Speichel, von der mikrobiellen Konversion von Nitraten in Nitrite im Magen und dergleichen. Die Blockierungsreaktion gegen die Bildung von N-Nitrosoverbindungen hängt von verschiedenen Faktoren ab, insbesondere von der Nitritkonzentration und ganz besonders von Spitzen-Nitritkonzentrationen. Um vollen Schutz zu gewährleisten, sollten die Blockierungsmittel dauernd in genügender Konzentration vorhanden sein, um alle potentiellen Nitrosierungen einschliesslich derjenigen bei möglichen höchsten Nitritkonzentrationen zu gewährleisten. Die Menge an Kombination, welche täglich verabreicht wird, kann von je 25 mg bis etwa je 3500 mg liegen, wobei die bevorzugte tägliche Verabreichung etwa je 600 mg beträgt. Im Falle der bevorzugten Kombination von Vitamin C und Vitamin E beträgt die täglich verabreichte Menge von je etwa 25 mg bis etwa 2500 mg wobei die bevorzugte tägliche Menge bei etwa je 400 mg liegt. The actual amounts of the combination of substances blocking in the aqueous phase and in the lipid phase, which are administered orally daily to a patient, from a hydrodynamically balanced capsule or tablet with controlled release of active ingredient can also vary within wide limits and are mainly dependent on the amounts required Ensure protection against the formation of N-nitroso compounds. This in turn depends on the nitrite concentration in the stomach, which in turn changes depending on the contents of nitrites and nitrates in food, the conversion of nitrates into nitrites by the oral microflora in the saliva, on the microbial conversion of nitrates into nitrites in the stomach and the like. The blocking reaction against the formation of N-nitroso compounds depends on various factors, in particular on the nitrite concentration and particularly on peak nitrite concentrations. To ensure full protection, the blocking agents should always be present in sufficient concentration to ensure all potential nitrosations, including those at possible highest nitrite concentrations. The amount of combination administered daily can range from about 25 mg to about 3500 mg each, with the preferred daily administration being about 600 mg each. In the case of the preferred combination of vitamin C and vitamin E, the daily amount administered is from about 25 mg to about 2500 mg, the preferred daily amount being about 400 mg each.

Die hydrodynamisch ausgewogenen Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. In den meisten Fällen ist es lediglich nötig, sämtliche Ingredientien gut zu mischen um eine homogene Mischung zu erhalten, diese zu mahlen um relativ feine Partikel zu erhalten, beispielsweise Partikel welche durch ein Hundertmaschensieb gehen. Das Mahlen des Gemisches zu sehr feinen Teilchen insbesondere mit den Hydrokolloiden, hat keinen schädlichen Einfluss auf die kontrollierte Wirkstoffabgabe, sondern hat im Gegenteil einen positiven Effekt hierauf. Das pulverisierte Gemisch wird sodann in Hartgelatinkapseln abgefüllt. The hydrodynamically balanced formulations with controlled release of active ingredient can be prepared in a manner known per se. In most cases it is only necessary to mix all the ingredients well in order to obtain a homogeneous mixture, to grind them in order to obtain relatively fine particles, for example particles which pass through a hundred mesh screen. Grinding the mixture to very fine particles, especially with the hydrocolloids, has no harmful effect on the controlled release of the active ingredient, but on the contrary has a positive effect on it. The powdered mixture is then filled into hard gelatin capsules.

Unter gewissen Umständen kann es nötig sein, die konventionellen pharmazeutischen Technologien der Nassgra-nulierung oder des Auspressens anzuwenden, um die Kapseln zu füllen oder um Tabletten herzustellen. Bei all diesen Verfahren ist es jedoch von Bedeutung, dass das Hydrokolloid nicht in dem Granulat eingefangen wird um anschliessende Schwierigkeiten der Hydratation zu vermeiden wenn die Dosierungsform in Kontakt mit dem Magensaft kommt. Bei der Herstellung von Tabletten werden die Bestandteile vorzugsweise granuliert und die Komposition wird dann zu Tabletten mit annehmbarer Härte verpresst. Under certain circumstances, it may be necessary to use conventional wet granulation or squeezing pharmaceutical technologies to fill the capsules or to make tablets. With all of these methods, however, it is important that the hydrocolloid is not trapped in the granules in order to avoid subsequent difficulties in hydration when the dosage form comes into contact with the gastric juice. In the manufacture of tablets, the ingredients are preferably granulated and the composition is then compressed into tablets of acceptable hardness.

Da die hydrodynamisch ausgewogenen Kapseln oder Tabletten während längerer Zeiten im Magen verbleiben, ist die Effektivität der Kombination von Vitamin C und Vitamin E in diesen Kapseln oder Tabletten bei der Verhütung der in vivo-Bildung von N-Nitrosoverbindungen gesteigert. Beispielsweise unter Verwendung eines simulierten Magens wurde die Verhütung der Nitrosamin- oder Nitrosamidbil-dung signifikant verlängert unter Verwendung von hydrodynamisch ausgewogenen Formulierungen im Vergleich zur Effektivität einer Kautablette, welche die gleichen Mengen an Vitamin C und Vitamin E enthielt. Since the hydrodynamically balanced capsules or tablets remain in the stomach for extended periods, the effectiveness of the combination of vitamin C and vitamin E in these capsules or tablets in preventing the in vivo formation of N-nitroso compounds is increased. For example, using a simulated stomach, the prevention of nitrosamine or nitrosamide formation was significantly extended using hydrodynamically balanced formulations compared to the effectiveness of a chewable tablet containing the same amounts of vitamin C and vitamin E.

Beispiel 1 example 1

Die folgenden Formulierungen wurden hergestellt zwecks Verwendung in Studien betreffend die Verhinderung der Bildung von Nitrosaminen. Kautablette enthaltend Vitamin C und Vitamin E. The following formulations were made for use in studies to prevent the formation of nitrosamines. Chewable tablet containing vitamin C and vitamin E.

5 Ingredientien mg/Tablette 5 ingredients mg / tablet

327,1 100,0 40,8 77,0 8,0 15,0 295,0 295,0 1,2 327.1 100.0 40.8 77.0 8.0 15.0 295.0 295.0 1.2

1162,1 1162.1

Die mikrokristalline Cellulose, das Natriumascorbat, das Siliciumdioxid und der Farbstoff werden durch Mahlung vermischt. Dann werden diesem Gemisch d,l-a-Tocopherol und Ascorbinsäuren zugesetzt. Die Fruktose und Sorbitol werden gemahlen und zu dem vorhergehenden Gemisch gegeben. Schliesslich wird das Erdbeeraroma und Magnesium-stearat separat zugesetzt und das Ganze vermischt. Die Formulierung wird zu Tabletten verpresst. The microcrystalline cellulose, the sodium ascorbate, the silicon dioxide and the dye are mixed by grinding. Then d, l-a-tocopherol and ascorbic acids are added to this mixture. The fructose and sorbitol are ground and added to the previous mixture. Finally, the strawberry aroma and magnesium stearate are added separately and the whole is mixed. The formulation is compressed into tablets.

Hydrodynamisch ausgewogene Tablette enthaltend Vitamin C und Vitamin E. Hydrodynamically balanced tablet containing vitamin C and vitamin E.

Ingredientien mg/Tablette Ingredients mg / tablet

Ascorbinsäure 100 Ascorbic acid 100

d,l-a-Tocopherol 40% trockenes Pulver 250 d, l-a-tocopherol 40% dry powder 250

Magnesiumal uminiumsilikatkomplex 3 0 Magnesium aluminum silicate complex 3 0

Carboxymethylcellulose 50 Carboxymethyl cellulose 50

Alkohol q.s. zum Granulieren Alcohol q.s. for granulating

Äthylcellulose 15 Ethyl cellulose 15

Carboxypolymethylen 15 Carboxypolymethylene 15

Hydroxypropylmethylcellulose 145 Hydroxypropylmethyl cellulose 145

Magnesiumcarbonat 38 Magnesium carbonate 38

Magnesiumstearat 3 Magnesium stearate 3

Siliciumdioxid 2 Silicon dioxide 2

Total 648 Total 648

Die Ascorbinsäure, Tocopherol, Alluminiumsilikat, Carboxymetylcellulose, Äthylcellulose und Carboxypolymethylen werden vermählen, vermischt und mit Alkohol granuliert. Das Gemisch wird über Nacht bei 45 °C getrocknet. Die restlichen Bestandteile werden dazu gemischt und die resultierenden Formulierungen zu Tabletten mit einer Härte von 7 bis 14 SCU (Strong-Cobb Units) verpresst. The ascorbic acid, tocopherol, aluminum silicate, carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and carboxypolymethylene are ground, mixed and granulated with alcohol. The mixture is dried at 45 ° C. overnight. The remaining ingredients are mixed and the resulting formulations are compressed into tablets with a hardness of 7 to 14 SCU (Strong-Cobb Units).

Beispiel 2 Example 2

Dieses Beispiel illustriert die Effektivität der Kombination von Vitamin C und Vitamin E in hydrodynamisch ausgewogenen Kapseln bei der Verhütung der Bildung von Nitrosaminen und vergleicht derartig hydrodynamisch ausgewogene Tabletten mit Standardkautabletten welche die gleiche Menge an aktiven Ingredientien enthalten. This example illustrates the effectiveness of the combination of vitamin C and vitamin E in hydrodynamically balanced capsules in preventing the formation of nitrosamines and compares such hydrodynamically balanced tablets with standard chewable tablets which contain the same amount of active ingredients.

Für diese Evaluation wurde ein simulierter Magenapparat vorbereitet. 200 ml simulierter Magensaft wurden in ein 500 ml Gefäss gegeben und bei 37 ± 1 °C gehalten unter Verwendung eines Wasserbades. Simulierter Magensaft wurde hergestellt durch Auflösen von 2 g Natriumchlorid und 3,2 g Pepsin in 7 ml Chlorwasserstoffsäure und genügend d,l-a-Tocopherol, 3373% trockenes Pulver Mikrokristalline Cellulose Ascorbinsäure 90% A simulated gastric apparatus was prepared for this evaluation. 200 ml of simulated gastric juice was placed in a 500 ml vessel and kept at 37 ± 1 ° C using a water bath. Simulated gastric juice was prepared by dissolving 2 g sodium chloride and 3.2 g pepsin in 7 ml hydrochloric acid and enough d, l-a-tocopherol, 3373% dry powder, microcrystalline cellulose ascorbic acid 90%

io Natriumascorbat Erdbeeraroma Siliciumdioxid Fruktose Sorbitol io sodium ascorbate strawberry flavor silicon dioxide fructose sorbitol

15 Farbstoff: Food, Drug and Cosmetic Red # 3 Magnesiumstearat Total 15 Color: Food, Drug and Cosmetic Red # 3 Magnesium stearate total

649 215 649 215

6 6

Wasser um 1000 ml zu ergeben. Diese Flüssigkeit hat ein pH von etwa 1,2. Water to make 1000 ml. This liquid has a pH of about 1.2.

Während der Dauer der Evaluation wurden äquimolare Mengen von Natriumnitrit und Aminopyrin in das 500 ml Gefäss, welches den simulierten Magensaft enthielt, gepumpt. Die Aminopyrin-Nitritinteraktion ist eine sehr empfindliche Nitrosierung. Aminopyrin ist ein tertiäres Amin mit einer Dimehylaminohälfte welche rasch mit einem Nitro-sierungsmittel reagiert und zwar über einen weiten pH-Bereich zwecks Bildung von Dimethylnitrosamin (NDMA). During the evaluation period, equimolar amounts of sodium nitrite and aminopyrine were pumped into the 500 ml jar containing the simulated gastric juice. The aminopyrine-nitrite interaction is a very sensitive nitrosation. Aminopyrine is a tertiary amine with a dimethylamine half which reacts quickly with a nitrosating agent over a wide pH range to form dimethylnitrosamine (NDMA).

Ein Auslauf wird so eingestellt, dass dieser der Summe der Nitrit- und Aminzugabe entspricht und wobei demge-mäss ein konstantes 200 ml Volumen im Reaktionskessel während der Dauer der Evaluation verbleibt. Dies simuliert zudem den normalen Durchfluss von Flüssigkeit durch den Magen. A spout is set so that it corresponds to the sum of the nitrite and amine addition, and accordingly a constant 200 ml volume remains in the reaction vessel during the duration of the evaluation. This also simulates the normal flow of fluid through the stomach.

Der Ausfluss wird in vorgegebenen Zeitintervallen gesammelt, in Rührkesseln welche Ammoniumsulfamat enthalten. Ammoniumsulfamat wirkt als Reagens welches die Nitritamininteraktion abstoppt nachdem die Lösung den Magenapparat verlassen hat und vor der Analyse. The outflow is collected at predetermined time intervals in stirred tanks which contain ammonium sulfamate. Ammonium sulfamate acts as a reagent that stops the nitritamine interaction after the solution has left the stomach and before analysis.

Um ein konstantes Volumen zu gewährleisten, wurden die Zugabe und der Ausfluss kontrolliert unter Verwendung einer Autoanalyzerpumpe und kalibrierten Zuleitungsroh-ren. Die Zugaberohre gaben 0,105 ml Natriumnitrit bzw. 3,4 ml Aminopyrin pro Minute zu. Sie sind an gegenüberliegenden Wänden des Reaktionsgefässes festgemacht wobei ihre s Spitzen gerade in die Flüssigkeit tauchen. Das Ausflussrohr (Ausflussmenge 3, 505 ml pro Minute) ist an der Wand des Gefässes festgemacht mit der Spitze am Boden des Gefasses. In order to ensure a constant volume, the addition and the outflow were controlled using an auto analyzer pump and calibrated supply pipes. The addition tubes added 0.105 ml sodium nitrite or 3.4 ml aminopyrine per minute. They are attached to opposite walls of the reaction vessel with their tips dipping straight into the liquid. The outflow pipe (outflow amount 3, 505 ml per minute) is attached to the wall of the vessel with the tip at the bottom of the vessel.

Die zu evaluierenden Tabletten wurden in einen Korb gegeben welcher völlig in den 200 ml Magensaft eingetaucht io war. Der Korb wurde am Ende eines Rührarmes festgemacht und rotierte mit 100 Umdrehungen pro Minute um Auflösen und Dispersion zu erleichtern. Bei der Kontrolle d.h. wo kein Blockierungsmittel anwesend ist, wurde ein leerer, rotierender Korb verwendet um die Bedingungen gleich is zu halten. The tablets to be evaluated were placed in a basket which was completely immersed in the 200 ml gastric juice. The basket was attached to the end of an agitator arm and rotated at 100 revolutions per minute to facilitate dissolution and dispersion. When checking i.e. where no blocking agent is present, an empty, rotating basket was used to keep the conditions the same.

Die genauen Mengen an zugegebenem Natriumnitrit und Aminopyrin sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammen-gefasst. Die Zugabegeschwindigkeit an Natriumnitrit betrug 2,04 mg pro Stunde oder das Äquivalent von 49 mg pro Tag. 20 Die ausgeflossenen Volumina wurden mit Methylenchlorid extrahiert. Die Dimethylnitrosaminmessungen wurden mittels Gaschromatographie durchgeführt. The exact amounts of sodium nitrite and aminopyrine added are summarized in Table 1 below. The rate of addition of sodium nitrite was 2.04 mg per hour or the equivalent of 49 mg per day. 20 The volumes which had flowed out were extracted with methylene chloride. The dimethylnitrosamine measurements were carried out using gas chromatography.

Tabelle 1 Table 1

Konzentration Zugabe- Total Konzentration mg/ml geschwindigkeit mg/Stunde mM/Stunde ml/Minute Concentration addition- Total concentration mg / ml speed mg / hour mM / hour ml / minute

I. Natriumnitrit in Wasser 0,325 0,105 2,04 0,0296 I. Sodium nitrite in water 0.325 0.105 2.04 0.0296

II. Aminopyrin in Magensaft 0,0335 3,4 6,83 0,0296 II. Aminopyrine in gastric juice 0.0335 3.4 6.83 0.0296

Die N-Nitrosoinhibierende Aktion von Kautabletten enthal- 35 E. Die Resultate sind in Tabelle 2 zusammengefasst als pro- The N-nitroso-inhibiting action of chewable tablets contains 35 E. The results are summarized in Table 2 as pro-

tend 100 mg Vitamin C und 100 mg Vitamin E wurde vergli- zentuale Dimethylnitrosamininhibierung verglichen zur Ni- 100 mg vitamin C and 100 mg vitamin E were compared with dimethylnitrosamine inhibition compared to the

chen mit derjenigen von hydrodynamisch ausgewogenen trosaminbildung in Abwesenheit eines Blockierungsmittels. Tabletten enthaltend 100 mg Vitamin C und 100 mg Vitamin Chen with that of hydrodynamically balanced trosamine formation in the absence of a blocking agent. Tablets containing 100 mg vitamin C and 100 mg vitamin

Tabelle 2 Table 2

Formulierung Vergangene Zeit % NDMA Formulation Elapsed Time% NDMA

in Stunden Inhibierung in hours of inhibition

Kautablette 1 100 Chewable tablet 1 100

2 100 2 100

3 73 3 73

4 44 4 44

Hydrodynamisch ausgewogene Tablette 1 100 Hydrodynamically balanced tablet 1 100

2 100 2 100

3 99 3 99

4 97 4 97

55 55

60 60

65 65

Claims (5)

649 215 PATENTANSPRÜCHE649 215 PATENT CLAIMS 1. Pharmazeutische Präparate in Form von hydrodynamisch ausgewogenen Tabletten oder Kapseln mit kontrollierter Wirkstoffabgabe, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer Kombination einer in wässriger Phase die Bildung von N-Nitrosover-bindungen blockierenden Substanz und einer in der Lipid-phase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierenden Substanz enthalten. 1. Pharmaceutical preparations in the form of hydrodynamically balanced tablets or capsules with controlled release of active substance, characterized in that they contain, as an active ingredient, an effective amount of a combination of a substance which blocks the formation of N-nitroso compounds in the aqueous phase and one which blocks in the lipid phase contain the formation of N-nitroso compound blocking substance. 2. Präparate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in wässriger Phase die Bildung von N-Nitroso-verbindungen blockierende Substanz Vitamin C und die in der Lipidphase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende Substanz Vitamin E ist. 2. Preparations according to Claim 1, characterized in that the substance blocking the formation of N-nitroso compounds in the aqueous phase is vitamin C and the substance blocking the formation of N-nitroso compounds in the lipid phase is vitamin E. 3. Präparate gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Vitamin C zu Vitamin E in der Kombination von Vitamin C und Vitamin E zwischen 10:1 und 1:10 liegt. 3. Preparations according to claim 1 or 2, characterized in that the ratio of vitamin C to vitamin E in the combination of vitamin C and vitamin E is between 10: 1 and 1:10. 4. Präparate gemäss Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Vitamin C zu Vitamin E in der Kombination 1:1 beträgt. 4. Preparations according to claim 1, 2 or 3, characterized in that the ratio of vitamin C to vitamin E in the combination is 1: 1. 5. Präparate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Kombination von in wässriger Phase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende Substanz und in der Lipidphase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende Substanz von 10 Gewichtsprozent bis 80 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 20 Gewichtsprozent bis 60 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung beträgt. 5. Preparations according to claim 1, characterized in that the amount of combination of the substance blocking the formation of N-nitroso compounds in the aqueous phase and the substance blocking the formation of N-nitroso compounds in the lipid phase from 10 percent by weight to 80 percent by weight, preferably from 20 percent by weight is up to 60 percent by weight based on the total weight of the formulation.