CH645648A5 - Cephalosporin-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben in antibakteriell wirkenden medikamenten. - Google Patents

Description

645 648

PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporinderivate der Formel (I)

zol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure sowie ihre Salze und die 7ß-[D -2- (6,7,8-Trihydroxychromon -3- carboxami-

in der Rt für eine substituierte oder unsubstituierte, Stickstoff 25 enthaltende, heterocyclisch-thio Gruppen, R2 für H oder Hydroxy, und R3, R4 und R5 je für H, Hydroxy oder Acyloxy stehen, oder von entsprechenden Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II)

30

R,

^Ti

CH-CONH

\

NH,

35

c/

1

\

(II),

CH?-R1

COOH

in der R] für eine substituierte oder unsubstituierte, Stickstoff enthaltende, heterocyclisch-thio Gruppe, R2 für H oder Hydroxy und R3, R4 und R5 je für H, Hydroxy oder Acyloxy stehen, sowie Salze der genannten Verbindungen.

2. Verbindungen gemäss Patentanspruch 1, in denen Ri die (l-Methyltetrazol-5-yl) thiogruppe, die (5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiogruppe oder die (1-Carboxymethyltetra-zol-5-yl)thiogruppe ist.

3. Die 7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)

-2- phenylacetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl]

-3- cephem -4- carboxylsäure sowie ihre Salze,

die 7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido)

-2- phenylaceta ido] -3- [(5-methyl -1,3,4- thiadiazol -2- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure, sowie ihre Salze,

die 7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido)

-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure, sowie ihre Salze,

die 7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido)

-2- (4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(5-methyl -1,3,4- thiadiazol -2- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure, sowie ihre Salze,

die 7ß-[D -2- (5,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) in der Ri und R2 wie im Patentanspruch 1 definiert sind oder -2- phenylacetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl] 40 ein entsprechendes Salz mit einer Verbindung der Formel -3- cephem -4- carboxylsäure, sowie ihre Salze,

die 7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido)

-2- phenylacetamido] -3- [(5-methyl -1,3,4- thiadiazol -2- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure, sowie ihre Salze,

die 7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido)

-2- (4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5-yl)-thiomethyl] -3- cephem-carboxylsäure, sowie ihre Salze,

die 7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido)

-2- (4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(5-methyl -1,3,4- thiadiazol -2- yl)thiomethyl] -3- cephem-carboxylsäure, sowie ihre Salze,

die 7ß-[D -2- (7,8-Dihydroxychromon -3- carboxamido)

-2- (4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5-yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure, sowie ihre Salze,

die 7ß-[D -2- (7,8-Diacetoxychromon -3- carboxamido)

-2- phenylacetamido] -3- [(5-methyl -1,3,4- thiadiazol -2- yl)-thiomethyl] -3- cephem -3- carboxylsäure, sowie ihre Salze,

die 7ß-[D -2- (7,8-Diacetoxychromon -3- carboxamido)

-2- (4-hydroxyphenyl)-acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5-yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure, sowie ihre Salze,

die 7ß-[D -2- (7,8-Diacetoxychromon -3- carboxamido)

-2- (4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(5-methyl -1,3,4- thiadiazol -2- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure sowie ihre Salze,

die 7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido)

-2- (4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-carboxymethyltetra-

COOH

(HI),

R5

50 ->

in der R3, R4 und R5 wie im Patentanspruch 1 definiert sind oder mit einem bezüglich der Carboxylgruppe reaktiven Derivat davon, umgesetzt wird.

5. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten 55 der Formel (I):

(I),

60

R

65

R

CIVR1

3

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in der R] für eine substituierte oder unsubstituierte Stickstoff enthaltende, heterocyclisch-thio Gruppen, R2 für H oder Hydroxy, und R3, R4 und R5 je für H, Hydroxy oder Acyloxy stehen, oder von entsprechenden Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (IV):

H0N

O

S

\

y/

(VI),

CH2 " R1

S COOH

| in der R, wie im Patentanspruch 1 definiert ist, oder mit ei-

lo nem entsprechenden Salz, umgesetzt wird.

r,nr\n\.\ 7. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten

CH2olülh3 derFormel(IH

(O-i,

CH-CONH

V

I

in der R2, R3, R4 und R5 wie im Patentanspruch 1 definiert 3

sind, oder ein entsprechendes Salz mit einer Verbindung der 20 Formel

R!-H,

in der R] wie im Patentanspruch 1 definiert ist, umgesetzt 25 wird. in der R) für eine substituierte oder unsubstituierte, Stickstoff

6. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten enthaltende, heterocyclisch-thio Gruppen, R2 für H oder der Formel (I):

R

^ //

CH-CONH

NH

CO

■\

Hydroxy, und R3', R4' und R5' je für H oder Hydroxy stehen, mit der Massnahme, dass nicht alle drei gleichzeitig H sind, 30 oder davon entsprechende Salze, dadurch gekennzeichnet, ^ dass eine Verbindung der Formel (I)-2:

0

^CH-R.

^ 1 35

COOH

CH-CONH *

I

'\

(D-2,

O

^ch2-Ri

COOH

in der Rj für eine substituierte oder unsubstituierte, Stickstoff enthaltende, heterocyclisch-thio Gruppen, R2 für H oder 45 in der R] und R2 wie im Patentanspruch 1 definiert sind und Hydroxy, und R3, R4 und R5 je für H, Hydroxy oder Acyloxy R3", R4" und R5" je für H oder Acyloxy stehen, mit der Massstehen oder von entsprechenden Salzen, dadurch gekenn- nähme, dass nicht alle drei gleichzeitig H sind oder eines ihrer zeichnet, dass eine Verbindung der Formel (V):

(V),

Salze, hydrolysiert wird.

8. Verwendung der Cephalosporin-Verbindungen der 50 Formel (I) oder der entsprechenden Salze davon gemäss Patentanspruch 1 als aktive Substanz zur Herstellung von antibakteriell wirkenden Medikamenten.

55 Diese Erfindung betrifft neue Cephalosporin-Verbindungen der Formel (I):

Kr in der R2, R3, R» und R5 wie im Patentanspruch 1 definiert sind, oder ein bezüglich der Carboxylgruppe reaktives Derivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel (VI):

60

65

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in der Rj für eine substituierte oder unsubstituierte, Stickstoff enthaltende, heterocyclisch -thio Gruppen, R2 für H oder Hydroxy und R3, R4 und R5 je für H, Hydroxy oder Acyloxy stehen, sowie Salze der genannten Verbindungen. Ebenso betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen sowie deren Verwendung als aktive Substanzen in antibakteriell wirkenden Medikamenten.

Bekannt sind Verbindungen der Formel:

O-

CH-CO-NH I

HH2

0

i

. N

\

\A

COOH

ch2-ri in der R[ Wasserstoff oder Acyloxy ist. Die Verbindung, die unter dem Namen «Cepharexin» bekannt ist, ist in der BE-Patentschrift Nr. 696 026 (1967) beschrieben. Eine ähnliche Verbindung, das «Cepharoglycin» ist in der BE-Patentschrift Nr. 635 137 (1964) beschrieben.

Die obengenannten substituierten oder nicht substituierten Stickstoff enthaltenden, heterocyclisch-thio Gruppen, welche in der Formel (I) mit R! bezeichnet sind, umfassen substituierte oder unsubstituierte, heterocyclisch-thio Gruppen, die mindestens ein Stickstoffatom als Heteroatom enthalten. Diese Gruppen können mono- oder polycyclische Gruppen sein. Die Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Gruppen können ein oder mehrere Stickstoffatome allein als

Heteroatom oder sie können auch andere Heteroatome, wie Schwefel und Sauerstoff neben dem Stickstoff enthalten.

Repräsentativ für die genannten Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Gruppen sind die folgenden Gruppen: Pyr-5 rolyl, Pyridyl und seine N-Oxide, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyri-midinyl, Pyridazinyl, lH-l,2,4-Triazolyl, 4H-l,2,4-Triazolyl, lH-l,2,3-Triazolyl, 2H-l,2,3-Triazolyl, lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxa-io diazolyl, Morpholino, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl und ähnliche. Diese Gruppen können zusätzlich einen oder mehrere Substituenten enthalten. Beispiele solcher Substituenten sind die Gruppen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und ähnliche. Die gleichen Gruppen können zusätzlich Aminogrup-15 pen enthalten wie Dialkylaminoalkyl, beispielsweise Dimeth-ylaminoäthyl, Dimethylaminomethyl, Diäthylaminoäthyl und ähnüche. Ebenso können die Gruppen Carboxyalkyl-gruppen enthalten wie Carboxymethyl, Carboxyäthyl und ähnliche.

2o Repräsentative Gruppen für die Acyloxygruppen aus der Definition für R3, R4und R5 sind Acetoxy, Propionyloxy, Benzoyloxy und ähnliche.

Repräsentative Salze der Cephalosporinverbindungen der Formel (I) sind Natriumsalze, Kaliumsalze, Kalziumsalze, 25 Ammoniumsalze, Triäthylaminsalze, Dicyclohexylaminsalze, Procainsalze und ähnliche. Der Ausdruck «Salze» deutet normalerweise auf Salze der Carbonsäure hin. Wenn aber R4 in der Formel (I) Hydroxy ist, kann der Ausdruck «Salz» auch diejenigen Verbindungen umfassen, in denen die entsprechen-30 den Carbonsalze das R4 als Phenolat, d.h. speziell als Natri-umoxy- oder Kaliumoxy-Salz oder auch nicht als Phenolat enthalten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können mittels einer der folgenden Methode hergestellt werden:

R,

\ //

CH-CONH

Ìh2

0

(II)

Methode A

\

^h2-Ri

O

COOH

COOH

R, bis R5 entsprechen den Definitionen des Patentanspruches 1.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können also durch Reaktion der Verbindungen der Formel (III) oder ihrer reaktiven Derivate bei der Carboxylgruppe mit Verbindungen der Formel (II) oder deren Salze erhalten werden.

Wenn die Verbindungen der Formel (II) freie Carbonsäuren sind, ist es von Vorteil, die Reaktion in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid,N-Cyclohexyl-N'-morpholino-äthylcarbodiimid, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid und ähnliche, auszuführen.

Repräsentative Beispiele der reaktiven Derivate der Verbindungen der Formel (III) sind Säurehalogenide, wie Säurechloride, Säurebromide und ähnliche, symmetrische Säureanhydride, gemischte Anhydride, die von Chlorcarbonat-estern abgeleitet sind, Trimethylessigsäure, Thioessigsäure, Diphenylessigsäure und ähnliche, reaktive Ester, abgeleitet von 2-Mercaptopyridin, Cyanomethanol, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Pentachlorophenol und ähnliche, reaktive

Acidamine wie N-Acylsaccharin, N-Acylphthalimid und ähnliche.

50 Die genannte N-Acylierungsreaktion kann in inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen — 50° und 50 °C, bevorzugterweise von — 20 °C bis 30 °C in Anwesenheit oder nicht eines basischen oder silylierenden Reagens ausgeführt werden.

55 Repräsentative Beispiele der genannten inerten Lösungsmittel sind Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid, Di-, methylformamid, Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Äthylacetat und Mischungen davon.

Repräsentative Beispiele der genannten basischen Rea-

60 genzien sind Alkalihydroxyde wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und ähnliche, Alkalihydrogencarbonat wie Ka-liumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat und ähnliche, Amine wie Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin und ähnliche.

65 Beispiele der genannten silylierenden Reagenzien sind N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid, Hexamethyldisilazan, N-Trimethylsilylacetamid und ähnliche.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (III) können

durch Oxydierung der entsprechenden Chromonaldehyde mit dem Jones Reagens (siehe Reagenzien für organische Synthesen, Vol. 1, S. 142), hergestellt werden. Wenn die Substituenten in den Verbindungen der Formel (III) Hydroxy sind, können die Verbindungen der Formel (III) auch durch Oxydierung der entsprechenden Chromonaldehyde erhalten werden; sie müssen dann allerdings die Acyloxygruppe anstelle der Hydroxygruppe tragen. Erhalten wird dann aber vorerst die Chromcarbonsäure, welche dann durch Hydrolyse in die gewünschte Form übergeführt wird.

Die Säurehalogenide der Verbindungen der Formel (III) können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (III)

5 645 648

mit einem Halogenierungsreagens wie beispielsweise Phos-phorpentachlorid, Thionylchlorid und ähnliche, erhalten werden. Die genannten Chromonaldehyde können mittels bekannter Prozesse, wie sie beispielsweise in Tetrahedron, 30, 5 3553 (1974), beschrieben sind.

Die Verbindungen der Formel (II), d.h. die anderen Ausgangsverbindungen der erfindungsgemässen Synthese, können gemäss dem Prozess hergestellt werden, der in The Journal of Antibiotics 29,65 (1976) beschrieben ist.

io Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch gemäss den folgenden Methoden hergestellt werden.

Methode B

R

//

(VII)

CH-CONH

I

NH„

0

\

f

\

CH2OCOCH3

COOH

Rr

COOH

(III)

R2 ——CH-CONH

NH

(IV)

R-, H

co nx^ssch2ococh3 -—(VIIIj>

COOH

(I)

Methode C

O

R

R2-C^irooH

COOH ^—' NH2

(IX)

R

2"\ //

0

R

R.

5 (III)

R

R„

H N S

2 \ / \

0

CH2 - Rj

COOH

(VI)

CH— COOH !

NH

I

CO

(V)

■> (I)

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Methode D

H „Ii

\

0^" (X)

f

^CHyOCÜCH^

COOH

R, H (VIII) 1

-> (I)

Ri bis und mit R5 sind gleich definiert wie im Patentanspruch!.

Die N-Acylierungsreaktion der Methoden B, C und D können grundsätzlich gleich ausgeführt werden, wie dies in der Methode A beschrieben worden ist. Die Reaktion zwischen Verbindungen der Formel (IV) und den Verbindungen der Formel (VIII) in den Methoden B und D können in Lösungsmitteln wie Wasser, eine gepufferte Lösung oder ähnliche, bei Temperaturen von 50 bis 70 °C in Anwesenheit eines basischen Reagens wie Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxyd oder ähnliche, ausgeführt werden. Die Verbindungen der Formel (I), welche am Chromongerüstrest Hydroxy als Substituenten enthalten, können mittels irgendeiner Methode A bis D hergestellt werden, wobei als Ausgangsverbindungen die entsprechenden Hydroxy substituierten Substanzen genommen werden.

Wenn andererseits die Ausgangsverbindungen Acyloxy-grappen enthalten, können die Verbindungen der Formel (I) durch Hydrolysierung derselben gewonnen werden. Diese Hydrolysierung stellt also in diesem Fall einen zusätzlichen Schritt dar, der sowohl während der Synthese wie auch nach Abschluss derselben ausgeführt werden kann.

Repräsentativ für die erfindungsgemässen, neuen Cepha-losporin-Verbindungen und ihrer Salze sind die folgenden (die Salze werden nicht mehr speziell aufgeführt):

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(5-methyl-1,3,4-thiadiazol -2- yl)thio-methyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxy-chromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3-cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(1,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl] -3-cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(l-(2-dimethylaminoethyl)tetrazol -5-yl]thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-

phenylacetamido] -3- [(lH-l,2,3-triazol -5- yl)thiomethyl] -3-cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxy-chromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(5-methyl-l,3,4-oxadiazol -2- yl)-thio-35 methyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [2-(pyridyl -1- oxido)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-40 phenylacetamido] -3- [(lH-l,2,4-triazol -5- yl)thiomethyl] -3-cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(1-methylimidazol -2- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

45 7 ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- (2-pyrimidinylthiomethyl) -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- (2-benzothiazolylthiomethyl) -3- ceso phem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl) thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-55 (4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(5-methyl-l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [[l-(2-dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl]thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure, 60 7ß-[D-2-(6,7-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3-cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(5-methyl-1,3,4-thiadiazol -2- yl)thio-65 methyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [[l-(2-dimethylaminoäthyl)tetrazol-5-yl]thiomethyl] -3- cephem-4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(5-methyl-l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [[l-(2- dimethylamino-äthyl)tetrazol -5- yl]thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (7,8-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(5-methyl-l,3,4-thiadiazol -2- yl)thio-methyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (7,8-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3-cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (7,8-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(5-methyl-1,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (7,8-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (7,8-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(5-methyl-l,3,4-thiadiazol -2- yl)thio-methyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (7,8-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3-cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (7,8-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(5-methyl-l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (7,8-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1 -methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (7-Hydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6-Acetoxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (Chromon -3- carboxamido) -2- (4-hydroxy-phenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl]-3-cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7,8-Trihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1,3,4-thiadiazol -2- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-äthyltetrazol -5- yl)thio-methyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(4H-l,2,4-triazol -3- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-carboxymethyltetrazol -5- yl) thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- (2-pyridylthiomethyl) -3-cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [2-(pyridyl-l- oxido)thio-methyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- (2-pyrimidinylthiomethyl) -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-

7 645 648

(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(5-methyl-l,3,4-oxadiazol -2- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7,8-Triacetoxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-5 thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7,8-Trihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-carboxymethyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

7ß-[D -2- (6,7,8-Triacetoxychromon -3- carboxamido) -2-lo (4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-carboxymethyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure.

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten. Sie sind nicht nur wirkungsvoll gegen Gram-positive Bakterien, aber auch gegen Gram-15 negativ. Speziell zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen gute Wirkungen gegen Bakterienstämme wie Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Proteus morganii und ähnliche, die bekanntlich zu sehr schwer heilbaren Infektionen führen.

2o Die Verbindungen gemäss dieser Erfindung zeigen in To-xizitätsuntersuchungen tiefe LD50-Werte (Maus, oral verabreicht). Die entsprechenden Werte für die folgenden Verbindungen liegen beispielsweise über 5 g/kg Lebendgewicht: Na-Salz der 7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carb-25 oxamido) -2- phenylacetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure,

Na-Salz der 7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -2- carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(5-methyl-1,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxyl-30 säure und

Na-Salz der 7ß-[D -2- (5,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2- phenylacetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl-)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure.

Die Dosierung der erfindungsgemässen Verbindungen in 35 antibakteriell wirkenden Medikamenten kann im Bereich zwischen 2 und 300 mg/kg und Tag liegen, bevorzugterweise liegt sie zwischen 10 und 100 mg/kg und Tag. Diese Medikamente können oral in Form von Pulvern, Granulat, Tabletten, Kapseln, Sirup und ähnlichen, verabreicht werden; sie 4o können aber auch parenteral verabreicht werden in Form von Injektionen, Suppositorienund ähnlichen.

Die Formulierungen können mittels konventioneller Methoden erhalten werden. Die Herstellung von Pulver, Granulat, Tabletten und Kapseln usw., können durch Zugabe der 45 bekannten und geeigneten Exzipientien wie Lactose, Stärke, white sugar, Glucose, kristallisierter Cellulose usw., durch Zugabe von Disintegratoren wie Stärke, dem Kalziumsalz von Carboxymethylcellulose, Kalciumcarbonat, Dextrin und ähnlichen, durch Zugabe von Bindemitteln wie Polyvinylal-50 kohol, Äthylcellulose, Gummi Arabicum, Tragacanth, Hydr-oxypropylcellulose und ähnlichen, sowie durch Zugabe von Lubrifikatoren, wie Kalziumstearat, Magnesiumstearat, Talk und ähnlichen, hergestellt werden.

Die Herstellung von Sirup kann durch Verwendung der 55 geeigneten Süssstoffe erhalten werden. Beispiele dafür sind white sugar, Sorbit, Glucose, Fructose und ähnliche; weitere Zusätze zu Sirupen sind Dispergiermittel und Verdickungsmittel wie Gummit Arabicum, Tragacanth, Natriumsalz von Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Natriumarginat so und ähnliche.

Die Herstellung von Injektionslösungen geschieht unter Verwendung von isotonischen Agentien wie Glucose, Natriumchlorid, Sorbit und ähnliche und, falls nötig, Suspensionshilfsmittel, oberflächenaktiven Stoffen, pH Kontrollieragen-65 tien und ähnlichen. Injektionspräparate können auch dadurch hergestellt werden, indem das Präparat in Pulver vorliegt, das vor der Verabreichung dann gelöst wird.

Suppositorien können durch Verwendung von Kakaobut-

645 648

ter, Polyäthylenglykol, Witepsol (Handelsmarke der Firma Dynamite-Nobel-AG) und ähnlicher, hergestellt werden. Suppositorien können, falls nötig, oberflächenaktive Stoffe enthalten.

Die folgenden Untersuchungen und Beispiele illustrieren die Erfindung. Sie stellen aber keine Limitierung derselben dar.

8

Die obige Reaktionsmischung wurde nun auf 100 ml konzentriert und dann in 900 ml Wasser gegeben. Es wurden mittels Filtration 6,5 g ausgefallener Feststoff gewonnen. Nach Rekristallisation desselben aus Äthylacetat wurden 5,9 g der s Titelverbindung gewonnen.

B)6,7-Dihydroxychromon-3-carboxylsäure

Zu 15,3 g 6,7-Diacetoxychromon-3-carboxylsäure aus A) wurden 300 ml Essigsäure und 100 ml konz. Salzsäure gege-io ben. Die Mischung wurde bei etwa 70 °C 20 Minuten lang gerührt und dann abgekühlt.

Durch Filtration wurde der dabei ausgefallene Feststoff abgeschieden. Nach Rekristallisation desselben aus Dimeth-ylformamid/Wasser wurden 8,9 g der Titelverbindung er-17,8 g 6,7-Diacetoxychromon-3-carboxaldehyd wurden 15 halten.

in einem Liter Aceton gelöst. Zur Lösung wurden unter Rüh- Andere, analoge Verbindungen, die keine Hydroxygruppe ren 32,8 ml Jones Reagens gegeben. Dieses Reagens war im enthalten, wurden gemäss dem Verfahren von A) erhalten, voraus hergestellt worden durch Auflösen von 133,6 g Entsprechende Verbindungen mit Hydroxygruppen wurden

Chromsäure in 115 ml konzentrierter Schwefelsäure. Diese gemäss dem Verfahren von B) erhalten. Die Eigenschaften konzentrierte Lösung wurde dann durch Zugabe von Wasser 20 der erhaltenen Verbindungen sind in der Tabelle 1 zusam-

Experiment 1

Experiment 1 betrifft die Herstellung von Chromon-3-Carbonsäuren, welche Ausgangsstoffe darstellen für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen.

A)6,7-Diacetoxychromon-3-carboxylsäure auf ein Volumen von 500 ml verdünnt. Tabelle 1

mengestellt. 0

-—COOH (HI)

Vr5

No.

(III)

r3 r4

r5

IR-Absorptions-

Spektrum

(cm_I,Nujol)

Molekularformel Schmelzpunkt °C

Elementaranalyse (%)

Berechnet Gefunden C H

1

HO- HO

H

3370,3300,1730,

C,0H6O6

54,06

2,72

1635, 1620

>300

54,05

2,60

2

CH3COO- CH3COO- H

1780,1760,1730,

CnHigOg

54,91

3,29

1620

186-188

54,95

3,08

3

H HO-

HO-

3380,3275, 1725,

CIOH606

54,06

2,72

1620

265-270*

53,65

2,53

4

H CH3COO- CH3COO-

1780,1760,1740,

cI4h10o8

54,91

3,29

1625

178-179

54,90

3,25

5

H HO-

H

1720,1625

CioH605

271-273*

58,26 58,21

2,93 2,80

6

CH3COO- H

H

1770,1760,1625

c12H8o6

169-170

58,07 57,95

3,25 3,20

7

H H

H

1755,1620-1650

C,0H6O4 200-201

63,16 63,22

3,18 2,96

8

HO- HO-

HO-

1720,1630

c,0h6o7 >280

50,43 50,22

2,54 2,61

9

CH3COO- CH3COO- CH3COO-

1780,1690

C16H12O10

52,76

3,32

1650,1615

192-195

52,65

3,30

*: Zersetzung

Beispiel 1

7ß-[D-2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-

phenylacetamido] -3- [(1-methyl-tetrazol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure und Natriumsalz

9

645 648

a) 6,7-Dihydroxychromon -3- carbonylchlorid

Eine Mischung aus 888 mg 6,7-Dihydroxychromon -3-carboxylsäure (4 mmol) und 25 ml Thionylchlorid wurden eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Anschliessend wurde das überschüssige Thionylchlorid abgedampft. Nach der Zugabe von Benzol wurde die Mischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Dichlorme-than aufgenommen. Erhalten wurden 719 mg der gesuchten Verbindung.

IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1780,1765,1645,1625

b) 7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2- phenylacetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

420 (xl N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid wurden zu einer gerührten Suspension von 146 mg 7ß-[D -2- Amino -2-phenylacetamido) -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure (0,316 mmol) in 5,5 ml Äthyl-acetat gegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 0 °C gerührt. Nach der Zugabe von 67,3 mg des Säurechlorids aus a) (0,283 mmol) wurde die Mischung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von 150 ml Äthylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft. Nach Aufnahme des Rückstandes in Äthylacetat erhielt man 88 mg der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 44% entspricht.

Schmelzintervall: 225-245 °C (Zersetzung)

Elementaranalyse für C28C23N7O9S2

C_

H

N_

Berechnet (%):

50,52

3,48

14,73

Gefunden (%):

47,54

3,37

12,70

IR-Absorptionsspektrum (cm Nujol): 1780,1710, 1665,1630

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

3,52 (1H, d, J= 17 Hz), 3,70 (1H, d, J=17 Hz),

3,94 (3H, s), 4,20 (1H, d, J= 13 Hz),

4,37 (IH, d, J = 13 Hz), 5,02 (IH, d, J = 5 Hz),

5,74 (IH, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 5,84 (1H, d, J=8 Hz), 7,00 (lH,s), 7,2-7,6 (5H,m),

7,44 (lH,s), 8,87 (lH,s),

9,52 (1H, d, J = 8 Hz), 10,40 (1H, d, J = 8 Hz).

c) Natriumsalz der Verbindung aus b)

55 mg der Säure aus b) (0,083 mmol) wurden in eine Mischung aus 2 ml Aceton und 1 ml Dimethylformamid gelöst. In die Lösung wurden 0,16 ml einer 0,5 M Lösung von Natrium -2- äthylhexanoat in Äthylacetat gegeben. Dann wurden noch 10 ml einer Äthylacetat/Äthyläther-(1:1)-Mischung zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthylacetat/Äthyläther (1:1) gewaschen und getrocknet. Erhalten wurden 53 mg des gesuchten Salzes, was einer Ausbeute von 94% entspricht.

Schmelzpunkt: ungefähr 230 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für: C28H22N7Na09S2

Ç. H N_

Berechnet (%): 48,90 3,22 14,26

Gefunden (%): 44,45 3,35 12,60

IR-Absorptionsspektrum (cm 1, Nujol):

1765,1660,1610

NMR-Spektrum (6, DMSO-d6):

5 3,30 (1H, d, J= 18 Hz), 3,43 (1H, d, J= 18 Hz),

3,90 (3H, s), 4,19 (1H, d, J= 12 Hz),

4,40 (1H, d, J= 12 Hz), 4,88 (1H, d, J=5 Hz),

5,56 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz ), 5,83 (1H, d, J=8 Hz), 6,88 (lH,s), 7,32 (lH,s),

10 7,2-7,6 (5H,m) 8,75 (lH,s),

9,40 (1H, d, J = 8 Hz), 10,48 (1H, d, J=8 Hz).

Beispiel 2

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-15 phenylacetamido] -3- [(5-methyl-1,3,4-thiadiazol -2- yl)-thio-methyl] -3- cephem -4- carboxylsäure und Natriumsalz a) 7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(5-methyl-l,3,4-thiadiazol -2- yl)-thio-methyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

20 Gemäss dem Vorgehen des Verfahrens im Beispiel lb) wurden 266 mg 7ß-(D -2- Amino -2- phenylacetamido) -3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl] -3- cephem -4-carboxylsäure (0,557 mmol) mit 120 mg des Säurechlorids (0,5 mmol) aus dem Beispiel la) versetzt. Erhalten wurden so 25 65 mg der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 44% entspricht.

Schmelzintervall: 215-235 °C (Zersetzung)

Elementaranalyse für: C29H23N5O9S3

30

H N

Berechnet (%): 51,09 3,40 10,27

Gefunden (%): 49,14 3,14 8,54

35

IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1780,1725,1660,1610-1630

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

40 2,69 (3H, s), 3,48 (1H, d, J= 18 Hz),

3,71 (1H, d, J=18 Hz), 4,17 (1H, d, J= 13 Hz),

4,52 (1H, d, J= 13 Hz), 5,04 (1H, d, J=5 Hz),

5,79 (1H, dd, J=8 Hz), 5 Hz), 5,85 (1H, d, J=8 Hz), 7,00 (lH,s), 7,2-7,6 (5H,m),

45 7,44 (1H, s), 8,88 (lH,s),

9,52 (1H, d, J=8 Hz), 10,40 (1H, d, J=8 Hz).

b) Natriumsalz der Verbindung aus a)

Gemäss dem Vorgehen in Beispiel lc) wurden aus 42 mg 50 der Verbindung aus a) (0,0616 mol) 43 mg der gesuchten Verbindung erhalten, was einer Ausbeute von 99% entspricht.

Schmelzpunkt: ungefähr 250 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für: C29H22N5Na09S3

55

£

N

JH

Berechnet (%):

49,49

3,15

9,95

Gefunden (%):

47,11

3,61

8,80

IR-Absorptionsspektrum (cm Nujol): 1760,1660,1610

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

65 2,65 (3H, s), 3,27 (1H, d, J= 18 Hz),

3,53 (1H, d, J= 18 Hz), 4,30 (1H, d, J = 12 Hz), 4,50 (1H, d, J= 12 Hz), 4,89 (1H, d, J=5 Hz), 5,56 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 8 Hz),

645 648

10

6,83 (IH, s), 7,30 (IH, s),

7,2-7,6 (5H, m), 8,76 (IH, s),

9,40 (IH, d, J=8 Hz), 10,51 (IH, d, J = 8 Hz).

Beispiel 3

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure und Natriumsalz a) 7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

455 ja.1 N,0-Bis (trimethylsilyl)acetamid wurden zu einer gerührten Suspension von 140 mg 7ß-[D -2- Amino -2-(4-hydroxyphenyl)acetamdio] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure (0,293 mmol) in 6 ml Äthylacetat gegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 0 °C gerührt. Nach Zugabe von 67,3 mg des Säurechlorids aus dem Beispiel la) (0,263 mmol) wurde die Mischung weitere 2 Stunden lang bei 0 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 150 ml Äthylacetat verdünnt und dann sukzessive mit 2 x 20 ml 0,5 N Salzsäure, 4 x 20 ml Wasser und 2 x 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Dann wurde sie über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Zum Rückstand wurde Aceton gegeben und die Mischung über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und der Rückstand in Äthyläther aufgenommen. Erhalten wurden so 123 mg der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 69% entspricht.

Schmelzintervall: ungefähr 195-220 "C (Zersetzung) Elementaranalyse für: C28H23N7O10S2

Gefunden (°/

44,52 3,60 12,62

IR-Absorptionsspektrum (cm ', Nujol):

1760,1660,1605

NMR-Spektrum (5, DMSO-d6):

3,34 (1H, d, J = 18 Hz), 3,57 (1H, d, J = 18 Hz),

3,92 (3H, s), 4,23 (1H, d, J= 12 Hz),

4,42 (1H, d, J= 12 Hz), 4,91 (1H, d, J = 5 Hz),

105,59 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 5,72 (IH, d, J = 8 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,97 (1H, s),

7,26 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,36 (1H, s),

8,80 (1H, s), 9,32 (1H, d, J=8 Hz),

10,36 (IH, d, J = 8 Hz).

15

Beispiel 4

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(5-methyl-1,3,4-thiadiazol -2- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure und Natri-2ü umsalz a) 7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(5-methyl-1,3,4-thiadiazol -2- yl) thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

Gemäss dem Vorgehen des Beispiels lb) wurden 274 mg 25 7ß-[D -2- Amino -2- (4-hydroxyphenyl)acetamido] -3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl] -3- cephem -4-carboxylsäure (0,555 mmol) mit 120 mg des Säurechlorids aus dem Beispiel la) (0,5 mmol) versetzt. Erhalten wurden so 143 mg der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 30 41 % entspricht.

Schmelzintervall: 228-260 °C (Zersetzung)

Elementaranalyse für: C29H23N5O10S3

Berechnet (%): Gefunden (%):

c

H

iL

35

Berechnet (%): Gefunden (%):

C

H

N

49,33 48,41

3,40 4,11

14,39 12,37

49,92 47,35

3,32 2,98

10,04 3,84

IR-Absorptionsspektrum (cm l, Nujol): 1780,1725,1660,1610

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

3,62 (2H,br), 3,93 (3H,s),

4,21 (1H, d, J= 14 Hz), 4,37 (1H, d, J= 14 Hz),

5,02 (IH, d, J=5 Hz), 5,64-5,84 (2H, m),

6,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,99 (1H, s),

7,25 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,43 (1H, s),

8,86 (1H, s), 9,37 (1H, d, J=8 Hz),

9,43 (1H, br.s.), 10,l(lH,br),

10,25 (1H, d, J=8 Hz), 10,7 (1H, br).

b) Natriumsalz der Verbindung aus a)

70 mg der Verbindung aus a) wurden in einer Mischung aus 3 ml Aceton und 2 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde mit 0,21 ml einer 0,5 M Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat versetzt. Dann wurden noch 10 ml einer Mischung aus Äthylacetat und Äthyläther im Verhältnis 1:1 dazugegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde mittels Filtration abgetrennt, mit Äthylacetat/Äther im Verhältnis 1:1 gewaschen und getrocknet. Erhalten wurden so 57 mg der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 79% entspricht.

Schmelzpunkt: ungefähr 200 °C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C28H22N7NaO10S2

IR-Absorptionsspektrum (cm 1, Nujol): 40 1775,1730,1710,1660,1615

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

2.70 (3H, s), 3,49 (1H, d, J= 18 Hz),

3.71 (1H, d, J= 18 Hz), 4,19 (1H, d, J= 13 Hz),

45 4,51 (1H, d, J= 13 Hz), 5,04(1H, d, J= 5 Hz),

5,64-5,84 (2H, m), 6,73 (2H, d, J=8,5 Hz),

7,00 (1H, s), 7,26 (2H, d, J=8,5 Hz),

7,43 (1H, s), 8,87 (1H, s),

9,38 (1H, d, J=8 Hz), 10,24 (1H, d, J = 8 Hz).

50

b) Natriumsalz der Verbindung aus a)

Gemäss dem Vorgehen des Beispiels lc) wurden aus 110mg der Verbindung ausa)(0,158 mmol) 114 mg der gesuchten Verbindung erhalten, was einer Ausbeute von 100% 55 entspricht.

Schmelzpunkt: ungefähr 230 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für C29H22N5NaO10S3

60

C

H

N

Berechnet (%):

48,39

3,08

9,73

Gefunden (%):

45,59

3,45

9,48

65

H

N

IR-Absorptionsspektrum (cm 1, Nujol): 1765,1660,1615

Berechnet (%):

47,79 3,15 13,94

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

2,65 (3H, s), 3,30 (IH, d, J= 18 Hz),

3.55 (IH, d, J = 18 Hz), 4,30 (1H, d, J= 12 Hz), 4,51 (1H, d, J= 12 Hz), 4,90 ( 1 H, d, J = 5 Hz),

5.56 (IH, dd, J = 8 Hz), 5,61 (IH, d, J = 8 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,89 (1H, s),

7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,28 (1H, d, J = 8 Hz), 10,35 (lH,d,J = 8 Hz).

11 645 648

525 mg der Verbindung aus b) (0,7 mmol) 355 mg des gesuchten Salzes erhalten, was einer Ausbeute von 66% entspricht.

Schmelzpunkt: ungefähr 205 °C (Zersetzung) 5 Elementaranalyse für C32H26N7Na01 ! S2

Beispiel 5

7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(-1- methyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure und Natriumsalz a) 6,7-Diacetoxychromon -3- carbonylchlorid 15

Eine Mischung aus 18,4 g 6,7-Diacetoxychromon-3-carb-

oxylsäure (60 mmol), 450 ml Benzol, 8,6 g Thionylchlorid (72 mmol) und 3 ml Dimethylformamid wurden eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach der Abkühlung der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde sie mit 20 300 ml n-Hexan versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und ergab 17,6 g der gesuchten Verbindung.

IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1780,1755,1660,1625

b) 7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2- 2s phenylacetamido] -3- [(-1- methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl]

-3- cephem -4- carboxylsäure

Zu einer gerührten Suspension von 516 mg 7ß-(D -2-Amino -2- phenylacetamido) -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure (1,12 mmol) in 5 ml 30 Äthylacetat wurden bei 0 °C 5 ml einer 1 M Lösung von N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid in Dichlormethan tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde 20 Minuten lang bei 0 °C gerührt und dann mit 325 mg des Säurechlorids aus a) (1 mmol) versetzt. Nachdem die Lösung noch einmal bei 0 °C 4 Stun- 35 den lang gerührt worden war, wurde sie mit 300 ml Äthylacetat verdünnt. Dann wurde die Lösung einmal mit 20 ml Wasser, 2 x mit 20 ml 0,5 N Salzsäure und 2 mal mit 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach Trocknung derselben über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft. 40 Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen; man erhielt so 575 mg der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 77% entspricht.

Berechnet (%): I Gefunden (%):

c

H

N

49,80

3,40

12,71

46,27

3,45

10,44

IR-Absorptionsspektrum (cm ', Nujol):

1770,1670,1620.

Beispiel 6

7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(5-methyl-l,3,4-thiadiazol -2- yl)thio-methyl] -3- cephem -4- carboxylsäure und Natriumsalz a) 7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(5-methyl-1,3,4-thiadiazol -2- yl)-thio-methyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

Zu einer gerührten Suspension von 239 mg 7ß-(D -2-Amino -2- phenyl-acetamido) -3- [(5-methyl-1,3,4-thiadiazol -2- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure (0,5 mmol) in 5,5 ml Äthylacetat wurden tropfenweise 2,5 ml einer 1 M Lösung an N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid in Dichlormethan gegeben. Die Lösung wurde anschliessend 20 Minuten lang bei 0 °C gerührt. Dann wurde dieselbe mit 243 mg des Säurechlorids aus dem Beispiel 5a) (0,75 mmol) versetzt. Die Lösung wurde nun wiederum bei 0 °C 4 Stunden lang gerührt und dann mit 150 ml Äthylacetat verdünnt. Die Reaktionslösung wurde nun einmal mit 20 ml Wasser, 2 mal mit 20 ml 0,5 N Salzsäure, 2 mal mit 20 ml Wasser und 2 mal mit 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach Trocknung derselben über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen; erhalten wurden so 253 mg der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 66% entspricht.

Schmelzintervall: 166-178 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für C33H27N5OhS3

Schmelzintervall: ungefähr 200-240 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für C32H27N70]1S2

45 Berechnet (%): Gefunden (0/

51,76 50,34

H

3,55 3,40

N

9,15 7,75

Ç

H

N

Berechnet (%):

51,26

3,63

13,08

50

Gefunden (%):

50,99

3,83

12,95

IR-Absorptionsspektrum (cm ', Nujol): 1780,1760,1662,1615

NMR-Spektrum (5, DMSO-d6):

2,35 (3H,s), 2,37 (3H, s),

3,52 (1H, d, J= 18 Hz), 3,71 (1H, d, J= 18 Hz), 3,94 (3H, s), 4,22 (1H, d, J = 13 Hz),

4,37 (1H, d, J= 13 Hz), 5,03 (1H, d, J = 5 Hz), 5,77 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 8 Hz), 7,2-7,6 (5H,m), 7,88 (lH,s),

8,08 (lH,s), 9,04 (lH,s),

9,76 (1H, d, J=8 Hz), 10,13 (1H, d, J=8 Hz).

c) Natriumsalz der Verbindung aus b)

Gemäss dem Verfahren aus dem Beispiel lc) wurden aus

IR-Absorptionsspektrum (cm ', Nujol): 1785,1770,1725,1680,1660,1615

NMR-Spektrum (ö, DMSO-d6):

2,37 (6H,s), 2,70 (3H,s),

3,48 (1H, d, J= 18 Hz), 3,71 (1H, d, J= 18 Hz),

4,17 (1H, d, J= 13 Hz), 4,53 (1H, d, J= 13 Hz),

55 5,04 (1H, d, J=5 Hz), 5,77 (1H, d, J=5 Hz),

5.88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,2-7,6 (5H, m),

7.89 (lH,s), 9,05 (lH,s),

9,55 (1H, d, J = 8 Hz), 10,13 (1H, d, J = 8 Hz).

60 b) Natriumsalz der Verbindung aus a)

208 mg der Verbindung aus a) (0,272 mmol) wurden in einer Mischung aus 3 ml Aceton und 3 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde dann mit 0,55 ml einer 0,5 M Lösung an Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat versetzt. Zur Lö-65 sung wurden anschliessend lOmlÄthylacetat/Äthylätherim Verhältnis 1:1 gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit der Mischung Äthylacetat/Äthyläther im Verhältnis 1:1 gewaschen und dann getrocknet. Erhalten wurden

645 648

12

so 168 mg der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 78% entspricht.

Schmelzintervall: 190-220 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für C33H26N5Na01 ]S3

£

H

N

Berechnet (%):

50,31

3,33

8,89

Gefunden (%):

48,92

3,62

8,68

IR-Absorptionsspektrum (cm Nujol): 1780,1760,1675,1665,1600-1630

NMR-Spektrum (5, DMSO-d6):

2,34 (3H,s), 2,35 (3H,s),

2,66 (3H, s), 3,26 (1H, d, J= 18 Hz),

3,52 (1H, d, J= 18 Hz), 4,30 (1H, d, J= 12 Hz),

4,50 (1H, d, J= 12 Hz), 4,90 (1H, d, J=5 Hz),

5,64 (1H, dd, J=8 Hz, 5 Hz), 5,87 (1H, d, J=8 Hz), 7,2-7,56 (5H, m), 7,85 (1 H, s),

8,05 (lH,s), 9,01 (IH, s),

9,43 (IH, d, J = 8 Hz), 10,10 (IH, d, J = 8 Hz).

Beispiel 7

7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure und Natriumsalz a) 7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-4-hydroxypehnyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure.

Gemäss dem Vorgehen im Beispiel 3a) wurden 140 mg 7ß-[D -2- Amino -2- (4-hydroxyphenyl)acetamido] -3-[(1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure (0,293 mmol) mit 85,2 mg des Säurechlorids aus dem Beispiel 5a) (0,263 mmol) versetzt. Erhalten wurden so 184 mg der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 91% entspricht.

Schmelzintervall: ungefähr 215-240 °C (Zersetzung)

Elementaranalyse für: C32H27N7O12S2

Berechnet %): Gefunden (%):

50,19 49,92

H

3,55 3,83

N

12,81 11,88

IR-Absorptionsspektrum (cm 1, Nujol): 1760-1800,1720,1660-1680,1615

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

2,34 (3H,s), 2,35 (3H,s),

3,60 (2H, br), 3,92 (3H,s)

4,20 (1H, d, J= 14 Hz), 4,36 (1H, d, J= 14 Hz),

5.02 (1H, d, J=5 Hz), 5,64-5,84 (2H, m),

6,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,5 Hz),

7,87 (lH,s), 8,05 (lH,s),

9.03 (1H, s), 9,40 (1H, d, J=8 Hz),

9,45 (1H, br.s), 9,99 (1H, d, J=8 Hz).

b) Natriumsalz der Verbindung aus a)

Gemäss dem Vorgehen des Beispiels 3b) wurden aus 100 mg der Verbindung aus a) (0,13 mmol) 95 mg der gesuchten Verbindung erhalten, was einer Ausbeute von 92% entspricht.

Schmelzpunkt: ungefähr 210 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für C32H26N7NaOi2S2

C

H

N

Berechnet (%):

48,79

3,33

12,45

Gefunden (%):

47,15

3,49

11,89

IR-Absorptionsspektrum (cm Nujol): 1785,1760,1690,1670,1610

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

10 2,35 (3H, s), 2,36 (3H, s),

3,31 (1H, d, J= 18 Hz), 3,55 (1H, d, J= 18 Hz),

3,91 (3H, s), 4,21 (1H, d, J= 12 Hz),

4,42 (1H, d, J= 12 Hz), 4,90 (1H, d, J=5 Hz),

5,57 (1H, dd, J=8 Hz, 5 Hz), 5,74 (1H, d, J = 8 Hz), is 6,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz),

7,87 (lH,s), 8,06 (lH,s),

9,03 (1H, s), 9,32 (1H, d, J=8 Hz),

9,98 (1H, d, J=8 Hz).

20

Beispiel 8

7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure und Natri-25 umsalz a) 7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(5-methyl-l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

2,5 ml einer 1 M Lösung an N,0-Bis(trimethylsilyl)-acet-30 amid in Dichlormethan wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 247 mg 7ß-[D -2- Amino -2- (4-hydr-oxyphenyl)acetamido] -3- [(5-methyl-l,3,4-thiadiazol -2- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure (0,5 mmol) in 8 ml Äthylacetat bei 0 °C gegeben. Die Lösung wurde bei 0 °C 20 35 Minuten lang gerührt. Darauf wurde dieselbe mit 243 mg des Säurechlorids aus dem Beispiel 6a) (0,75 mmol) versetzt. Die Reaktionslösung wurde nun wiederum bei 0 °C 4 Stunden lang gerührt und dann mit 150 ml Äthylacetat verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde mit 1 x 20 ml Wasser, 2 mal 20 ml 40 0,5 N Salzsäure, 2 mal 20 ml Wasser und 2 mal 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Nach der Zugabe von Aceton zum Rückstand wurde die Mischung 20 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 45 dem Entfernen des Acetons wurde der Rückstand in Äthyläther aufgenommen; man erhielt so 211 mg der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 54% entspricht.

Schmelzintervall: 190-205 °C (Zersetzung) so Elementaranalyse für C33H27N5012S3

C

H

N

Berechnet (%):

50,70

3,48

8,96

55 Gefunden (%):

50,84

3,34

7,55

IR-Absorptionsspektrum (cm 1, Nujol): 1780,1720,1670,1615

60 NMR-Spektrum (8, DMSO-D6): 2,35 (3H, s), 2,37 (3H, s),

2.69 (3H, s), 3,48 (1H, d, J= 18 Hz),

3.70 (1H, d, J= 18 Hz), 4,18 (IH, d, J = 13 Hz), 4,28 (1H, d, J= 13 Hz), 5,03 (1H, d, J = 5 Hz),

es 5,6-5,9 (2H, m), 6,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,87 (1H, s), 8,06 (1H, s), 9,03 (1H, s),

9,40 (1H, d, J=8 Hz), 9,99 (IH, d, J = 8 Hz).

b) Natriumsalz der Verbindung aus a)

Gemäss dem Vorgehen im Beispiel 6b) wurden aus 155 mg der Verbindung aus a) (0,198 mmol) 140 mg des gesuchten Salzes erhalten, was einer Ausbeute von 88% entspricht.

Schmelzpunkt: ungefähr 250 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für C33H26N5Na012S3

C

H

N

Berechnet (%):

49,31

3,26

8,71

Gefunden (%):

46,82

3,49

8,06

IR-Absorptionsspektrum (cm Nujol): 1760-1785,1660-1685,1615

NMR-Spektrum (5, DMSO-d6):

2,35 (3H,s), 2,36 (3H,s),

2,66 (3H, s), 3,28 (1H, d, J= 18 Hz),

4,54 (1H, d, J= 12 Hz), 4,90 (1H, d, J=5 Hz), 5,56 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 8 Hz), 6,71 (2H, d, J=8 Hz), 7,24 (2H, d, J=8 Hz), 7,85 (lH,s), 8,04 (lH,s),

9,01 (1H, s), 9,30 (1H, d, J = 8 Hz),

9,97 (1H, d, J = 8 Hz).

Beispiel 9

7ß-[D -2- (7,8-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure a) 7,8-Dihydroxychromon -3- carbonylchlorid

Eine Mischung aus 6,6 g 7,8-Dihydroxychromon -3-carb-oxylsäure (30 mmol) und 25 ml Thionylchlorid wurden eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Dann wurde das überschüssige Thionylchlorid abgedampft. Nach der Zugabe von Benzol zum Rückstand wurde die Mischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand in N-Hexan aufgenommen. Erhalten wurden so 7,2 g der gesuchten Verbindung.

IR-Absorptionsspektrum (cm- ', Nujol):

1775,1660,1620

b) 7ß-[D -2- (7,8-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

Gemäss dem Vorgehen des Beispiels 3a) wurden 133 mg 7ß-[D -2- Amino -2- (4-hydroxyphenyl)acetamido] -3-[(1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure (0,28 mmol) mit 60,1 mg des Säurechlorids aus a) (0,25 mmol) versetzt. Erhalten wurden so 37 mg der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 22% entspricht.

Schmelzpunkt: ungefähr 220 °C (Zersetzung)

Elementaranalyse für C^^NvOk^

C H N

Berechnet (%): 49,33 3,40 14,39

Gefunden (%): 48,08 3,19 9,55

IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol):

1770,1660,1620

NMR-Spektrum (5, DMSO-d6):

3,52 (1H, d, J = 18 Hz), 3,71 (1H, d, J= 18 Hz),

3,93 (3H, s), 4,20 (1H, d, J= 13 Hz),

13 645 648

4,35 (1H, d, J= 13 Hz), 5,02 (1H, d, J=5 Hz),

5,6-5,9 (2H, m), 6,73 (2H, d, J=8 Hz),

7,05 (1H, d, J=9 Hz), 7,26 (2H, d, H=8 Hz),

7,52 (1H, d, J = 9 Hz), 8,92 (1H, s),

5 9,38 (1H, d, J = 8 Hz), 9,44 (1H, br.s),

9,73 (1H, br.s), 10,20 (1H, d, J = 8 Hz),

10,68 (1H, br.s).

io Beispiel 10

7ß-[D -2- (7,8-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-phenyl-acetamido] -3- [(5-methyl-1,3,4-thiadiazol -2- yl)thio-methyl] -3- cephem -4- carboxylsäure a) 7,8-Diacetoxychromon -3- carbonylchlorid

15 Eine Mischung aus 9,5 g 7,8-Diacetoxychromon-3-carb-oxylsäure (31 mmol), 2,6 ml Thionylchlorid, 0,1 ml Dimeth-ylformamid und 300 ml Benzol wurden 1,5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach der Zugabe von weiteren 2,6 ml Thionylchlorid und 0,1 ml Dimethylformamid 20 wurde die Lösung nochmals eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Dann wurde die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in N-Hexan aufgenommen und ergab 9,3 g der gesuchten Verbindung.

IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 25 1780,1770,1670,1620

b) 7ß-[D -2- (7,8-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(-methyl-1,3,4-thiadiazol -2- yl)thio-methyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

5 ml einer 1 M Lösung an N,0-Bis(trimethylsilyl)acet-30 amid in Dichlormethan wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 239 mg 7ß-(D -2- Amino -2- phenylacetamido) -3- [(5-methyl-1,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl] -3-cephem -4- carboxylsäure (0,5 mmol) in 5 ml Äthylacetat bei 0 °C gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0 °C ge-35 rührt und dann mit 162 mg des Säurechlorids aus a) (0.5 mmol) versetzt. Die Reaktionslösung wurde wiederum bei 0 °C 4 Stunden lang gerührt und dann mit 150 ml Äthylacetat verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde 1 x mit 20 ml Wasser, 2 x mit 20 ml 0,5 N Salzsäure, 2 x mit 20 ml Was-40 ser und 2 x mit 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und es ergaben sich 190 mg gelbe Kristalle. Ein Teil der Kristalle (114 mg) wurde mittels präpa-rativer Dünnschichtchromatographie auf Silikagel (Entwick-45 lungslösung: Chloroform/Methanol/Ameisensäure im Verhältnis 90:10:4) gereinigt. Erhalten wurden so 26 mg der gesuchten Verbindung.

Schmelzintervall: 165-170 °C (Zersetzung) so Elementaranalyse für C33H27N5OuS3

C H N

Berechnet (%): 51,76 3,55 9,15

ss Gefunden (%): 50,36 3,49 8,10

IR-Absorptionsspektrum (cm- Nujol): 1785,1670,1630,1620

60 NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

2,38 (3H,s), 2,44 (3H,s),

2,68 (3H, s), 3,52 (1H, d, J= 18 Hz),

3,66 (1H, d, J= 18 Hz), 4,20 (1H, d, J= 13 Hz),

4,48 (1H, d, J= 13 Hz), 5,03 (1H, d, J=5 Hz),

65 5,76 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5,84 (1H, d, J=8 Hz),

7,28-7,48 (5H, m), 7,57 (1H, d, J=8,5 Hz),

8,16 (1H, d, J=8,5 Hz), 9,00 (1H, s),

9,52 (1H, d, J=8 Hz), 10,08 (1H, d, J = 8 Hz).

645 648

Beispiel 11

7ß-[D -2- (7,8-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

Gemäss dem Vorgehen in Beispiel 3a) wurden 133 mg 7ß-[D -2- Amino -2- (4-hydroxyphenyl)acetamido] -3-[(1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure (0,28 mmol) mit 81,2 mg des Säurechlorids aus dem Beispiel 10a) (0,25 mmol) versetzt. Erhalten wurden so 126 mg der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 66% entspricht.

Schmelzpunkt: ungefähr 180 °C (Zersetzung) Elementaranalyse: für C32H27N7Ò12S2

14

IR-Absorptionsspektrum (cm 1780,1665,1630,1615

Nujol):

Berechnet (%): Gefunden (%):

50,19 48,24

H

3,55 3,53

N

12,81 9,91

IR-Absorptionsspektrum (cm Nujol): 1780,1665, 1610

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6): 2,38 (3H, s), 2,45 (3H, s),

3,62 (2H, br), 3,92 (3H,s),

4,21 (1H, d, J= 13 Hz), 4,37 (1H, d, J= 13 Hz), 5,02 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,62-5,85 (2H, m), 6,74 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,27 (2H, s, J= 8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J=9 Hz), 8,16 (1H, d, J=9 Hz), 9,01 (1H, s), 9,40 (1H, d, J=8 Hz), 9,45 (1H, br.s), 9,96 (1H, d, J=8 Hz).

Beispiel 12

7ß-[D -2- (7,8-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(5-methyl-l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

2 ml einer 1 M Lösung an N,0-Bis(trimethylsilyl)acet-amid in Dichlormethan wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 98,6 mg 7ß-[D -2- Amino -2- (4-hydroxy-phenyl)acetamido] -3- [(5-methyl-l,3,4-thiadiazol -2- yl)-thio-methyl] -3- cephem -4- carboxylsäure (0,2 mmol) in 3 ml Äthylacetat bei 0 °C gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0 °C gerührt und dann mit 32,5 mg des Säurechlorids aus dem Beispiel 10a) (0,2 mmol) versetzt. Nach weiterem 4-stün-digem Rühren bei 0 °C wurde die Mischung mit 60 ml Äthylacetat verdünnt. Gewaschen wurde dieselbe dann 1 x mit 20 ml Wasser, 2 x mit 10 ml 0,5 N Salzsäure, 1 x mit 10 ml Wasser und 2 x mit 10 ml gesättigter Salzlösung. Dann wurde die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel darin abgedampft. Nach der Zugabe von 10 ml Aceton wurde der Rückstand 11 Stunden lang bei 20 °C stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äthyläther aufgenommen und man erhielt so 89 mg gelbe Kristalle. Ein Teil der Kristalle (86 mg) wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf Silikagel (Entwicklungslösungsmittel Chloroform/Methanol/ Ameisensäure im Verhältnis 90:10:4) gereinigt. Erhalten wurden so 17 mg der gesuchten Verbindung.

Schmelzintervall: 180-185 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für C33H27N5012S3

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

52,38 (3H, s), 2,44 (3H,s),

2,68 (3H, s), 3,52 (1H, d, J= 18 Hz),

3,68 (1H, d, J= 18 Hz), 4,20 (1H, d, J= 13 Hz), 4,48 (1H, d, J= 13 Hz), 5,02 (1H, d, 1=4,5 Hz), 5,68 (1H, d, J=8 Hz), 5,76 (1H, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz), 106,73 (2H, d, J = 8 Hz), 7,26 (2H, d, J=8 Hz), 7,56 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (IH, d, J = 8,5 Hz), 9,00 (1H, s), 9,39 (1H, d, J=8 Hz),

9,44 (1H, s), 9,95 (1H, d, J = 8 Hz).

15

Beispiel 13

7ß-[D -2- (7-Hydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl]-3- cephem -4- carboxylsäure 2o Gemäss dem Vorgehen des Beispiels 5a) wurden 206 mg 7-Hydroxychromon -3- carboxylsäure (1 mmol) mit 0,3 ml Thionylchlorid (4,1 mmol) versetzt, wodurch das 7-Hydr-oxychromon -3- carbonylchlorid erhalten wurde.

3 ml N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid wurden zu einer ge-25 rührten Suspension von 157 mg 7ß-[D -2- Amino -2- (4-hydr-oxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)thiometh-yl] -3- cephem -4- carboxylsäure (0,33 mmol) in 20 ml Äthylacetat gegeben. Die ganze Menge des oben erhaltenen Säurechlorids wurde nun zur eisgekühlten Reaktionsmischung 3o gegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschliessend einmal mit 15 ml Eiswasser, 1 x mit 15 ml 0,5 N Salzsäure und 1 x mit 15 ml Wasser gewaschen. Dann wurde dieselbe über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Abdampfung des Lö-35 sungsmittels wurde der Rückstand in 3 ml Äthylacetat aufgenommen und mit 100 ml Äthyläther versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert; erhalten wurden so 23,7 mg der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 11 % entspricht.

40

Schmelzintervall: 180-187 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für C28H23N7O9S2

45

Berechnet (%): Gefunden (0/-

50,52 44,41

H

3,48 3,82

N

14,73 11,65

Berechnet (%): Gefunden (%):

50,70 49,67

H

3,48 3,60

N

8,96 7,73

IR-Absorptionsspektrum (cm 1, Nujol): 50 1770,1690,1660,1610

NMR-Spektrum (8, Aceton-d6):

3,72 (2H,s), 3,98 (3H,s),

4,40 (2H, s), 5,16 (1H, d, J = 6 Hz),

55 5,84 (1H, d, J = 9 Hz), 5,88 (1H, dd, J = 11 Hz, 6 Hz), 6,83 (1H, d, J=9 Hz), 7,42 (1H, d, J=9 Hz),

6,85-9,18 (3H, m), 8,82 (1H, s),

8,37 (1H, d, J= 10 Hz), 10,36 (1H, d, J= 10 Hz).

60 Beispiel 14

7ß-[D -2- (6-Acetoxychromon -3- carboxamido) -3-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

Gemäss dem Vorgehen des Beispiels 5a) wurden 77 mg 65 6-Acetoxychromon -3- carboxylsäure (0,314 mmol) mit 0,1 ml Thionylchlorid (1,4 mmol) versetzt. Erhalten wurde so das 6-Acetoxychromon -3- carbonylchlorid.

3 ml N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid wurden zu einer ge-

rührten Suspension von 150 mg 7ß-[D -2- Amino -2- (4-hydr-oxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)thiometh-yl] -3- cephem -4- carboxylsäure (0,314 mmol) in 20 ml Äthylacetat gegeben. Die ganze Menge des oben erhaltenen Säurechlorids wurde zur genannten eisgekühlten Mischung gegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschliessend 1 x mit 15 ml Eiswasser, 1 x mit 15 ml 0,5 N Salzsäure und 1 x mit 15 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung derselben über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 3 ml Äthylacetat aufgenommen und mit 100 ml Äthyläther versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert; erhalten wurden schliesslich 17,2 mg der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 8% entspricht.

Schmelzintervall: 191-195 °C (Zersetzung)

Elementaranalyse für Qo^N/Ok^

£

H

N

Berechnet (%):

50,92

3,56

13,85

Gefunden (%):

45,66

3,83

10,01

IR-Absorptionsspektrum (cm Nujol): 1780,1760,1690,1660,1620

NMR-Spektrum (S, Aceton-d6):

2,35 (3H,s), 3,71 (2H,s),

3,99 (3H, s), 4,38 (2H, s),

5,08 (1H, d, J=5 Hz), 5,80 (1H, dd, J = 5 Hz, 12 Hz), 5,88 (IH, d, J = 9 Hz), 6,83 (2H, d, J = 10 Hz),

7,42 (2H, d, J= 10 Hz), 7,1-8,05 (3H, m),

8,96 (1H, s), 8,35 (IH, d, J = 10 Hz),

10,12 (IH, d, J = 10 Hz).

Beispiel 15

7ß-[D -2- (Chromon -3- carboxamido) -2- (-4- hydroxy-phenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure a) Chromon -3- carbonylchlorid

Gemäss dem Vorgehen des Beispiels 5a) wurden 3,8 g Chromon -3- carboxylsäure (20 mmol) mit 1,73 ml Thionylchlorid versetzt. Erhalten wurden so 3,76 g der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 90% entspricht.

IR-Absorptionsspektrum (cm" ', Nujol):

1785,1650,1618

b) 7ß-[D -2- (Chromon -3- carboxamido) -2- (4-hydroxy-phenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

Gemäss dem Vorgehen des Beispiels 3a) wurden 133 mg 7ß-[D -2- Amino -3- (4-hydroxyphenyl)acetamido] -3-[( 1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure (0,28 mmol) mit 52,1 mg des Säurechlorids aus a) (0,25 mmol) versetzt. Erhalten wurden 57 mg der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 35% entspricht.

Schmelzpunkt: ungefähr 170 °C (Zersetzung)

Elementaranalyse für C28H23N708S2

C

H

N

Berechnet (%):

51,76

3,57

15,09

Gefunden (%):

51,69

3,49

11,92

IR-Absorptionsspektrum (cm ', Nujol): 1780,1660,1610

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

15 645 648

3,52 (1H, d, J = 18 Hz), 3,72 (1H, d, J= 18 Hz),

3,92 (3H, s), 4,21 (1H, d, J= 13 Hz),

4,36 (1H, d, J= 13 Hz), 5,02 (1H, d, J=4,5 Hz),

5,64-5,84 (2H, m), 6,73 (2H, d, J=8 Hz),

5 7,27 (2H, d, J=8 Hz), 7,41-8,1 (3H, m),

8,21 (1H, d, J=8 Hz), 9,04 (1H, s),

9,40 (1H, d, J= 18 Hz), 9,44 (1H, br.s),

10,08 (IH, d, J = 8 Hz).

10 Beispiel 16

7ß-[D -2- (Chromon -3- carboxamido) -2- phenylacetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4-carboxylsäure a) 7ß-[D -2- (Chromon -3- carboxamido) -2- phenylacet-15 amido] -3- acetoxymethyl -3- cephem -4- carboxylsäure

7,91 ml N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid (32 mmol) wurden zu einer gerührten Suspension von 3,244 g Cephaloglycin (8 mmol) in 65 ml Dichlormethan bei 0 °C gegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 0 °C gerührt. Eine Lösung 20 aus 1,67 g Säurechlorid aus dem Beispiel 15a) (8 mmol) in 40 ml Dichlormethan wurde tropfenweise und unter Rühren zur obigen Mischung gegeben. Das Ganze geschah bei 0 °C. Die erhaltene Reaktionslösung wurde 30 Minuten lang bei 0 °C gerührt und dann 15 Minuten bei Raumtemperatur wei-25 tergerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in einem Liter Äthylacetat aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde sukzessive mit 0,5 N Salzsäure, mit Wasser und mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Nun wurde dieselbe über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungs-30 mittel darin abgedampft. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen. Erhalten wurden so 2,56 g der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 55% entspricht.

Schmelzintervall: ungefähr 170-200 °C (Zersetzung)

35

IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1788,1740,1720,1665,1615

b) 7ß-[D -2- (Chromon -3- carboxamido) -2- phenylacetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4-

40 carboxylsäure

Eine Mischung aus 250 mg der Verbindung aus a) (0,433 mmol), 76 mg 5-Mercapto -1- methyltetrazol (0,65 mmol), 91 mg Natriumhydrogencarbonat und 9 ml einer Phosphatpufferlösung bei pH 6,4 wurden 3,5 Stunden 45 lang bei einer Temperatur von 60 bis 70 °C gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Zugabe von 1 N Salzsäure angesäuert und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abge-50 dampft. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen und man erhielt 81 mg eines Pulvers. Das Pulver wurde weiter mittels Dünnschichtchromatographie auf Silikagel (Entwicklungslösungsmittel Benzol/Dioxan/Essigsäure im Verhältnis 4:1:1) gereinigt. Erhalten wurden so 7,6 mg der gesuchten 55 Verbindung.

Schmelzintervall: 175-178 °C (Zersetzung)

IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 60 1780,1660,1620,1610

NMR-Spektrum (8, Aceton-d6):

3,71 (2H, s), 3,95 (3H, s),

4,38 (2H, s), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz),

es 5,90 (1H, dd, J = 5 Hz, 10 Hz),

6,00 (1H, d, J=8 Hz),

7,12-8,26 (9H, m), 8,46 (1H, d, J = 10 Hz),

8,92 (1H, s), 11,38 (1H, d, J = 8 Hz).

645 648 Beispiel 17

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3-cephem -4- carboxylsäure

518 jil einer 1 M Lösung an Natriumhydrogencarbonat wurden zu einer Mischung von 200 mg der Verbindung aus dem Beispiel 5c) (0,259 mmol) in 15 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 43 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde dann durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf einen pH 2 gebracht und mittels 200 ml Äthylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und gesättiger Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und der Rückstand in Äthyläther aufgenommen. Erhalten wurden so 134 mg der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 78% entspricht.

Die Verbindung wurde eindeutig als dieselbe identifiziert, wie sie im Beispiel lb) erhalten wurde. Zur Identifikation dienten IR-Absorptionsspektrum, NMR-Spektrum und Dünnschichtchromatographie.

Beispiel 18

7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3-cephem -4- carboxylsäure a) D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-phenyl-essigsäure

Eine Mischung aus 6,6 g D-Phenylglycin (44 mmol) und 28,4 g Hexamethyldisilazan wurden 10 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten und dabei gerührt. Anschliessend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 120 ml Dichlormethan gelöst, dem noch 5,3 g N,N-Dimethylanilin und 13,0 g 6,7-Diacetoxychromon -3- carbonylchlorid (40 mmol) aus dem Beispiel 5a) zugegeben worden waren.

Die Lösung wurde 10 Minuten lang bei 0 °C gerührt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde sie mit 1 N Salzsäure unter Kühlen angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Erhalten wurden so 13,8 g der gesuchten Verbindung.

Schmelzintervall: 210-212 °C

IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1770,1725,1675,1615

NMR-Spektrum (§, DMSO-d6):

2.33 (6H, s), 5,58 (1H, d, J=7 Hz),

7.34 (5H,s), 7,78 (lH,s),

8,00 (lH,s), 8,98 (1H, s).

b) 7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

0,665 g N,N-Dimethylanilin wurden zu einer gerührten Lösung von 2,19 g der Verbindung aus a) (5 mmol) in eine Mischung von 20 ml Dichlormethan und 4 ml Dimethyl-formamid bei 0 °C gegeben. Die Mischung wurde dann auf -18 °C abgekühlt und dann mit 0,57 g Äthylchloroformat in 5 ml Dichlormethan versetzt. Die Mischung wurde bei einer Temperatur zwischen — 15°Cund —10 °C eine Stunde lang gerührt. Dann wurde sie mit 1,14g einer Mischung aus 7-Amino -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure (5 mmol) und 5 ml N,0-Bis(trimethylsil-yl)acetamid in 35 ml Acetonitril bei — 30 °C versetzt. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang bei Temperaturen zwischen —10 und — 5 °C gerührt und eine weitere Stunde lang bei 0 °C. Dann wurde dieselbe Mischung eine Stunde

16

lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde nun abgedampft und der Rückstand in 40 ml Wasser gegeben. Dann wurde 1 N Salzsäure zugegeben, um die Mischung anzusäuern. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfil-5 triert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Der rohe Feststoff wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf Silikagel (Entwicklungslösungsmittel Chloroform/Methanol/Ameisensäure im Verhältnis 95:5:0,5) weiter gereinigt. Erhalten wurden schliesslich 1,0 g der gesuchten io Verbindung. Die Verbindung war dieselbe, die sie im Beispiel 5b) erhalten wurde. Der Nachweis der Identität wurde mittels NMR, IR und Dünnschichtchromatographie geführt.

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Art und Weise synthetisiert, wie dies in den Beispielen 1 bis 18 be-i5 schrieben ist.

Beispiel 19

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1,3,4-thiadiazol -2- yl)-20 thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

Ausbeute: 52,6%

Schmelzintervall: 190-192 °C (Zersetzung)

25 IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol):

1772,1660,1615

NMR-Spektrum (8, DMSO-d5):

3,60 (2H, br), 4,22 (IH, d, J = 12 Hz),

so 4,56 (IH, d, J = 12 Hz), 5,02 (IH, d, J = 5 Hz),

5,6-5,8 (2H, m), 6,70 (2H, d, J=9 Hz),

6,97 (1H, s), 7,24 (2H, d, J=9 Hz),

7,40 (lH,s), 8,84 (1H, s),

9,35 (1H, d, J=8 Hz), 9,57 (1H, s), 10,24 (1H, d, J=8 Hz).

35

Beispiel 20

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-äthyltetrazol -5- yl)thio-methyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

40

Ausbeute: 64,0%

Schmelzintervall: 214-216 °C (Zersetzung)

IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 45 1770,1664,1615

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

1.40 (3H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,8 (2H, m),

4,0-4,3 (2H, m), 5,00 (1H, d, J=5 Hz),

so 5,29 (2H, q, J=7 Hz), 5,65 (1H, s),

5,70 (1H, m), 6,71 (2H, d, J=8 Hz),

6,97 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8 Hz),

7.41 (1H, s), 8,84 (lH,s),

9,32 (lH,s), 9,42 (lH,s),

55 10,08 (1H, s), 10,25 (1H, d, J=8 Hz),

10,73 (1H, s).

Beispiel 21

60 7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3-{[l -(2-dimethylaminoäthyl)-tetrazol -5- yl]thiomethyl}-3- cephem -4- carboxylsäure

Ausbeute: 50,8%

65 Schmelzintervall: 248-250 °C (Zersetzung)

IR-Absorptionsspektrum (cm"1, Nujol):

1770,1663,1615

17

645 648

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

2,51 (6H, s), 3,12 (2H, t, J=6 Hz),

3.5-3,7 (2H, m), 4,1-4,3 (2H, m),

4,53 (2H, t, J = 6 Hz), 4,97 (1H, d, J= 5 Hz),

5.6-5,8 (2H, m), 6,71 (2H, d, J=8 Hz),

6,97 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz),

7,40 (lH,s), 8,83 (lH,s),

9,34 (1H, d, J=8 Hz), 10,24 (1H, d, J = 7 Hz).

Beispiel 22

Natriumsalz der 7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon) -3-carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(4H-1,2,4-triazol -3- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

Ausbeute: 51,0%

Schmelzintervall: 230-245 °C (Zersetzung)

IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1770,1660,1610

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

3,40 (2H, m), 4,64 (1H, d, J= 12 Hz),

4,84 (1H, d, J= 12 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5 Hz),

5,56 (2H,m), 6,02 (1H, br.s),

6,68 (2H, d, J=8 Hz), 6,89 (1H, s),

7,16 (2H, d, J=8 Hz), 7,80 (1H, s),

8,48 (lH,s), 8,50 (lH,s),

9,32 (1H, d, J = 8 Hz), 10,84 (1H, d, J = 8 Hz).

Beispiel 23

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon) -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-carboxymethyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

Ausbeute: 45,5%

Schmelzintervall: 230-231 °C (Zersetzung)

IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1770,1664,1615

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

3,50 (1H, d, J= 18 Hz), 3,72 (1H, d, J= 18 Hz),

4,21 (1H, d, J = 14 Hz), 4,48 (1H, d, J = 14 Hz),

5,00 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,30 (2H, s),

5,6-5,9 (2H, m), 6,75 (2H, d, J = 9 Hz),

7,00 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 9 Hz),

7,44 (1H, s), 8,86 (1H, s),

9,38 (1H, d, J = 8 Hz), 10,26 (1H, d, J=8,5 Hz).

Beispiel 24

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- (2-pyridylthiomethyl) -3-cephem -4- carboxylsäure

Ausbeute: 59,0%

Schmelzintervall: 218-220 °C (Zersetzung)

IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1764,1672,1656,1612

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

3,1-3,6 (2H, m), 4„l-4,6 (2H, m),

4,89 (1H, d, J = 5 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 5,71 ( 1 H, d, J = 7 Hz), 6,70 (2H, d, J=9 Hz),

6,87 (lH,s), 7,0-7,2 (lH,m),

7,24 (2H, d, J = 9 Hz), 7,31 (1H, s),

7,5-7,7 (1H, m), 7,6-7,9 (1H, m),

8.3-8,5 (lH,m), 8,75 (lH,s),

9,28 (1H, d, J=8 Hz), 10,38 (1H, d, J = 8 Hz).

Beispiel 25

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [2-(pyridyl -1- oxido)thio-methyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

Ausbeute: 45,8%

Schmelzintervall: 240-242 °C (Zersetzung)

IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 3450,3300,1792,1666,1620

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

3.4-3,7 (2H, m), 4,0-4,2 (2H, m),

5,06 (1H, d, J = 5 Hz), 5,74 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),

5,69 (1H, d, J=8 Hz), 6,71 (2H, d, J = 9 Hz),

6,98 (lH,s), 7,1-7,5 (3H,m),

7,25 (2H, d, J = 9 Hz), 7,41 (1H, s),

8,23-8,34 (1H, m), 8,85 (1H, s),

9,38 (1H, d, J=8 Hz), 9,44 (1H, s),

10,09 (1H, s), 10,27 (1H, d, J = 8 Hz),

10,74 (lH,s).

Beispiel 26

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- (2-pyrimidinylthiomethyl) -3- cephem -4- carboxylsäure

Ausbeute: 35,3%

Schmelzintervall: 205-207 °C (Zersetzung)

IR-Absorptionsspektrum (cm- ', Nujol): 1780,1717,1662,1617

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

3.41 (1H, d, J= 18 Hz), 3,71 (1H, d, J= 18 Hz),

3,91 (1H, d, J= 13 Hz), 4,58 (1H, d, J= 13 Hz),

5,01 (1H, d, J=5 Hz), 5,6-5,8 (2H, m),

6,71 (2H, d, J=8 Hz), 6,98 (1H, s),

7,21 (1H, t, J=5 Hz), 7,25 (2H, d, J=8 Hz),

7.42 (1H, s), 8,59 (2H, d, J = 5 Hz),

8,85 (1H, s), 9,36 (1H, d, J=9 Hz),

9,45 (lH,s), 10,15 (lH,s),

10,27 (1H, d, J=7 Hz), 10,72 (1H, s).

Beispiel 27

7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetoamido] -3- [(5-methyl-l,3,4-oxadiazol -2- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

Ausbeute: 48,5%

Schmelzintervall: 227-229 °C (Zersetzung)

IR-Absorptionsspektrum (cm- ', Nujol): 3440,3280,1782,1720,1668,1620

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

2.40 (2H,s), 3,3-3,8 (2H,m),

4,11 (1H, d, J= 14 Hz), 4,35 (1H, d, J= 14 Hz),

5,00 (1H, d, J = 5 Hz), 5,69 (1H, d, J = 8 Hz),

5,72 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 6,72 (2H, d, J=8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,24 (2H, d, J=8 Hz),

7.41 (lH,s), 8,84 (lH,s),

9,36 (1H, d, J = 8 Hz), 10,25 (1H, d, J = 8 Hz).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

645 648

18

Beispiel 28

7ß-[D -2- (6,7,8-Trihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

Ausbeute: 80%

Schmelzintervall: 196-202 °C (Zersetzung)

IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol):

1770,1655,1610

NMR-Spektrum (5, DMSO-d6):

3,53 (1H, d, J= 17 Hz), 3,67 (1H, d, J= 17 Hz),

3,92 (3H, s), 4,19 (1H, d, J = 14 Hz),

4,37 (1H, d, J= 14 Hz), 5,00 (1H, d, J=5 Hz),

5,63-5,81 (2H, m), 6,71 (2H, d, J= 10 Hz),

7,03 (1H, s), 7,25 (2H, d, J= 10 Hz),

8,87 (1H, s), 9,37 (1H, d, J= 10 Hz),

9,42 (lH,s), 9,75 (1H, br.s.),

9,90 (1H, br.s.), 10,15 (1H, br.s.),

10,26 (1H, d, J = 8 Hz).

Beispiel 29

7ß-[D -2- (6,7,8-Triacetoxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

Ausbeute: 92%

Schmelzintervall: 182-186 °C (Zersetzung)

IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol):

1780,1665,1610

NMR-Spektrum (5, DMSO-d6):

2,35 (3H,s), 2,41 (3H,s),

2,46 (3H, s), 3,56 (1H, d, J= 18 Hz),

3,66 (1H, d, J= 18 Hz), 3,92 (3H, s),

4,19 (1H, d, J= 13 Hz), 4,37 (1H, d, J= 13 Hz),

5,00 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,62-5,81 (2H, m),

6,60 (2H, d, J= 10 Hz), 7,24 (2H, d, J= 10 Hz),

8,02 (lH,s), 9,00 (lH,s),

9,37 (1H, d, J= 10 Hz), 9,42 (1H, s),

9,87 (1H, d, J=8 Hz).

Ausbeute: 74%

Schmelzintervall: 206-208 °C (Zersetzung)

IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 51780,1740,1665,1610

NMR-Spektrum (5, DMSO-d6): 2,36 (3H,s), 2,41 (3H, s),

2,45 (3H, s), 3,42-3,80 (2H, m),

10 4,20 (1H, d, J= 14 Hz), 4,46 (1H, d, J= 14 Hz), 4,99 (1H, d, J=5 Hz), 5,40 (2H, s),

5,59-5,85 (2H, m), 6,64 (2H, d, J = 8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 8,03 (1H, s),

9,01 (1H, s), 9,40 (2H, d, J= 10 Hz), 15 9,46 (1H, s), 9,90 (1H, d, J = 8 Hz).

Beispiel 32

) Natriumsalz der 7ß-[D -2- (6-Hydroxy -7- Na-oxychro-mon -3- carboxoamido) -2- (4-hydroxyphenyl)acetamido] -3-[(1-methyl-tetrazol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

Ausbeute: 68,2%

Schmelzpunkt: ungefähr 240 °C (Zersetzung)

IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol):

1755, 1655,1605

30

NMR-Spektrum (5, DMSO-d6):

3,32 (1H, d, J= 18 Hz), 3,55 (1H, d, J= 18 Hz),

3,91 (3H, s), 4,22 (1H, d, J= 12 Hz),

4,46 (1H, d, J= 12 Hz), 4,90 (1H, d, J = 5 Hz),

35 5,58 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 5,69 (1H, d, J = 8 Hz), 6,11 (1H, s), 6,73 (2H, d, J=8,5 Hz),

6,99 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz),

8,63 (1H, s).

40 Beispiel 33

Natriumsalz der 7ß-[D -2- (6-Hydroxy -7- Na-oxychro-mon -3- carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl)acetamido] -3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl] -3- cephem -4-carboxylsäure

45

Beispiel 30

7ß-[D -2- (6,7,8-Trihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-carboxymethyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

Ausbeute: 57%

Schmelzintervall: 212-220 °C (Zersetzung)

IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol):

1770,1660,1610

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

3,42-3,48 (2H, m), 4,18 (1H, d, J = 13 Hz),

4,43 (1H, d, J= 13 Hz), 4,98 (1H, d, J=5 Hz),

5,27 (2H, s), 5,57-5,80 (2H, m),

6,74 (2H, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, s),

7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 8,85 (1H, s),

9,47 (1H, d, J = 10 Hz), 10,25 (1H, d, J=8 Hz).

Beispiel 31

7ß-[D -2- (6,7,8-Triacetoxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3- [(1-carboxymethyltetrazol -5- yl)thiomethyl] -3- cephem -4- carboxylsäure

Ausbeute: 84%

Schmelzpunkt: ungefähr 230 °C (Zersetzung)

IR-Absorptionsspektrum (cm- ', Nujol): so 1765,1665,1615

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

2,67 (3H, s), 3,28 (1H, d, J= 18 Hz),

3,48 (1H, d, J= 18 Hz), 4,34 (1H, d, J = 14 Hz),

55 4,52 (1H, d, J = 14 Hz), 4,90 (1H, d, J=5 Hz),

5,54 (1H, m), 5,68 (1H, d, J=8 Hz),

6,08 (1H, s), 6,72 (2H, d, J= 8,5 Hz),

6,95 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz),

8,51 (1H, s).

60

Beispiel 34

Di-Natriumsalz der 7ß-[D -2- (6,7-dihydroxychromon -3-carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl)-acetamido] -3- [(1-carb-oxymethyltetrazol -5- yl)-thiomethyl] -3- cephem -4- carb-65 oxylsäure

Ausbeute: 83%

Schmelzintervall: 220-250 °C (Zersetzung)

19

645 648

IR-Absorptionsspektrum (cm Nujol):

1760,1655,1605

NMR-Spektrum (8, DMSO-d6):

3,36 (1H, d, J = 18 Hz), 3,56 (1H, d, J= 18 Hz),

4,17 (1H, d, J = 12 Hz), 4,38 (1H, d, J = 12 Hz), 4,66 (2H, br.s), 4,91 (1H, d, J = 5 Hz),

5,5-5,8 (2H, m), 6,73 (2H, d, J = 8,5 Hz),

6,96 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz),

7,36 (1H, s), 8,78 (lH,s).

Die Verbindungen aus den obigen Beispielen wurden in vitro auf ihre antibakterielle Aktivität untersucht.

Methode

Die MIC (Minimal inhibitory concentration) wurde gemäss der Standard Agar Verdünnungsmethode der Japan Society of Chemotherapy untersucht.

Die Verbindungen wurden in geeigneten Lösungsmitteln gelöst (sterilisiertes Wasser für Natriumsalze und Aceton-Wassergemisch im Verhältnis 1:1 für die freien Säuren) und serielle Lösungsreihen mit zweifacher Verdünnung wurden hergestellt. Als Vergleichsverbindung wurde das Natriumsalz von Cefazolin gewählt.

Je 1 ml Aliquot aller Verdünnungen wurden mit 9 ml Mueller Hinton Agar gemischt und in Petri-Schalen gegeben. Dadurch wurden Petri-Schalenreihen mit Agar erhalten, in denen die zu untersuchenden Verbindungen in bekannten seriell verdünnten Konzentrationen vorlag. Nachdem das Agar ausgehärtet war, wurden die Platten in einen Inkubator bei 37 °C gegeben. Darin verblieben sie 1,5 bis 2 Stunden, wobei-der Inkubator hatte eine Luftöffnung - das Aceton aus den Platten abdampfte.

10 Zu untersuchende Organismen wurden 18 Stunden lang bei 37 °C in Trypticase Soya Lösung gezüchtet und dann in Salzlösungen auf eine ungefähre Konzentration von 106 Kolonie bildenden Einheiten pro ml verdünnt. Eine bestimmte Menge jeder Zellsuspension wurde nun auf die oben vorberei-i5 teten Agarplatten gegeben. Diese wurden anschliessend 18 Stunden bei 37 °C inkubiert. Anschliessend wurde der MIC Wert bestimmt.

Die MIC-Werte der Verbindungen aus den Beispielen 1, 2,4,5,6,8 und 22 wurden an den Natriumsalzen und diejeni-20 gen der anderen Verbindungen an den freien Säuren bestimmt.

Die Resultate sind in der Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2 MIC (ng/ml)

(Minimal Inhibitory Concentration)

Testbakterien

Zu untersuchende Verbindung

Staphylococcus Escherichia aureus

209-P

coli NIHJ

Klebsiella pneumoniae

EK-6

Proteus morganii

EP-14

Pseudomonas aeruginosa

EP-172

Serratia marcescens

ES-75

1

1,56

0,4

<0,1

0,4

0,8

<0,1

2

1,56

0,8

<0,1

0,8

3,13

<0,1

3

0,8

0,2

<0,1

0,4

0,4

<0,1

4

1,56

0,8

<0,1

1,56

1,56

<0,1

5

1,56

0,2

<0,1

0,4

0,4

<0,1

6

1,56

0,8

<0,1

0,8

3,13

<0,1

7

1,56

<0,1

<0,1

0,4

0,4

<0,1

8

3,13

0,8

<0,1

1,56

1,56

<0,1

9

0,8

1,56

<0,1

12,5

6,25

3,13

10

0,8

0,8

<0,1

1,56

1,56

0,2

11

0,8

0,8

<0,1

25

6,25

1,56

12

1,56

1,56

<0,1

3,13

1,56

0,2

13

0,4

6,25

12,5

25

50

12,5

15

0,4

6,25

12,5

25

100

25

16

<0,1

6,25

6,25

6,25

25

3,13

19

0,8

0,4

<0,1

12,5

0,4

0,2

20

0,8

0,2

<0,1

3,13

0,2

<0,1

21

1,56

0,4

<0,1

12,5

0,8

<0,1

22

3,13

1,56

<0,1

50

1,56

0,4

23

3,13

0,4

<0,1

12,5

0,8

<0,1

24

0,8

0,4

<0,1

25

0,8

<0,1

25

1,56

0,8

<0,1

25

0,8

0,2

26

0,8

0,8

<0,1

50

1,56

0,2

27

0,8

0,4

<0,1

50

1,56

0,2

28

3,13

3,13

<0,1

50

0,4

0,8

29

1,56

1,56

<0,1

12,5

0,4

0,4

30

12,5

0,8

<0,1

50

0,8

0,8

31

12,5

0,8

<0,1

25

0,8

0,8

Vergleichswerte

(Natriumsalz von

0,4

1,56

1,56

>100

>100

>100

Cefazolin)

645 648 20

Formulierung Tabletten

Die Verbindung aus Beispiel 3b) 250 mg

Kristallisierte Cellulose 80 mg

Kalziumsalz der Carboxymethylcellulose 38 mg 5

Kalziumstearat 2 mg

Total pro

Tablette 370 mg

Aus den obigen Ingredienzien wurden auf konventionelle Anlagen Tabletten gepresst.

C