CH648320A5 - CYTOSTATIC COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS. - Google Patents
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- CH648320A5 CH648320A5 CH5313/81A CH531381A CH648320A5 CH 648320 A5 CH648320 A5 CH 648320A5 CH 5313/81 A CH5313/81 A CH 5313/81A CH 531381 A CH531381 A CH 531381A CH 648320 A5 CH648320 A5 CH 648320A5
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Description
Die Erfindung betrifft neue cytostatische Verbindungen der allgemeinen Formel I The invention relates to new cytostatic compounds of the general formula I.
(I) (I)
ch30 ch30
worin wherein
R4 für ß-Hydroxyl und R3 für a-Äthyl oder R4 für Wasserstoff und R3 für ß-Äthyl stehen. R4 represents β-hydroxyl and R3 represents α-ethyl or R4 represents hydrogen and R3 represents β-ethyl.
R" eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 oder 3-10 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte Alkylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen, wobei das an die > N-CH:-0- Gruppe gebundene Kohlenstoffatom ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom ist, oder eine im Alkylteil 1-3 Kohlenstoffatome enthaltende Arylalkylgruppe bedeutet, R "is a straight-chain alkyl group with 1 or 3-10 carbon atoms, a branched alkyl group with 3-10 carbon atoms, the carbon atom bonded to the> N-CH: -0- group being a primary or secondary carbon atom, or one in the alkyl part 1- Arylalkyl group containing 3 carbon atoms,
R1 für die Methoxygruppe und 6s R2 für die Acetylgruppe steht. R1 stands for the methoxy group and 6s R2 for the acetyl group.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken cytostatisch. The compounds of general formula I according to the invention have a cytostatic effect.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfin- The compounds of general formula I are invented
648320 648320
4 4th
dungsgemäss hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II manufactured according to the invention by using compounds of the general formula II
HO HO
CH CH
worin die Bedeutung von R1, R2, R3 und R4 die gleiche wie oben ist, oder deren Säureadditionssalze mit einem Über-schuss eines Alkohols der allgemeinen Formel III wherein the meaning of R1, R2, R3 and R4 is the same as above, or their acid addition salts with an excess of an alcohol of the general formula III
R" - OH (III) R "- OH (III)
worin die Bedeutung von R" die gleiche wie oben ist, in Gegenwart von Chromtrioxyd, einem organischen Lösungsmittel, in saurem Medium bei Temperaturen zwischen —60 und —30°C umsetzt, den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 8-10 einstellt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I isoliert. wherein the meaning of R "is the same as above, in the presence of chromium trioxide, an organic solvent, in an acidic medium at temperatures between -60 and -30 ° C, adjust the pH of the reaction mixture to 8-10 and the resulting Compound of the general formula I isolated.
Bei dieser Reaktion wird die Gruppe /N-CH3 in Verbindungen der Formel II modifiziert, und diese Modifizierung kann praktisch an allen die Struktureinheit N-CH3 enthaltenden bis-Indol-Alkaloiden vorgenommen werden. In this reaction, the group / N-CH3 is modified in compounds of the formula II, and this modification can be carried out practically on all bis-indole alkaloids containing the structural unit N-CH3.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bekannt. Das Vinblastin (R1 = Methoxy, R2 = Acetyl, R3 = a-Äthyl und R4 = ß-Hydroxyl) ist in der US-PS 3 097 137 beschrieben. Die Isolierung des 20'-Desoxy-leurosidins wurde von N. Neuss u.a. [Tetrahedron Letters 1968,783] und die Synthese der gleichen Verbindung von Potier u.a. [I. Am. Chem. Soc. 98,7017 (1976)] beschrieben. Die Ausgangsstoffe selbst haben eine cytostatische Wirkung. Die aus ihnen hergestellten neuen Derivate wirken ebenfalls cytostatisch, sind jedoch weniger toxisch als die Ausgangsstoffe. The starting materials of the general formula II are known. Vinblastine (R1 = methoxy, R2 = acetyl, R3 = α-ethyl and R4 = β-hydroxyl) is described in US Pat. No. 3,097,137. The isolation of 20'-deoxy-leurosidine was done by N. Neuss et al. [Tetrahedron Letters 1968,783] and the synthesis of the same compound by Potier et al. [I. At the. Chem. Soc. 98, 7017 (1976)]. The raw materials themselves have a cytostatic effect. The new derivatives made from them are also cytostatic, but are less toxic than the starting materials.
Die akute Toxizität der erflndungsgemässen Verbindungen wurde an selbstgezüchteten männlichen «Swiss-Mäusen» mit einem Gewicht von 27-31 g untersucht. Jede Gruppe bestand aus 6 Mäusen. Aus den zu untersuchenden Substanzen wurden durch Zusatz physiologischer Kochsalzlösung und gegebenenfalls einiger Tropfen Viveen 80 Injektionslösungen hergestellt. Die Lösungen wurden intraperitoneal in von der keine Mortalität verursachenden Dosis bis zu der 100%ige Mortalität verursachenden Dosis ansteigend injiziert, und die Ergebnisse wurden nach der Methode von Lichfield und Wil-coxon berechnet. Die Ergebnisse sowie auch die Vergleichswerte für die bekannten Verbindungen Vinblastin, Vindezin und Vinkristin sind in der folgenden Tabelle zusammenge-fasst. The acute toxicity of the compounds according to the invention was investigated in self-bred male "Swiss mice" weighing 27-31 g. Each group consisted of 6 mice. 80 injection solutions were prepared from the substances to be examined by adding physiological saline and, if necessary, a few drops of Viveen. The solutions were injected intraperitoneally in ascending order from the non-mortality dose to the 100% mortality dose and the results were calculated using the Lichfield and Wil-coxon method. The results and also the comparative values for the known compounds vinblastine, vindezin and vinkristin are summarized in the following table.
Verbindung LDso lähmende Connection LD so paralyzing
(mg/kg) Nebenwirkung (mg / kg) side effect
N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)- N-desmethyl-N- (methoxymethyl) -
vinblastin vinblastin
-100 -100
— -
N-Desmethyl-N-(propoxymethyl)- N-desmethyl-N- (propoxymethyl) -
vinblastin vinblastin
- 80 - 80
— -
N-Desmethyl-N-(isobutoxymethyl)- N-desmethyl-N- (isobutoxymethyl) -
vinblastin vinblastin
60 60
— -
N-Desmethyl-N-(heptoxymethyl)- N-desmethyl-N- (heptoxymethyl) -
vinblastin vinblastin
- 60 - 60
— -
N-Desmethyl-N-(benzyloxymethyl)- N-desmethyl-N- (benzyloxymethyl) -
vinblastin vinblastin
- 70 - 70
— -
Vinkristin Vinkristin
4,2 4.2
+ +
Vinblastin Vinblastine
7,6 7.6
- -
Vindezin Vindezin
4,0 4.0
+ +
Die Toxizität der neuen Verbindungen ist demnach um das 15-25fache geringer als die des Vinkristins und des Vindezins und um das 8-13fache geringer als die des Vinblastins. Im Gegensatz zu Vinkristin und Vindezin treten bei den neuen Verbindungen bis zum Erreichen des LDso-Wertes keine Lähmungserscheinungen als Nebenwirkung auf. The toxicity of the new compounds is therefore 15-25 times lower than that of Vinkristin and Vindezins and 8-13 times lower than that of Vinblastine. In contrast to Vinkristin and Vindezin, there are no symptoms of paralysis as a side effect with the new compounds until the LD 50 value is reached.
Die cytostatische Wirkung der neuen Verbindungen wurde an Gewebekulturen und an unterschiedlichen transplan-tierten Tumorstämmen untersucht. The cytostatic effects of the new compounds were examined on tissue cultures and on different transplanted tumor strains.
Die zu untersuchenden erfindungsgemässen Verbindungen wurden in verschiedenen Mengen (von der Schwellendosis 1 x 10~3 ug/ml bis zu der oberen Grenze von 100 ]ig/ml) in der Gewebekultur (HeLa-Kultur) gelöst, und nach 24 Stunden wurden die Kulturen in vivo mikroskopisch untersucht. Unter Berücksichtigung der in der Metaphase arretierten Zellen wurden folgende Ergebnisse erhalten. The compounds of the present invention to be examined were dissolved in various amounts (from the threshold dose 1 x 10 -3 ug / ml to the upper limit of 100 µg / ml) in the tissue culture (HeLa culture), and after 24 hours, the cultures were microscopically examined in vivo. Taking into account the cells locked in the metaphase, the following results were obtained.
Verbindung starke Blockierung auslösende Dosis ([ig/ml) Compound strong blocking dose ([ig / ml)
N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-vin- N-desmethyl-N- (methoxymethyl) -vin-
blastin blastin
0,001 0.001
N-Desmethyl-N-(propoxymethyl)-vin- N-desmethyl-N- (propoxymethyl) -vin-
blastin blastin
0,001 0.001
N-Desmethyl-N-(isobutoxymethyl)-vin- N-desmethyl-N- (isobutoxymethyl) -vin-
blastin blastin
0,001 0.001
N-Desmethyl-N-(heptoxymethyl)-vin- N-desmethyl-N- (heptoxymethyl) -vin-
blastin blastin
0,001 0.001
N-Desmethyl-N-(benzyloxymethyl)-vin- N-desmethyl-N- (benzyloxymethyl) -vin-
blastin blastin
0,01 0.01
Unter ähnlichen Bedingungen wurden auch Versuche mit gefärbten Gewebekulturen vorgenommen, was die Möglichkeit zum Beobachten feinerer Unterschiede gab. Die beobachteten Wirkungen können in fünf Stufen eingereiht werden: Experiments with colored tissue cultures were also carried out under similar conditions, which gave the possibility of observing finer differences. The observed effects can be classified into five levels:
Die erste Stufe ist für die die minimale Wirkung verursachende Dosis charakteristisch: der Anteil der blockierten Mitosen steigt an. Von diesen ist ein Teil entartet, zum Beispiel Dreiermitose, oder an den Polen befinden sich einige abgetrennte Chromosomen. Die Anaphasen sind meistens bereits verschwunden. In der zweiten Stufe, in der starke Metaphasenblockierung auftritt, ist eine normale Mitose praktisch nicht mehr zu beobachten. Die Chromosomen sind in einem lockeren Knäuel angeordnet. Der Anteil an Zellen in der Interphase ist gering. In der dritten Stufe befinden sich The first stage is characteristic of the dose causing the minimal effect: the proportion of blocked mitoses increases. Some of these are degenerate, for example triple mitosis, or there are some separated chromosomes at the poles. Most of the time, the anaphases have already disappeared. In the second stage, in which strong metaphase blockage occurs, normal mitosis can practically no longer be observed. The chromosomes are arranged in a loose ball. The proportion of cells in the interphase is low. In the third stage are
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
648320 648320
die Chromosomen zusammengedrängt (koalesziert) als eine dichte Masse in der Mitte der Zelle. Das ist die Pyknomitose oder auch «Ball-Metaphase». In der vierten Stufe zeigt sich die Wirkung an den Interphasenzellen in der Weise, dass verhältnismässig wenig blockierte Zellen vorhanden sind, weil die Zellen nicht mehr in der Lage sind, in die Mitose einzutreten. Das Cytoplasma der Zellen in der Interphase ist ausgebreitet, sein Rand ungleichmässig, «fransig», die Zelle nimmt häufig eine langgestreckte, fibroblastartige Form an. Schliesslich ist in der fünften Phase das Cytoplasma von einer feinen retikulären Struktur ausgefüllt, und es ist offensichtlich, dass die Interphasenzelle durch die Behandlung zu Grunde gegangen ist, fixiert wurde. Diese fünf Stufen der Wirkungsstärke können gut voneinander unterschieden werden. the chromosomes crowded (coalesced) as a dense mass in the middle of the cell. This is pyknomitosis or “ball metaphase”. In the fourth stage, the effect on the interphase cells shows that there are relatively few blocked cells because the cells are no longer able to enter mitosis. The cytoplasm of the cells in the interphase is spread out, its edge uneven, "fringed", the cell often assumes an elongated, fibroblast-like shape. Finally, in the fifth phase, the cytoplasm is filled with a fine reticular structure, and it is evident that the interphase cell was destroyed by the treatment. These five levels of effectiveness can be distinguished from one another.
Durch die Versuche konnte folgendes festgestellt werden: The following could be determined from the tests:
die wirksamste Verbindung ist das Heptoxy-Derivat. Es verursacht bereits in einer Dosis von 0,001 ug/ml eine starke Blockierung der Metaphase. Pyknomitose tritt bei einer Dosis von 0,1 [ig/ml, die Interphasenzellenwirkung bei einer Dosis von 1-10 [ig/ml ein. Das Isobutoxy-Derivat wirkt um eine Grössenordnung schwächer: bei der niedrigsten Dosis von 0,001 [ig/ml kamen noch normale Mitosen vor. Die schwächste Wirkung zeigte das Benzyloxy-Derivat, das in der niedrigsten Dosis eine minimale blockierende Wirkung mit s einigen entarteten Mitosen, jedoch bereits ohne Anaphasen zeigte. Bei 0,01 |ig/ml ist die Blockierung mittelmässig; eine starke Blockierung und Pyknomitose treten erst bei einer Dosis von 1 ng/ml auf. the most effective compound is the heptoxy derivative. Already in a dose of 0.001 µg / ml it causes a strong blockage of the metaphase. Pycnomitosis occurs at a dose of 0.1 [ig / ml, the interphase cell effect at a dose of 1-10 [ig / ml. The isobutoxy derivative has an order of magnitude weaker: at the lowest dose of 0.001 [ig / ml, normal mitoses still occurred. The weakest effect was shown by the benzyloxy derivative, which in the lowest dose had a minimal blocking effect with a few degenerate mitoses, but already without anaphases. At 0.01 | ig / ml, the blocking is moderate; severe blockage and pyknomitosis only occur at a dose of 1 ng / ml.
Die Wirkung auf i.p. transplantierbare Tumore (Mäuse-10 leukämie P 388 und ascites lymphoma NK/Ly) wurde auf folgende Weise untersucht. The effect on i.p. Transplantable tumors (mouse-10 leukemia P 388 and ascites lymphoma NK / Ly) were examined in the following way.
Die Leukämie P 388 wird in BDF-Hybridmäusen aufrechterhalten, und den aus je 6 Tieren bestehenden Gruppen werden 10® Tumorzellen/Tier i.p. transplantiert. 24 Stunden ls nach der Transplantation wird mit der täglich vorgenommenen i.p.-Behandlung mit den neuen Verbindungen begonnen; Körpergewicht und Zustand der Tiere werden jeden Tag kontrolliert. Die erzielte Wirkung wird in Prozent der Lebensdauer der Kontrollgruppe ausgedrückt. Wie aus 20 der folgenden Tabelle hervorgeht, ist die Lebensdauer der mit Leukämie P388 infizierten und behandelten Tiere wesentlich länger als die der Kontrolle. P 388 leukemia is maintained in BDF hybrid mice, and groups of 6 animals are given 10® tumor cells / animal i.p. transplanted. 24 hours after the transplantation, the daily i.p. treatment with the new compounds is started; The body weight and condition of the animals are checked every day. The effect achieved is expressed as a percentage of the lifespan of the control group. As shown in 20 of the following table, the lifespan of animals infected and treated with P388 leukemia is significantly longer than that of the control.
Verbindung connection
Dosis mg/kg durchschnittliche Lebensdauer (Tage) Dose mg / kg average lifespan (days)
Wirkung in % Effect in%
i.p. i.p.
behandelt treated
Kontrolle der Kontrolle Control control
N-Desmethyl-N-(heptoxymethyl)-vinblastin N-desmethyl-N- (heptoxymethyl) vinblastine
8x0,4 8x0.4
14,3 14.3
10,3 10.3
139 139
8x4,0 8x4.0
18,7 18.7
10,3 10.3
181 181
8x8,0 8x8.0
. 21,3 . 21.3
9,9 9.9
217 217
N-Desmethyl-N-(benzyloxymethyl)-vinblastin N-desmethyl-N- (benzyloxymethyl) vinblastine
8x0,4 8x0.4
13,0 13.0
10,3 10.3
126 126
8x4,0 8x4.0
18,3 18.3
10,3 10.3
178 178
5x8,0 5x8.0
19,2 19.2
9,9 9.9
195 195
N-Desmethyl-N-(isobutoxymethyl)-vinblastin N-desmethyl-N- (isobutoxymethyl) vinblastine
8x0,4 8x0.4
13,7 13.7
10,3 10.3
133 133
8x4,0 8x4.0
20,0 20.0
10,3 10.3
194 194
8 x 8,0 8 x 8.0
20,5 20.5
9,9 9.9
208 208
N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-vinbIastin N-Desmethyl-N- (methoxymethyl) vinblastine
8x1,0 8x1.0
12,7 12.7
10,3 10.3
122 122
8x2,0 8x2.0
18,7 18.7
10,5 10.5
178 178
16,8 16.8
155 155
8x4,0 8x4.0
19,0 19.0
11,1 11.1
171 171
17,7 17.7
163 163
8x6,0 8x6.0
19,2 19.2
10,5 10.5
182 182
8x8,0 8x8.0
18,7 18.7
10,8 10.8
172 172
20,2 20.2
205 205
N-Desmethyl-N-(propoxymethyl)-vinblastin* N-desmethyl-N- (propoxymethyl) vinblastine *
8x1,0 8x1.0
15,0 15.0
10,3 10.3
145 145
8x2,0 8x2.0
20,8 20.8
10,5 10.5
198 198
8x4,0 8x4.0
19,0 19.0
11,1 11.1
171 171
8x8,0 8x8.0
20,2 20.2
9,9 9.9
205 205
8x 10 8x 10
14,7 14.7
10,3 10.3
142 142
* Die Verbindung N-Desmethyl-N-(propoxymethyl)-vinblastin erwies sich in der Dosierung 8x10 mg/kg als toxisch, da auch tumorfreie Tiere verendeten. * The compound N-desmethyl-N- (propoxymethyl) vinblastine was found to be toxic at a dosage of 8x10 mg / kg, since tumor-free animals also died.
Aus eigener Zucht stammende Mäuse «Swiss-H/Riop out-bred» wurden i.p. 5 x 106 ascites Tumorzellen transplantiert. Jede Gruppe bestand aus 10 Tieren. 24 Stunden nach der Transplantation wurde mit der Behandlung begonnen. Die Verbindungen wurden über fünf Tage hinweg täglich verabreicht. Die durchschnittliche Lebensdauer der KontrollVerbindung gruppe betrug 15,7 Tage. "Swiss-H / Riop out-bred" mice from our own breeding were i.p. 5 x 106 ascites tumor cells transplanted. Each group consisted of 10 animals. Treatment was started 24 hours after the transplant. The compounds were administered daily for five days. The average lifespan of the control compound group was 15.7 days.
ss Ähnliche Versuche wurden auch mit N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-20' -desoxy-leurosidin vorgenommen. Dabei wurde ausser der Dosis jedoch auch die Anzahl der Behandlungen variiert. Similar experiments were also carried out with N-desmethyl-N- (methoxymethyl) -20'-deoxy-leurosidine. In addition to the dose, the number of treatments was also varied.
Dosis mg/kg durchschnittliche Lebensdauer (Tage) Wirkung in % Dose mg / kg average lifespan (days) effect in%
i.p. behandelt Kontrolle der Kontrolle i.p. deals with control of control
N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-20'-desoxyleurosidin N-Desmethyl-N- (methoxymethyl) -20'-deoxyleurosidine
4x8 21,8 12,1 180 4x8 21.8 12.1 180
8x4 20,8 11,6 180 8x4 20.8 11.6 180
4x7 17,1 12,1 142 4x7 17.1 12.1 142
8x1 21,7 12,2 178 8x1 21.7 12.2 178
8x0,5 15,3 12,2 126 8x0.5 15.3 12.2 126
648320 6 648 320 6
Die Wirkung der Verbindungen kommt in einer bedeutenden Verlängerung der Lebensdauer zum Ausdruck, wie die folgende Tabelle zeigt. The effect of the compounds is expressed in a significant extension of the service life, as the following table shows.
Verbindung und Dosis am 25. Tag am 30. Tag leben tumorfrei Compound and dose on the 25th day on the 30th day live tumor free
N-Desmethyl-N-(heptoxymethyl)-vinblastin 3/10 N-Desmethyl-N- (heptoxymethyl) vinblastine 3/10
5x6,0 mg/kg i.p. 10/10 7/10 5x6.0 mg / kg i.p. 10/10 7/10
N-Desmethyl-N-(isobutoxymethyl)-vinblastin 7/10 N-Desmethyl-N- (isobutoxymethyl) vinblastine 7/10
5 x 4,0 mg/kg op. 10/10 10/10 5 x 4.0 mg / kg op. 10/10 10/10
Die tumorhemmende Wirkung der neuen Verbindungen gelöster Form, vorzugsweise in Essigsäureanhydrid, zu dem auf P388 und NK/Ly ist in Dosen von 4-8 mg/kg.Tag ausge- Reaktionsgemisch gegeben. The tumor inhibitory effect of the new compounds in dissolved form, preferably in acetic anhydride, to which P388 and NK / Ly is given in doses of 4-8 mg / kg.day reaction mixture.
prägt und der Wirkung der bekannten Diindol-Alkaloide Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen - 60 und gleichwertig, jedoch sind die neuen Verbindungen wesentlich —30°C, vorzugsweise —50 und —60°C zweckmässig unter weniger toxisch als die Verbindungen ähnlicher Struktur. einer Schutzgasatmosphäre vorgenommen. Der Verlauf der characterizes and the action of the known diindole alkaloids The reaction is carried out at temperatures between -60 and equivalent, but the new compounds are substantially -30 ° C, preferably -50 and -60 ° C suitably less toxic than the compounds of similar structure. a protective gas atmosphere. The course of the
Für die Zwecke der Humanmedizin können die Verbin- 20 Reaktion kann mit einer geeigneten analytischen Methode, düngen in erster Linie intravenös oder als Infusion verwendet zum Beispiel dünnschichtchromatographisch, verfolgt werden. werden. Die Reaktionszeit hängt von dem jeweils verwen- For the purposes of human medicine, the compound reaction can be followed using a suitable analytical method, fertilizing primarily intravenously or used as an infusion, for example by thin layer chromatography. will. The response time depends on the
Wie schon weiter oben erwähnt, bezieht sich die vorlie- deten Alkohol der allgemeinen Formel III ab und beträgt im gende Erfindung auch auf ein Verfahren zur Herstellung der allgemeinen 20 Minuten bis eine Stunde. As already mentioned above, the alcohols given relate to the general formula III and, in the present invention, also refer to a process for the preparation of the general 20 minutes to one hour.
neuen Verbindungen. Die Umsetzung wird bei Temperaturen 2s Nach Ablauf der Reaktion wird der pH-Wert des Reak-von -60 bis -30°C vorgenommen und vorzugsweise arbeitet tionsgemisches auf 8-10 eingestellt und dadurch das gegebe-man in einem Bereich von —50 bis —60°C. Nach der Isolie- nenfalls vorhandene Essigsäureanhydrid restlos zersetzt. Die rang kann die erfindungsgemässe Verbindung auch gereinigt Einstellung des pH-Wertes wird zweckmässig bei — 50°C werden. begonnen und im allgemeinen bei 0- +30°C beendet. Es ist new connections. The reaction is carried out at temperatures of 2 s. After the reaction has ended, the pH of the reac is adjusted from -60 to -30 ° C. and the working mixture is preferably adjusted to 8-10, and the mixture is thereby adjusted in a range from -50 to - 60 ° C. After isolation, any acetic anhydride is completely decomposed. The compound according to the invention can also be cleaned. Adjustment of the pH will expediently be at -50.degree. started and generally ended at 0- + 30 ° C. It is
Erfindungsgemäss geht man von einer Verbindung der all- 30 bevorzugt, das Reaktionsgemisch noch 5-10 Minuten bei gemeinen Formel II oder deren Säureadditionssalz aus. Die Zimmertemperatur nachzurühren. According to the invention, one starts from a compound which is preferred, the reaction mixture for a further 5-10 minutes with the common formula II or its acid addition salt. Stir the room temperature.
Ausgangsverbindung wird gewöhnlich in einem geeigneten Das erhaltene Rohprodukt kann durch Extraktion und Starting compound is usually in a suitable. The crude product obtained can be extracted and
Lösungsmittel, zweckmässig in Aceton oder einem chlo- Eindampfen isoliert werden. Es kann auch etwas N-Des- Solvents, conveniently isolated in acetone or a chlorine evaporation. There may also be some N-Des-
rierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in wasserfreiem methyl- beziehungsweise N-Desmethyl-N-formyl-Derivat hydrocarbon, preferably in anhydrous methyl or N-desmethyl-N-formyl derivative
Dichlormethan, Chloroform oder Dichloräthan, gelöst. Die 35 enthalten. Von diesen wird das Zielprodukt zweckmässig Gegenwart einer Säure erleichtert sowohl das Auflösen wie chromatographisch abgetrennt. Als Adsorbens wird vorzugs-auch die Reaktion. Zweckmässig arbeitet man in einem weise partiell desaktiviertes Aluminiumoxyd oder feinkör- Dichloromethane, chloroform or dichloroethane. The 35 included. Of these, the target product is conveniently present in the presence of an acid, which facilitates both the dissolution and the separation by chromatography. The reaction is also preferred as the adsorbent. It is advisable to work in a partially deactivated aluminum oxide or fine-grained
schwach sauren Medium, wobei man als Säure vorzugsweise niges Silikagel verwendet. Das isolierte Produkt wird eine organische Säure, wie Eisessig, Adipinsäure, Pelargon- gewünschtenfalls durch Umkristallisieren gereinigt. weakly acidic medium, preferably niges silica gel being used as the acid. The isolated product is an organic acid, such as glacial acetic acid, adipic acid, pelargonium, if necessary purified by recrystallization.
säure und gegebenenfalls auch eine geringe Menge einer 40 Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele anorganischen Säure einsetzt. Als organische Säure kommen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele insbesondere Säuren in Frage, die mit der Ausgangsverbin- beschränkt. acid and optionally also a small amount of an inorganic acid. The invention is based on the following examples. As organic acids are explained in more detail, but these examples are not particularly suitable for acids which are restricted to the starting compound.
dung der allgemeinen Formel II Säureadditionssalze bilden. form the general formula II acid addition salts.
Die Säure kann in Spuren oder in äquimolarer Menge vor- Beispiel 1 The acid can be present in traces or in an equimolar amount. Example 1
liegen. 45 N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-vinblastin lie. 45 N-desmethyl-N- (methoxymethyl) vinblastine
Der als Reaktant eingesetzte Alkohol der allgemein Formel 1,0 g (1,1 mMol) Vinblastinsulfat wird in einem Gemisch III wird bevorzugt in einem hohen Überschuss verwendet. aus 240 ml alkoholfreiem absolutem Dichlormethan, 8 ml Als Alkohol kommen zum Beispiel geradkettige Alkanole mit Methanol und 25 ml Eisessig gelöst und die Lösung auf The alcohol of the general formula 1.0 g (1.1 mmol) of vinblastine sulfate used as reactant is preferably used in a mixture III in a large excess. from 240 ml of alcohol-free absolute dichloromethane, 8 ml As alcohol, for example, straight-chain alkanols are dissolved with methanol and 25 ml of glacial acetic acid and the solution is dissolved
1 oder 3-10 Kohlenstoffatomen in Betracht (die Reaktion mit -55°C abgekühlt. Zu der Vinblastinlösung wird innerhalb Äthanol ist Gegenstand der eigenen früheren Anmeldung RI- so von 5 Minuten im trockenen Stickstoffstrom unter inten-708). In erster Linie werden Methanol, Propanol, Butanol, sivem Rühren die auf - 55°C gekühlte Lösung von 0,5 g Amylalkohol und Heptanol verwendet. Ferner werden Alka- (5,0 mMol) Chromtrioxyd in 40 ml Essigsäureanhydrid noie mit verzweigter Kette und 3-10 Kohlenstoffatomen ver- gegeben. Dabei darf die Temperatur des Reaktionsgemisches wendet, wobei das der OH-Grappe benachbarte Kohlenstoff- nicht über -50°C ansteigen. Der Ablauf der Oxydation wird atom kein tertiäres Kohlenstoffatom sein darf, da im Falle 55 dünnschichtchromatographisch verfolgt (Adsorbens: DC-tertiäre Alkohole die Reaktion nicht abläuft. Zweckmässig Alufolien-Kieselgel 60 F254, Art. 5554; Fliessmittel: Diäthyl-werden Isobutanol, Isopropanol usw. verwendet. Von den äther:Äthanol:Benzol:Diäthylamin = 10:0,5:0,5:0,5). Die verwendbaren, im Alkylteil 1 -3 Kohlenstoffatome enthal- Oxydation ist im allgemeinen nach 20-30 Minuten beendet, tenden Arylalkyl-Alkoholen kommen zum Beispiel Benzyl- Dann werden dem Reaktionsgemisch 190 ml konzentrierte alkohol und Phenäthylalkohol in Frage. 60 wässrige Ammoniaklösung und 200 g Eis zugesetzt, die Küh- 1 or 3-10 carbon atoms into consideration (the reaction is cooled to -55 ° C. The ethanol is the subject of the own earlier application RI-so of 5 minutes in a dry nitrogen stream under inten-708 to the vinblastine solution). Methanol, propanol, butanol, vigorous stirring and the solution of 0.5 g amyl alcohol and heptanol, cooled to - 55 ° C, are primarily used. Alka (5.0 mmol) chromium trioxide in 40 ml acetic anhydride noie with a branched chain and 3-10 carbon atoms are also added. The temperature of the reaction mixture is allowed to change, the carbon adjacent to the OH grappa not rising above -50 ° C. The course of the oxidation will not be a tertiary carbon atom, since in the case of 55 it is monitored by thin-layer chromatography (adsorbent: DC-tertiary alcohols the reaction does not proceed. Appropriate aluminum foil-silica gel 60 F254, Art. 5554; flow agent: diethyl-isobutanol, isopropanol, etc .. From the ether: ethanol: benzene: diethylamine = 10: 0.5: 0.5: 0.5). The usable oxidation in the alkyl part containing 1 -3 carbon atoms is generally complete after 20-30 minutes, tend arylalkyl alcohols, for example benzyl. Then 190 ml of concentrated alcohol and phenethyl alcohol are used in the reaction mixture. 60 aqueous ammonia solution and 200 g ice added, the cooling
Wie erwähnt, wird der Alkohol der allgemeinen Formel III lung wird aufrechterhalten. Die Temperatur des Gemisches in Überschuss eingesetzt. Das jeweilige Molverhältnis der steigt auf einen Wert zwischen 0 und +10°C an. Es wird nicht Reaktanten hängt von dem verwendeten Alkohol ab. Im all- mehr gekühlt und das Gemisch, dessen pH-Wert 8,5-9 gemeinen wird der Alkohol in 50-150fachem molarem Über- beträgt, wird 10 Minuten lang energisch gerührt. Die Phasen schuss verwendet. 65 werden voneinander getrennt und die wässrige Phase wird As mentioned, the alcohol of the general formula III lung is maintained. The temperature of the mixture used in excess. The respective molar ratio increases to a value between 0 and + 10 ° C. It won't reactant depends on the alcohol used. Generally cooled and the mixture, the pH of which is 8.5-9, the alcohol in 50-150-fold molar excess, is stirred vigorously for 10 minutes. The live shot used. 65 are separated from each other and the aqueous phase
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen For- dreimal mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte mein II und III wird in Gegenwart von Chromtrioxyd vorge- werden zunächst viermal mit 25 ml 1:1 verdünntem Ammo-nommen. Das Chromtrioxyd (Cr03) wird zweckmässig in niak und dann zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen und The reaction of the compounds of the general formula extracted three times with 30 ml of dichloromethane. The extracts mein II and III are first in the presence of chromium trioxide four times with 25 ml 1: 1 diluted ammonia. The chromium trioxide (Cr03) is expediently washed in niak and then twice with 30 ml water and
0 0
7 7
648 320 648 320
dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. 0,85 g Rohprodukt werden erhalten, davon werden 0,3 g auf einer mit Aluminiumoxid der Aktivität II-III gefüllten Säule mit Dichlormethan chromatographiert. Es werden Fraktionen zu je 6 ml aufgefangen, diese werden dünnschichtchromatographisch untersucht (Adsorbens: DC-Alufolien-Kieselgel 60 F254, Art. 5554; Fliessmittei: Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 5:0,4; Detektierung mit Joddampf oder UV-Licht der Wellenlänge 254 nm). then dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate is evaporated in vacuo. 0.85 g of crude product are obtained, of which 0.3 g is chromatographed on a column filled with activity II-III alumina with dichloromethane. Fractions of 6 ml each are collected and these are examined by thin layer chromatography (adsorbent: DC aluminum foil silica gel 60 F254, item 5554; flow agent: dichloromethane and methanol in a ratio of 5: 0.4; detection with iodine vapor or UV light of the wavelength 254 nm).
Die Fraktionen, die das gleiche Alkaloid enthalten, werden vereinigt und die erhaltenen Fraktionsgruppen werden getrennt voneinander eingedampft. Die Zielverbindung ist in den Fraktionen 6-25 enthalten. 64% chromatographisch einheitliches N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-vinblastin werden erhalten, das bei 205-210°C (Äthanol) schmilzt. [aß0 = +23° (c= 1, Chloroform). The fractions containing the same alkaloid are combined and the resulting groups are evaporated separately. The target compound is contained in fractions 6-25. 64% chromatographically uniform N-desmethyl-N- (methoxymethyl) vinblastine are obtained, which melts at 205-210 ° C (ethanol). [a0 = + 23 ° (c = 1, chloroform).
'H-NMR (CDCb,100 MHz): 8 9,05 (s, 1H, Cie-OH), 8,05 (s, 1H, NaH), 7,35 (s, 1H, Ci2,H) 7,13-7,26 (m, 3H, Co,-Cii,-H), 6,68 (s, 1H, Co-H), 6,33 (s, IH, C12-H), 5,84(d, 1H,Cm-H), 5,37 (s, 1 H, C17-H), 5,28 (d, 1H, Cis-H), 4,42 (2H, >Na-CH2-O-), 4,18 (s, IH, C2-H), 3,97 (s, 3H, C16-CO2CH3), 3,77 (s, 3H, C11-OCH3), 3,62 (s, 3H, Cio.-CChCm), 3,26 (s, 3H, -OCH3), 2,73 (s, IH, C21-H), 2,09 (s, 3H, OCOCHs), 0,8-0,96 (2t, 6H, C18-H3, C18-H3). 'H NMR (CDCb, 100 MHz): 8 9.05 (s, 1H, Cie-OH), 8.05 (s, 1H, NaH), 7.35 (s, 1H, Ci2, H) 7, 13-7.26 (m, 3H, Co, -Cii, -H), 6.68 (s, 1H, Co-H), 6.33 (s, IH, C12-H), 5.84 (i.e. , 1H, Cm-H), 5.37 (s, 1 H, C17-H), 5.28 (d, 1H, Cis-H), 4.42 (2H,> Na-CH2-O-), 4.18 (s, IH, C2-H), 3.97 (s, 3H, C16-CO2CH3), 3.77 (s, 3H, C11-OCH3), 3.62 (s, 3H, Cio.- CChCm), 3.26 (s, 3H, -OCH3), 2.73 (s, IH, C21-H), 2.09 (s, 3H, OCOCHs), 0.8-0.96 (2t, 6H , C18-H3, C18-H3).
MS m/e: 840 (M+ 100%), 810, 809,781, 751,681,651,650, 601,499,355,282,243,241,154, 149. MS m / e: 840 (M + 100%), 810, 809.781, 751,681,651,650, 601,499,355,282,243,241,154, 149.
Beispiel 2 Example 2
N-Desmethyl-N-(isobutoxymethyl)-vinblastin N-desmethyl-N- (isobutoxymethyl) vinblastine
0,5 g (0,55mMol) Vinblastinsulfat werden in einem Gemisch aus 120 ml absolutem Dichlormethan, 3,7 ml Isobu-tanol und 12,5 ml Eisessig gelöst, und die Lösung wird auf -55°C gekühlt. Zu der Lösung wird die auf—55°C gekühlte Lösung von 0,25 g (2,5 mMol) Chromtrioxyd in 40 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Der Verlauf der Reaktion wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise dünnschichtchromatographisch verfolgt (Adsorbens: DC-Plastikfolien-Kieselgel 60 F254, Art. 5735; Lösungsmittel: Äther, Äthanol, Benzol und Diäthylamin im Verhältnis 10:0,5:0,5:0,5). Die Reaktion läuft in 140 Minuten ab. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. 0,65 g Rohprodukt werden erhalten, welches säulenchromatographisch an Kieselgel 60 (Art. 9385) mit Dichloräthan als Lösungsmittel gereinigt wird. Entwickelt und eluiert wird mit Dichlormethan, es werden Fraktionen zu je 10 ml aufgefangen. 0.5 g (0.55 mmol) of vinblastine sulfate is dissolved in a mixture of 120 ml of absolute dichloromethane, 3.7 ml of isobutanol and 12.5 ml of glacial acetic acid, and the solution is cooled to -55 ° C. To the solution is added the cooled to -55 ° C solution of 0.25 g (2.5 mmol) of chromium trioxide in 40 ml of acetic anhydride. The course of the reaction is monitored by thin-layer chromatography in the manner described in Example 1 (adsorbent: DC plastic film silica gel 60 F254, item 5735; solvent: ether, ethanol, benzene and diethylamine in a ratio of 10: 0.5: 0.5: 0.5). The reaction takes place in 140 minutes. The reaction mixture is worked up in the manner described in Example 1. 0.65 g of crude product are obtained, which is purified by column chromatography on silica gel 60 (Art. 9385) with dichloroethane as the solvent. Developed and eluted with dichloromethane, fractions of 10 ml each were collected.
In den ersten 330 ml Eluat ist kein Alkaloid enthalten. Das Eluieren wird mit 3% Methanol enthaltendem Dichlormethan fortgesetzt. Die ersten 90 ml des nun erhaltenen Eluates enthalten die Zielverbindung. Sie wird durch Eindampfen des Eluates isoliert. Ausbeute: 169 mg (35%). There is no alkaloid in the first 330 ml of eluate. Elution is continued with dichloromethane containing 3% methanol. The first 90 ml of the eluate now obtained contains the target compound. It is isolated by evaporating the eluate. Yield: 169 mg (35%).
Schmp.: 215-218°C. Mp: 215-218 ° C.
IR (KBr): 3400 (NH, OH), 1730 (CO2CH3), 1605,1220 cm"1 (OAc). IR (KBr): 3400 (NH, OH), 1730 (CO2CH3), 1605.1220 cm "1 (OAc).
1 H-NMR (CDCh, 100 MHz): 5 8,1 (s, 1H, NaH), 7,5 (m, 1H, Ci2,-H), 7,05-7,2 (m, 3H, C<>,-Cn,-H), 6,70 (s, 1H, Cs-H), 6,36 (s, IH, C12-H), 5,87 (d, IH, Ci4-H), 5,37 (s, 1H, Cn-H), 5,20 (d, 1H, Cis-H), 4,75,4,15 (2H, JabIOHz, >Na-CH:-0),4,0(s, IH, C2-H), 3,78,3,75 (2s, 6H, CO2CH3), 3,63 (s, 3H, C11-OCH3), 2,75(s, IH, C2iH),2,l (s,3H, OCOCHs), 0,95-0,70 (12H, CHs-Gruppen). 1 H NMR (CDCh, 100 MHz): 5 8.1 (s, 1H, NaH), 7.5 (m, 1H, Ci2, -H), 7.05-7.2 (m, 3H, C <>, - Cn, -H), 6.70 (s, 1H, Cs-H), 6.36 (s, IH, C12-H), 5.87 (d, IH, Ci4-H), 5 , 37 (s, 1H, Cn-H), 5.20 (d, 1H, Cis-H), 4.75,4.15 (2H, JabIOHz,> Na-CH: -0), 4.0 ( s, IH, C2-H), 3.78.3.75 (2s, 6H, CO2CH3), 3.63 (s, 3H, C11-OCH3), 2.75 (s, IH, C2iH), 2, l (s, 3H, OCOCHs), 0.95-0.70 (12H, CHs groups).
MS m/e: 882 (M+, 100%), 864,851,823,810,779,751,723, 651,650, 514, 355,346,329,154. MS m / e: 882 (M +, 100%), 864,851,823,810,779,751,723, 651,650, 514, 355,346,329,154.
Beispiel 3 Example 3
N-Desmethyl-N-(heptoxymethyl)-vinblastin Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise, verwendet aber als Reagens 3,7 ml 1-Heptanol. Die Reaktionszeit beträgt etwa 90 Minuten. Durch Aufarbeiten des Reaktionsgemisches werden etwa 4 g Rohprodukt erhalten, das in 30 ml Dichlormethan gelöst und auf eine Kieselgel 60-Säule aufgebracht wird. Eluiert wird mit Dichlormethan. Es werden Fraktionen zu je 10 ml aufgefangen. Die ersten 300 ml enthalten kein Alkaloid. Das Eluieren wird mit 3% Methanol enthaltendem Dichlormethan fortgesetzt. Die ersten 120 ml des nun erhaltenen Eluates enthalten das Zielprodukt. Ausbeute: 21%, Schmelzpunkt: 200-205°C (Aceton-Äther). N-Desmethyl-N- (heptoxymethyl) vinblastine The procedure described in Example 2 is followed, but 3.7 ml of 1-heptanol are used as the reagent. The response time is approximately 90 minutes. Working up the reaction mixture gives about 4 g of crude product, which is dissolved in 30 ml of dichloromethane and applied to a silica gel 60 column. It is eluted with dichloromethane. Fractions of 10 ml each are collected. The first 300 ml contain no alkaloid. Elution is continued with dichloromethane containing 3% methanol. The first 120 ml of the eluate now obtained contains the target product. Yield: 21%, melting point: 200-205 ° C (acetone ether).
IR (KBr): 3450 (OH, NH), 1740 (CO2CH3), 1610,1220 cm~' (OAc). IR (KBr): 3450 (OH, NH), 1740 (CO2CH3), 1610.1220 cm ~ '(OAc).
'H-NMR (CDCb, 100 MHz): 5 8,07 (s, 1H, NaH), 7,52 (m, 1H, Ci2,-H), 7,2-7,02 (m, 3H, Cs.-Cn.-H), 6,70 (s, 1H, Cs-H), 6,35 (s, IH, C12—H), 5,85 (dd, 1H, Cw-H), 5,39 (s, 1H, Cn-H), 5,30 (d, 1H, Cis-H), 4,75,4,15 (2H, JabIOHz, >Na-CH2-O-), 4,0(s, IH, C2-H), 3,803,75 (2s, 6H, CO2CH3), 3,65 (s, 3H, C11-OCH3), 2,75 (s, IH, C21-H), 2,10(s, 1H, OCOCHs), 0,7-1,0 (3t, 9H, CHs-Gruppen). 'H NMR (CDCb, 100 MHz): 5 8.07 (s, 1H, NaH), 7.52 (m, 1H, Ci2, -H), 7.2-7.02 (m, 3H, Cs .-Cn.-H), 6.70 (s, 1H, Cs-H), 6.35 (s, IH, C12-H), 5.85 (dd, 1H, Cw-H), 5.39 (s, 1H, Cn-H), 5.30 (d, 1H, Cis-H), 4.75,4.15 (2H, JabIOHz,> Na-CH2-O-), 4.0 (s, IH, C2-H), 3.803.75 (2s, 6H, CO2CH3), 3.65 (s, 3H, C11-OCH3), 2.75 (s, IH, C21-H), 2.10 (s, 1H, OCOCHs), 0.7-1.0 (3t, 9H, CHs groups).
MS m/e: 924 (M+, 100%), 906, 893, 865, 822, 810,765,751, 737,651,650,649,469,455,355,282,154, 135, 122. MS m / e: 924 (M +, 100%), 906, 893, 865, 822, 810,765,751, 737,651,650,649,469,455,355,282,154, 135, 122.
Beispiel 4 Example 4
N-Desmethyl-N-(benzyloxymethyl)-vinblastin Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man statt des Isobutanols 4,3 ml Ben-zylalkohol verwendet. Nach 45 Minuten Reaktionszeit werden 4 ml eines Rohproduktes öliger Konsistenz erhalten, welches mittels präparativer Papierchromatographie (Adsorbens: Kieselgel PF254+366', Lösungsmittelgemisch: Gemisch aus 100 ml Dichlormethan und 8 ml Methanol) isoliert wird. Ausbeute: 75 mg (15%), Schmp.: 215-218°C (Methylenchlorid-Äther). N-Desmethyl-N- (benzyloxymethyl) vinblastine The procedure described in Example 2 is followed, with the difference that 4.3 ml of benzyl alcohol are used instead of the isobutanol. After a reaction time of 45 minutes, 4 ml of a crude oily consistency product are obtained, which is isolated by means of preparative paper chromatography (adsorbent: silica gel PF254 + 366 ', solvent mixture: mixture of 100 ml dichloromethane and 8 ml methanol). Yield: 75 mg (15%), mp: 215-218 ° C (methylene chloride ether).
IR (KBr): 3400 (OH, NH), 1740 (CO2CH3), 1610,1230 cm"1 (OAc). IR (KBr): 3400 (OH, NH), 1740 (CO2CH3), 1610, 1230 cm "1 (OAc).
'H-NMR (CDCb, 100 MHz): 5 3,07 (s, 1H, NaH), 7,52 (m, 1H, Ci2,-H), 7,2-7,8 (m, 3H, Cv-Cii,-H), 3H aromatisch), 6,75 (s, 1H, Co-H), 6,20(s, IH, C12-H), 5,85 (dd, 1H, Cm-H), 5,41 (s, 1H, Cn-H), 5,30 (d, 1H, Cis-H), 4,80,4,20 (2H, Jab 10 Hz, >Na-CH2-0-), 4,40 (s, 2H, Benzyl-CH2), 4,00 (s, 1H, C2-H), 3,70,3,68 (2s, 6H, CO2CH3), 3,63 (s, 3H, C11-OCH3), 2,75 (s, IH, C21-H), 1,0-0,70 (2t, 6H, CHs-Gruppen). 'H NMR (CDCb, 100 MHz): 5 3.07 (s, 1H, NaH), 7.52 (m, 1H, Ci2, -H), 7.2-7.8 (m, 3H, Cv -Cii, -H), 3H aromatic), 6.75 (s, 1H, Co-H), 6.20 (s, IH, C12-H), 5.85 (dd, 1H, Cm-H), 5.41 (s, 1H, Cn-H), 5.30 (d, 1H, Cis-H), 4.80.4.20 (2H, Jab 10 Hz,> Na-CH2-0-), 4 , 40 (s, 2H, benzyl-CH2), 4.00 (s, 1H, C2-H), 3.70, 3.68 (2s, 6H, CO2CH3), 3.63 (s, 3H, C11- OCH3), 2.75 (s, IH, C21-H), 1.0-0.70 (2t, 6H, CHs groups).
MS m/e: 916 (M+, 100%), 885, 857, 822, 810,796,779,757, 751,737,651,650,649,514,355,346,329,282,154, 135. MS m / e: 916 (M +, 100%), 885, 857, 822, 810,796,779,757, 751,737,651,650,649,514,355,346,329,282,154, 135.
Beispiel 5 Example 5
N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-vinblastin 5 g (5,5 mMol) Vinblastinsulfat werden in 150 ml Wasser gelöst. Die Vinblastinbase wird durch Zusatz von konzentriertem Ammoniak (pH 8) freigesetzt und mit viermal 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. 4 g Vinblastinbase werden erhalten. Die Substanz wird in einem Gemisch aus 1000 ml alkoholfreiem Dichlormethan, 120 ml Essigsäure und 6 ml Methanol gelöst und die Lösung auf —55°C gekühlt. Zu der Lösung wird innerhalb von etwa 5 Minuten die auf -55°C gekühlte Lösung von 2,5 g (25 mMol) Chromtrioxyd in 470 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -55°C 45 Minuten lang gerührt und dann in ein Gemisch aus 940 ml konzentriertem Ammoniak und 940 ml Eiswasser eingegossen. Dabei wird darauf geachtet, dass die Temperatur s N-Desmethyl-N- (methoxymethyl) vinblastine 5 g (5.5 mmol) of vinblastine sulfate are dissolved in 150 ml of water. The vinblastine base is released by adding concentrated ammonia (pH 8) and extracted with four 50 ml portions of dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo. 4 g of vinblastine base are obtained. The substance is dissolved in a mixture of 1000 ml of alcohol-free dichloromethane, 120 ml of acetic acid and 6 ml of methanol and the solution is cooled to -55 ° C. The solution, cooled to -55 ° C., of 2.5 g (25 mmol) of chromium trioxide in 470 ml of acetic anhydride is added to the solution within about 5 minutes. The reaction mixture is stirred at -55 ° C for 45 minutes and then poured into a mixture of 940 ml of concentrated ammonia and 940 ml of ice water. Care is taken to ensure that the temperature s
10 10th
IS IS
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
648320 648320
8 8th
nicht über 30°C ansteigt. Dann werden die Phasen voneinander getrennt, und die organische Phase wird mit 1 Liter l%igem Ammoniak ausgeschüttelt. Dann wird die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen 3,8 g Rohprodukt werden säulenchromatographisch gereinigt. Die Säule besteht aus 230 g Aluminiumoxyd der Aktivität II-III (Brockmann) und wird mit Benzol konditioniert. Das Rohprodukt wird in 20 ml eines im Verhältnis 8:2 bereiteten Gemisches aus Benzol und Chloroform gelöst und auf die Säule aufgegeben. Eluiert wird mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch (etwa 8 Liter), und es werden Fraktionen zu je 100 ml aufgefangen. Die eine identische Substanz enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft (Adsorbens: Silikagel; Fliessmittel: Benzol, Äthanol, Diäthyl-amin, Diäthyläther im Verhältnis 5:5:5:100). 2,1 g Produkt werden erhalten. Nach Umkristallisieren aus 6 ml Äthanol beträgt die Ausbeute 1,5 g. Die physikalischen Konstanten stimmen mit denen des Produktes gemäss Beispiel 1 überein. does not rise above 30 ° C. The phases are then separated and the organic phase is shaken out with 1 liter of 1% ammonia. The organic phase is then separated off, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The 3.8 g of crude product obtained are purified by column chromatography. The column consists of 230 g of activity II-III aluminum oxide (Brockmann) and is conditioned with benzene. The crude product is dissolved in 20 ml of a mixture of benzene and chloroform prepared in a ratio of 8: 2 and applied to the column. Elute with the same solvent mixture (about 8 liters), and 100 ml fractions are collected. The fractions containing an identical substance are combined and evaporated (adsorbent: silica gel; flow agent: benzene, ethanol, diethylamine, diethyl ether in a ratio of 5: 5: 5: 100). 2.1 g of product are obtained. After recrystallization from 6 ml of ethanol, the yield is 1.5 g. The physical constants correspond to those of the product according to Example 1.
Beispiel 6 Example 6
N-Desmethyl-N-(propoxymethyl)-vinblastin Man arbeitet auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt Methanol 4,5 ml Propanol. 0,6 g des obigen Produktes werden erhalten, das bei 200-210°C schmilzt. [a]o = +31,2° (c=l, Chloroform). N-Desmethyl-N- (propoxymethyl) vinblastine The procedure described in Example 5 is followed, but 4.5 ml of propanol are used instead of methanol. 0.6 g of the above product are obtained, which melts at 200-210 ° C. [a] o = + 31.2 ° (c = 1, chloroform).
'H-NMR (CDCb, 100 MHZ): 5 9,05 (s, 1H, Cie-OH), 8,06 (s, 1H, NaH), 7,34 (m, 1H, Ci2,-H), 7,34-7,12 (m, 3H, Cs, -Cn,-H), 6,68 (s, 1H, Cs-H), 6,35 (s, 1H,Ci2-H), 5,84 (dd, IH, Ci4—H), 5,36 (s, IH, Cit-H), 5,28 (d, IH, C15-H), 4,75, 4,15 (2H, Jab 10 Hz, Na-Cto-O-),4,18 (s, IH, C2-H), 3,78(s, 3H, CO2CH3), 3,75 (s, 3H, C11-OCH3), 3,62 (s, 3H, CO2CH3), 2,73 (s, IH, C21-H), 2,09 (s, 3H, OCOCHs), 0,65-0,94 (m, 9H, CH3-Gruppen) 'H NMR (CDCb, 100 MHz): 5 9.05 (s, 1H, Cie-OH), 8.06 (s, 1H, NaH), 7.34 (m, 1H, Ci2, -H), 7.34-7.12 (m, 3H, Cs, -Cn, -H), 6.68 (s, 1H, Cs-H), 6.35 (s, 1H, Ci2-H), 5.84 (dd, IH, Ci4-H), 5.36 (s, IH, Cit-H), 5.28 (d, IH, C15-H), 4.75, 4.15 (2H, Jab 10 Hz, Na-Cto-O -), 4.18 (s, IH, C2-H), 3.78 (s, 3H, CO2CH3), 3.75 (s, 3H, C11-OCH3), 3.62 (s , 3H, CO2CH3), 2.73 (s, IH, C21-H), 2.09 (s, 3H, OCOCHs), 0.65-0.94 (m, 9H, CH3 groups)
Beispiel 7 Example 7
N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-vinblastin Man arbeitet auf die in dem Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Ausgangssubstanz statt des Vinblastin-sulfates Vinblastin-dihydrochlorid. Die physikalischen Konstanten des in 28%iger Ausbeute erhaltenen Produktes stimmen mit den im Beispiel 1 angegebenen überein. N-Desmethyl-N- (methoxymethyl) vinblastine The procedure described in Example 1 is followed, but vinblastine dihydrochloride is used instead of the vinblastine sulfate. The physical constants of the product obtained in 28% yield correspond to those given in Example 1.
Beispiel 8 Example 8
N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-vinblastin Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Lösungsmittel statt des Dichlormethans s alkoholfreies Chloroform, Dichloräthan oder Aceton. Ausbeute: 40-50% (abhängend von dem verwendeten Lösungsmittel). Die physikalischen Daten stimmen mit den im Beispiel 1 angegebenen überein. N-Desmethyl-N- (methoxymethyl) vinblastine The procedure described in Example 1 is followed, but alcohol-free chloroform, dichloroethane or acetone is used instead of dichloromethane. Yield: 40-50% (depending on the solvent used). The physical data correspond to those given in Example 1.
10 Beispiel 9 10 Example 9
N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-20'-desoxy-leurosidin 60 mg (0,067 mMol) 20'-Desoxy-leurosidinsulfat (welches durch in Methanol mit Palladiumkohle durchgeführte kataly-tische Hydrierung des 3', 4'-Anhydro-vinblastins und is anschliessender Sulfatbildung hergestellt wurde) werden in einem Gemisch aus 20 ml absolutem Dichlormethan, 1,5 ml Eisessig und 0,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf —55°C gekühlt und mit einer auf —55°C gekühlten Lösung von 30 mg (0,3 mMol) Chromtrioxyd in 3,5 ml Essigsäurean-20 hydrid versetzt. Die Reaktion läuft innerhalb von 60 Minuten ab. Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus 12 ml konz. Ammoniak und 12 g Eis eingegossen. Wenn sich die Phasen voneinander getrennt haben, wird die wässrige Phase dreimal mit 10 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die ver-25 einigten organischen Phasen werden zweimal mit 10 ml 1:1 verdünntem Ammoniak und dann mit 2x5 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird die organische Phase eingedampft. 48 mg Rohprodukt werden erhalten, welches säulenchromatographisch gereinigt wird (Adsorbens: Silikagel 30 0,040-0,063 mm, Merck, Art. 9385; Lösungsmittel: Dichlormethan, dann 3% Methanol enthaltendes Dichlormethan). 18 mg (32%) Produkt werden erhalten, das unter Zersetzung bei 185-190°C schmilzt. [a]d = +50 (c = 1, Chloroform). IR (KBr): 3400 (NH), 1720(C02CH3), 1610,1230 cm"' (OAc) 35 Als Nebenprodukt bei der Chromatographie können 46 mg (22%) N-Desmethyl-N-formyl-20'-desoxy-leurosidin gewonnen werden. Schmp.: 205-210° (Zersetzung), [a]D = +54° (c=l, Chloroform) N-Desmethyl-N- (methoxymethyl) -20'-deoxy-leurosidine 60 mg (0.067 mmol) 20'-deoxy-leurosidine sulfate (which is obtained by catalytic hydrogenation of 3 ', 4'-anhydro-vinblastine in methanol with palladium-carbon and is then produced sulfate) are dissolved in a mixture of 20 ml of absolute dichloromethane, 1.5 ml of glacial acetic acid and 0.5 ml of methanol. The solution is cooled to -55 ° C and a solution of 30 mg (0.3 mmol) of chromium trioxide in 3.5 ml of acetic anhydride, cooled to -55 ° C, is added. The reaction takes place within 60 minutes. The reaction mixture is concentrated in a mixture of 12 ml. Poured in ammonia and 12 g of ice. When the phases have separated from one another, the aqueous phase is shaken out three times with 10 ml of dichloromethane. The combined organic phases are washed twice with 10 ml of 1: 1 diluted ammonia and then with 2x5 ml of water. After drying, the organic phase is evaporated. 48 mg of crude product are obtained, which is purified by column chromatography (adsorbent: silica gel 30 0.040-0.063 mm, Merck, Art. 9385; solvent: dichloromethane, then dichloromethane containing 3% methanol). 18 mg (32%) of product are obtained, which melts at 185-190 ° C. with decomposition. [a] d = +50 (c = 1, chloroform). IR (KBr): 3400 (NH), 1720 (C02CH3), 1610.1230 cm "'(OAc) 35 46 mg (22%) N-desmethyl-N-formyl-20'-deoxy- leurosidine, mp: 205-210 ° (decomposition), [a] D = + 54 ° (c = l, chloroform)
40 'H-NMR des Hauptproduktes (CDCb): 8 7,95 (s, 1H, Na-H), 7,54 (m, IH, C12-H), 7,2-7,1 (m,3H, C9,-Cii,-H), 6,56 (s, 1H, C9-H), 6,11 (s, 1H, Ci2-H), 5,87 (dd, 1H, Cm-H), 5,46 (s, IH, C17-H), 5,37 (d, 1H, Cis-H), 4,72,4,15 (2H, >Na-CH2-0-), 3,80,3,75,3,61 (9H, CO2CH3, C11-OCH3), 2,11 (s, 1H, 45 OCOCH3), 1,0-0,6 (6H, CHs-Gruppen). 40 'H NMR of the main product (CDCb): 8 7.95 (s, 1H, Na-H), 7.54 (m, IH, C12-H), 7.2-7.1 (m, 3H, C9, -Cii, -H), 6.56 (s, 1H, C9-H), 6.11 (s, 1H, Ci2-H), 5.87 (dd, 1H, Cm-H), 5, 46 (s, IH, C17-H), 5.37 (d, 1H, Cis-H), 4.72.4.15 (2H,> Na-CH2-0-), 3.80.3.75 , 3.61 (9H, CO2CH3, C11-OCH3), 2.11 (s, 1H, 45 OCOCH3), 1.0-0.6 (6H, CHs groups).
B B
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