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PATENTANSPRÜCH E 1. Verbindungen der Formel I,
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worin R, für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder dessen physiologisch hydrolisierbare Ester, Alkoxyalkyl mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen steht, R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio, wobei die Alkylgruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen, bedeutet, R3 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen und R4 für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
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worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, und entweder Z und Y zusammen eine zweite Bindung zwischen dem Stickstoff- und dem Kohlenstoffatom bedeuten, und X eine abspaltbare Gruppe bedeutet, oder Z für Wasserstoff und Y und X zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für die Gruppe )C=O stehen, mit Verbindungen der Formel III,
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worin Rl obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
3. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel 1.
Die Erfindung betrifft organische Verbindungen der Formel I,
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worin Rl für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder dessen physiologisch hydrolisierbare Ester, Alkoxyalkyl mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen steht, R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio, wobei die Alkylgruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen, bedeutet, R3 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen und R4 für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mitl bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, ihre Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Jedes 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio besitzt vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 und 2 Kohlenstoffatome. Hydroxy- alkyl enthält vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome. Die Hydroxylgruppe in freier oder veresterter Form steht vorzugsweise nicht an dem an das Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom. Der Alkoxyrest im Alkoxyalkyl befindet sich vorzugswiese in Endstellung der Alkylenkette, die vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome, insbesondere 2 Kohlenstoffatome, besitzt. Der Alkoxyrest im Alkoxyalkyl steht vorzugsweise für Methoxy. Cycloalkyl oder der Cycloalkylteil von Cycloalkylalkyl bedeutet zweckmässigerweise Cyclopropyl oder Cyclopentyl. Der Alkylteil von Cycloalkyl steht zweckmässigerweise für Methyl. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Chlor.
R2 steht vorzugsweise in Stellung 7 oder 8, insbesondere in Stellung 7.
Physiologisch hydrolisierbare Ester sind solche Ester, die unter physiologischen Bedingungen zu entsprechenden Derivaten mit einer Hydroxyalkylpiperazinylgruppe verseift werden. Solche Ester leiten sich insbesondere von G-ls- Alkancarbonsäuren, C3-7-Cycloalkancarbonsäuren, Benzoesäure oder Phenyl(C2-7)alkancarbonsäuren, worin der Phenylring gegebenenfalls durch Cl4-Alkyl monosubstituiert ist oder durch Halogen mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert oder durch Cl-Alkoxy mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiert ist, ab.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II,
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worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, und entweder Z und Y zusammen eine zweite Bindung zwischen dem Stickstoff- und dem Kohlenstoffatom bedeuten, und X eine abspaltbare Gruppe bedeutet, oder Z für Wasserstoff und Y und X zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für die Gruppe =C=O stehen, mit Verbindungen der Formel III.
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worin Rl obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Das Verfahren kann in einer für die Herstellung analoger Verbindungen bekannten Weise durchgeführt werden.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II, worin Z und Y zusammen eine zweite Bindung bedeuten und die abspaltbare Gruppe X beispielsweie für Halogen, insbesondere für Chlor, Sulfhydril, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, p-Nitrobenzylthio oder Tosyloxy steht, erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Xylol, Toluol oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 50 und 1 700C. Gelangen Verbindungen der Formel II, worin Z für Wasserstoff und Y und X zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für die Gruppe )C=O stehen, zum Einsatz, so werden diese vorzugsweise zuerst mit Triäthyloxoniumtetrafluorborat reagieren gelassen und das Reaktionsprodukt danach mit Verbindungen der Formel III umgesetzt.
Die Reaktionstemperatur beträgt zwischen 80 und 120"C. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, dass man zur Reaktion mit entsprechenden Verbindungen der Formel II die Verbindungen der Formel III in Form ihrer Komplexe mit einem Chlorid eines Metalls der Gruppe IVb des Periodischen Systems, insbesondere Titantetrachlorid, verwendet. Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Triäthylamin oder eines Überschusses der Verbindung der Formel III, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Anisol, bei Temperaturen von 50 bis 1 20 C.
Die Ausgangsverbindungen können in an sich bekannter Weise, z.B. wie hier beschrieben, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Als Säuren sind z.B. Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure geeignet.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakologische Wirkungen aus und sind daher als Heilmittel verwendbar. Insbesondere besitzen sie eine neuroleptische Wirkung und sind daher als Neuroleptika, beispielsweise zur Behandlung von psychotischen Störungen, wie Schizophrenie, verwendbar. Diese Wirkung zeigt sich beispielsweise in der Hemmung der Lokomotion bei Mäusen. In diesem Test wird Gruppen zu je 3 männlichen Mäusen (18-24 g, OF-l, Sandoz Basel) Versuchssubstanz in Dosen von 3.2, 10, 32, 100 und 320 mg p.o. verabreicht. 60 Minuten nach der Verabreichung wurden die Mäuse individuell beobachtet und deren Lokomotion mit der Kontrolle verglichen. Die Lokomotion wurde entweder als unverändet, deutlich stärker oder schwächer, sehr viel stärker oder schwächer, oder als vollständig gehemmt bewertet.
Die Verbindungen zeigen in diesem Test eine minimale effektive Dosis von ca. 3,2 bis 32 mg/kg p.o.; die EDmin der Verbindung von Beispiel 1 beträgt 3,2 mg/kg, die EDmin von Clozapin ist grösser als 3,2 mg/kg.
Die Verbindungen der Formel I binden ferner an die 3H-Spiperonbindungsstellen im Gehirn [modifizierte Methode nach Leysen et al, Biochem. Pharmac. 27, 307 (1978)]. Der Test wird wie folgt durchgeführt: Frisches Kalbsstriatum wird in 25fachem Volumen Tris-Puffer (pH 7,7 50 mM, 120 mM Natriumchlorid) homogenisiert und zentrifugiert. Der Bodensatz wird in dem 22fachen Volumen Tris Puffer suspendiert, bei 37"C 15 Minuten inkubiert, zentrifugiert und der Bodensatz wieder in dem 300fachen Volumen Tris-Puffer suspendiert.
Die Zusammensetzung der Ansätze war wie folgt: 45 mM Tris-Puffer pH 7,7, 108 mM Natriumchlorid, Membranen entsprechend 6 mg des ursprüng lichen Gewichtes des Gewebes, 0,1 nM 3H-Spiperon, 5 x x 10-7 l0- M Cinanserin zur Abdeckung von 5-HT2-Rezeptoren und 1 I1M unmarkiertes Spiperon für die Erfassung der unspezifischen Bindung. Zur Bestimmung der Hemmung der spezifischen Bindung von 3-Spiperon wurden die Versuchsverbindungen in Konzentrationen von 1 nM bis 10 uM zugegeben (5 bis 9 verschiedene Konzentrationen, jeweils im Doppel).
Nach einer Inkubation bei Zimmertemperatur während 40 Minuten wurde schnell durch ein Whatman GF/B-Filter filtriert, die Rückstände 2mal mit 5 ml eiskaltem Trispuffer gewaschen und im Szintillator gemessen. Die ICso der Verbindungen liegt zwischen 300 und 3000 nM.
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine starke Affinität zu 3H-Clozapin-Bindungsstellen in vitro [modifizierter Test nach D. Hauser et al., Life Sci., 23, 557(1978). Der Test wird wie folgt beschrieben durchgeführt:
Frischer Kalbscortex wurde im 19fachen Volumen Tris Puffer (50 mM, pH 7,4) homogenisiert und zentrifugiert. Der Bodensatz wurd im 400fachen Volumen Tris-Puffer resuspendiert, und diese Suspension für die Versuche verwendet.
Die Zusammensetzung der Ansätze (Endvolumen 2 ml) war wie folgt: 50 mM Tris-Puffer pH 7,4, Membranen entsprechend 4,5 mg des ursprünglichen Gewichtes des Gewebes, 0,65 nM 3H-Clozapin. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 uM unmarkiertem Clozapin erfasst. Zur Bestimmung der Hemmung der spezifischen Bindung von 3H-Clozapin wurden die Versuchsverbindungen in Konzentrationen von 1 nM bis 10 uM zugegeben (5-9 verschiedene Konzentrationen jeweils im Doppel). Nach einer Inkubation bei Zimmertemperatur während 40 Minuten wurde schnell durch ein Whatman GF/B-Filter filtriert, die Rückstände 2mal mit 5 ml eiskaltem Tris-Puffer gewaschen und im Szintillator gemessen. Die IC5o des Beispiels 1 beträgt 335, diejenige von Clozapin 11.
Für die Anwendung als Neuroleptikum hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 0,1 mg bis ca. 100 mg pro kg Tierkörpergewicht. Diese Menge kann auch in kleineren Dosen 2- bis 4mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Bei grösseren Säugetieren soll die täglich zu verabreichende Menge von ca.
25 bis ca. 600 mg betragen. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von ca. 6 bis ca. 300 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Testergebnisse für die übrigen Verbindungen können in üblicher Weise erhalten werden. Geeignete Tagesdosen können aufgrund ihrer relativen Potenz zur Standard-Substanz berechnet werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ferner eine antidepressive Wirkung, wie dies den Resultaten der entsprechenden Tests zu entnehmen ist, beispielsweise eines Tests, worin die Aufhebung der durch Tetrabenazin bewirkten
Katalepsie und Ptosis an Ratten festgestellt wird [modifizierte Methode nach Stille, Arzneimittelforschung 14, 534 (1964)]. Der Test wird wie folgt durchgeführt: Gruppen von 6
Ratten (Sprague-Dawley Abstammung, männliche und weibliche, 120-160 g, Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, Bundesrepublik Deutschland) wird die Versuchssubstanz in einer
Dosis von ca. 5 bis 20 mg/kg i.p. 30 Minuten vor der Administration von 10 mg/kg i.p. Tetrabenazin verabreicht. 40
Minuten nach der Tetrabenazin-Verabreichung wird die Katalepsiejeder Ratte durch Placieren der Vorderpfoten auf einen 7 cm hohen Holzblock gemessen.
Die Zeit, in der das Tier in dieser unnatürlichen Stellung verbleibt, wird bis zu einem Maximum von 45 Sekunden gmessen. Sofort nach Bestimmung der Katalepsie wird die Ptosis an einer 4-Punkte-Skala bewertet. Das Fehlen von Ptosis wird mit 1, das vollständige Augenschliessen mit 4 bewertet. Die Werte von den separat bewerteten Augen werden summiert, so dass der maximale Wert von 8 möglich ist. Wurde eine Katalepsie von 30 Sekunden oder kürzer beobachtet, so wurde die Tetrabenazin-induzierte Katalepsie als antagonisiert angesehen.
Ratten mit einer Ptosis-Wertung von weniger als 3 wurden als geschützt gegen die ptotische Wirkunge von Tetrabenazin angesehen. Diese Prozedur wurde 60 Minuten nach der Tetrabenazin-Verabreichung wiederholt. Aufgrund dieser Wirkung sind die Verbindungen der Formel I als Antidepressiva verwendbar.
Die für diese Anwendung zu verabreichende Dosis hängt von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Zufriedenstellende Resultate erhält man bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer täglichen Dosis von ca. 0,5 mg bis ca. 30 mg/kg Tierkörpergewicht, zweckmässigerweise verabreicht in mehreren Teilmengen 2- bis 4mal täglich oder in Retardform. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge zwischen ca. 25 und ca.500 mg angezeigt. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll ca. 6 bis ca. 250 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I wirken ferner einschlaffördernd und schlafvermehrend, wie mit Hilfe entsprechender Testmethoden nachgewiesen werden kann. Beispielswiese verlängern die Verbindungen der Formel I die Schlafphase II und reduzieren die Wachphase bei Ratten nach Verabreichung in Dosen von 2 bis 80 mg/kg p.o.
[Methode nach H. Kleinlogel, European J. Pharmacol. 33, 159-163 (1975)]. Die Verbindungen der Formel I sind daher als Schlafmittel verwendbar.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer Dosis von ca. 0,05 mg bis ca. 80 mg pro kg Tierkörpergewicht, zweckmässigerweise verabreicht in einer Einzeldosis kurz vor der Schlafenszeit. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von ca. 1 bis ca. 100 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw.
von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
Beispiel
4-(4-Methyl-1 -piperazinyl)- 1 OH-furo[3 ,2-c][ 1 ]benzazepin
8 g 5,1 0-Dihydro-4H-furo[3,2-c]benzazepin-4-on werden mit 30,5 g Triäthyloxoniumtetrafluoroborat 21 Stunden auf 100 C erwärmt. Hierauf werden unter Eiskühlung 61 ml
N-Methylpiperazin vorsichtig zugegeben und 3 Stunden auf 100 C erwärmt. Die dunkle Lösung wird auf ein Gemisch von Eiswasser und Toluol gegossen. Von unlöslichen Flocken wird abfiltiert, die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Aus dieser organischen Phase werden durch fraktoinierte Extraktion auf an sich bekannte Weie einerseits etwas unverändertes Edukt als Neutralteil, andererseits als basischer Anteil ein braunes, viskoses Öl erhalten.
Letzteres wird durch Alox neutral filtriert, mit Methylenchlorid eluiert und im Vakuum eingedampft. Der farblose Rückstand wird in Diäthyläther/Hexan zur Kritallisation gebracht, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 103 bis 105"C erhält.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 5,10-Dihydro4H-furo [3,2-c][l]benzazepin-4-on kann, wie im folgenden beschrieben, hergestellt werden: a) 2-Nitro-ss-oxo-benzenbutansäureäthylester
10 g 2-Nitro-ss-oxo-benzenbutyronitril (Herstellung gemäss Literatur: Ch. W. Muth et al. J.Org. Chem. 25, 736, 739 [1960]) werden in 700 ml Essigsäureäthylester bei Raumtemperatur gelöst. Nun werden 6,9 g (= 9 ml) abs. Äthanol zugegeben. Bei einer Innentemperatur von 3 bis 5"C wird 1 Stunde lang Chlorwasserstoffgas eingeleitet und 20 Stunden bei 5"C stehen gelassen. Nun wird auf Raumtemperatur gebracht, wobei ein Teil des überschüssig gelösten Chlorwasserstoffgases entweicht.
Unter Eiskühlung werden innert weniger Minuten 600 g Eis eingetragen und 1 Stunde intensiv weitergerührt. Es werden 800 ml Wasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Di-iso-propyläther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 55 bis 56"C erhält.
b) 2-[(2-Nitrophenyl)methyl]-3-furancarbonsäureäthyl- ester
10 g des unter a) beschriebenen Reaktionsproduktes werden in 50 ml Pyridin gelöst. Darauf werden 13,8 g einer 45%igen wässrigen Lösung von Chloracetaldehyd innert 15 Minuten bei Raumtemperatur zugetropft und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die rotbraune lösung wird mit Eiswasser und Methylenchlorid versetzt, worauf mit konzentrierter Salzsäure angesäuert wird. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird auf Kieselgel 60 (0,040 bis 0,063 mm) mit Toluol-Essigsäureäthylester 95:5 chromatographiert, wobei die Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wird.
c) 2-[(2-Aminophenyl)methyl]-3-furancarbonsäureäthyl- ester
5,1 g des unter b) beschriebenen Reaktionsproduktes werden mit 100 ml Essigester versetzt; hierauf werden 2 bis 3 g Ranex-Nickel (unter Essigester) zugegeben und mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert.
Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abgesaugt, mit etwas Essigester nachgewaschen und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung als farbloses viskoses Öl erhalten wird.
d) 5,10-Dihydro-4H-furo[3,2-c][l]benzazepin-4-on
36,1 g des unter c) beschriebenen Reaktionsproduktes werden mit 720 ml Toluol und 10,1 g Lithiumamid versetzt und 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Die dunkle Suspension wird mit 1 Liter Essigester, Eiswasser und 2N Essigsäure verrührt, die organische Phase abgetrennt, mit Waser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Diese Lösung wird durch Alox neutral filtriert, mit Essigester eluiert und im Vakuum eingedampft. Die dabei erhaltenen
Kristalle werden mit etwas Diäthyläther verrührt, abgesaugt und getrocknet, wobei man die Titelverbindung vom smp.
192-194"C erhält.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 und unter Verwnedung entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I: Beispiel Rl R2 R3 R4 Smp. C a H H H H b CH3 7-C1 H H
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PATENT CLAIMS E 1. Compounds of formula I,
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wherein R represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, hydroxyalkyl having a maximum of 4 carbon atoms or its physiologically hydrolyzable esters, alkoxyalkyl having a maximum of 6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms or phenylalkyl having 7 to 9 carbon atoms R 2 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl or alkyl, alkoxy or alkylthio, where the alkyl groups each have 1 to 4 carbon atoms, R 3 is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or halogen and R4 is hydrogen, halogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms stand, and their acid addition salts.
2. Process for the preparation of compounds of formula 1, characterized in that compounds of formula II,
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wherein R2, R3 and R4 are as defined above, and either Z and Y together represent a second bond between the nitrogen and the carbon atom, and X represents a removable group, or Z represents hydrogen and Y and X together with the carbon atom to which they are bonded, stand for the group) C = O, with compounds of the formula III,
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where Rl has the above meaning, implemented.
3. Remedies, characterized by a content of compounds of formula 1.
The invention relates to organic compounds of the formula I
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wherein Rl is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, hydroxyalkyl having a maximum of 4 carbon atoms or its physiologically hydrolyzable ester, alkoxyalkyl having a maximum of 6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms or phenylalkyl having 7 to 9 carbon atoms R 2 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl or alkyl, alkoxy or alkylthio, where the alkyl groups each have 1 to 4 carbon atoms, R 3 is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or halogen and R 4 is hydrogen, halogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms stand, their acid addition salts and a process for their preparation.
Each alkyl, alkoxy or alkylthio containing 1 to 4 carbon atoms preferably has 1 to 4 carbon atoms, in particular 1 and 2 carbon atoms. Hydroxyalkyl preferably contains 2 or 3 carbon atoms. The hydroxyl group in free or esterified form is preferably not on the carbon atom bound to the nitrogen atom. The alkoxy radical in the alkoxyalkyl is preferably in the end position of the alkylene chain, which preferably has 2 or 3 carbon atoms, in particular 2 carbon atoms. The alkoxy radical in the alkoxyalkyl is preferably methoxy. Cycloalkyl or the cycloalkyl part of cycloalkylalkyl expediently means cyclopropyl or cyclopentyl. The alkyl part of cycloalkyl is expediently methyl. Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine, in particular chlorine.
R2 is preferably in position 7 or 8, in particular in position 7.
Physiologically hydrolyzable esters are those esters which are saponified under physiological conditions to give corresponding derivatives with a hydroxyalkylpiperazinyl group. Such esters are derived in particular from G-ls-alkane carboxylic acids, C3-7-cycloalkane carboxylic acids, benzoic acid or phenyl (C2-7) alkane carboxylic acids, in which the phenyl ring is optionally monosubstituted by Cl4-alkyl or disubstituted by halogen mono- or identically or differently or by Cl-alkoxy is mono- or identical or different di- or identical or different trisubstituted.
According to the invention, compounds of the formula I are obtained by using compounds of the formula II
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wherein R2, R3 and R4 are as defined above, and either Z and Y together represent a second bond between the nitrogen and the carbon atom, and X represents a removable group, or Z represents hydrogen and Y and X together with the carbon atom to which they are bound, represent the group = C = O, with compounds of the formula III.
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where Rl has the above meaning, implemented.
The process can be carried out in a manner known for the preparation of analogous compounds.
The reaction of compounds of the formula II in which Z and Y together represent a second bond and the cleavable group X is, for example, halogen, in particular chlorine, sulfhydril, alkoxy or alkylthio each having 1 to 4 carbon atoms, p-nitrobenzylthio or tosyloxy Conveniently in an inert organic solvent such as xylene, toluene or dioxane at temperatures between 50 and 1700C. If compounds of the formula II in which Z is hydrogen and Y and X together with the carbon atom to which they are attached represent the group) C = O, these are preferably first reacted with triethyloxonium tetrafluoroborate and the reaction product thereafter implemented with compounds of formula III.
The reaction temperature is between 80 and 120 ° C. A further possibility consists in reacting the corresponding compounds of the formula II with the compounds of the formula III in the form of their complexes with a chloride of a metal from group IVb of the periodic system, in particular titanium tetrachloride, The reaction is optionally carried out in the presence of an acid-binding agent, for example triethylamine or an excess of the compound of the formula III, in an organic solvent, for example anisole, at from 50 to 120 ° C.
The starting compounds can be prepared in a manner known per se, e.g. as described here.
The compounds of formula I can be converted into their acid addition salts in a manner known per se and vice versa. As acids are e.g. Maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid are suitable.
The compounds of the formula I are notable for pharmacological effects and can therefore be used as medicaments. In particular, they have a neuroleptic effect and can therefore be used as neuroleptics, for example for the treatment of psychotic disorders such as schizophrenia. This effect can be seen, for example, in the inhibition of locomotion in mice. In this test, groups of 3 male mice (18-24 g, OF-1, Sandoz Basel) test substance in doses of 3.2, 10, 32, 100 and 320 mg po.o. administered. The mice were observed individually 60 minutes after the administration and their locomotion compared with the control. The locomotion was rated as unchanged, significantly stronger or weaker, much stronger or weaker, or as completely inhibited.
In this test, the compounds show a minimal effective dose of approx. 3.2 to 32 mg / kg p.o .; the EDmin of the compound of Example 1 is 3.2 mg / kg, the EDmin of clozapine is greater than 3.2 mg / kg.
The compounds of the formula I also bind to the 3H-spiperone binding sites in the brain [modified method according to Leysen et al, Biochem. Pharmac. 27, 307 (1978)]. The test is carried out as follows: Fresh veal striatum is homogenized in 25-fold volume of Tris buffer (pH 7.7, 50 mM, 120 mM sodium chloride) and centrifuged. The sediment is suspended in the 22-fold volume of Tris buffer, incubated at 37 ° C. for 15 minutes, centrifuged and the sediment is again suspended in the 300-fold volume of Tris buffer.
The composition of the batches was as follows: 45 mM Tris buffer pH 7.7, 108 mM sodium chloride, membranes corresponding to 6 mg of the original weight of the tissue, 0.1 nM 3H-spiperone, 5 xx 10-7 10 M cinanserin to cover 5-HT2 receptors and 1 I1M unlabeled spiperon for the detection of non-specific binding. To determine the inhibition of the specific binding of 3-spiperone, the test compounds were added in concentrations of 1 nM to 10 uM (5 to 9 different concentrations, each in duplicate).
After incubation at room temperature for 40 minutes, the mixture was quickly filtered through a Whatman GF / B filter, the residues washed twice with 5 ml of ice-cold Tris buffer and measured in a scintillator. The ICso of the connections is between 300 and 3000 nM.
The compounds of formula I have a strong affinity for 3H-clozapine binding sites in vitro [modified test according to D. Hauser et al., Life Sci., 23, 557 (1978). The test is carried out as follows:
Fresh veal cortex was homogenized in 19 times the volume of Tris buffer (50 mM, pH 7.4) and centrifuged. The sediment was resuspended in a 400-fold volume of Tris buffer and this suspension was used for the experiments.
The composition of the batches (final volume 2 ml) was as follows: 50 mM Tris buffer pH 7.4, membranes corresponding to 4.5 mg of the original weight of the tissue, 0.65 nM 3H-clozapine. Non-specific binding was detected with 1 µM unlabeled clozapine. To determine the inhibition of the specific binding of 3H-clozapine, the test compounds were added in concentrations from 1 nM to 10 uM (5-9 different concentrations, each in duplicate). After incubation at room temperature for 40 minutes, the mixture was quickly filtered through a Whatman GF / B filter, the residues washed twice with 5 ml of ice-cold Tris buffer and measured in a scintillator. The IC 50 of example 1 is 335, that of clozapine 11.
For use as a neuroleptic, the dose to be administered depends on the compound used, the mode of administration and the type of treatment. Satisfactory results are generally obtained with a daily dose of approximately 0.1 mg to approximately 100 mg per kg of animal body weight. This amount can also be administered in smaller doses 2 to 4 times a day or in extended release form. For larger mammals, the daily amount of approx.
25 to approx. 600 mg. The form suitable for oral administration should contain from about 6 to about 300 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically indifferent auxiliaries.
Test results for the other compounds can be obtained in the usual way. Suitable daily doses can be calculated based on their relative potency to the standard substance.
The compounds of formula I also have an antidepressant effect, as can be seen from the results of the corresponding tests, for example a test in which the effects caused by tetrabenazine are abolished
Catalepsy and ptosis are found in rats [modified method according to Stille, Arzneimittelforschung 14, 534 (1964)]. The test is carried out as follows: Groups of 6
Rats (Sprague-Dawley lineage, male and female, 120-160 g, Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, Federal Republic of Germany) are the test substance in one
Dose of approx. 5 to 20 mg / kg i.p. 30 minutes before administration of 10 mg / kg i.p. Tetrabenazine administered. 40
Minutes after tetrabenazine administration, catalepsy of each rat is measured by placing the front paws on a 7 cm block of wood.
The time in which the animal remains in this unnatural position is measured up to a maximum of 45 seconds. Immediately after catalepsy has been determined, the ptosis is assessed on a 4-point scale. The absence of ptosis is rated 1, the total closure of the eyes 4. The values from the separately evaluated eyes are summed up so that the maximum value of 8 is possible. If catalepsy of 30 seconds or less was observed, tetrabenazine-induced catalepsy was considered to be antagonized.
Rats with a ptosis score of less than 3 were considered to be protected against the ptotic effects of tetrabenazine. This procedure was repeated 60 minutes after the administration of tetrabenazine. Because of this effect, the compounds of formula I can be used as antidepressants.
The dose to be administered for this application depends on the compound used and the mode of administration and the type of treatment. Satisfactory results are obtained when compounds of the formula I are administered in a daily dose of from about 0.5 mg to about 30 mg / kg of animal body weight, expediently administered in several portions two to four times a day or in sustained release form. For larger mammals, a daily dose of between 25 and 500 mg is indicated. The form suitable for oral administration should contain about 6 to about 250 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically indifferent auxiliaries.
The compounds of formula I also have a sleep-inducing and sleep-increasing effect, as can be demonstrated with the aid of appropriate test methods. For example, the compounds of the formula I extend the sleep phase II and reduce the wake phase in rats after administration in doses of 2 to 80 mg / kg po.o.
[Method according to H. Kleinlogel, European J. Pharmacol. 33, 159-163 (1975)]. The compounds of formula I can therefore be used as sleeping pills.
For the above application, the dose to be administered depends on the compound used, the mode of administration and the type of treatment. In general, satisfactory results are obtained with a dose of about 0.05 mg to about 80 mg per kg of animal body weight, conveniently administered in a single dose shortly before bedtime. The form suitable for oral administration should contain from about 1 to about 100 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically indifferent auxiliaries.
The compounds of formula I can also be administered in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts which have the same level of activity as the free bases.
The administration of compounds of the formula I or
The salts thereof can be administered either orally in the form of tablets, granules, capsules or dragees, or parenterally in the form of injection solutions.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
example
4- (4-methyl-1-piperazinyl) - 1 OH-furo [3, 2-c] [1] benzazepine
8 g of 5.1 0-dihydro-4H-furo [3,2-c] benzazepin-4-one are warmed to 100 ° C. with 30.5 g of triethyloxonium tetrafluoroborate for 21 hours. 61 ml
Carefully add N-methylpiperazine and warm to 100 C for 3 hours. The dark solution is poured onto a mixture of ice water and toluene. Insoluble flakes are filtered off, the organic phase is separated off and washed with water. From this organic phase, by fractional extraction in a manner known per se, on the one hand somewhat unchanged starting material is obtained as a neutral part, and on the other hand a brown, viscous oil as a basic part.
The latter is filtered through Alox until neutral, eluted with methylene chloride and evaporated in vacuo. The colorless residue is brought to crystallization in diethyl ether / hexane, the title compound of mp 103 to 105 ° C. being obtained.
The 5,10-dihydro4H-furo [3,2-c] [l] benzazepin-4-one used as the starting compound can be prepared as described below: a) 2-Nitro-ss-oxo-benzenebutanoic acid, ethyl ester
10 g of 2-nitro-ss-oxobenzenebutyronitrile (preparation according to literature: Ch. W. Muth et al. J.Org. Chem. 25, 736, 739 [1960]) are dissolved in 700 ml of ethyl acetate at room temperature. Now 6.9 g (= 9 ml) abs. Ethanol added. At an internal temperature of 3 to 5 "C, hydrogen chloride gas is introduced for 1 hour and allowed to stand at 5" C for 20 hours. Now it is brought to room temperature, a part of the excess dissolved hydrogen chloride gas escaping.
With ice cooling, 600 g of ice are introduced within a few minutes and stirring is continued intensively for 1 hour. 800 ml of water are added and the mixture is extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried with sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The crystalline residue is recrystallized from di-isopropyl ether, giving the title compound of mp 55 to 56 "C.
b) 2 - [(2-Nitrophenyl) methyl] -3-furancarboxylic acid ethyl ester
10 g of the reaction product described under a) are dissolved in 50 ml of pyridine. 13.8 g of a 45% strength aqueous solution of chloroacetaldehyde are then added dropwise within 15 minutes at room temperature and the mixture is stirred for 24 hours at room temperature. Ice water and methylene chloride are added to the red-brown solution, followed by acidification with concentrated hydrochloric acid. It is extracted with methylene chloride, the organic phase washed with water, dried with sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The evaporation residue is chromatographed on silica gel 60 (0.040 to 0.063 mm) with toluene-ethyl acetate 95: 5, the title compound being obtained as a light yellow oil.
c) 2 - [(2-Aminophenyl) methyl] -3-furancarboxylic acid ethyl ester
5.1 g of the reaction product described under b) are mixed with 100 ml of ethyl acetate; Then 2 to 3 g of Ranex nickel (under ethyl acetate) are added and hydrogenated with hydrogen at room temperature and normal pressure.
After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off with suction, washed with a little ethyl acetate and evaporated in vacuo, the title compound being obtained as a colorless, viscous oil.
d) 5,10-dihydro-4H-furo [3,2-c] [l] benzazepin-4-one
36.1 g of the reaction product described under c) are mixed with 720 ml of toluene and 10.1 g of lithium amide and boiled under reflux for 5 hours. The dark suspension is stirred with 1 liter of ethyl acetate, ice water and 2N acetic acid, the organic phase is separated off, washed with water, dried with sodium sulfate and filtered. This solution is filtered through Alox until neutral, eluted with ethyl acetate and evaporated in vacuo. The received
Crystals are stirred with a little diethyl ether, suction filtered and dried, the title compound being removed from the smp.
192-194 "C.
Example 2
Analogously to Example 1 and using appropriate starting compounds, the following compounds of the formula I are obtained: Example R1 R2 R3 R4 Mp. C a H H H H b CH3 7-C1 H H