CH643851A5 - 7ALPHA-METHOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION. - Google Patents

7ALPHA-METHOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION. Download PDF

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CH643851A5
CH643851A5 CH1114979A CH1114979A CH643851A5 CH 643851 A5 CH643851 A5 CH 643851A5 CH 1114979 A CH1114979 A CH 1114979A CH 1114979 A CH1114979 A CH 1114979A CH 643851 A5 CH643851 A5 CH 643851A5
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cooh
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acid
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CH1114979A
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Katsuyoshi Iwamatsu
Shigeharu Inoue
Keinosuke Miyauchi
Shinichi Kondo
Shigeo Seki
Yujiro Yamada
Takashi Tsuruoka
Kazuko Mizutani
Katsumi Kawaharajo
Tadahiro Watanabe
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

La présente invention se rapporte à des dérivés de la 7a-mêthoxycéphalosporine et à des sels de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique, qui sont de nouveaux composés présentant une activité antibactérienne élevée, ainsi qu'à des procédés pour la préparation de ces dérivés. The present invention relates to 7a-methoxycephalosporin derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are novel compounds with high antibacterial activity, as well as to processes for the preparation thereof. derivatives.

Les composés du type céphalosporine ont une activité antibactérienne, et de nombreux dérivés de ceux-ci ont été produits jusqu'à présent. Quelques-uns de ces dérivés (par exemple céphalexine et cé-phalotine) sont utilisés en thérapeutique comme d'excellents agents antibactériens. Comme résultat d'études récentes sur les composés de type céphamycine qui présentent un groupe méthoxy en position 7a du noyau céphalosporine (par exemple céfoxitine), de nombreux dérivés appartenant à ce type ont été décrits. Toutefois, très peu de composés du type traditionnel céphalosporine présentent une activité antibactérienne satisfaisante à la fois contre les bactéries Gram . positive et Gram négative. Cephalosporin-type compounds have antibacterial activity, and many derivatives thereof have been produced to date. Some of these derivatives (eg cephalexin and ce-phalotin) are used in therapy as excellent antibacterial agents. As a result of recent studies on cephamycin-type compounds which have a methoxy group in position 7a of the cephalosporin nucleus (for example cefoxitin), numerous derivatives belonging to this type have been described. However, very few compounds of the traditional cephalosporin type exhibit satisfactory antibacterial activity against both Gram bacteria. positive and Gram negative.

A la suite de nouvelles recherches limitées aux dérivés de la 7a-méthoxycéphalosporine ayant une activité antibactérienne élevée, il a été maintenant trouvé que de nouveaux composés présentent une activité antibactérienne élevée qui ne peut être remplacée par aucun des dérivés traditionnels de la 7a-méthoxycéphalosporine. Ces nouveaux composés sont représentés par la formule générale (I) suivante: As a result of new research limited to 7a-methoxycephalosporin derivatives having high antibacterial activity, it has now been found that new compounds have high antibacterial activity which cannot be replaced by any of the traditional derivatives of 7a-methoxycephalosporin. These new compounds are represented by the following general formula (I):

(O) (O)

nhr och ch-(b)-s-(a)-conh coor dans laquelle Ri représente un noyau hétérocyclique ou un noyau S-hétérocyclique; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe carboxy ou un groupe —COORs, où Rs est un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle dialkylamino inférieur ou un groupe nhr och ch- (b) -s- (a) -conh coor in which Ri represents a heterocyclic ring or an S-heterocyclic ring; R2 represents a hydrogen atom, a carboxy group or a group —COORs, where Rs is a lower alkyl group, a lower dialkylamino alkyl group or a group

—ch—o—rs, —Ch — o — rs,

I I

Y Y

où R6 est un groupe alkyle inférieur, un groupe acyle inférieur ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur et Y est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle dialkylamino inférieur ou un groupe where R6 is a lower alkyl group, a lower acyl group or a lower alkoxycarbonyl group and Y is a hydrogen atom or a lower alkyl group; R3 represents a hydrogen atom, a carbamoyl group or a lower acyl group; R4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower dialkylamino alkyl group or a group

-ch-o-r6, -ch-o-r6,

I I

Y Y

où R<5 et Y sont comme définis précédemment; A et B, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone; x vaut 0 ou 1, ou bien les sels de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique. where R <5 and Y are as defined above; A and B, which may be identical or different, each represent a straight or branched chain alkylene group having from 1 to 5 carbon atoms; x is 0 or 1, or the pharmaceutically acceptable salts thereof.

Les composés de formule (I) peuvent exister sous la forme d'un sel interne lorsque R2, R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène et, dans d'autres cas, ces composés peuvent exister de façon avantageuse sous la forme d'un de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Si R2 est un groupe carboxyle ou un groupe —COOR5, les composés de formule (I) peuvent prendre la forme d'un D-stéréo-isomère ou d'un L-stéréo-isomère, les deux isomères étant compris dans la portée de cette invention. La forme D présente habituellement une activité bactérienne supérieure à la forme L, excepté en ce qui concerne le substituant amino. The compounds of formula (I) can exist in the form of an internal salt when R2, R3 and R4 are each a hydrogen atom and, in other cases, these compounds can advantageously exist in the form of one of their pharmaceutically acceptable salts. If R2 is a carboxyl group or a group —COOR5, the compounds of formula (I) can take the form of a D-stereo-isomer or of an L-stereo-isomer, the two isomers being included within the scope of this invention. Form D usually has higher bacterial activity than form L, except for the amino substituent.

Le noyau hétérocyclique de Rt est un hétérocycle à 5 ou 6 membres contenant de 1 à 4 atomes d'azote comme hétéroatome. Le noyau hétérocyclique peut également contenir un ou deux atomes de soufre comme hétéroatome différent des atomes d'azote. De préférence, le noyau hétérocyclique est un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 membres contenant de 1 à 4 atomes d'azote comme hétéroatome. The heterocyclic ring of Rt is a 5- or 6-membered heterocycle containing from 1 to 4 nitrogen atoms as the heteroatom. The heterocyclic ring can also contain one or two sulfur atoms as a heteroatom different from the nitrogen atoms. Preferably, the heterocyclic ring is a 5 or 6 membered heterocyclic ring containing from 1 to 4 nitrogen atoms as the heteroatom.

Le groupe acyle inférieur de R3 est un groupe acyle aliphatique à chaîne linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent être substitués avec un atome d'halogène ou un groupe amino. Le groupe acyle préféré de R3 est un groupe acyle aliphatique à chaîne linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un groupe formyle, un groupe acétyle, un groupe tri-fluoroacétyle, un groupe glycyle, un groupe alanyle et un groupe propionyle. The lower acyl group of R3 is a straight or branched chain aliphatic acyl group containing from 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or an amino group. The preferred acyl group of R3 is a straight or branched chain aliphatic acyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, such as a formyl group, an acetyl group, a trifluoroacetyl group, a glycyl group, an alanyl group and a propionyl group.

Le groupe alkyle inférieur de R4 et R5 est un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. The lower alkyl group of R4 and R5 is a straight or branched chain alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms.

Dans le groupe alkyle dialkylamino inférieur de R4 et R5, In the lower dialkylamino alkyl group of R4 and R5,

chaque noyau alkyle est un alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. each alkyl ring is a straight or branched chain alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms.

Le groupe alkyle inférieur de R6 est un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. The lower alkyl group of R6 is a straight or branched chain alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms.

Le groupe acyle de R6 est un groupe acyle aliphatique à chaîne linéaire ou ramifiée non substitué ayant de 1 à 6 atomes de carbone. The acyl group of R6 is an unsubstituted straight or branched chain aliphatic acyl group having from 1 to 6 carbon atoms.

Dans le groupe alcoxycarbonyle de R6, le noyau alkyle est un alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. In the alkoxycarbonyl group of R6, the alkyl ring is a straight or branched chain alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms.

Le groupe alkyle inférieur de Y est un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone. The lower alkyl group of Y is a straight or branched chain alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms.

Le groupe alkylène de A et B est un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone. The alkylene group of A and B is a straight or branched chain alkylene group having from 1 to 5 carbon atoms, preferably from 1 to 3 carbon atoms.

De préférence x vaut 0. Preferably x is 0.

Plus particulièrement, le dérivé de la 7a-méthoxycéphalosporine est représenté par les formules suivantes: More particularly, the 7a-methoxycephalosporin derivative is represented by the following formulas:

nhr nhr

9CH 9CH

ch-ch -s-ch„-conh ch-ch -s-ch „-conh

(I-a) (I-a)

"ch„r "ch„ r

2 101 2,101

201 201

cooh dans laquelle Ri0i représente les groupes suivants: cooh in which Ri0i represents the following groups:

n n n n n n n n

J 11 J 11 D 11 D 11

\/ ' \/ \ / '\ /

n n n n

I I I I

ch3 ch2-cooh ch3 ch2-cooh

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

643 851 643,851

8 8

N N N N

-S-< N / -S- <N /

N NOT

I I

ch2s03h ch2ch2-s03h ch2s03h ch2ch2-s03h

-S >CH2~COOH , -s -S> CH2 ~ COOH, -s

N N N N

COOH COOH

°h ° h

~s^n^0 ~ s ^ n ^ 0

ch3 ch3

R20i représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy; et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur; R20i represents a hydrogen atom or a carboxy group; and R3 represents a hydrogen atom, a carbamoyl group or a lower acyl group;

"H2 <?>, OCH, "H2 <?>, OCH,

it 1 3 it 1 3

CH-(B)-S-(A)-CONH ' CH- (B) -S- (A) -CONH '

i i

COOH O COOH O

25 25

30 30

(I-b) (I-b)

chorim 2 10135 chorim 2 10135

COOH COOH

dans laquelle R101 est comme défini pour la formule (I-a) ci-dessus; A et B identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone; x vaut 0 ou 1 ; in which R101 is as defined for formula (I-a) above; A and B, which are identical or different, each represents a straight or branched chain alkylene group having from 1 to 5 carbon atoms; x is 0 or 1;

40 40

NH_ NH_

ch-(ch2)y-s ch- (ch2) y-s

TX TX

(ch och, (ch och,

_) -conh-2 z coor. _) -conh-2 z coor.

501 501

coor ch2-s- coor ch2-s-

ch. ch.

n (I-c) n (I-c)

50 50

dans laquelle R4 et Rsol, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle dialkylamino inférieur ou un groupe in which R4 and Rsol, identical or different, each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower dialkylamino alkyl group or a group

-CH-0-R6, -CH-0-R6,

i i

Y Y

où Re représente un groupe alkyle inférieur, un groupe acyle inférieur ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; x vaut 0 ou 1 ; y et z, identiques ou différents, représentent chacun un nombre entier de ^ 1 à 5; R4 et RSOi n'étant pas simultanément un atome d'hydrogène; ou un sel de ces composés acceptable du point de vue pharmaceutique. where Re represents a lower alkyl group, a lower acyl group or a lower alkoxycarbonyl group and Y represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; x is 0 or 1; y and z, identical or different, each represent an integer of ^ 1 to 5; R4 and RSOi not being simultaneously a hydrogen atom; or a pharmaceutically acceptable salt of these compounds.

Dans la formule (I-a), R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur. Le groupe acyle in- 65 férieur de R3 est un groupe acyle aliphatique à chaîne linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone pouvant être substitué avec un atome d'halogène ou avec un groupe amino. Les groupes acyles inférieurs préférés comprennent un groupe formyle, un groupe acétyle, un groupe trifluoroacétyle, un groupe propionyle, un groupe glycyle et un groupe alanyle. In the formula (I-a), R3 represents a hydrogen atom, a carbamoyl group or a lower acyl group. The lower acyl group of R3 is a straight or branched chain aliphatic acyl group containing from 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or with an amino group. Preferred lower acyl groups include a formyl group, an acetyl group, a trifluoroacetyl group, a propionyl group, a glycyl group and an alanyl group.

Les groupements suivants illustrent les noyaux hétérocycliques contenant des substituants en position 3 : The following groups illustrate the heterocyclic rings containing substituents in position 3:

5-( 1 -méthyl-1 H-tétrazolyl)thiométhyle, 5-( 1 -carboxyméthyl-lH-tétrazolyl)thiométhyle, 5-(l-sulfométhyl (ou sulfoéthyl)-lH-tétrazolyl)thiométhyle, et 5-(2-carboxyméthyl-lH-triazolyl)thio-méthyle, 5-(2-carboxyméthyl-l-méthyl-lH-triazolyl)thiométhyle, 3-(4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazinyl)thiométhyle, pyridiniumméthyle et p-carbamoylpyridiniumméthyle. 5- (1-methyl-1 H-tetrazolyl) thiomethyl, 5- (1 -carboxymethyl-1H-tetrazolyl) thiomethyl, 5- (1-sulfomethyl (or sulfoethyl) -1H-tetrazolyl) thiomethyl, and 5- (2- carboxymethyl-1H-triazolyl) thio-methyl, 5- (2-carboxymethyl-1-methyl-1H-triazolyl) thiomethyl, 3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1, 2,4-triazinyl) thiomethyl, pyridiniummethyl and p-carbamoylpyridiniummethyl.

Les composés de formule (I-a) sont illustrés par les exemples suivants: The compounds of formula (I-a) are illustrated by the following examples:

Acide 7p-aminométhylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-têtrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7p-aminomethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-uréidoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P-ureidoethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-(2D-2-amino-2-carboxyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P- (2D-2-amino-2-carboxyl) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-(2DL-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P- (2DL-2-amino-2-carboxy) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-(2L-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méth-oxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-cêphem-4-carboxy-lique. 7P- (2L-2-amino-2-carboxy) ethylthioacetamido-7a-meth-oxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxy-acid.

Acide 7P-aminoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-carboxy-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P-aminoethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-carboxy-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-uréidoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-carboxy-méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P-ureidoethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-carboxy-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7p-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méth-oxy-3-( 1 -carboxyméthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7p- (2D-2-amino-2-carboxy) ethylthioacetamido-7a-meth-oxy-3- (1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7p-aminoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-sulfo-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7p-aminoethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-sulfo-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-aminoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-sulfo-éthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P-aminoethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-sulfo-ethyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-uréidoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-sulfo-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P-ureidoethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-sulfo-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méth-oxy-3-(l-sulfométhyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P- (2D-2-amino-2-carboxy) ethylthioacetamido-7a-meth-oxy-3- (1-sulfomethyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méth-oxy-3-(l-sulfoéthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carb-oxylique. 7P- (2D-2-amino-2-carboxy) ethylthioacetamido-7a-meth-oxy-3- (1-sulfoethyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carb-oxylic acid.

Acide 7P-trifluoroacétamidoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P-trifluoroacetamidoethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-formamidoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P-formamidoethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-acétamidoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P-acetamidoethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7p-aminoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(2-carboxy-méthyl-lH-triazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7p-aminoethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (2-carboxy-methyl-1H-triazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-D-alanylaminoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P-D-alanylaminoethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7p-(2L-2-uréido-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méth-oxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazbl-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carb-oxylique. 7p- (2L-2-ureido-2-carboxy) ethylthioacetamido-7a-meth-oxy-3- (1-methyl-1 H-tetrazbl-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carb-oxylic acid.

Acide 7p-aminoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(p-carboxy-amidopyridinium)méthyl-3-céphem-4-carboxylique. 7p-aminoethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (p-carboxy-amidopyridinium) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méth-oxy-3-(p-carboxyamidopyridinium)méthyl-3-céphem-4-carb-oxylique. 7P- (2D-2-amino-2-carboxy) ethylthioacetamido-7a-meth-oxy-3- (p-carboxyamidopyridinium) methyl-3-cephem-4-carb-oxylic acid.

Acide 7P-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-pyridiniumméthyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P- (2D-2-amino-2-carboxy) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(2-carboxyméthyl-1 -méthyl-1 H-triazol-5-yl)thio-méthyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P- (2D-2-amino-2-carboxy) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (2-carboxymethyl-1-methyl-1 H-triazol-5-yl) thio-methyl-3-cephem-4- acid carboxylic.

9 9

643 851 643,851

Acide 7P-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P- (2D-2-amino-2-carboxy) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3 acid) -yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic.

Dans la formule (I-b), des exemples du substituant en position 3 comprenant un noyau hétérocyclique sont les mêmes que ceux mentionnés précédemment pour la formule (I-a). In formula (I-b), examples of the substituent at position 3 comprising a heterocyclic ring are the same as those mentioned above for formula (I-a).

Les composés de formule (I-b) peuvent être illustrés par les exemples suivants. The compounds of formula (I-b) can be illustrated by the following examples.

Acide 7P-(3D-3-amino-3-carboxy)propylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P- (3D-3-amino-3-carboxy) propylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-(3D-3-amino-3-carboxy)propylsulfinylacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P- (3D-3-amino-3-carboxy) propylsulfinylacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7p-(3D-3-amino-3-carboxy)propylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(2-carboxyméthyl-lH-triazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7p- (3D-3-amino-3-carboxy) propylthioacetamido-7a-methoxy-3- (2-carboxymethyl-1H-triazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7p-(3D-3-amino-3-carboxy)propylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(p-carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphem-4-carb-oxylique. 7p- (3D-3-amino-3-carboxy) propylthioacetamido-7a-methoxy-3- (p-carbamoylpyridinium) methyl-3-cephem-4-carb-oxylic acid.

Acide 7P-(3DL-3-amino-3-carboxy)propylthioacêtamido-7a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P- (3DL-3-amino-3-carboxy) propylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthiopropionamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P- (2D-2-amino-2-carboxy) ethylthiopropionamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7ß-(3D-3-amino-3-carboxy)propylthiopropionamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7ß- (3D-3-amino-3-carboxy) propylthiopropionamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-(4D-4-amino-4-carboxybutylthioacétamido)-7a-méth-oxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxyli-que. 7P- (4D-4-amino-4-carboxybutylthioacetamido) -7a-meth-oxy-3- (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7ß-(2D-2-amino-2-carboxy-l, l-diméthyl)éthylthioacét-amido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7ß- (2D-2-amino-2-carboxy-1,1-dimethyl) ethylthioacet-amido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4 acid -carboxylic.

Des exemples de sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formules (I-a) et (I-b) sont les sels de métaux alcalins tels que le sel de sodium et les sels d'aminoacides basiques tels que le sel L-lysine. L'aminoacide terminal en position 7 dans les formules (I-a), (I-b) et (I-c) peut être constitué soit par un D-stéréo-isomère soit par un L-stéréo-isomère, les deux types d'isomères étant compris dans la portée de cette invention. La forme D présente généralement une activité bactérienne supérieure à celle de la forme L, excepté en ce qui concerne les substituants amino. Examples of pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formulas (I-a) and (I-b) are the alkali metal salts such as the sodium salt and the basic amino acid salts such as the L-lysine salt. The terminal amino acid in position 7 in formulas (Ia), (Ib) and (Ic) can be constituted either by a D-stereo-isomer or by an L-stereo-isomer, the two types of isomers being included in the scope of this invention. Form D generally has a higher bacterial activity than form L, except for the amino substituents.

Le dérivé de la 7a-méthoxycéphalosporine de formule (I-c) présente une activité antibactêrienne élevée pour une administration par voie orale ou par voie parentérale, de préférence par voie orale. The 7a-methoxycephalosporin derivative of formula (I-c) has a high antibacterial activity for administration by the oral or parenteral route, preferably by the oral route.

Les composés de formule (I-c) peuvent être utilisés sous la forme d'une base libre lorsque deux groupes carboxyliques sont estérifiés, mais il est plus avantageux d'utiliser ceux-ci sous la forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, avec par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phos-phorique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide glutamique ou l'acide aspartique ou un sel interne. Ces sels d'addition d'acide ou sels internes ne sont pas seulement hautement stables, mais ils sont également très solubles dans l'eau et par conséquent appropriés pour leur administration. En outre, leur pouvoir de former une dispersion uniforme conduit à un effet thérapeutique augmenté. The compounds of formula (Ic) can be used in the form of a free base when two carboxylic groups are esterified, but it is more advantageous to use these in the form of an acceptable acid addition salt from the pharmaceutical point of view, with for example hydrochloric acid, sulfuric acid, phos-phoric acid, acetic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, glutamic acid or aspartic acid or an internal salt. These acid addition salts or internal salts are not only highly stable, but they are also very soluble in water and therefore suitable for their administration. In addition, their power to form a uniform dispersion leads to an increased therapeutic effect.

En référence maintenant à la formule (I-c), R4 et R501 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur (tel que méthyle, éthyle, propyle ou t-butyle) et diméthyl-aminoéthyle, méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, 1-éthoxyéthyle ( — CH2(CH3) — OEt), acétoxyméthyle, 1-acétoxyéthyle, propionyl-oxyméthyle, 1-propionyloxyéthyle, pivaloyloxyméthyle, 1-pivaloyl-oxyéthyle, méthoxycarbonyloxyméthyle, 1-méthoxycarbonyloxy-éthyle, éthoxycarbonyloxyméthyle, 1-éthoxycarbonyloxyéthyle, etc. Referring now to formula (Ic), R4 and R501 each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group (such as methyl, ethyl, propyl or t-butyl) and dimethyl-aminoethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-ethoxyethyl (- CH2 (CH3) - OEt), acetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, propionyl-oxymethyl, 1-propionyloxyethyl, pivaloyloxymethyl, 1-pivaloyl-oxyethyl, methoxycarbonyloxymethyl, 1-methoxycarbonyloxy-ethyl, ethoxycarbonyl etc.

L'aminoacide terminal en position 7 peut être un D- ou un L-stéréo-isomère, les deux isomères ainsi que leur forme racémique étant inclus dans la portée de cette invention. La forme D présente généralement une activité antibactérienne supérieure in vivo à la forme L. The terminal amino acid at position 7 can be a D- or an L-stereoisomer, the two isomers as well as their racemic form being included within the scope of this invention. Form D generally has higher antibacterial activity in vivo than Form L.

Les composés de formule (I-c) sont illustrés par les exemples ci-après. The compounds of formula (I-c) are illustrated by the examples below.

Acide 7P-(2D-2-amino-2-méthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P- (2D-2-amino-2-methoxycarbonyl) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-(2D-2-amino-2-éthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P- (2D-2-amino-2-ethoxycarbonyl) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-(2DL-2-amino-2-éthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P- (2DL-2-amino-2-ethoxycarbonyl) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Acide 7P-(3D-3-amino-3-éthoxycarbonyl)propylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 7P- (3D-3-amino-3-ethoxycarbonyl) propylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

7P-(2D-2-Amino-2-méthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de méthoxyméthyle. 7P- (2D-2-Amino-2-methoxycarbonyl) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate of methoxymethyl.

7P-(3D-3-Amino-3-éthoxycarbonyl)propylthioacétamido-7a-riiéthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de méthoxyméthyle. 7P- (3D-3-Amino-3-ethoxycarbonyl) propylthioacetamido-7a-riiethoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate of methoxymethyl.

7 p-(2D-2- Amino-2-éthoxycarbonyl)éthylthiopropionamido-7 a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-éthoxyéthyle. 7 p- (2D-2- Amino-2-ethoxycarbonyl) ethylthiopropionamido-7 a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate.

7P-(2D-2-Amino-2-éthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-éthoxyéthyle. 7P- (2D-2-Amino-2-ethoxycarbonyl) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate.

7P-(2D-2-Amino-2-méthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de diméthylaminoéthyle. Dimethylaminoethyl 7P- (2D-2-Amino-2-methoxycarbonyl) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate.

7P-(2D-2-Amino-2-éthoxycarbonyl)éthylthioacétamino-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de diméthylaminoéthyle. Dimethylaminoethyl 7P- (2D-2-Amino-2-ethoxycarbonyl) ethylthioacetamino-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate.

7P-(2D-2-Amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1 -acétoxyéthyle. 7P- (2D-2-Amino-2-carboxy) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate of 1-acetoxyethyl.

7P-(2D-2-Amino-2-méthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate d'acétoxyméthyle. 7P- (2D-2-Amino-2-methoxycarbonyl) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate of acetoxymethyl.

7P-(2D-2-Amino-2-éthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-acétoxyéthyle. 7P- (2D-2-Amino-2-ethoxycarbonyl) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) 1-acetoxyethyl thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate.

7P-(2D-2-Aminoéthoxycarbonyl)éthylsulfoxydeacétamido-7a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-acétoxyéthyle. 7P- (2D-2-Aminoethoxycarbonyl) ethylsulfoxydeacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate of 1-acetoxyethyl.

7P-(3D-3-Aminoéthoxycarbonyl)propylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-acétoxyéthyle. 7P- (3D-3-Aminoethoxycarbonyl) propylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate of 1-acetoxyethyl.

7P-(2D-2-Amino-2-méthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. 7P- (2D-2-Amino-2-methoxycarbonyl) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate of pivaloyloxymethyl.

7P-(2D-2-Amino-2-éthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazoI-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-pivaloyloxyéthyle. 7P- (2D-2-Amino-2-ethoxycarbonyl) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazoI-5-yl) 1-pivaloyloxyethyl thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate.

7P-(2D-2-Amino-2-méthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-y l)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de méthoxycarbonyloxyméthyle. 7P- (2D-2-Amino-2-methoxycarbonyl) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-y l) methoxycarbonyloxymethyl thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate.

7P-(2D-2-Amino-2-éthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)méthylthio-3-céphem-4-carboxylate de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle. 7P- (2D-2-Amino-2-ethoxycarbonyl) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) methylthio-3-cephem-4-carboxylate of 1-ethoxycarbonyloxyethyl.

7P-(2D-2-Amino-2-acétoxyéthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-acétoxyéthyle. 7P- (2D-2-Amino-2-acetoxyethoxycarbonyl) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate.

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

643 851 643,851

10 10

7p-(2D-2-Amino-2-pivaloyloxyéthoxycarbonyl)éthylthio-acétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-pivaloyloxyéthyle. 7p- (2D-2-Amino-2-pivaloyloxyethoxycarbonyl) ethylthio-acetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) 1-pivaloyloxyethyl thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate.

7P-(2D-2-Amino-2-méthoxyméthoxycarbonyl)éthylthioacét-amido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazoI-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de méthoxyméthyle. 7P- (2D-2-Amino-2-methoxymethoxycarbonyl) ethylthioacet-amido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazoI-5-yl) methoxymethyl thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate.

Les composés de formules (I-a) et (I-b) présentent une activité The compounds of formulas (I-a) and (I-b) have an activity

antibactérienne élevée contre un large spectre de bactéries pathogènes. Les composés de formules (I-a) et (I-b) présentent une telle activité antibactérienne non seulement in vitro, mais également in vivo. L'activité des composés selon l'invention à l'encontre de plusieurs 5 espèces de bactéries est présentée dans le tableau 1 qui montre l'efficacité de ces composés en comparaison avec la céfoxitine (produit fabriqué par Merk et Co.) utilisée comme contrôle. high antibacterial against a broad spectrum of pathogenic bacteria. The compounds of formulas (I-a) and (I-b) exhibit such antibacterial activity not only in vitro, but also in vivo. The activity of the compounds according to the invention against several species of bacteria is presented in Table 1 which shows the effectiveness of these compounds in comparison with the cefoxitin (product manufactured by Merk and Co.) used as a control .

Tableau 1 Table 1

Micro-organisme Microorganism

MIC* (mcg/ml) MIC * (mcg / ml)

Compose Ex. 1 Composes Ex. 1

Composé Ex. 2 Compound Ex. 2

Composé Ex. 3 Compound Ex. 3

Composé Ex. 11 Compound Ex. 11

Composé Ex. 12 Compound Ex. 12

Composé Ex. 13 Compound Ex. 13

Céfoxitine Cefoxitin

Staphylococcus aureus 209p Staphylococcus aureus 209p

1.56 1.56

3.13 3.13

6.25 6.25

3.13 3.13

6.25 6.25

12.5 12.5

1.56 1.56

Bacillus anthracis N° 119 Bacillus anthracis N ° 119

0.39 0.39

0.78 0.78

0.78 0.78

0.20 0.20

1.56 1.56

1.56 1.56

3.13 3.13

Escherichia coli 255 Escherichia coli 255

6.25 6.25

12.5 12.5

12.5 12.5

0.78 0.78

3.13 3.13

3.13 3.13

50 50

Citrobacter freundii Citrobacter freundii

1.56 1.56

25 25

25 25

25 25

25 25

50 50

50 50

Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae

3.13 3.13

1.56 1.56

0.78 0.78

1.56 1.56

6.25 6.25

6.25 6.25

3.13 3.13

Proteus morganii Proteus morganii

6.25 6.25

3.13 3.13

0.39 0.39

3.13 3.13

12.5 12.5

12.5 12.5

6.25 6.25

Serratia marcescens N° 1 Serratia marcescens N ° 1

3.13 3.13

3.13 3.13

1.56 1.56

0.78 0.78

12.5 12.5

25 25

3.13 3.13

Pseudomonas aeruginosa IFO 3080 Pseudomonas aeruginosa IFO 3080

25 25

25 25

50 50

100 100

6.25 6.25

100 100

100 100

* Les bactéries ont été préincubées dans un bouillon de soja Tripticase (fabriqué par BBL) à 37° C pendant une nuit, puis diluées jusqu'à 100 fois avec le même bouillon que ci-dessus afin de fournir la solution à inoculer. Un agar nutritif (Difco) comme milieu pour la mesure de MIC a été inoculé avec la solution à inoculer obtenue ci-dessus et incubé à 37° C pendant 20 h afin de déterminer la valeur MIC (minimum inhibitory concentration = concentration inhibitrice minimale). * The bacteria were preincubated in a Tripticase soy broth (manufactured by BBL) at 37 ° C overnight, then diluted up to 100 times with the same broth as above in order to provide the solution to be inoculated. Nutrient agar (Difco) as medium for measuring MIC was inoculated with the inoculating solution obtained above and incubated at 37 ° C for 20 h in order to determine the value MIC (minimum inhibitory concentration = minimum inhibiting concentration).

Les composés de formule (I-c) ne présentent qu'une faible activité antibactérienne in vitro mais, lorsqu'ils sont administrés in vivo, la liaison ester se rompt facilement pour qu'ils puissent ainsi présenter une activité antibactérienne puissante. L'activité antibactérienne in vivo (ED50) de plusieurs composés selon l'invention qui ont été administrés oralement à des souris est mentionnée dans le tableau 2 qui permet de constater l'efficacité de ces composés en comparaison avec la cêphaléxine et la céfoxitine utilisés comme contrôles. The compounds of formula (I-c) exhibit only a weak antibacterial activity in vitro but, when administered in vivo, the ester bond breaks easily so that they can thus exhibit a powerful antibacterial activity. The in vivo antibacterial activity (ED50) of several compounds according to the invention which have been administered orally to mice is mentioned in table 2 which makes it possible to note the effectiveness of these compounds in comparison with the cephalexin and the cefoxitine used as controls.

Tableau 2 Table 2

Voie pour l'administration Way for administration

EDS0 (mg/souris)* avec Escherichia coli N» 29 EDS0 (mg / mouse) * with Escherichia coli N »29

Composé de orale Composed of oral

0,86 0.86

l'exemple 17 example 17

sous-cutanée subcutaneous

0,046 0.046

Composé de orale Composed of oral

0,36 0.36

l'exemple 18 example 18

sous-cutanée subcutaneous

0,24 0.24

Composé de orale Composed of oral

0,25 0.25

l'exemple 19 example 19

sous-cutanée subcutaneous

0,17 0.17

Céphalexine orale sous-cutanée Subcutaneous oral cephalexin

1,60 1.60

Céfoxitine orale sous-cutanée Cefoxitin oral subcutaneous

>5,0 0,43 > 5.0 0.43

* "Des souris mâles ddY (5 souris par groupe, chaque souris pesant 20 g en moyenne) ont été traitées de façon intrapéritonéale avec une suspension de 7,9 x 104 (31,9 LDS0) cellules d'Escherichia coli N° 29 préincubées dans de la mucine aqueuse 2,5%. Immédiatement après 00 l'inoculation, les composés tests et les composés de contrôle dissous ou suspendus dans 0,2 ml d'une solution saline physiologique ont été administrés aux souris qui ont été ensuite nourries pendant 1 semaine afin d'observer leur destin. Les valeurs ED50 ont été calculées par la méthode «Probit». 65 * "Male ddY mice (5 mice per group, each mouse weighing an average of 20 g) were treated intraperitoneally with a suspension of 7.9 x 104 (31.9 LDS0) pre-incubated Escherichia coli No. 29 cells in 2.5% aqueous mucin. Immediately after 00 inoculation, the test compounds and the control compounds dissolved or suspended in 0.2 ml of physiological saline were administered to the mice which were then fed for 1 week to observe their fate The ED50 values were calculated by the "Probit" method.

Les composés de formule (I) selon l'invention présentent une valeur LDS0 d'environ 6 à 8 g/kg par injection intraveineuse chez les souris et sont donc pratiquement non toxiques. The compounds of formula (I) according to the invention have an LDS0 value of approximately 6 to 8 g / kg by intravenous injection in mice and are therefore practically non-toxic.

Par conséquent, ces composés sont avantageusement utilisés comme médicament pour le traitement de maladies produites par des bactéries. Dans ce but, les composés de formules (I-a) et (I-b) peuvent être administrés soit parentéralement sous forme d'injection intraveineuse ou musculaire, ou de suppositoire, ou oralement sous forme de tablette, de poudre, de capsule, de sirop, etc., et les composés de formule (I-c) peuvent être de préférence administrés oralement sous forme de tablette, de poudre, de capsule, de sirop, etc. Si un sel d'addition du composé de formule (I-c) est soluble dans l'eau, il peut être administré de façon parentérale sous la forme d'une injection intraveineuse ou musculaire ou d'un suppositoire. Therefore, these compounds are advantageously used as a medicament for the treatment of diseases produced by bacteria. For this purpose, the compounds of formulas (Ia) and (Ib) can be administered either parenterally in the form of an intravenous or muscular injection, or of suppository, or orally in the form of a tablet, powder, capsule, syrup, etc. ., and the compounds of formula (Ic) can preferably be administered orally in the form of a tablet, powder, capsule, syrup, etc. If an addition salt of the compound of formula (I-c) is soluble in water, it can be administered parenterally in the form of an intravenous or muscular injection or a suppository.

Il est évident que le dosage préféré de la substance active de formule (I) varie selon la composition particulière formulée pour son administration, selon le mode d'administration et selon les particularités de la maladie à traiter. De nombreux facteurs qui modifient l'action du médicament doivent être pris en considération par l'homme du métier, par exemple l'âge, le poids, le sexe, le régime, la durée d'administration, la voie d'administration, le taux de sécrétion, les combinaisons de médicaments, la sensibilité réactionnelle et la gravité de la maladie. Généralement, dans le cas d'administration intraveineuse ou intramusculaire des composés de formules (I-a) et (I-b), 1 g du composé actif est donné par jour à une personne adulte et, lorsqu'un patient souffre d'une maladie grave, 2 à 4 g du composé actif sont administrés par jour à une personne adulte. Dans le cas de l'administration orale des composés de formule (I-c), 0,5 g à 1 g du composé actif est administré par jour à une personne adulte. It is obvious that the preferred dosage of the active substance of formula (I) varies according to the particular composition formulated for its administration, according to the mode of administration and according to the particularities of the disease to be treated. Many factors which modify the action of the drug must be taken into account by those skilled in the art, for example age, weight, sex, diet, duration of administration, route of administration, secretion rate, drug combinations, reaction sensitivity and severity of the disease. Generally, in the case of intravenous or intramuscular administration of the compounds of formulas (Ia) and (Ib), 1 g of the active compound is given per day to an adult person and, when a patient suffers from a serious disease, 2 4 g of the active compound are administered per day to an adult person. In the case of the oral administration of the compounds of formula (I-c), 0.5 g to 1 g of the active compound is administered per day to an adult person.

Les dérivés de la 7a-méthoxycéphalosporine représentés par la formule générale (I) peuvent être préparés par l'une des méthodes suivantes. The 7a-methoxycephalosporin derivatives represented by the general formula (I) can be prepared by one of the following methods.

i) Par réaction d'un composé de formule (II): i) By reaction of a compound of formula (II):

och-! 3 och-! 3

(II) (II)

ch2or7 ch2or7

cooh cooh

11 11

643 851 643,851

dans laquelle X représente un atome d'halogène (par exemple chlore, brome ou iode), R7 représente un groupe acétyle, un groupe carbamoyle, un groupe a-méthoxy-p-sulfoxycinnamoyle ou un groupe p-hydroxycinnamoyle, et A représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, avec un 5 composé de formule (III) : in which X represents a halogen atom (for example chlorine, bromine or iodine), R7 represents an acetyl group, a carbamoyl group, an a-methoxy-p-sulfoxycinnamoyl group or a p-hydroxycinnamoyl group, and A represents a group straight or branched chain alkylene having from 1 to 5 carbon atoms, with a compound of formula (III):

nhr- nhr-

i ch-(b)-sh i ch- (b) -sh

(III) (III)

201 201

dans laquelle R20i représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carba- '5 moyle ou un groupe acyle inférieur, et B représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, en utilisant un solvant inerte (par exemple eau, méthanol, acétone aqueuse, etc.), en présence d'une base comme piège à acide (par exemple un hydrogénocarbonate de métal alcalin, une trialkylamine, 20 la pyridine, etc.), à la température ambiante ou à une température inférieure et pendant environ 1 à 5 h, afin d'obtenir un composé de formule (IV): wherein R20i represents a hydrogen atom or a carboxy group, R3 represents a hydrogen atom, a carbamel group or a lower acyl group, and B represents a straight or branched chain alkylene group having from 1 to 5 carbon atoms, using an inert solvent (for example water, methanol, aqueous acetone, etc.), in the presence of a base as an acid trap (for example an alkali metal hydrogen carbonate, a trialkylamine, pyridine, etc.), at room temperature or at a lower temperature and for approximately 1 to 5 hours, in order to obtain a compound of formula (IV):

nhr- nhr-

i 3 qch 25 ch- (b) -s- (a) -conh—1 > (TV) i 3 qch 25 ch- (b) -s- (a) -conh — 1> (TV)

r r

201 201

ch2or7 ch2or7

cooh dans laquelle R20i, R3, R7, A et B sont comme définis précédemment, puis par réaction du composé de formule (IV) ci-dessus avec un réactif nucléophile (par exemple pyridine, p-carbamoylpyridine, 5-mercapto-1-méthyl-lH-tétrazol, acide 5-mercapto-lH-tétrazol-1- 35 acétique, acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-méthanesulfonique, acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-éthanesulfonique, acide 5-mercapto-1H-triazol-2-acétique, acide 5-mercapto-lH-triazol-2-carboxylique, 3-mercapto-4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazine), en utilisant un solvant (par exemple de l'eau) dans des conditions prati- 40 quement neutres (par exemple à un pH de 6,0-7,5) à une température comprise entre 40 et 70° C et pendant 7 à 20 h. cooh in which R20i, R3, R7, A and B are as defined above, then by reaction of the compound of formula (IV) above with a nucleophilic reagent (for example pyridine, p-carbamoylpyridine, 5-mercapto-1-methyl -lH-tetrazol, 5-mercapto-1H-tetrazol-1-35 acetic acid, 5-mercapto-1H-tetrazol-1-methanesulfonic acid, 5-mercapto-1H-tetrazol-1-ethanesulfonic acid, 5-mercapto acid 1H-triazol-2-acetic, 5-mercapto-1H-triazol-2-carboxylic acid, 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazine ), using a solvent (for example water) under practically neutral conditions (for example at a pH of 6.0-7.5) at a temperature between 40 and 70 ° C and for 7 At 20 o 'clock.

ii) Par réaction d'un composé de formule (VI): ii) By reaction of a compound of formula (VI):

och I och I

x- (a) -conh— (VI) x- (a) -conh— (VI)

cooh dans laquelle R, représente un noyau hétérocyclique ou un noyau S-hétérocyclique, A représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone et X représente un atome d'halogène, avec un composé de formule (III): cooh in which R represents a heterocyclic ring or an S-heterocyclic ring, A represents a straight or branched chain alkylene group having from 1 to 5 carbon atoms and X represents a halogen atom, with a compound of formula (III ):

nhr-, nhr-,

ch-(b)-sh ch- (b) -sh

(III) (III)

r r

201 201

dans laquelle B, R3 et R2(H sont comme définis précédemment, en utilisant un solvant (par exemple de l'eau, du méthanol, de l'acétone aqueuse, etc.), en présence d'un piège à acide (par exemple un hydrogénocarbonate de métal alcalin, une trialkylamine, la pyridine, 65 etc.) dans des conditions pratiquement neutres (par exemple à un pH de 6,5-7,5), à température ambiante ou à une température inférieure et pendant environ 30 min à 5 h. in which B, R3 and R2 (H are as defined above, using a solvent (for example water, methanol, aqueous acetone, etc.), in the presence of an acid trap (for example an alkali metal hydrogen carbonate, a trialkylamine, pyridine, 65 etc.) under practically neutral conditions (for example at a pH of 6.5-7.5), at room temperature or at a lower temperature and for about 30 min at 5 a.m.

iii) Par réaction d'un composé de formule (VII): iii) By reaction of a compound of formula (VII):

och- och-

H H

<f NV*~ CH2 <f NV * ~ CH2

(VII) (VII)

r, r,

cooz, cooz,

dans laquelle Rj représente un noyau hétérocyclique ou un noyau S-hétérocyclique et Zj représente un groupe de protection carboxylique éliminable, avec un composé de formule (VIII) : in which Rj represents a heterocyclic ring or an S-heterocyclic ring and Zj represents a removable carboxylic protecting group, with a compound of formula (VIII):

nhz- (o) nhz- (o)

I 2 t X I 2 t X

ch- (b) -s- (a) -cot (VIII) ch- (b) -s- (a) -cot (VIII)

I I

cooz3 cooz3

dans laquelle A et B, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, Z2 représente un groupe de protection amino éliminable, Z3 représente un groupe de protection carboxyle éliminable, x vaut 0 ou 1 et T est un groupe hydroxyle ou un atome ou groupe nécessaire pour former un dérivé actif d'acide carboxylique tel qu'un halogénure d'acide, un anhydride d'acide mixte, un succi-nimide ou un ester p-nitrophényle. La réaction est effectuée dans un solvant (par exemple dichlorométhane, chloroforme, benzène, diméthylformamide, etc.) en présence d'un piège à acide (par exemple trialkylamine, pyridine, N-N-diméthylaniline, etc.) ou d'un agent de déshydratation-condensation (par exemple N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimide) à température ambiante ou à une température inférieure et pendant 1 à 5 h, puis par élimination des groupes de protection Zi, Z2 et Z3, si nécessaire. in which A and B, which may be identical or different, each represent a straight or branched chain alkylene group having from 1 to 5 carbon atoms, Z2 represents a removable amino protection group, Z3 represents a removable carboxyl protection group, x is 0 or 1 and T is a hydroxyl group or an atom or group necessary to form an active derivative of carboxylic acid such as an acid halide, a mixed acid anhydride, a succinimide or a p-nitrophenyl ester. The reaction is carried out in a solvent (for example dichloromethane, chloroform, benzene, dimethylformamide, etc.) in the presence of an acid trap (for example trialkylamine, pyridine, NN-dimethylaniline, etc.) or a dehydrating agent -condensation (for example N, N'-dicyclo-hexylcarbodiimide) at room temperature or at a lower temperature and for 1 to 5 h, then by elimination of the protection groups Zi, Z2 and Z3, if necessary.

Dans la méthode de préparation ci-dessus, le composé de départ de formule (II) peut être obtenu de manière traditionnelle, par exemple en utilisant la méthode décrite dans «Chemical et Pharma-ceutical Bulletin», vol. 24, p. 2629 (1976), et par la méthode décrite dans «Tetrahedron Letters», N° 16, p. 1307 (1976). Le composé de départ de formule (VI) peut être obtenu également de manière traditionnelle, par exemple en utilisant la méthode décrite dans le brevet US N° 4115645. Quant au composé de départ de formule (VII), il peut également être obtenu de manière traditionnelle, par exemple en utilisant la méthode décrite dans «Journal of Antibiotics», vol. 29, p. 554 (1976), la méthode décrite dans «Tetrahedron Letters», p. 2705 (1975) ou la méthode décrite dans «Journal of American Chemical Society», vol. 99, p. 5505 (1977). In the above preparation method, the starting compound of formula (II) can be obtained in a traditional manner, for example using the method described in "Chemical and Pharma-ceutical Bulletin", vol. 24, p. 2629 (1976), and by the method described in "Tetrahedron Letters", No. 16, p. 1307 (1976). The starting compound of formula (VI) can also be obtained in the traditional way, for example using the method described in US Patent No. 4115645. As for the starting compound of formula (VII), it can also be obtained traditional, for example using the method described in "Journal of Antibiotics", vol. 29, p. 554 (1976), the method described in "Tetrahedron Letters", p. 2705 (1975) or the method described in "Journal of American Chemical Society", vol. 99, p. 5505 (1977).

La préparation des composés de formule (I) selon l'invention sera décrite ci-après plus en détail. The preparation of the compounds of formula (I) according to the invention will be described below in more detail.

Les composés de formule (I-a) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (Il-a) : The compounds of formula (I-a) can be prepared by reacting a compound of formula (II-a):

och » och »

/S- / S-

x-ch2conh x-ch2conh

(Il-a) (He has)

cooh dans laquelle X représente un atome d'halogène, et R, représente un groupe acétyle, un groupe carbamoyle, un groupe a-méthoxy-p-sulfoxycinnamoyle ou un groupe p-hydroxycinnamoyle, avec un composé de formule (Ill-a) : cooh in which X represents a halogen atom, and R represents an acetyl group, a carbamoyl group, an a-methoxy-p-sulfoxycinnamoyl group or a p-hydroxycinnamoyl group, with a compound of formula (III-a):

nhr„ nhr „

ch-ch-sh 1 2 ch-ch-sh 1 2

(Ill-a) (Ill-a)

r r

201 201

643 851 643,851

12 12

dans laquelle R20i représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur, pour obtenir un composé de formule (IV-a): in which R20i represents a hydrogen atom or a carboxy group and R3 represents a hydrogen atom, a carbamoyl group or a lower acyl group, to obtain a compound of formula (IV-a):

?hr3 och. ? hr3 och.

ch-ch -s—ch_conh- ch-ch -s — ch_conh-

n r n r

201 201

(IV-a) (IV-a)

O" -NYA~CH20R7 COOH O "-NYA ~ CH20R7 COOH

dans laquelle R20i, R7 et R3 sont comme définis précédemment, in which R20i, R7 and R3 are as defined above,

puis par réaction de ce composé de formule (IV-a) avec un agent nucléophile (par exemple pyridine, p-carbamoylpyridine, 5-mercapto-1-méthyl-lH-tétrazol, acide 5-mercapto-lH-tétrazol-1-acétique, then by reaction of this compound of formula (IV-a) with a nucleophilic agent (for example pyridine, p-carbamoylpyridine, 5-mercapto-1-methyl-1H-tetrazol, 5-mercapto-1H-tetrazol-1-acetic acid ,

acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-méthanesulfonique, acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-éthanesulfonique, acide 5-mercapto-lH-triazol-2-acétique, acide 5-mercapto-lH-triazol-2-carboxylique, 3-mercapto-4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydroxy-l,2-4-triazine) ou un sel de métal alcalin de celui-ci. 5-mercapto-1H-tetrazol-1-methanesulfonic acid, 5-mercapto-1H-tetrazol-1-ethanesulfonic acid, 5-mercapto-1H-triazol-2-acetic acid, 5-mercapto-1H-triazol-2- acid carboxylic, 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydroxy-l, 2-4-triazine) or an alkali metal salt thereof.

Les composés de formule (Il-a) utilisés comme produit de départ peuvent être obtenus par une méthode traditionnelle, par exemple par la méthode décrite dans «Chemical et Pharmaceutical Bulletin», vol. 24, p. 2629 (1976) et dans «Tetrahedron Letters», N° 16, p. 1307 (1976). The compounds of formula (II-a) used as starting material can be obtained by a traditional method, for example by the method described in "Chemical and Pharmaceutical Bulletin", vol. 24, p. 2629 (1976) and in “Tetrahedron Letters”, N ° 16, p. 1307 (1976).

Parmi les atomes d'halogène pour X dans la formule (Il-a), le chlore, le brome et l'iode sont utilisables, le brome étant préféré. Among the halogen atoms for X in the formula (II-a), chlorine, bromine and iodine are usable, bromine being preferred.

La réaction pour la production du composé de formule (IV-a) à partir du composé de formule (Il-a) et du composé de formule (III-a) est généralement effectuée en utilisant un solvant inerte approprié, en présence d'un piège à acide, et dans un rapport molaire d'environ 1 à 1,5 pour les réactifs. N'importe quel solvant peut être utilisé dans cette réaction sans limitation particulière, pour autant qu'il n'intervienne pas dans la réaction, et les exemples appropriés d'un tel solvant sont l'eau et le méthanol. Des exemples du piège à acide sont les bases telles qu'un hydrogénocarbonate de métal alcalin, une trialkylamine et la pyridine. Les composés de formule (Il-a) réagissent avec le composé de formule (Ill-a) en présence d'un tel piège à acide, à température ambiante ou à une température inférieure, afin d'obtenir le composé de formule (IV-a). La durée de la réaction dépend principalement du type d'halogène, du piège à acide et du solvant utilisé, et elle est généralement comprise entre 1 et 5 h. The reaction for the production of the compound of formula (IV-a) from the compound of formula (II-a) and the compound of formula (III-a) is generally carried out using an appropriate inert solvent, in the presence of a acid trap, and in a molar ratio of about 1 to 1.5 for the reactants. Any solvent can be used in this reaction without particular limitation, as long as it is not involved in the reaction, and suitable examples of such a solvent are water and methanol. Examples of the acid trap are bases such as an alkali metal hydrogen carbonate, a trialkylamine and pyridine. The compounds of formula (II-a) react with the compound of formula (III-a) in the presence of such an acid trap, at room temperature or at a lower temperature, in order to obtain the compound of formula (IV- at). The duration of the reaction depends mainly on the type of halogen, the acid trap and the solvent used, and it is generally between 1 and 5 h.

Les composés de formule (IV-a) ainsi préparés peuvent être récupérés à partir du mélange réactionnel par une méthode traditionnelle, si nécessaire. Par exemple, le mélange réactionnel dilué avec de l'eau, absorbé sur une résine absorbante (par exemple Diaion HP-20, etc.) ou sur du charbon actif, et élué au moyen d'un solvant organique contenant de l'eau pour être purifié. Si nécessaire, les composés obtenus peuvent être soumis à une Chromatographie sur colonne comportant différents types d'absorbants (par exemple Diaion HP-20, etc.) en vue d'être purifiés. Les composés de formule (IV-a) ainsi obtenus peuvent être par exemple l'acide 7ß-{2-amino (ou carbamoylé ou aminoacétylé)éthylthioacétamido}-7a-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique et l'acide 7ß-{2-amino (ou carbamoylé ou aminoacétylé)-2-carboxyéthylthioacétamido}-7a-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique. The compounds of formula (IV-a) thus prepared can be recovered from the reaction mixture by a traditional method, if necessary. For example, the reaction mixture diluted with water, absorbed on an absorbent resin (for example Diaion HP-20, etc.) or on activated carbon, and eluted using an organic solvent containing water to to be purified. If necessary, the compounds obtained can be subjected to column chromatography comprising different types of absorbents (for example Diaion HP-20, etc.) in order to be purified. The compounds of formula (IV-a) thus obtained can be, for example, 7β- {2-amino (or carbamoylated or aminoacetylated) ethylthioacetamido} -7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and l 7ß- {2-amino (or carbamoylated or aminoacetylated) -2-carboxyethylthioacetamido} -7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Les composés obtenus de formule (IV-a) sont en outre mis en réaction avec un réactif nucléophile (par exemple pyridine, p-carbamoylpyridine, 5-mercapto-l-méthyl-lH-tétrazol, acide 5-mer-capto-lH-tétrazol-1-acétique, acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-méthanesulfonique, acide 5-mercapto-lH-tétrazol-1 -éthane-sulfonique, acide 5-mercapto-lH-triazol-2-acétique, acide 5-mercap-to-H-triazol-2-carboxylique, 3-mercapto-4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazine) ou un sel de métal alcalin de celui-ci tel que le sel de sodium ou le sel de potassium, en utilisant un solvant. The compounds obtained of formula (IV-a) are further reacted with a nucleophilic reagent (for example pyridine, p-carbamoylpyridine, 5-mercapto-1-methyl-1H-tetrazol, 5-mer-capto-1H acid). tetrazol-1-acetic, 5-mercapto-1H-tetrazol-1-methanesulfonic acid, 5-mercapto-1H-tetrazol-1 -ethane-sulfonic acid, 5-mercapto-1H-triazol-2-acetic acid, 5- mercap-to-H-triazol-2-carboxylic, 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazine) or an alkali metal salt thereof such as the sodium salt or the potassium salt, using a solvent.

N'importe quel solvant peut être utilisé sans limitation possible pour autant qu'il ne participe pas à la réaction, l'eau étant le solvant préféré. La réaction est effectuée de préférence dans des conditions substantiellement neutres (pH de 6,0-7,5) et, si le réactif nucléophile décrit ci-dessus est très légèrement soluble dans l'eau, la réaction est de préférence effectuée dans une solution aqueuse en présence d'une s base telle qu'un hydroxyde alcalin ou un phosphate alcalin, de manière à convertir le composé en un sel d'une telle base. Il n'y a pas de limitation particulière en ce qui concerne la température réaction-nelle, mais une température d'environ 40 à 70° C est utilisée de façon avantageuse. La réaction de substitution décrite ci-dessus est 10 un peu plus longue que la réaction pour la préparation d'une céphalosporine n'ayant pas de groupe 7a-méthoxy, et elle est réalisée généralement en environ 7 à 20 h, lorsque la température réaction-nelle est de 70° C . Any solvent can be used without limitation as long as it does not participate in the reaction, water being the preferred solvent. The reaction is preferably carried out under substantially neutral conditions (pH 6.0-7.5) and, if the nucleophilic reagent described above is very slightly soluble in water, the reaction is preferably carried out in a solution aqueous in the presence of a base such as an alkali hydroxide or an alkaline phosphate, so as to convert the compound into a salt of such a base. There is no particular limitation with regard to the reaction temperature, but a temperature of about 40 to 70 ° C is advantageously used. The substitution reaction described above is a little longer than the reaction for the preparation of a cephalosporin having no 7a-methoxy group, and it is generally carried out in approximately 7 to 20 h, when the reaction temperature -elle is 70 ° C.

Selon un procédé modifié pour la préparation du composé de 15 formule (I-a), un composé de formule (Ill-a): According to a modified process for the preparation of the compound of formula (I-a), a compound of formula (III-a):

nhr_ nhr_

i ch-ch-sh (Ill-a) i ch-ch-sh (Ill-a)

i i

20 A 20 A

201 201

dans laquelle R20i représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur, ou un sel de celui-ci, est mis en 25 réaction avec un composé de formule (Vl-a): wherein R20i represents a hydrogen atom or a carboxy group and R3 represents a hydrogen atom, a carbamoyl group or a lower acyl group, or a salt thereof, is reacted with a compound of formula ( Vl-a):

och. och.

xch2conh- xch2conh-

30 O' 30 O '

dans laquelle R101 représente: in which R101 represents:

ny^- ny ^ -

cooh ch r 2 101 cooh ch r 2 101

(VI-a) (Via)

®Oc°-2. ®Oc ° -2.

CH2"COOH CH2 "COOH

CH2S03H CH2S03H

ch2ch2-s03h ch2ch2-s03h

N N N N

-CH2"COOH , -s -CH2 "COOH, -s

N^Nìv OH N ^ Nìv OH

-s<nA( -s <nA (

COOH COOH

i i

Cli3 Cli3

et X représente un atome d'halogène, ou un sel de celui-ci. and X represents a halogen atom, or a salt thereof.

13 13

643 851 643,851

Le composé de formule (Vl-a) est obtenu par une méthode traditionnelle, par exemple par celle décrite dans le brevet US N» 4115645. The compound of formula (VI-a) is obtained by a traditional method, for example by that described in US Patent No. 4,115,645.

L'atome d'halogène X dans la formule (Vl-a) est le chlore, le brome ou l'iode, le chlore et le brome étant préférés. The halogen atom X in the formula (Vl-a) is chlorine, bromine or iodine, chlorine and bromine being preferred.

La réaction pour la préparation du composé de formule (I-a) à partir du composé de formule (Vl-a) est généralement effectuée en faisant réagir le composé de formule (Ill-a) avec le composé de formule (Vl-a) dans un solvant inerte et en présence d'un piège à acide. N'importe quel solvant peut être utilisé dans cette réaction sans limitation particulière, pour autant qu'il ne prenne pas part à la réaction, et des exemples appropriés sont l'eau, le méthanol et l'acétone. Des exemples de piège à acide sont des bases telles qu'un hydrogénocarbonate de métal alcalin, une trialkylamine et la pyridine. Le composé de formule (Vl-a) réagit avec le composé de formule (Ill-a) en présence d'un tel piège à acide à température ambiante ou à une température inférieure, à un pH approximativement neutre (pH 6,5 à 7,5) afin de former le composé de formule (I-a). La durée de la réaction dépend principalement de l'activité de l'halogène, du type de piège à acide et du solvant, et elle est généralement comprise entre environ 30 min et 5 h. The reaction for the preparation of the compound of formula (Ia) from the compound of formula (Vl-a) is generally carried out by reacting the compound of formula (III-a) with the compound of formula (Vl-a) in a inert solvent and in the presence of an acid trap. Any solvent can be used in this reaction without particular limitation, as long as it does not take part in the reaction, and suitable examples are water, methanol and acetone. Examples of an acid trap are bases such as an alkali metal hydrogen carbonate, a trialkylamine and pyridine. The compound of formula (Vl-a) reacts with the compound of formula (III-a) in the presence of such an acid trap at room temperature or at a lower temperature, at an approximately neutral pH (pH 6.5 to 7 , 5) in order to form the compound of formula (Ia). The reaction time depends mainly on the activity of the halogen, the type of acid trap and the solvent, and is generally between approximately 30 min and 5 h.

Le produit de la réaction peut être récupéré à partir du mélange réactionnel d'une manière traditionnelle. Par exemple, le mélange réactionnel est rendu acide pour précipiter le produit de la réaction qui est ensuite récupéré. De façon alternative, le produit de la réaction est adsorbé sur du charbon actif ou sur une résine adsorbante (par exemple Diaion HP-20, etc.), élué avec un solvant contenant de l'eau et soumis à une Chromatographie sur colonne de Séphadex LH-20 ou de G-10 (fabriqué par Pharmacia, Suède) afin de le purifier. The reaction product can be recovered from the reaction mixture in a conventional manner. For example, the reaction mixture is made acidic to precipitate the reaction product which is then recovered. Alternatively, the reaction product is adsorbed on activated carbon or an adsorbent resin (e.g. Diaion HP-20, etc.), eluted with a solvent containing water and subjected to column chromatography on Sephadex. LH-20 or G-10 (manufactured by Pharmacia, Sweden) to purify it.

Un composé de formule (I-a), dans laquelle R3 est un groupe carbamoyle ou un groupe acyle, peut également être obtenu par réaction d'un composé de formule (I-a) obtenu par la méthode décrite ci-dessus (lorsque R3 est un atome d'hydrogène) avec un réactif de carbamoylation, tel qu'un cyanate de métal alcalin ou un chlorure de carbamoyle ou d'un agent d'acylation tel que le S-éthyl-trifluorothioacétate, l'anhydride trifluoroacétique, l'anhydride acide formique/acide carbonique ou l'anhydride acétique. La réaction peut être effectuée dans un solvant qui ne participe pas à la réaction (par exemple eau, pyridine ou diméthylformamide) et est achevée en plusieurs heures (de 5 à 30 h) à la température ambiante ou à une température inférieure, et dans des conditions neutres à légèrement alcalines (pH de 7,5 à 8). Après la réaction, le composé final de formule (I-a) où R3 est un groupe carbamoyle ou un groupe acyle peut être purifié de façon appropriée et récupéré par adsorption sur du charbon actif ou de la résine absorbante, par élution et Chromatographie sur colonne de Séphadex LH-20 ou G-10. A compound of formula (Ia), in which R3 is a carbamoyl group or an acyl group, can also be obtained by reaction of a compound of formula (Ia) obtained by the method described above (when R3 is a d atom 'hydrogen) with a carbamoylation reagent, such as an alkali metal cyanate or carbamoyl chloride or an acylating agent such as S-ethyl-trifluorothioacetate, trifluoroacetic anhydride, formic acid anhydride / carbonic acid or acetic anhydride. The reaction can be carried out in a solvent which does not take part in the reaction (for example water, pyridine or dimethylformamide) and is completed in several hours (from 5 to 30 h) at room temperature or at a lower temperature, and in neutral to slightly alkaline conditions (pH 7.5 to 8). After the reaction, the final compound of formula (Ia) where R3 is a carbamoyl group or an acyl group can be appropriately purified and recovered by adsorption on activated carbon or absorbent resin, by elution and column chromatography on Sephadex LH-20 or G-10.

Les composés de formule (I-b) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (III-l): The compounds of formula (I-b) can be prepared by reaction of a compound of formula (III-1):

nh„ nh „

ch-(b)-sh cooh dans laquelle B est un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un sel de celui-ci, avec un composé de formule (Vl-b): ch- (b) -sh cooh wherein B is a straight or branched chain alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, or a salt thereof, with a compound of formula (Vl-b):

och. och.

x-(a)-conh x- (a) -conh

CH2R101 CH2R101

cooh dans laquelle A est un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, R101 est comme défini en ce qui concerne la formule (I-a) et X comme un atome d'halogène, ou un sel de celui-ci. Le composé de formule (Vl-b) est obtenu par une méthode traditionnelle, par exemple par celle décrite dans le brevet US N° 4115645. cooh wherein A is a straight or branched chain alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, R101 is as defined with respect to formula (Ia) and X is a halogen atom, or a salt thereof this. The compound of formula (Vl-b) is obtained by a traditional method, for example by that described in US Patent No. 4,115,645.

L'atome d'halogène X dans la formule (Vl-b) est le chlore, le 5 brome ou l'iode, le chlore et le brome étant préférés. The halogen atom X in the formula (Vl-b) is chlorine, bromine or iodine, chlorine and bromine being preferred.

La réaction pour la préparation d'un composé de formule (I-b) à partir d'un composé de formule (Vl-b) est généralement effectuée en faisant agir le composé de formule (III-I) sur le composé de formule (Vl-b) dans un solvant inerte et en présence d'un piège à acide, io N'importe quel solvant peut être utilisé dans cette réaction sans limitation particulière pour autant que ledit solvant ne participe pas à la réaction, et des exemples appropriés sont l'eau, le méthanol et l'acétone. Des exemples de piège à acide sont des bases telles qu'un hydrogénocarbonate de métal alcalin, une trialkylamine et la pyri-15 dine. Le composé de formule (Vl-b) réagit avec le composé de formule (III-l) en présence d'un tel piège à acide, à température ambiante ou à une température inférieure et dans des conditions approximativement neutres (pH 6,5-7,5), afin de former le composé de formule (I-b). La durée de la réaction dépend principalement de l'ac-20 tivité de l'halogène et du type du piège à acide et du solvant, et elle est généralement comprise entre environ 30 min et 5 h. The reaction for the preparation of a compound of formula (Ib) from a compound of formula (Vl-b) is generally carried out by causing the compound of formula (III-I) to act on the compound of formula (Vl- b) in an inert solvent and in the presence of an acid trap, any solvent can be used in this reaction without any particular limitation provided that said solvent does not participate in the reaction, and suitable examples are the water, methanol and acetone. Examples of an acid trap are bases such as an alkali metal hydrogen carbonate, a trialkylamine and pyri-dine. The compound of formula (Vl-b) reacts with the compound of formula (III-l) in the presence of such an acid trap, at room temperature or at a lower temperature and under approximately neutral conditions (pH 6.5- 7,5), in order to form the compound of formula (Ib). The duration of the reaction depends mainly on the activity of the halogen and on the type of the acid trap and of the solvent, and it is generally between approximately 30 min and 5 h.

Selon un procédé modifié pour la préparation des composés de formule (I-b), un composé de formule (VH-b) : According to a modified process for the preparation of the compounds of formula (I-b), a compound of formula (VH-b):

och-, och-,

25 25

ê ê

— ch cooz, - ch cooz,

2R101 2R101

(VH-b) (VH-b)

35 35

dans laquelle R10i est comme défini précédemment et Zj est un groupe de protection carboxy éliminable, est mis en réaction avec un composé de formule (VIII): in which R10i is as defined above and Zj is an eliminable carboxy protecting group, is reacted with a compound of formula (VIII):

nhz_ (o) nhz_ (o)

| 2 J | 2 J

çh- (b) -s- (a) -cot (VIII) çh- (b) -s- (a) -cot (VIII)

(III-l) (III-l)

c00z3 c00z3

dans laquelle Z2 est un groupe de protection amino éliminable, Z3 est un groupe de protection carboxyle éliminable, A et B sont chacun un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, x vaut 0 ou 1, T est un groupe hydroxyle ou un 45 atome ou un groupe nécessaire pour former un dérivé actif d'acide carboxylique (tel qu'un halogénure d'acide, un anhydride mixte, un succinimide et un ester p-nitrophényle), Zl, Z2 et Z3 étant éliminés si nécessaire du produit de réaction. wherein Z2 is a removable amino protecting group, Z3 is a removable carboxyl protecting group, A and B are each a straight or branched chain alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, x is 0 or 1, T is a hydroxyl group or an atom or a group necessary to form an active derivative of carboxylic acid (such as an acid halide, a mixed anhydride, a succinimide and a p-nitrophenyl ester), Zl, Z2 and Z3 being if necessary removed from the reaction product.

Les composés de formule (VlI-b) utilisés comme produits de 50 départ sont obtenus d'une manière traditionnelle, par exemple en utilisant la méthode décrite dans «Journal of Antibiotics», vol. 29, p. 554 (1976), celle décrite dans «Tetrahedron Letters», p. 2705 (1975) ou celle décrite dans «Journal of American Chemical Society», vol. 99, p. 5504 (1977). The compounds of formula (VI-b) used as starting materials are obtained in a traditional way, for example using the method described in "Journal of Antibiotics", vol. 29, p. 554 (1976), that described in "Tetrahedron Letters", p. 2705 (1975) or that described in "Journal of American Chemical Society", vol. 99, p. 5504 (1977).

55 Les composés de formule (VIII) sont obtenus par réaction d'un composé de formule (IX) : The compounds of formula (VIII) are obtained by reaction of a compound of formula (IX):

nhz2 nhz2

60 60

ch-(b)-sh ch- (b) -sh

(IX) (IX)

(Vl-b) (Vl-b)

ooz. ooz.

dans laquelle Z2, Z3 et B sont comme définis précédemment, avec un composé de formule (X): in which Z2, Z3 and B are as defined above, with a compound of formula (X):

x- (a) -cooh (X) x- (a) -cooh (X)

dans laquelle X est un atome d'halogène et A est un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, in which X is a halogen atom and A is a straight or branched chain alkylene group having from 1 to 5 carbon atoms,

643 851 643,851

14 14

suivie éventuellement par la réaction d'un agent de formation d'un sulfoxyde tel que le peroxyde d'hydrogène sur le produit de la réaction, puis par réaction d'un agent de formation d'un halogénure d'acide tel que le chlorure de thionyle ou d'un agent de formation d'un anhydride mixte tel que le chlorocarbonate d'éthyle sur le produit obtenu. optionally followed by the reaction of a sulfoxide-forming agent such as hydrogen peroxide with the reaction product, followed by the reaction of an acid halide-forming agent such as chloride thionyl or of a agent for forming a mixed anhydride such as ethyl chlorocarbonate on the product obtained.

Le symbole Z2 de la formule (IX) représente un groupe de protection amino tel qu'un groupe t-butoxycarbonyle ou trichloro-éthoxycarbonyle, le symbole Z3 de la formule (IX) et le symbole Z1 de la formule (Vll-b) représentent un groupe de protection car- ' boxyle tel qu'un groupe diphénylméthyle ou trichloroéthyle, et sont introduits et éventuellement éliminés de manière traditionnelle. En référence à la formule (X), l'atome d'halogène est le chlore, le brome ou l'iode, le brome étant préféré. The symbol Z2 of the formula (IX) represents an amino protecting group such as a t-butoxycarbonyl or trichloroethoxycarbonyl group, the symbol Z3 of the formula (IX) and the symbol Z1 of the formula (VIII-b) represent a carboxyl protection group such as a diphenylmethyl or trichloroethyl group, and are introduced and optionally eliminated in the traditional way. With reference to formula (X), the halogen atom is chlorine, bromine or iodine, bromine being preferred.

Les composés de formule (I-b) sont obtenus à partir des compo- i sés de formule (Vll-b), et la réaction pour la préparation de ces composés (I-b) peut généralement être effectuée en faisant réagir le composé (VIII) sur le composé (Vll-b) dans un solvant inerte et dans des conditions telles qu'elles permettent la formation d'une liaison amide. N'importe quel solvant peut être utilisé dans cette : réaction, sans limitation particulière, pour autant que ledit solvant n'intervienne pas dans la réaction. Des solvants appropriés sont, par exemple, des solvants organiques tels que dichlorométhane, chloroforme, benzène et diméthylformamide. Lorsque le composé de formule (VIII) est un halogénure d'acide, les composés de formule : (Vll-b) et (VIII) réagissent l'un avec l'autre en présence d'un piège à acide, par exemple une base telle que la trialkylamine, la N,N-di-méthylaniline ou la pyridine, à la température ambiante ou à une température inférieure. L'élimination des groupes de protection amino et carboxyle conduit à la formation des composés de formule : (I-b). La durée de la réaction varie en premier lieu avec l'activité du dérivé acide carboxylique et est généralement comprise entre 1 et 5 h. The compounds of formula (Ib) are obtained from the compounds of formula (Vll-b), and the reaction for the preparation of these compounds (Ib) can generally be carried out by reacting the compound (VIII) on the compound (Vll-b) in an inert solvent and under conditions such that they allow the formation of an amide bond. Any solvent can be used in this reaction, without particular limitation, provided that said solvent does not intervene in the reaction. Suitable solvents are, for example, organic solvents such as dichloromethane, chloroform, benzene and dimethylformamide. When the compound of formula (VIII) is an acid halide, the compounds of formula: (VIII-b) and (VIII) react with each other in the presence of an acid trap, for example a base such as trialkylamine, N, N-di-methylaniline or pyridine, at room temperature or at a lower temperature. The elimination of the amino and carboxyl protecting groups leads to the formation of the compounds of formula: (I-b). The duration of the reaction varies in the first place with the activity of the carboxylic acid derivative and is generally between 1 and 5 h.

Si le symbole T de la formule (VIII) est un groupe hydroxyle, le composé de formule (I-b) peut être obtenu par réaction du composé : de formule (VIII) avec le composé de formule (Vll-b) en présence d'un agent de déshydratation et de condensation tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. If the symbol T of formula (VIII) is a hydroxyl group, the compound of formula (Ib) can be obtained by reaction of the compound: of formula (VIII) with the compound of formula (Vll-b) in the presence of a dehydrating and condensing agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide.

Les composés de formule (I-b) ainsi préparés peuvent être récupérés du mélange réactionnel par une méthode traditionnelle. Par exemple, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau, adsorbé sur une résine adsorbante ou sur du charbon actif, et élué avec un solvant organique contenant de l'eau pour purification. Si nécessaire, une nouvelle purification/isolation peut être effectuée par Chromatographie sur colonne de Séphadex LH-20 ou G-10 (produit ■ par Pharmacia, Suède) ou de Diaion HP-20 (fabriqué par Mitsubishi Chemical Industries Limited). The compounds of formula (I-b) thus prepared can be recovered from the reaction mixture by a traditional method. For example, the reaction mixture is diluted with water, adsorbed on an adsorbent resin or on activated carbon, and eluted with an organic solvent containing water for purification. If necessary, further purification / isolation can be performed by column chromatography of Sephadex LH-20 or G-10 (produced by Pharmacia, Sweden) or Diaion HP-20 (manufactured by Mitsubishi Chemical Industries Limited).

Les composés de formule (I-c) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (XI): The compounds of formula (I-c) can be prepared by reaction of a compound of formula (XI):

x-ch-orc x-ch-orc

| 6 (XI) | 6 (XI)

y dans laquelle R6 est un groupe alkyle inférieur, un groupe acyle inférieur ou un groupe alkoxycarbonyle inférieur, Y est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et X est un atome d'halogène, avec un composé de formule (I'): y wherein R6 is a lower alkyl group, a lower acyl group or a lower alkoxycarbonyl group, Y is a hydrogen atom or a lower alkyl group and X is a halogen atom, with a compound of formula (I ') :

nhz. nhz.

I 4 I 4

ch-(ch2)y-s-(ch2)zconh c00h cooh dans laquelle Z4 est un atome d'hydrogène ou un groupe de protection amino et y et z sont chacun un nombre entier de 1 à 5, ce composé ayant été synthétisé comme décrit précédemment. ch- (ch2) ys- (ch2) zconh c00h cooh in which Z4 is a hydrogen atom or an amino protecting group and y and z are each an integer from 1 to 5, this compound having been synthesized as described above .

L'atome d'halogène de la formule (XI) peut être le chlore, le brome ou l'iode lorsque R6 est un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur, c'est-à-dire un halogénure d'alcoxyalkyle ou un halogénure d'alcoxycarbonyloxyalkyle, mais seul l'iode est choisi si Rs est un groupe acyle inférieur, c'est-à-dire un halogénure d'acyloxyalkyle. Des exemples de groupes de protection amino éliminables sont les groupes t-butoxycarbonyle, adamantyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle et 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle. The halogen atom of formula (XI) can be chlorine, bromine or iodine when R6 is a lower alkyl group or a lower alkoxycarbonyl group, i.e. an alkoxyalkyl halide or a alkoxycarbonyloxyalkyl halide, but only iodine is chosen if Rs is a lower acyl group, i.e. an acyloxyalkyl halide. Examples of removable amino protecting groups are t-butoxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl.

La réaction d'estérification est effectuée généralement par réaction d'un composé de formule (XI) sur un composé de formule (T) dans un solvant inerte approprié et en présence d'une base comme piège à acide, le rapport molaire des réactifs étant d'environ 1 à 1,5. The esterification reaction is generally carried out by reacting a compound of formula (XI) with a compound of formula (T) in a suitable inert solvent and in the presence of a base as an acid trap, the molar ratio of the reactants being from about 1 to 1.5.

N'importe quel solvant peut être utilisé dans cette réaction sans limitation particulière pour autant qu'il n'intervienne pas dans la réaction, et des exemples appropriés de solvant sont le N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile, l'acétone, le N,N-diméthyl-acétamide, le dichlorométhane, le dioxyde de soufre liquide, le dioxanne et le tétrahydrofuranne. Any solvent can be used in this reaction without particular limitation as long as it is not involved in the reaction, and suitable examples of the solvent are N, N-dimethylformamide, acetonitrile, acetone, N, N-dimethyl-acetamide, dichloromethane, liquid sulfur dioxide, dioxane and tetrahydrofuran.

Des exemples de piège à acide sont des aminés organiques telles que trialkylamine, pyridine, N-éthylaniline, dicyclohexylamine, morpholine et N-méthylmorpholine, de même que des bases inorganiques telles qu'hydrogénocarbonate de sodium, hydrogénocarbonate de potassium et carbonate de lithium. En présence d'un tel piège à acide, et avec un halogénure d'acyloxyalkyle ou un halogénure d'alcoxycarbonyloxyalkyle utilisé comme agent d'estérification, la réaction se produit facilement à une température comprise entre —30 et + 15°C et, si un halogénure d'alcoxyalkyle ayant généralement une activité élevée est utilisé, la réaction a lieu facilement à une température comprise entre —50 et +10° C . La durée de la réaction dépend en premier lieu du type de l'halogène, du piège à acide et du solvant, et est généralement comprise entre 1 et 5 h. Examples of an acid trap are organic amines such as trialkylamine, pyridine, N-ethylaniline, dicyclohexylamine, morpholine and N-methylmorpholine, as well as inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and lithium carbonate. In the presence of such an acid trap, and with an acyloxyalkyl halide or an alkoxycarbonyloxyalkyl halide used as an esterifying agent, the reaction takes place easily at a temperature of between -30 and + 15 ° C and, if an alkoxyalkyl halide generally having a high activity is used, the reaction takes place easily at a temperature between -50 and + 10 ° C. The duration of the reaction depends first of all on the type of halogen, the acid trap and the solvent, and is generally between 1 and 5 h.

Les composés de formule (I-c) peuvent également être préparés par réaction d'un composé de formule (VI'): The compounds of formula (I-c) can also be prepared by reaction of a compound of formula (VI '):

ociit x-(ch2)zconh ociit x- (ch2) zconh

AJ» AJ »

(VF) (VF)

cooh cooh

N NOT

I I

en, in,

dans laquelle X est un atome d'halogène et z est un nombre entier de 1 à 5, avec un composé de formule (XI): in which X is a halogen atom and z is an integer from 1 to 5, with a compound of formula (XI):

x-ch-orc x-ch-orc

| 6 (XI) | 6 (XI)

y afin de former un composé de formule (XII): y in order to form a compound of formula (XII):

oeil, eye,

,SN , SN

x-(cii2) conii-t r^ N" x- (cii2) conii-t r ^ N "

cii2-s coocll-or cii2-s coocll-or

A3 A3

(XII) (XII)

N NOT

I I

Cil, Eyelash,

dans laquelle X, z, Y et R6 sont comme définis précédemment, puis par réaction du composé obtenu de formule (XII) avec un composé de formule (III'): in which X, z, Y and R6 are as defined above, then by reaction of the compound obtained of formula (XII) with a compound of formula (III '):

och nh0 och nh0

I 2 I 2

ch-(ch_) -sh ch- (ch_) -sh

I y coorj; I coorj there;

(ino (ino

65 65

dans laquelle R'2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et y est un nombre entier de 1 à 5. wherein R'2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and y is an integer from 1 to 5.

Le composé de formule (VI') est obtenu de manière traditionnelle, par exemple en utilisant la méthode décrite dans le brevet US N° 4007177. La réaction entre le composé de formule (VI') et le composé de formule (XI) pour former l'ester de formule (XII) est The compound of formula (VI ') is obtained in the traditional way, for example using the method described in US Patent No. 4007177. The reaction between the compound of formula (VI') and the compound of formula (XI) to form the ester of formula (XII) is

15 15

643 851 643,851

effectuée dans des conditions identiques à celles prévues pour la réaction entre le composé de formule (I') et le composé (XI) mentionnés précédemment. carried out under conditions identical to those provided for the reaction between the compound of formula (I ') and the compound (XI) mentioned above.

Le composé obtenu de formule (XII) est ensuite mis en réaction avec de la cystéine ou un de ses homologues ou avec un ester d'alkyle inférieur de celle-ci, dans un solvant, pour former le composé de formule (I-c). N'importe quel solvant peut être utilisé dans cette réaction sans limitation particulière pour autant que celui-ci n'intervienne pas dans la réaction. Des solvants appropriés comprennent l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et le N,N-diméthylformamide, qui peuvent être utilisés seuls ou en mélange. La réaction est de préférence effectuée dans des conditions substantiellement neutres et un acide ou un alcali peut être éventuellement ajouté pour maintenir le pH du mélange réactionnel entre 6,5 et 7,5. La réaction se produit à une température comprise entre — 10°C et la température ambiante. La durée de la réaction varie selon l'activité de l'halogène et le type de solvant, et est généralement comprise entre 30 min et 5 h. The compound obtained of formula (XII) is then reacted with cysteine or one of its homologs or with a lower alkyl ester thereof, in a solvent, to form the compound of formula (I-c). Any solvent can be used in this reaction without any particular limitation provided that this does not intervene in the reaction. Suitable solvents include water, methanol, ethanol, acetone, dioxane, tetrahydrofuran and N, N-dimethylformamide, which can be used alone or as a mixture. The reaction is preferably carried out under substantially neutral conditions and an acid or alkali can optionally be added to maintain the pH of the reaction mixture between 6.5 and 7.5. The reaction takes place at a temperature between -10 ° C and room temperature. The reaction time varies according to the activity of the halogen and the type of solvent, and is generally between 30 min and 5 h.

Une modification du procédé décrit ci-dessus comprend la réaction d'un composé de formule (XI) avec un composé de formule A modification of the process described above comprises the reaction of a compound of formula (XI) with a compound of formula

(I"): (I "):

NH, OCH, I = S CH-(CH2)yS-(CH2)zCONH-r f N N NH, OCH, I = S CH- (CH2) yS- (CH2) zCONH-r f N N

W o NN^\H S-V" W o NN ^ \ H S-V "

t 2 7 (I") t 2 7 (I ")

eoo.. CHj dans laquelle R"2 est un groupe alkyle inférieur, et y et z sont chacun un nombre entier de 1 à 5, ce composé étant obtenu par réaction d'un composé de formule (VF) avec un composé de formule (III'). La réaction peut être effectuée dans des conditions identiques à celles mentionnées précédemment. eoo .. CHj in which R "2 is a lower alkyl group, and y and z are each an integer from 1 to 5, this compound being obtained by reaction of a compound of formula (VF) with a compound of formula ( III ′) The reaction can be carried out under conditions identical to those mentioned above.

Un dérivé ester d'alkyle inférieur dialkylamino du composé de formule (I-c) peut être facilement préparé par réaction d'un ester réactif du composé N-t-butoxycarbonyle de formule (F) ou (I") (par exemple un ester actif formé en utilisant un anhydride d'acide mixte, un ester de p-nitrophényle et un carbodiimide ou un carbonyldi-imidazole) avec un alcool, N,N-dialkylamino inférieur alkylique dans un solvant organique (tel que dichlorométhane, chloroforme, tétrahydrofuranne, N,N-diméthylformamide ou dioxanne), puis en utilisant de l'acide trifluoroacétique pour éliminer un groupe t-butoxycarbonyle du produit réactionnel. A dialkylamino lower alkyl ester derivative of the compound of formula (Ic) can be readily prepared by reaction of a reactive ester of the Nt-butoxycarbonyl compound of formula (F) or (I ") (e.g. an active ester formed using a mixed acid anhydride, a p-nitrophenyl ester and a carbodiimide or carbonyldi-imidazole) with an alcohol, lower alkyl, N, N-dialkylamino in an organic solvent (such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, N, N- dimethylformamide or dioxane), then using trifluoroacetic acid to remove a t-butoxycarbonyl group from the reaction product.

Le composé de formule (I-c) peut également être préparé par réaction d'un composé représenté par la formule suivante: The compound of formula (I-c) can also be prepared by reaction of a compound represented by the following formula:

OCH-î S II,N-î S ^ N N OCH-î S II, N-î S ^ N N

„J-UL xjj u ch2-s ïr „J-UL xjj u ch2-s ïr

COOCH-OR, ' , | 6 CH3 Y COOCH-OR, ', | 6 CH3 Y

dans laquelle R6 et Y sont comme définis précédemment dans la formule (I-c), avec un composé de formule (VIII'): in which R6 and Y are as defined above in formula (I-c), with a compound of formula (VIII '):

nhz (o) nhz (o)

I t x ch- (ch ) -s- (ch ) -cot (VIII') I t x ch- (ch) -s- (ch) -cot (VIII ')

| 2 y 2 z coor£ | 2 y 2 z coor £

dans laquelle R"2 est un groupe alkyle inférieur, x, y et z sont comme définis précédemment dans la formule (I-c), Z est un atome d'hydrogène ou un groupe de protection amino éliminable, T est un groupe hydroxyle ou un atome ou un groupe d'atomes formant un dérivé actif d'acide carboxylique, puis par élimination du groupe de protection amino du produit obtenu. Des exemples de groupes de protection amino sont ceux qui ont été mentionnés dans la définition de la formule (I').Des exemples de dérivés actifs d'acide carboxylique sont ceux qui sont généralement employés dans la formation de liaison amide, par exemple un halogénure d'acide tel que chlorure d'acide ou bromure d'acide, un anhydride d'acide mixte tel qu'un produit éthoxycarbonyloxylé, un succinimide et un ester p-nitrophényle. in which R "2 is a lower alkyl group, x, y and z are as defined above in formula (Ic), Z is a hydrogen atom or a removable amino protecting group, T is a hydroxyl group or an atom or a group of atoms forming an active derivative of carboxylic acid, then by elimination of the amino protecting group from the product obtained. Examples of amino protecting groups are those which have been mentioned in the definition of formula (I ′) Examples of active carboxylic acid derivatives are those which are generally used in the formation of an amide bond, for example an acid halide such as acid chloride or acid bromide, a mixed acid anhydride such as '' an ethoxycarbonyloxylated product, a succinimide and a p-nitrophenyl ester.

La réaction qui vient d'être discutée utilise un agent de condensation et de déshydratation tel que dicyclohexylcarbodiimide si T de la formule (VIII') est un groupe hydroxyle. N'importe quel solvant qui ne participe pas à la réaction peut être utilisé, comme par exemple le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diéthyléther et le N,N-diméthylformamide. La réaction a lieu à température ambiante ou à une température inférieure. La durée de la réaction varie selon l'activité du dérivé de l'acide carboxylique, du type de solvant et de la température, et est comprise généralement entre 1 et 10 h. La facilité avec laquelle le groupe de protection amino est éliminé dépend du type de groupe de protection choisi et cette élimination a généralement lieu facilement en présence d'acide trifluoroacétique, d'acide zincacétique ou d'acide for-mique, ou par réduction catalytique. The reaction which has just been discussed uses a condensing and dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide if T of the formula (VIII ') is a hydroxyl group. Any solvent which does not participate in the reaction can be used, such as, for example, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether and N, N-dimethylformamide. The reaction takes place at room temperature or at a lower temperature. The reaction time varies according to the activity of the carboxylic acid derivative, the type of solvent and the temperature, and is generally between 1 and 10 h. The ease with which the amino protecting group is removed depends on the type of protecting group chosen and this removal generally takes place easily in the presence of trifluoroacetic acid, zincacetic acid or formic acid, or by catalytic reduction.

Après la réaction, le produit réactionnel ou le produit final de formule (I) peut être purifié de façon efficace et récupéré par extraction au moyen d'un solvant alcalin faible ou par extraction avec de l'eau acide si le composé est un diester, et par extraction avec de l'alcool, de l'acétone, etc., si le composé est un monoester. After the reaction, the reaction product or the final product of formula (I) can be efficiently purified and recovered by extraction using a weak alkaline solvent or by extraction with acidic water if the compound is a diester, and by extraction with alcohol, acetone, etc., if the compound is a monoester.

Si nécessaire, une nouvelle purification peut être effectuée par Chromatographie sur Séphadex LH-20, etc., de manière traditionnelle telle que décrite précédemment. If necessary, further purification can be carried out by chromatography on Sephadex LH-20, etc., in the traditional manner as described above.

La présente invention sera maintenant illustrée et décrite en détail en référence aux exemples suivants. The present invention will now be illustrated and described in detail with reference to the following examples.

Exemple 1 : Example 1:

1 g d'acide 7p-bromoacétamido-7a-méthoxycéphalosporanique a été suspendu dans 20 ml d'eau, et du NaHC03 a été ajouté afin d'ajuster le pH de la suspension à 7,0 pour former une solution aqueuse de l'acide. Ensuite, 300 mg de chlorhydrate de mercapto-éthylamine ont été ajoutés à la solution, et la réaction a été effectuée à la température ambiante pendant une période de 2 h, le pH étant maintenu à 7,0. Après la réaction, le mélange réactionnel a été dilué 3 fois avec de l'eau, passé à travers une colonne remplie de 500 ml de Diaion HP-20 (marque de commerce pour un haut polymère poreux fabriqué par Mitsubishi Chemical Industries Limited), lavé avec de l'eau et élué avec de l'acétone aqueuse à 10%. Les fractions contenant le produit final ont été concentrées et séchées à froid afin de donner 620 mg d'acide 7p-aminoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-céphalosporanique. 500 mg du produit ont été dissous dans 10 ml d'eau, et 155 mg de 5-mercapto-1-méthyl-lH-tétrazol ont été ajoutés à la solution, qui a alors été ajustée à un pH compris entre 6,5 et 7,0 et soumis à la réaction à 60° C pendant 7 h. Après la réaction, le mélange réactionnel a été dilué 3 fois avec de l'eau, le pH a été ajusté à 6,5, et le mélange a été passé à travers une colonne de Diaion HP-20, et élué avec de l'acétone aqueuse à 10%. Les fractions contenant le composé final ont été concentrées et séchées à froid pour donner 250 mg d'acide 7P-aminoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ayant les caractéristiques suivantes: 1 g of 7p-bromoacetamido-7a-methoxycephalosporanic acid was suspended in 20 ml of water, and NaHCO3 was added in order to adjust the pH of the suspension to 7.0 to form an aqueous solution of the acid . Then, 300 mg of mercaptoethylamine hydrochloride was added to the solution, and the reaction was carried out at room temperature for a period of 2 h, the pH being maintained at 7.0. After the reaction, the reaction mixture was diluted 3 times with water, passed through a column filled with 500 ml of Diaion HP-20 (trademark for a high porous polymer manufactured by Mitsubishi Chemical Industries Limited), washed with water and eluted with 10% aqueous acetone. The fractions containing the final product were concentrated and dried in the cold to give 620 mg of 7p-aminoethylthioacetamido-7a-methoxy-cephalosporanic acid. 500 mg of the product were dissolved in 10 ml of water, and 155 mg of 5-mercapto-1-methyl-1H-tetrazol were added to the solution, which was then adjusted to a pH of between 6.5 and 7.0 and subjected to the reaction at 60 ° C for 7 h. After the reaction, the reaction mixture was diluted 3 times with water, the pH was adjusted to 6.5, and the mixture was passed through a column of Diaion HP-20, and eluted with 10% aqueous acetone. The fractions containing the final compound were concentrated and dried in the cold to give 250 mg of 7P-aminoethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem- acid. 4-carboxylic having the following characteristics:

Valeur RF par Chromatographie sur couche mince de Silicagel: 0,49 (n-butanol/acide acétique/eau = 2/1/1) PMR (dans l'eau lourde, valeurs en ppm à partir de TMS comme standard externe) RF value by thin layer chromatography of Silicagel: 0.49 (n-butanol / acetic acid / water = 2/1/1) PMR (in heavy water, values in ppm from TMS as external standard)

5,16 (1H, s), 4,16 (2H, q), 4,05 (3H, s), 3,6 (2H, q), 3,55 (3H, s), 5.16 (1H, s), 4.16 (2H, q), 4.05 (3H, s), 3.6 (2H, q), 3.55 (3H, s),

3,5 (2H, q), 3,3 (2H, t), 3,0 (2H, t) 3.5 (2H, q), 3.3 (2H, t), 3.0 (2H, t)

Exemple 2: Example 2:

50 mg de l'acide 7P-aminoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique 50 mg 7P-aminoethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

643 851 643,851

16 16

obtenu dans l'exemple 1 ont été dissous dans 3 ml d'eau, et 30 mg de cyanate de potassium ont été ajoutés à la solution, qui a alors été ajustée à un pH compris entre 7,5 et 8,0, puis soumis à la réaction à température ambiante pendant une période de 6 h. Après la réaction, 7 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel, le pH a été ajusté à 6,5 et le mélange a été passé sur une colonne de Diaion HP-20, les fractions éluées avec de l'eau et contenant le produit final étant ensuite concentrées et séchées à froid pour donner 20 mg d'acide 7p-uréidoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-çarboxylique, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,73 (n-butanol/acide acétique/eau = 2/1/1). obtained in Example 1 were dissolved in 3 ml of water, and 30 mg of potassium cyanate were added to the solution, which was then adjusted to a pH between 7.5 and 8.0, then subjected to the reaction at room temperature for a period of 6 h. After the reaction, 7 ml of water was added to the reaction mixture, the pH was adjusted to 6.5 and the mixture was passed through a column of Diaion HP-20, the fractions eluted with water and containing the final product then being concentrated and dried in the cold to give 20 mg of 7p-ureidoethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, having an Rf value by thin layer chromatography on Silicagel of 0.73 (n-butanol / acetic acid / water = 2/1/1).

Exemple 3: Example 3:

425 g d'acide 7P-bromoacétamido-7a-méthoxycéphalosporani-que ont été suspendus dans 10 ml d'eau, puis cette suspension a été ajustée à un pH de 7,0 pour former une solution aqueuse de l'acide, et 200 mg de chlorhydrate de D-cystéine ont été ajoutés à cette solution qui a à nouveau été ajustée à un pH de 7,0 et soumise à la réaction à température ambiante pendant une période de 2 h. Après la réaction, le mélange réactionnel a été traité de la même manière que dans l'exemple 1, pour donner 270 mg d'acide 7ß-(2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-mêthoxycéphalosporanique. 210 mg du produit ont été mis en réaction avec du 5-mercapto-1-méthyl-1H-tétrazol, et le mélange a été traité par Chromatographie sur colonne de Diaion HP-20 pour donner 120 mg du produit final, l'acide 7ß-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique, ayant une valeur Rf par Chromatographie sur couche mince de Silicagel de 0,41 (n-butanol/acide acétique/eau = 2/1/1). 425 g of 7P-bromoacetamido-7a-methoxycephalosporani-que acid were suspended in 10 ml of water, then this suspension was adjusted to a pH of 7.0 to form an aqueous solution of the acid, and 200 mg D-cysteine hydrochloride was added to this solution which was again adjusted to a pH of 7.0 and subjected to the reaction at room temperature for a period of 2 h. After the reaction, the reaction mixture was treated in the same manner as in Example 1, to give 270 mg of 7β- (2-amino-2-carboxy) ethylthioacetamido-7a-methoxycephalosporanic acid. 210 mg of the product was reacted with 5-mercapto-1-methyl-1H-tetrazol, and the mixture was treated by column chromatography on Diaion HP-20 to give 120 mg of the final product, 7ß acid - (2D-2-amino-2-carboxy) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic, having an Rf value by chromatography on 0.41 thin layer of Silicagel (n-butanol / acetic acid / water = 2/1/1).

Exemple 4: Example 4:

9,2 g d'acide 7P-bromoacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ont été suspendus dans 100 ml d'eau, et une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium a été ajoutée à la suspension en refroidissant afin d'ajuster son pH à 7,2 pour former une solution aqueuse de cet acide. A cette solution ont été ajoutés, en refroidissant, 4,63 g de chlorhydrate de D-cystéine, puis le mélange a été agité à température ambiante pendant une période de 30 à 40 min durant laquelle le pH a été ajusté à un niveau compris entre 7,1 et 7,2. Le mélange réactionnel a été ensuite passé à travers une colonne (5 x 70 cm) remplie de 800 ml de Diaion HP-20 et élué avec de l'eau. A partir des fractions éluées à l'eau, 5,25 g d'un sel de sodium d'acide 7ß-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ont été obtenus. La colonne de Diaion HP-20 a été lavée avec de l'acétone aqueuse à 5% pour récupérer une fraction additionnelle de 1,45 g du composé final. 9.2 g of 7P-bromoacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid were suspended in 100 ml of water, and an aqueous saturated solution of sodium bicarbonate was added to the suspension while cooling to adjust its pH to 7.2 to form an aqueous solution of this acid. To this solution were added, while cooling, 4.63 g of D-cysteine hydrochloride, then the mixture was stirred at room temperature for a period of 30 to 40 min during which the pH was adjusted to a level between 7.1 and 7.2. The reaction mixture was then passed through a column (5 x 70 cm) filled with 800 ml of Diaion HP-20 and eluted with water. From the fractions eluted with water, 5.25 g of a sodium salt of 7ß- (2D-2-amino-2-carboxy) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H) acid -tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic were obtained. The Diaion HP-20 column was washed with 5% aqueous acetone to recover an additional 1.45 g of the final compound.

Exemple 5: Example 5:

100 mg d'acide 7ß-aminoéthylthioacétamido-7a-méthoxycépha-losporanique ont été dissous dans 10 ml d'eau, et 61 mg d'acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-éthanesulfonique ont été ajoutés à la solution, puis du bicarbonate de sodium aqueux a été ajouté à cette solution afin d'ajuster son pH à 6,8, le mélange étant alors chauffé à 60° C pendant 12 h. 100 mg of 7ß-aminoethylthioacetamido-7a-methoxycepha-losporanic acid was dissolved in 10 ml of water, and 61 mg of 5-mercapto-1H-tetrazol-1-ethanesulfonic acid were added to the solution, followed by aqueous sodium bicarbonate was added to this solution in order to adjust its pH to 6.8, the mixture then being heated at 60 ° C for 12 h.

Après la réaction, le mélange réactionnel a été traité avec de l'acide chlorhydrique IN pour amener son pH à 1,9, lavé avec 10 ml d'acétate d'éthyle deux fois, puis traité avec de l'acide chlorhydrique IN pour amener son pH à 1,0, passé sur une colonne (2 x 50 cm) de Diaion HP-20, et élué avec de l'eau et de l'acétone aqueuse à 5%. Les fractions ayant une réaction positive à la ninhydrine ont été combinées et traitées avec du bicarbonate de sodium pour ajuster le pH à 7,0. L'éluat a été concentré, passé à travers une colonne de Séphadex LH-20, lavé avec de l'eau et élué avec du méthanol 50%. Les fractions contenant le composé final ont été concentrées et séchées à froid pour donner 50 mg d'un sel de sodium de l'acide 7ß-amino- After the reaction, the reaction mixture was treated with IN hydrochloric acid to bring its pH to 1.9, washed with 10 ml of ethyl acetate twice, then treated with IN hydrochloric acid to bring its pH at 1.0, passed through a column (2 x 50 cm) of Diaion HP-20, and eluted with water and 5% aqueous acetone. The fractions with a positive reaction to ninhydrin were combined and treated with sodium bicarbonate to adjust the pH to 7.0. The eluate was concentrated, passed through a column of Sephadex LH-20, washed with water and eluted with 50% methanol. The fractions containing the final compound were concentrated and dried in the cold to give 50 mg of a sodium salt of 7β-amino acid.

éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-sulfoéthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-sulfoethyl-1H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic.

Exemple 6: Example 6:

Un mélange comprenant 230 mg d'acide 7ß-(2D-2-amino-mino-.2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxycéphalosporaniqueet 65 mg d'acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-méthanesulfonique a été dissous dans 10 ml d'eau, et du bicarbonate de sodium aqueux a été ajouté à la solution pour ajuster son pH à 7,1, la réaction étant effectuée à 60° C pendant 20 h. Après la réaction, le mélange réactionnel a été traité de la même manière que dans l'exemple 5 pour donner 5 mg d'un sel de sodium de l'acide 7ß-(2D-2-amino-2-carboxy^thyl-thioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-sulfométhyl-lH-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. A mixture comprising 230 mg of 7ß- (2D-2-amino-mino-.2-carboxy) ethylthioacetamido-7a-methoxycephalosporanic acid and 65 mg of 5-mercapto-1H-tetrazol-1-methanesulfonic acid was dissolved in 10 ml of water, and aqueous sodium bicarbonate was added to the solution to adjust its pH to 7.1, the reaction being carried out at 60 ° C for 20 h. After the reaction, the reaction mixture was treated in the same manner as in Example 5 to give 5 mg of a sodium salt of 7ß- (2D-2-amino-2-carboxy ^ thyl-thioacetamido acid -7a-methoxy-3- (1-sulfomethyl-1H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic.

Exemple 7: Example 7:

La même procédure que dans l'exemple 3 a été répétée, excepté en ce que de l'acide 7ß-bromoacétamido-7a-méthoxycéphalospora-nique (1,42 g) a été dissous dans 60 ml d'eau, et que la D-cystéine a été remplacée par 640 mg de L-cystéine. 240 mg d'un sel de sodium de l'acide 7ß-(2L-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méth-oxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxyli-que ont été obtenus. The same procedure as in Example 3 was repeated, except that 7β-bromoacetamido-7a-methoxycephalospora-nic acid (1.42 g) was dissolved in 60 ml of water, and that the D -cysteine has been replaced by 640 mg of L-cysteine. 240 mg of a sodium salt of 7ß- (2L-2-amino-2-carboxy) ethylthioacetamido-7a-meth-oxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl- acid 3-cephem-4-carboxyli-that were obtained.

Exemple 8: Example 8:

La même procédure que celle de l'exemple 3 a été répétée, The same procedure as that of Example 3 was repeated,

excepté en ce que 0,71 g d'acide 7ß-bromoacétamido-7a-méthoxy-céphalosporanique a été dissous dans 30 ml d'eau et que la D-cystéine a été remplacée par 320 mg de DL-cystéine. 130 mg d'un sel de sodium de l'acide 7ß-(2DL-2-amino-2-carboxy)éthylthioacét-amido-7a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-"tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ont été obtenus. except that 0.71 g of 7ß-bromoacetamido-7a-methoxy-cephalosporanic acid was dissolved in 30 ml of water and that D-cysteine was replaced by 320 mg of DL-cysteine. 130 mg of a sodium salt of 7ß- (2DL-2-amino-2-carboxy) ethylthioacet-amido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1 H- "tetrazol-5-yl) acid thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid were obtained.

Exemple 9: Example 9:

78 mg du sel de sodium obtenu dans l'exemple 7 ont été dissous dans 10 ml d'eau, et 50 mg de cyanate de potassium ont été ajoutés à la solution, qui a été laissée au repos à température ambiante pendant 2 d. Après la réaction, le mélange réactionnel a été ajusté à un pH de 6,7, passé à travers une colonne (1,5 x 40 cm) de Diaion HP-20 et élué avec de l'eau. Les fractions contenant le composé final ont été combinées et concentrées à sec pour donner 64 mg d'un sel de sodium de l'acide 7ß-(2L-2-carbamoylamino-2-carboxy^thylthio-acétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio-méthyl-3-céphem-4-carboxylique. 78 mg of the sodium salt obtained in Example 7 were dissolved in 10 ml of water, and 50 mg of potassium cyanate were added to the solution, which was left to stand at room temperature for 2 d. After the reaction, the reaction mixture was adjusted to pH 6.7, passed through a column (1.5 x 40 cm) of Diaion HP-20 and eluted with water. The fractions containing the final compound were combined and concentrated to dryness to give 64 mg of a sodium salt of 7ß- (2L-2-carbamoylamino-2-carboxy ^ thylthio-acetamido-7a-methoxy-3- acid. (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio-methyl-3-cephem-4-carboxylic.

Exemple 10: Example 10:

200 mg du sel de sodium obtenu dans l'exemple 4 ont été dissous dans 2 ml d'eau, puis la solution a été traitée avec de l'acide chlorhydrique IN pour ajuster son pH entre 2,5 et 2,6, passée à travers une colonne remplie de 100 ml de Diaion HP-20, lavée avec de l'eau, éluée dans de l'acétone aqueuse 20%, pour donner 184 mg de l'acide libre. 200 mg of the sodium salt obtained in Example 4 were dissolved in 2 ml of water, then the solution was treated with IN hydrochloric acid to adjust its pH between 2.5 and 2.6, passed to through a column filled with 100 ml of Diaion HP-20, washed with water, eluted in 20% aqueous acetone, to give 184 mg of the free acid.

140 mg de l'acide libre ont été dissous dans 5 ml d'eau et à cette solution a été ajoutée une solution de 40 mg de L-lysine dans 0,8 ml d'eau, le mélange obtenu (pH=7,05) étant ensuite séché à froid pour donner 180 mg d'un sel de L-lysine de l'acide 7ß-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 140 mg of the free acid was dissolved in 5 ml of water and to this solution was added a solution of 40 mg of L-lysine in 0.8 ml of water, the mixture obtained (pH = 7.05 ) then being cold dried to give 180 mg of an L-lysine salt of 7ß- (2D-2-amino-2-carboxy) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-) acid tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic.

Exemple 11: Example 11:

960 mg de l'acide 7ß-bromoacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ont été suspendus dans 20 ml d'eau, et de l'hydrogénocarbonate de sodium a été ajouté pour ajuster le pH de la suspension à 7,0, afin de former une solution aqueuse de l'acide. 300 mg de D-homocystéine ont été ajoutés à la solution et la réaction a été effectuée à température ambiante pendant une période de 1,5 h, le pH étant maintenu entre 7 et 7,5. Après la réaction, le mélange réactionnel a été ajusté à un pH 960 mg of 7ß-bromoacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid were suspended in 20 ml of water, and sodium hydrogencarbonate was added to adjust the pH of the suspension to 7.0, to form an aqueous solution of the acid. 300 mg of D-homocysteine were added to the solution and the reaction was carried out at room temperature for a period of 1.5 h, the pH being maintained between 7 and 7.5. After the reaction, the reaction mixture was adjusted to pH

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

17 17

643 851 643,851

compris entre 5,5 et 6,0, concentré jusqu'à un faible volume, passé à travers une colonne (2 x 68 cm) remplie de 150 ml de Diaion HP-20, et élué avec de l'eau. Les fractions contenant le composé final ont été combinées, concentrées et séchées à froid pour donner 390 mg de 7ß-(3D-3-amino-3-carboxy)propylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,39 (n-butanol/acide acétique/eau = 2/1/1). between 5.5 and 6.0, concentrated to a small volume, passed through a column (2 x 68 cm) filled with 150 ml of Diaion HP-20, and eluted with water. The fractions containing the final compound were combined, concentrated and cold dried to give 390 mg of 7ß- (3D-3-amino-3-carboxy) propylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1 H-tetrazol -5-yl) sodium thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate, having an Rf value by thin layer chromatography on Silicagel of 0.39 (n-butanol / acetic acid / water = 2/1/1).

Exemple 12: Example 12:

1,45 g de l'acide 7P-bromoacétamido-7a-méthoxy-3-(p-carba-moylpyridinium)mêthyl-3-céphem-4-carboxylique a été dissous dans 30 ml d'eau, puis 450 mg de DL-homocystéine ont été ajoutés à cette solution et la réaction a été effectuée à température ambiante pendant 2 h, le pH de la solution étant maintenu à 7,0. Après la réaction, la procédure de l'exemple 11 a été répétée pour donner 600 mg d'acide 7p-(3DL-3-amino-carboxy)propylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(p-carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphem-4-carboxyli-que ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,25 (n-butanol/acide acétique/eau = 2/1/1). 1.45 g of 7P-bromoacetamido-7a-methoxy-3- (p-carba-moylpyridinium) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid was dissolved in 30 ml of water, then 450 mg of DL- homocysteine were added to this solution and the reaction was carried out at room temperature for 2 h, the pH of the solution being maintained at 7.0. After the reaction, the procedure of Example 11 was repeated to give 600 mg of 7p- (3DL-3-amino-carboxy) propylthioacetamido-7a-methoxy-3- (p-carbamoylpyridinium) methyl-3-cephem acid. -4-carboxylic acid having an Rf value by thin layer chromatography on Silicagel of 0.25 (n-butanol / acetic acid / water = 2/1/1).

Exemple 13: Example 13:

1,25 g de l'acide 7P-bromoacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique a été suspendu dans 20 ml d'eau, puis de l'hydrogénocarbonate de sodium a été ajouté pour former une solution aqueuse de l'acide, et 530 mg de chlorhydrate de D-pénicillamine ont été ajoutés, la réaction étant alors effectuée à 10°C pendant 1,5 h, et en maintenant le pH du mélange réactionnel entre 7,0 et 7,5. Après la réaction, le mélange réactionnel a été traité de la même manière que dans l'exemple 11 afin de donner 680 mg de 7p-(2D-2-amino-2-carboxy-l,l-diméthyl)-thioacêtamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,45 (n-butanol/acide acétique/eau = 2/1/1). 1.25 g of 7P-bromoacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid was suspended in 20 ml of water, then sodium hydrogen carbonate was added to form an aqueous solution of the acid, and 530 mg of D-penicillamine hydrochloride were added, the reaction then being carried out at 10 ° C for 1.5 h, and maintaining the pH of the reaction mixture between 7.0 and 7.5. After the reaction, the reaction mixture was treated in the same manner as in Example 11 to give 680 mg of 7p- (2D-2-amino-2-carboxy-1,1-dimethyl) -thioacetamido-7a- sodium methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio-methyl-3-cephem-4-carboxylate, having an Rf value by thin layer chromatography on Silicagel of 0.45 (n-butanol / acetic acid / water = 2/1/1).

Exemple 14: Example 14:

500 mg d'acide 7P-2-bromopropionamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ont été suspendus dans 10 ml d'eau, puis de l'hydrogénocarbonate de sodium a été ajouté pour ajuster le pH de la suspension à 7,0 et former une solution aqueuse de l'acide, et 210 mg de chlorhydrate de D-cystéine ont été ajoutés à la solution, la réaction étant alors effectuée à température ambiante pendant une période de 2 h, et en maintenant le pH de la réaction entre 7,0 et 7,5. Après la réaction, le mélange réactionnel a été ajusté à un pH de 6,0, concentré jusqu'à un faible volume et traité de la même manière que dans l'exemple 11 pour donner 230 mg de 7P-{2-(2D-amino-2-carboxy)éthylthio-propionamido}-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,4 (n-butanol/ acide acétique/eau = 2/1/1). 500 mg of 7P-2-bromopropionamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid were suspended in 10 ml of water, then sodium hydrogencarbonate was added to adjust the pH of the suspension to 7.0 and form an aqueous solution of the acid, and 210 mg of D-cysteine hydrochloride were added to the solution, the reaction being then carried out at ambient temperature for a period of 2 h, and maintaining the pH of the reaction between 7.0 and 7.5. After the reaction, the reaction mixture was adjusted to pH 6.0, concentrated to a small volume and treated in the same manner as in Example 11 to give 230 mg of 7P- {2- (2D- amino-2-carboxy) ethylthio-propionamido} -7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) sodium thio-methyl-3-cephem-4-carboxylate, having an Rf value by chromatography in a thin layer on Silicagel of 0.4 (n-butanol / acetic acid / water = 2/1/1).

Exemple 15: Example 15:

980 mg d'acide 7P-bromopropionamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ont été suspendus dans 20 ml d'eau, et de l'hydrogénocarbonate de sodium a été ajouté pour ajuster le pH à 7,0 et former une solution aqueuse de cet acide. 325 mg de D-cystéine ont été ajoutés à cette solution et la réaction a été effectuée pendant une période de 2 h en maintenant le pH du mélange entre 7,0 et 7,5. Le mélange réactionnel a été traité de la même manière que dans l'exemple 11 pour donner 410 mg de 7P-(3D-3-amino-3-carboxy)propylthiopropion-amido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,43 (n-butane/acide acétique/eau = 2/1/1). 980 mg of 7P-bromopropionamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid were suspended in 20 ml of water, and 1 sodium hydrogen carbonate was added to adjust the pH to 7.0 and form an aqueous solution of this acid. 325 mg of D-cysteine was added to this solution and the reaction was carried out over a period of 2 h while maintaining the pH of the mixture between 7.0 and 7.5. The reaction mixture was treated in the same manner as in Example 11 to give 410 mg of 7P- (3D-3-amino-3-carboxy) propylthiopropion-amido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H -tetrazol-5-yl) sodium thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate, having an Rf value by thin layer chromatography on Silicagel of 0.43 (n-butane / acetic acid / water = 2/1/1) .

Exemple 16: Example 16:

1,05 g de 7P-amino-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle a été dissous dans 20 ml de dichlorométhane, 0,35 ml de diméthylaniline a été ajouté en refroidissant à — 20° C , puis 5 ml d'une solution de 1,2 g de chlorure de 3D-3-t-butoxycarbonylamino-3-diphénylméth-oxycarbonylpropylsulfinylacétyle dans le dichlorométhane ont été ajoutés goutte à goutte à la solution, et la réaction a été effectuée pendant une période de 3 h. Après la réaction, le mélange réactionnel a été mélangé avec 100 ml de dichlorométhane, lavé séquentiellement avec de l'hydrogénosulfate de sodium aqueux à 5%, avec du chlorure de sodium aqueux saturé et avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux à 5%, puis lavé avec de l'eau, déshydraté par du sulfate de sodium anhydre et concentré à sec. Le résidu a été dissous dans 8 ml d'anisole, puis 10 ml d'acide trifluoroacétique ont été ajoutés à la solution en refroidissant à 0°C , et la réaction a été effectuée pendant une période de 40 min. Après la réaction, le mélange réactionnel a été concentré pour éliminer l'acide trifluoroacétique. 100 ml d'acétate d'éthyle ont été ajoutés au résidu qui a alors été extrait avec 150 ml d'hydrogénocarbonate de sodium aqueux à 5%. L'extrait a été lavé avec de l'acétate d'éthyle et son pH a été ajusté à 6,0, puis a été concentré à un faible volume et traité de la même manière que dans l'exemple 11 pour donner 430 mg de 7P-(3D-3-amino-3-carboxy)propylsulfinylacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,35 (n-butanol/acide acétique/eau = 2/1/1). 1.05 g of 7P-amino-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate of diphenylmethyl was dissolved in 20 ml of dichloromethane, 0 , 35 ml of dimethylaniline was added while cooling to -20 ° C., then 5 ml of a solution of 1.2 g of 3D-3-t-butoxycarbonylamino-3-diphenylmeth-oxycarbonylpropylsulfinylacetyl chloride in dichloromethane were added dropwise to the solution, and the reaction was carried out for a period of 3 h. After the reaction, the reaction mixture was mixed with 100 ml of dichloromethane, washed sequentially with 5% aqueous sodium hydrogen sulfate, with saturated aqueous sodium chloride and with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate, then washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness. The residue was dissolved in 8 ml of anisole, then 10 ml of trifluoroacetic acid was added to the solution while cooling to 0 ° C, and the reaction was carried out for a period of 40 min. After the reaction, the reaction mixture was concentrated to remove the trifluoroacetic acid. 100 ml of ethyl acetate was added to the residue which was then extracted with 150 ml of 5% aqueous sodium hydrogencarbonate. The extract was washed with ethyl acetate and its pH was adjusted to 6.0, then was concentrated to a small volume and treated in the same manner as in Example 11 to give 430 mg of 7P- (3D-3-amino-3-carboxy) propylsulfinylacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate, having an Rf value by thin layer chromatography on Silicagel 0.35 (n-butanol / acetic acid / water = 2/1/1).

Exemple 17: Example 17:

480 mg d'acide 7P-bromoacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ont été suspendus dans 15 ml d'eau, et du bicarbonate de sodium a été ajouté à la suspension pour ajuster son pH à 7,0 et former une solution aqueuse de l'acide. 170 mg de chlorhydrate de l'ester éthylique de D-cystéine ont été ajoutés à la solution dont le pH a été maintenu à 7,0 lors de la réaction qui a été effectuée à 5°C pendant 2 h. Le mélange réactionnel a été ajusté à un pH de 6,0, passé à travers une colonne remplie de 70 ml de XAD-2, lavé avec de l'eau et élué avec de l'acétone aqueuse à 50%. Les fractions contenant le composé final ont été concentrées et séchées à froid pour donner 450 mg d'une poudre blanche d'acide 7P-(2D-2-amino-2-éthoxycarbonyl)-éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-( 1-méthyl-1 H-têtrazol-5-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. Cette poudre donnait un spot unique correspondant à une valeur Rf de 0,6 par Chromatographie en couche mince sur Silicagel (acétone/méthanol = 2/1). 480 mg of 7P-bromoacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid were suspended in 15 ml of water, and bicarbonate sodium was added to the suspension to adjust its pH to 7.0 and form an aqueous solution of the acid. 170 mg of hydrochloride of ethyl ester of D-cysteine were added to the solution, the pH of which was maintained at 7.0 during the reaction which was carried out at 5 ° C for 2 h. The reaction mixture was adjusted to pH 6.0, passed through a column filled with 70 ml of XAD-2, washed with water and eluted with 50% aqueous acetone. The fractions containing the final compound were concentrated and dried in the cold to give 450 mg of a white powder of 7P- (2D-2-amino-2-ethoxycarbonyl) -ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1- 1-methyl-H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic. This powder gave a single spot corresponding to an Rf value of 0.6 by thin layer chromatography on Silicagel (acetone / methanol = 2/1).

310 mg de l'acide obtenu ci-dessus ont été dissous dans 5 ml d'eau, et la solution a été traitée avec de la soude caustique IN à 0°C pour ajuster son pH à 9,5, puis a été immédiatement séchée à froid. Le produit sec a été suspendu dans 6 ml de N,N-diméthyl-formamide, et 3 ml d'une solution de 220 mg d'iodure de pivaloyl-oxyméthyle dans le N,N-diméthylformamide ont été ajoutés goutte à goutte à la suspension pendant une période de 10 min à — 20° C, 310 mg of the acid obtained above was dissolved in 5 ml of water, and the solution was treated with IN caustic soda at 0 ° C to adjust its pH to 9.5, then was immediately dried Cold. The dry product was suspended in 6 ml of N, N-dimethyl-formamide, and 3 ml of a solution of 220 mg of pivaloyl-oxymethyl iodide in N, N-dimethylformamide were added dropwise to the suspension for a period of 10 min at -20 ° C,

puis la réaction a été effectuée pendant 1 h à 0°C et sous agitation. Le mélange réactionnel a été dilué avec 30 ml d'eau, lavé avec 30 ml d'acétate d'éthyle à un pH de 3,0, traité avec du bicarbonate de sodium pour amener le pH à 8,0 et extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé deux fois avec 30 ml d'eau, séché avec du sulfate de sodium anhydre et filtré. Le filtrat a été mélangé avec 0,3 ml d'acide trifluoroacétique, et immédiatement concentré à sec pour donner 340 mg d'une poudre blanche d'un trifluoroacétate de 7P-(2D-2-amino-2-éthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxymêthyle, ayant .une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,75 (acétate d'éthyle/acétone = 5/1). then the reaction was carried out for 1 h at 0 ° C and with stirring. The reaction mixture was diluted with 30 ml of water, washed with 30 ml of ethyl acetate to a pH of 3.0, treated with sodium bicarbonate to bring the pH to 8.0 and extracted with 100 ml ethyl acetate. The extract was washed twice with 30 ml of water, dried with anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was mixed with 0.3 ml of trifluoroacetic acid, and immediately concentrated to dryness to give 340 mg of a white powder of a trifluoroacetate of 7P- (2D-2-amino-2-ethoxycarbonyl) ethylthioacetamido-7a -methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate of pivaloyloxymethyl, having an Rf value by thin layer chromatography on Silicagel of 0.75 (acetate ethyl / acetone = 5/1).

Exemple 18: Example 18:

960 mg d'acide 7p-bromoacétamido-7a-méthoxy-3-(l-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ont été dissous 960 mg of 7p-bromoacetamido-7a-methoxy-3- (1-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid were dissolved

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

643 851 643,851

18 18

dans 10 ml de N,N-diméthyIformamide, et 0,28 ml de triéthylamine ont été ajoutés à cette solution à — 20° C, puis 5 ml d'une solution de 500 mg d'iodure de 1-acétoxyéthyle dans N,N-diméthylformamide ont été ajoutés goutte à goutte au mélange pendant une période de 15 min, suivi par une agitation pendant 1 h à 0°C. Le mélange réactionnel a été dilué avec 50 ml d'eau, et extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle à un pH de 6,0. L'extrait a été lavé avec 50 ml d'eau, séché avec du sulfate de sodium anhydre, filtré et concentré à sec. Le résidu a été lavé avec 30 ml d'éther de pétrole et le résidu insoluble a été séché sur du pentoxyde de phosphore pour donner 1080 g d'une poudre blanche de 7P-bromoacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-acétoxyéthyle, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,85 (acétone/méthanol = 2/1). in 10 ml of N, N-dimethylformamide, and 0.28 ml of triethylamine were added to this solution at -20 ° C, then 5 ml of a solution of 500 mg of 1-acetoxyethyl iodide in N, N -dimethylformamide were added dropwise to the mixture over a period of 15 min, followed by stirring for 1 h at 0 ° C. The reaction mixture was diluted with 50 ml of water, and extracted with 100 ml of ethyl acetate to a pH of 6.0. The extract was washed with 50 ml of water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The residue was washed with 30 ml of petroleum ether and the insoluble residue was dried over phosphorus pentoxide to give 1080 g of a white powder of 7P-bromoacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl) 1-acetoxyethyl thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate, having an Rf value by thin layer chromatography on Silicagel of 0.85 (acetone / methanol = 2/1).

Une portion de 565 mg de la poudre a été dissoute dans 8 ml de dioxanne, et 15 ml d'eau ont été ajoutés à cette solution qui a alors été traitée avec du bicarbonate de sodium pour ajuster son pH à 7,0, et 180 mg de chlorhydrate de l'ester méthylique de la D-cystéine ont été ajoutés à la solution, et la réaction a été effectuée à une température comprise entre 0 et 5°C pendant 2,5 h, le pH étant maintenu entre 6,5 et 6,8. Le mélange réactionnel a été dilué avec 50 ml d'eau, extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle à un pH de 8,0, puis transféré à 50 ml d'acide chlorhydrique dilué. L'extrait a été traité avec du bicarbonate de sodium pour ajuster son pH à 8,0, extrait à nouveau avec 100 ml d'acétate d'éthyle et déshydraté avec du sulfate de sodium anhydre, puis concentré à sec pour donner 470 mg d'une poudre blanche de 7P-(2D-2-amino-2-méthoxycarbonyl)éthylthio-acétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-acétoxyéthyle, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,70 (acétate d'éthyle/acétone = 5/1). A 565 mg portion of the powder was dissolved in 8 ml of dioxane, and 15 ml of water was added to this solution which was then treated with sodium bicarbonate to adjust its pH to 7.0, and 180 mg of hydrochloride of methyl ester of D-cysteine were added to the solution, and the reaction was carried out at a temperature between 0 and 5 ° C for 2.5 h, the pH being maintained between 6.5 and 6.8. The reaction mixture was diluted with 50 ml of water, extracted with 100 ml of ethyl acetate to a pH of 8.0, then transferred to 50 ml of dilute hydrochloric acid. The extract was treated with sodium bicarbonate to adjust its pH to 8.0, extracted again with 100 ml of ethyl acetate and dried with anhydrous sodium sulfate, then concentrated to dryness to give 470 mg of '' a white powder of 7P- (2D-2-amino-2-methoxycarbonyl) ethylthio-acetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate of 1-acetoxyethyl, having an Rf value by thin layer chromatography on Silicagel of 0.70 (ethyl acetate / acetone = 5/1).

Exemple 19: Example 19:

620 mg de l'ester 1-pivaloyloxyéthyle de l'acide 7ß-bromo-acétamido-7a-méthoxy-3-(l -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique obtenu par la méthode de l'exemple 18, ont été dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne, et 20 ml d'eau ont été ajoutés à la solution qui a ensuite été traitée avec du bicarbonate de sodium aqueux pour ajuster son pH à 7,0, et 190 mg de chlorhydrate de D-cystéine ont été ajoutés à la solution, la réaction étant effectuée par une température comprise entre 0 et 5° C pendant une période de 2 h, et le pH étant maintenu entre 6,5 et 6,8. Le mélange réactionnel a été ajusté à un pH de 5,5, puis séché immédiatement à froid, et le résidu a été extrait avec 20 ml d'acétone. Le solvant a été évaporé à sec, et le solide obtenu a été dissous dans 50 ml d'eau, et lavé avec 50 ml d'acétate d'éthyle à un pH de 2,0. La couche aqueuse a été ajustée à nouveau à un pH de 5,5, saturée avec du chlorure de sodium et extraite avec 100 ml d'acétate d'éthyle trois fois. Les extraits ont été combinés et séchés avec du sulfite de sodium anhydre, puis concentrés à sec pour donner 380 g d'une poudre blanche de 7P-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4- 620 mg of 1-pivaloyloxyethyl ester of 7ß-bromo-acetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid obtained by the method of Example 18, were dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, and 20 ml of water were added to the solution which was then treated with aqueous sodium bicarbonate to adjust its pH to 7.0, and 190 mg of D-cysteine hydrochloride were added to the solution, the reaction being carried out at a temperature between 0 and 5 ° C for a period of 2 h, and the pH being maintained between 6.5 and 6.8. The reaction mixture was adjusted to pH 5.5, then immediately cold dried, and the residue was extracted with 20 ml of acetone. The solvent was evaporated to dryness, and the solid obtained was dissolved in 50 ml of water, and washed with 50 ml of ethyl acetate at a pH of 2.0. The aqueous layer was adjusted again to a pH of 5.5, saturated with sodium chloride and extracted with 100 ml of ethyl acetate three times. The extracts were combined and dried with anhydrous sodium sulfite, then concentrated to dryness to give 380 g of a white powder of 7P- (2D-2-amino-2-carboxy) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- ( l-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-

carboxylate de 1-pivaloyloxyéthyle, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,2 (acétone/méthanol = 2/1). 1-pivaloyloxyethyl carboxylate, having an Rf value by thin layer chromatography on Silicagel of 0.2 (acetone / methanol = 2/1).

Exemple 20: Example 20:

1,25 g d'acide 7P-(2D-2-t-butoxycarbonylamino-2-carboxy)éthyl-thioacétamido-7a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thio-méthyl-3-céphem-4-carboxylique ont été dissous dans 20 ml de N,N-diméthylformamide, et 0,66 ml de triéthylamine a été ajouté à la solution en refroidissant à — 15°C, puis une solution de 1,2 g d'iodure de pivaloyloxyméthyle dans le N,N-diméthylformamide a été ajoutée goutte à goutte au mélange pendant une période de 20 min, suivie par la réaction pendant 1 h sous agitation. Le mélange réactionnel a été versé dans 100 ml d'eau glacée, et extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle deux fois. Les extraits ont été combinés, lavés avec 50 ml d'eau trois fois, déshydratés avec du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu a été lavé avec 20 ml d'éther de pétrole pour donner 1,02 g d'un sirop jaune pâle de 7ß-(2D-2-t-butoxycarbonylamino-2-pivaloyloxyméthoxycarbonyl)éthylthio-acétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. 1.25 g 7P- (2D-2-t-butoxycarbonylamino-2-carboxy) ethyl-thioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thio-methyl- acid 3-cephem-4-carboxylic were dissolved in 20 ml of N, N-dimethylformamide, and 0.66 ml of triethylamine was added to the solution while cooling to -15 ° C, then a solution of 1.2 g of Pivaloyloxymethyl iodide in N, N-dimethylformamide was added dropwise to the mixture over a period of 20 min, followed by the reaction for 1 h with stirring. The reaction mixture was poured into 100 ml of ice water, and extracted with 100 ml of ethyl acetate twice. The extracts were combined, washed with 50 ml of water three times, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness. The residue was washed with 20 ml of petroleum ether to give 1.02 g of a pale yellow syrup of 7ß- (2D-2-t-butoxycarbonylamino-2-pivaloyloxymethoxycarbonyl) ethylthio-acetamido-7a-methoxy-3 - (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) pivaloyloxymethyl thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate.

Une portion de 450 mg du sirop ci-dessus a été dissoute dans 4 ml d'acide trifluoroacétique à — 10°C et laissée au repos pendant 20 min. L'acide trifluoroacétique a été éliminé par l'évaporation, et le mélange réactionnel a été passé à travers ime colonne remplie avec 100 ml de Séphadex LH-20 et élué avec de l'acétone. Les fractions contenant le composé final ont été combinées et concentrées à sec pour donner 260 mg d'une poudre blanche de 7ß-(2D-2-amino-2-pivaloyloxyméthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,33 (acétate d'éthyle/acétone = 5/1). A 450 mg portion of the above syrup was dissolved in 4 ml of trifluoroacetic acid at -10 ° C and left to stand for 20 min. The trifluoroacetic acid was removed by evaporation, and the reaction mixture was passed through a column filled with 100 ml of Sephadex LH-20 and eluted with acetone. The fractions containing the final compound were combined and concentrated to dryness to give 260 mg of a white powder of 7ß- (2D-2-amino-2-pivaloyloxymethoxycarbonyl) ethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H -tetrazol-5-yl) pivaloyloxymethyl thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate, having an Rf value by thin layer chromatography on Silicagel of 0.33 (ethyl acetate / acetone = 5/1).

Exemple 21: Example 21:

250 mg d'acide 7ß-(3DL-3-amino-3-carboxy)propylthioacét-amido-7a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ont été dissous dans un mélange de 4,0 ml de N,N-diméthylformamide et de 1,5 ml de dichlorométhane, et 0,135 ml de triéthylamine ont été ajoutés à la solutiòn obtenue. Ensuite, 3 ml d'une solution de dichlorométhane contenant 80 jj.1 de chlorure de méthoxyméthyle ont été ajoutés goutte à goutte à —35° C sur une période de 30 min, suivie par une réaction de 3 h à —35°C et sous agitation. Le mélange réactionnel a été versé dans 50 ml d'eau glacée, puis extrait trois fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle à un pH de 8,0. Les extraits ont ensuite été combinés,, lavés avec de l'eau, déshydratés avec du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu a été lavé avec 10 ml d'hexane, dissous dans 3 ml de dioxanne et séché à froid pour donner 80 mg d'une poudre blanche de 7ß-(3DL-3-amino-méthoxyméthoxycarbonyl)propylthioacét-amido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de méthoxyméthyle, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,19 (acétate d'éthyle/acétone = 5/1). 250 mg 7ß- (3DL-3-amino-3-carboxy) propylthioacet-amido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4- acid carboxylic were dissolved in a mixture of 4.0 ml of N, N-dimethylformamide and 1.5 ml of dichloromethane, and 0.135 ml of triethylamine were added to the solution obtained. Then, 3 ml of a dichloromethane solution containing 80 µl of methoxymethyl chloride was added dropwise at -35 ° C over a period of 30 min, followed by a reaction of 3 h at -35 ° C and under agitation. The reaction mixture was poured into 50 ml of ice water, then extracted three times with 50 ml of ethyl acetate at a pH of 8.0. The extracts were then combined, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness. The residue was washed with 10 ml of hexane, dissolved in 3 ml of dioxane and cold dried to give 80 mg of a white powder of 7ß- (3DL-3-amino-methoxymethoxycarbonyl) propylthioacet-amido-7a-methoxy -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-methoxymethyl carboxylate, having an Rf value by thin layer chromatography on Silicagel of 0.19 (ethyl acetate / acetone = 5/1).

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

R R

Claims (34)

643 851 643,851 2 2 (I) (I) REVENDICATIONS 1. Dérivé de la 7a-méthoxycéphalosporine représenté par la formule générale (I): 1. Derivative of 7a-methoxycephalosporin represented by the general formula (I): nhr (o) nhr (o) 1 3 t x ch-(b)-s-(a)-conh 1 3 t x ch- (b) -s- (a) -conh I I R2 R2 coor, coor, dans laquelle Ri représente un noyau hétérocyclique ou un noyau S-hétérocyclique; r2 représente un atome d'hydrogène, un groupe carboxy ou un groupe — coor5, où r5 est un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle dialkylamino inférieur où un groupe wherein Ri represents a heterocyclic ring or an S-heterocyclic ring; r2 represents a hydrogen atom, a carboxy group or a group - coor5, where r5 is a lower alkyl group, a lower dialkylamino alkyl group where a group -ch-o-r6, -ch-o-r6, '// \ -isr N> ' -s n n li il fv* '// \ -isr N>' -s n n li il fv * "COOH ou -S A. X) "COOH or -S A. X) n i n i ch. ch. 'ir l ch. 'ir l ch. 10 3. Composé selon la revendication 1 représenté par la formule (I-a): 3. Compound according to claim 1 represented by the formula (I-a): nhr„ nhr „ 9ch, 9ch, 15 ch-ch2~s-ch2-conh ç 15 ch-ch2 ~ s-ch2-conh ç R R 201 201 O O (I-a) (I-a) CH2R101 CH2R101 où r6 est un groupe alkyle inférieur, un groupe acyle inférieur ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur et Y est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; r3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur; r4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle dialkylamino inférieur ou un groupe where r6 is a lower alkyl group, a lower acyl group or a lower alkoxycarbonyl group and Y is a hydrogen atom or a lower alkyl group; r3 represents a hydrogen atom, a carbamoyl group or a lower acyl group; r4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower dialkylamino alkyl group or a group -ch-o-r6, -ch-o-r6, où Re et Y sont comme définis précédemment; A et B, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone; x vaut 0 ou 1, where Re and Y are as defined above; A and B, which may be identical or different, each represent a straight or branched chain alkylene group having from 1 to 5 carbon atoms; x is 0 or 1, ou bien un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Composé selon la revendication 1, dans laquelle Rt représente l'un des groupes suivants: 2. Compound according to claim 1, in which Rt represents one of the following groups: n n cooh dans laquelle R10i représente l'un des groupes suivants: n n cooh in which R10i represents one of the following groups: ®,q . ®, q. w C0NH2' w C0NH2 ' ch2"cooh ch2s03h ch2ch2-so3h ch2-cooh n n ch2 "cooh ch2s03h ch2ch2-so3h ch2-cooh n n -ch2~cooh , -s cooh ch2-s03h ch2ch2-s03h n n -ch2 ~ cooh, -s cooh ch2-s03h ch2ch2-s03h n n 60 60 ,c-ch2-c00h , -n^ ^-cqnh2 , , c-ch2-c00h, -n ^ ^ -cqnh2, ou n^nvoh or n ^ nvoh -sX.nAo i -sX.nAo i ch3 ch3 R20i représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy; et R3 65 représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur ou bien un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. R20i represents a hydrogen atom or a carboxy group; and R3 65 represents a hydrogen atom, a carbamoyl group or a lower acyl group or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3 3 643 851 643,851 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que le groupe acyle R3 est un groupe formyle, un groupe acétyle, un groupe trifluoroacétyle, un groupe propionyle, un groupe glycyle ou un groupe alanyle. 4. Compound according to claim 3, characterized in that the acyl group R3 is a formyl group, an acetyl group, a trifluoroacetyl group, a propionyl group, a glycyl group or an alanyl group. 5. Composé selon la revendication 3, représenté par la formule suivante: 5. Compound according to claim 3, represented by the following formula: nh_ nh_ I I och, och, CH2-CH2-S-CH2CONH CH2-CH2-S-CH2CONH CH2S03H CH2S03H ch2ch2-so3h ch2ch2-so3h CH2S\/ CH2S \ / COOH COOH ch. ch. ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. Composé selon la revendication 3, représenté par la formule suivante: 6. Compound according to claim 3, represented by the following formula: -CH2-COOH , -s -CH2-COOH, -s NHCONH, NHCONH, i i CH2-CH2"S-CH2CONH- CH2-CH2 "S-CH2CONH- qcH. sth. cooh cooh >s > s ■1^4-CH2S-cooh n n ■ 1 ^ 4-CH2S-cooh n n II II N ./ NOT ./ N ! NOT ! CH, CH, n^OH n ^ OH ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 7. Composé selon la revendication 3, représenté par la formule suivante: 7. Compound according to claim 3, represented by the following formula: ch3 ch3 10. Composé selon la revendication 8 représenté par la formule suivante: 10. Compound according to claim 8 represented by the following formula: NH. NH. CH-CH2-S-CH2"CONH- CH-CH2-S-CH2 "CONH- OCH. OCH. 30 30 COOH COOH -tK^-CH2S COOH -tK ^ -CH2S COOH N N N N J 1 D 1 A/ AT/ ni!. I or!. I OCH, OCH, CIICIi2CH2SCH2CONH COOH CIICIi2CH2SCH2CONH COOH ET AND N NOT I I CH. CH. COOH COOH ch2s ch2s "■N "■ N I I Cil, Eyelash, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. Composé selon la revendication 1, représenté par la formule (I-b), 8. Compound according to claim 1, represented by the formula (I-b), suivante: 40 NH next: 40 NH sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 11. Composé selon la revendication 8 représenté par la formule a pharmaceutically acceptable salt thereof. 11. Compound according to claim 8 represented by the formula I I OCH. OCH. NH2 'Î'x NH2 'Î'x | 2 , x | 2, x CH-(B)-S-(A)-CONH- CH- (B) -S- (A) -CONH- I I COOH COOH OCH OCH CH2R101 CH2R101 (I-b) (I-b) CHCH_CH_SCH CONH-| £ £ £ CHCH_CH_SCH CONH- | £ £ £ COOH COOH î î 'Y^ch -N' 'Y ^ ch -N' COOH N COOH N COOH COOH dans laquelle R101 représente un noyau hétérocyclique ou un noyau S-hétérocyclique; A et B, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone; x vaut 0 ou 1, wherein R101 represents a heterocyclic ring or an S-heterocyclic ring; A and B, which may be identical or different, each represent a straight or branched chain alkylene group having from 1 to 5 carbon atoms; x is 0 or 1, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. Composé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que R10I représente l'un des groupes suivants: 9. Compound according to claim 8, characterized in that R10I represents one of the following groups: 2 O»"* 2 O "" * 45 ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 12. Composé selon la revendication 1 représenté par la formule (I-c): 45 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 12. Compound according to claim 1 represented by the formula (I-c): nh. nh. T T OCH. OCH. 50 CH-(CH2)y-S-(CH2)z-CONH- 50 CH- (CH2) y-S- (CH2) z-CONH- COOR COOR '501 '501 n n ch2-s- n n ch2-s- COOR. COOR. v/ v / N (I-C) N (I-C) N NOT CH. CH. ' X3X0,,H2' 'X3X0,, H2' N N N N dans laquelle R4 et R50i, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe dialkylamino alkyle inférieur ou un groupe in which R4 and R50i, identical or different, each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a dialkylamino lower alkyl group or a group -ch-o-r6, -ch-o-r6, CH2-C00H CH2-C00H 60 60 où R6 est un groupe alkyle inférieur, un groupe acyle inférieur ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur et Y est un atome d'hydrogène ou 65 un groupe alkyle inférieur; x vaut 0 ou 1 ; y et z, identiques ou différents, représentent chacun un nombre entier de 1 à 5, R4 et R5 n'étant pas simultanément un atome d'hydrogène, where R6 is a lower alkyl group, a lower acyl group or a lower alkoxycarbonyl group and Y is a hydrogen atom or 65 a lower alkyl group; x is 0 or 1; y and z, identical or different, each represent an integer from 1 to 5, R4 and R5 not being simultaneously a hydrogen atom, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 643 851 643,851 4 4 13. Composé selon la revendication 12 représenté par la formule suivante: 13. Compound according to claim 12 represented by the following formula: nh- och, nh- och, ch-ch_-s-ch_-conh- ch-ch_-s-ch_-conh- i 2 2 i 2 2 cooc2h5 cooc2h5 7^,-JT 7 ^, - JT cooch-o-coch, n cooch-o-coch, n 1 I 1 I CH3 CH3 CH3 CH3 ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 14. Composé selon la revendication 12 représenté par la formule suivante: 14. Compound according to claim 12 represented by the following formula: nh, nh, ch-ch2-s-ch2conh- ch-ch2-s-ch2conh- i coochoçc(ch3>3 i coochoçc (ch3> 3 I 0 I 0 ch, ch, och, och, ì 3 n n ì 3 n n P=p— P = p— coochocc( ch , ), I H 3 3 coochocc (ch,), I H 3 3 I 0 I 0 ch, ch, n i n i CH^1 CH ^ 1 3 3 3 3 ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 15. Composé selon la revendication 12 représenté par la formule suivante: 15. Compound according to claim 12 represented by the following formula: nh, nh, ch-ch2-s-ch2conh- ch-ch2-s-ch2conh- cooch2och3 cooch2och3 och, och, : 3 „ N_ : 3 „N_ :—J : —J ^ ch2 s-4! ^ ch2 s-4! -n -not / / cooch2och3 cooch2och3 n i n i ch ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. ch or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 16. Composé selon la revendication 12 représenté par la formule suivante: 16. Compound according to claim 12 represented by the following formula: 30 30 nh, nh, ch-ch2"s-ch2conh och ch-ch2 "s-ch2conh och 35 35 cooch3 cooch3 cooch-o—cooc-h, v I 2 5 I cooch-o — cooc-h, v I 2 5 I CH3 CH3 CH3 CH3 ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 17. Procédé pour la préparation d'un dérivé de la 7a-méthoxy-céphalosporine de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (II): och. 17. Process for the preparation of a 7a-methoxy-cephalosporin derivative of general formula (I) according to claim 1, characterized in that a compound of formula (II) is reacted: och. x-(a)-conh x- (a) -conh 45 45 ch2or7 ch2or7 (II) (II) cooh dans laquelle X représente un atome d'halogène; R7 représente un groupe acétyle, un groupe carbamoyle, un groupe a-méthoxy-p-sulfoxycinnamoyle ou un groupe p-hydroxycinnamoyle, et A représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, avec un composé de formule (III): cooh in which X represents a halogen atom; R7 represents an acetyl group, a carbamoyl group, an a-methoxy-p-sulfoxycinnamoyl group or a p-hydroxycinnamoyl group, and A represents a straight or branched chain alkylene group having from 1 to 5 carbon atoms, with a compound of formula (III): nhr_ nhr_ i 3 i 3 ch- (b) -sh (III) ch- (b) -sh (III) i i R201 R201 dans laquelle R20i représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur; B représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone; dans un solvant inerte, en présence d'une base comme piège à acide, à la température ambiante ou à une température inférieure et pendant 1 à 5 h, afin de former un composé de formule (IV) : wherein R20i represents a hydrogen atom or a carboxy group; R3 represents a hydrogen atom, a carbamoyl group or a lower acyl group; B represents a straight or branched chain alkylene group having 1 to 5 carbon atoms; in an inert solvent, in the presence of a base as an acid trap, at room temperature or at a lower temperature and for 1 to 5 h, in order to form a compound of formula (IV): nhr nhr 6 9ch3 6 9h3 / i ch-(b)-s-(a)-conh / i ch- (b) -s- (a) -conh R R (IV) (IV) ch2or7 ch2or7 20 20 201 201 cooh dans laquelle R201, R3, R7, A et B sont comme définis précédemment, puis qu'on fait réagir ce composé de formule (IV) avec un réactif nucléophile, dans un solvant inerte, dans des conditions pratiquement neutres, à une température comprise entre 40 et 70° C et pendant 7 à 20 h. cooh in which R201, R3, R7, A and B are as defined above, and then this compound of formula (IV) is reacted with a nucleophilic reagent, in an inert solvent, under practically neutral conditions, at a temperature comprised between 40 and 70 ° C and for 7 to 20 h. 18. Procédé pour la préparation d'un dérivé de la 7a-méthoxy-céphalosporine de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (VI): 18. Process for the preparation of a 7a-methoxy-cephalosporin derivative of formula (I) according to claim 1, characterized in that a compound of formula (VI) is reacted: OCH^ OCH ^ /S. / S. x-(a)-conh x- (a) -conh (VI) (VI) cooh dans laquelle Rx représente un noyau hétérocyclique ou un noyau S-hétérocyclique, A représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone et X représente un atome d'halogène, avec un composé de formule (III) : cooh in which Rx represents a heterocyclic ring or an S-heterocyclic ring, A represents a straight or branched chain alkylene group having from 1 to 5 carbon atoms and X represents a halogen atom, with a compound of formula (III) : nhr_ nhr_ I I çh- (b) -sh (III) çh- (b) -sh (III) R201 R201 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur, R20i représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy et B représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, dans un solvant, en présence d'un piège à acide, dans des conditions pratiquement neutres, à la température ambiante ou à une température inférieure et pendant 30 min à 5 h. in which R3 represents a hydrogen atom, a carbamoyl group or a lower acyl group, R20i represents a hydrogen atom or a carboxy group and B represents a alkylene group with a straight or branched chain having from 1 to 5 carbon atoms, in a solvent, in the presence of an acid trap, under practically neutral conditions, at room temperature or at a lower temperature and for 30 min to 5 h. 19. Procédé pour la préparation d'un dérivé de la 7a-méthoxy-céphalosporine de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (VII): 19. Process for the preparation of a 7a-methoxy-cephalosporin derivative of formula (I) according to claim 1, characterized in that a compound of formula (VII) is reacted: och- och- cooz, cooz, CH2R1 CH2R1 (VII) (VII) dans laquelle R! représente un noyau hétérocyclique ou un noyau in which R! represents a heterocyclic nucleus or a nucleus 55 S-hétérocyclique et Z représente un groupe carboxyle de protection 55 S-heterocyclic and Z represents a protective carboxyl group éliminable, avec un composé de formule (VIII): eliminable, with a compound of formula (VIII): nhz (o) nhz (o) ,2 j x , 2 d x «o ch- ( b ) - s- ( a ) -cot (VIII) "O ch- (b) - s- (a) -cot (VIII) i cooz3 i cooz3 dans laquelle A et B, identiques ou différents, représentent chacun 65 un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée, Z2 représente un groupe amino de protection éliminable, Z3 représente un groupe de protection carboxyle éliminable, x vaut 0 ou 1 et T est un groupe hydroxyle ou un atome ou un groupe nécessaire pour la formation in which A and B, which are identical or different, each represent an alkylene group with a straight or branched chain, Z2 represents a removable amino protective group, Z3 represents a removable carboxyl protecting group, x is 0 or 1 and T is a group hydroxyl or an atom or a group necessary for the formation 5 5 643 851 643,851 d'un dérivé actif d'acide carboxylique, dans un solvant, en présence d'un piège à acide ou d'un agent de déshydratation et de condensation, à la température ambiante ou à une température inférieure et pendant 1 à 5 h, puis par le fait qu'on élimine les groupes de protection Zt, Z2 et Z3. of an active derivative of carboxylic acid, in a solvent, in the presence of an acid trap or of a dehydrating and condensing agent, at room temperature or at a lower temperature and for 1 to 5 h, then by the fact that the protection groups Zt, Z2 and Z3 are eliminated. 20. Procédé selon l'une des revendications 17 à 19, caractérisé par le fait que R, représente l'un des groupes suivants: 20. Method according to one of claims 17 to 19, characterized in that R represents one of the following groups: çO co ch2-cooh ch2-cooh CH2S03H CH2S03H -ch2~cooh , -ch2 ~ cooh, N-N*on N-N * on 0 0 ch. ch. 21. Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que l'agent nucléophile est choisi parmi la Pyridine, la p-carbamoyl-pyridine, le 5-mercapto-l-méthyl-lH-tétrazol, l'acide 5-mercapto-lH-tétrazolacétique, l'acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-méthane-sulfonique, l'acide 5-mercapto-lH-tétrazoléthanesulfonique, l'acide 5-mercapto-1 H-triazol-2-acétique, l'acide 5-mercapto-1 H-triazol-2-carboxylique ou la 3-mercapto-4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihy-dro-l,2,4-triazine. 21. The method of claim 17, characterized in that the nucleophilic agent is chosen from Pyridine, p-carbamoyl-pyridine, 5-mercapto-1-methyl-1H-tetrazol, 5-mercapto acid 1H-tetrazolacetic acid, 5-mercapto-1H-tetrazol-1-methane-sulfonic acid, 5-mercapto-1H-tetrazolethanesulfonic acid, 5-mercapto-1 H-triazol-2-acetic acid 5-mercapto-1 H-triazol-2-carboxylic acid or 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihy-dro-1,2,4-triazine. 22. Procédé selon la revendication 17 pour la préparation d'un composé de formule (I-a) selon la revendication 3, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (Il-a): 22. Process according to claim 17 for the preparation of a compound of formula (I-a) according to claim 3, characterized in that a compound of formula (II-a) is reacted: och., och., x-ch2conh ch2or? x-ch2conh ch2or? cooh dans laquelle X représente un atome d'halogène et R7 représente un groupe acétyle, un groupe carbamoyle, un groupe a-méthoxy-p- cooh in which X represents a halogen atom and R7 represents an acetyl group, a carbamoyl group, an a-methoxy-p- group sulfoxycynnamoyle ou un groupe p-hydroxycinnamoyle, avec un composé de formule (Ill-a): sulfoxycynnamoyl or a p-hydroxycinnamoyl group, with a compound of formula (III-a): NHR^ NHR ^ ch-ch2-sh ch-ch2-sh (Ill-a) (Ill-a) r r 201 201 io dans laquelle R20i représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy et R3 représente un atome d'hydrogène un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur, pour former un composé de formule (IV-a): io in which R20i represents a hydrogen atom or a carboxy group and R3 represents a hydrogen atom a carbamoyl group or a lower acyl group, to form a compound of formula (IV-a): nhr. nhr. ch-ch2-s-ch2conh ch-ch2-s-ch2conh 201 201 och och (IV-a) (IV-a) ch2or7 ch2or7 cooh cooh CH2CH2~S03H CH2CH2 ~ S03H dans laquelle R201, R, et R3 sont comme définis précédemment, in which R201, R, and R3 are as defined above, puis qu'on fait réagir ce composé de formule (IV-a) avec un réactif nucléophile ou avec un sel de métal alcalin de celui-ci. then reacting this compound of formula (IV-a) with a nucleophilic reagent or with an alkali metal salt thereof. 23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé par le fait que le réactif nucléophile est choisi parmi la pyridine, la p-carbamoyl-pyridine, le 5-mercapto-l-méthyl-lH-tétrazole, l'acide 5-mercapto-lH-tétrazol-1-acétique, l'acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-méthane- 23. The method of claim 22, characterized in that the nucleophilic reagent is chosen from pyridine, p-carbamoyl-pyridine, 5-mercapto-1-methyl-1H-tetrazole, 5-mercapto-1H acid -tetrazol-1-acetic, 5-mercapto-1H-tetrazol-1-methane- 30 sulfonique, l'acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-êthanesulfonique, l'acide 5-mercapto-lH-triazol-2-acétique, l'acide 5-mercapto-1H-triazol-2-carboxylique ou la 3-mercapto-4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,3,4-triazine. Sulfonic acid, 5-mercapto-1H-tetrazol-1-ethanesulfonic acid, 5-mercapto-1H-triazol-2-acetic acid, 5-mercapto-1H-triazol-2-carboxylic acid or 3 -mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,3,4-triazine. 24. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait 35 qu'on fait réagir un composé de formule (Ill-a): 24. Method according to claim 18, characterized in that a compound of formula (III-a) is reacted: nhr., nhr., 1 3 1 3 ch-ch2"sh (IH-a) ch-ch2 "sh (IH-a) R201 R201 dans laquelle R20i représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carba-45 moyle ou un groupe acyle inférieur, ou un sel de celui-ci avec un composé de formule (Vl-a) : wherein R20i represents a hydrogen atom or a carboxy group and R3 represents a hydrogen atom, a carba-45 group or a lower acyl group, or a salt thereof with a compound of formula (Vl-a ): och. och. xch2conh- xch2conh- -n o -n o 'Nn^-CH R I 2 101 'Nn ^ -CH R I 2 101 cooh cooh (VI-a) (Via) dans laquelle R10i représente l'un des groupes suivants: in which R10i represents one of the following groups: 60 60 (Il-a) (He has) n n n n Il II He II -s-4 n -s-4 n A/ AT/ n not I I ch2-cooh ch2-cooh 643 851 643,851 6 6 n n n n n n n n J ' J 11 J 11 -S-4! N , -S—l N -S-4! N, -S — l N \/ \/ \ / \ / n ch2s03h n n ch2s03h n ch2ch2-so3h ch2ch2-so3h -ch2-cooh -ch2-cooh -s n n -s n n -s \ c~ch_-cooh , -S -s \ c ~ ch_-cooh, -S n i n i H H ou cooh or cooh -s-ÌnXo i -s-ÌnXo i ou oh or oh N N N N Il II He II N NOT I I ch. ch. ■cooh n^voh "S"\N/Lq ch. ■ cooh n ^ voh "S" \ N / Lq ch. et X représente un atome d'halogène, ou un sel de celui-ci, dans un solvant inerte, en présence d'un piège à acide à la température ambiante ou à une température inférieure, dans des conditions approximativement neutres et pendant 30 min à 5 h. and X represents a halogen atom, or a salt thereof, in an inert solvent, in the presence of an acid trap at room temperature or at a lower temperature, under approximately neutral conditions and for 30 min at 5 a.m. 25. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (Vl-b): 25. The method of claim 18, characterized in that a compound of formula (Vl-b) is reacted: och och 30 30 CH3 CH3 et X représente un atome d'halogène, avec un composé de formule and X represents a halogen atom, with a compound of formula (um): nh (um): nh I 2 I 2 ch- (b) -sh (iii-l) ch- (b) -sh (iii-l) i cooh dans laquelle B représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, dans un solvant en présence d'un piège à acide, dans des conditions approximativement neutres, à la température ambiante ou à une température inférieure et pendant 30 min à 5 h. i cooh in which B represents a linear or branched alkylene group having from 1 to 5 carbon atoms, in a solvent in the presence of an acid trap, under approximately neutral conditions, at room temperature or at a lower temperature and for 30 min to 5 h. 26. Procédé selon la revendication 19, caractérisé par le fait que R.! représente l'un des groupes suivants: 26. The method of claim 19, characterized in that R.! represents one of the following groups: ' X=3~cot)H2' 'X = 3 ~ cot) H2' x- (a)-conh x- (a) -conh (Vl-b) (Vl-b) CH2R101 CH2R101 cooh dans laquelle A représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, R10i représente un groupe choisi parmi les groupes suivants: cooh in which A represents a straight or branched chain alkylene group having from 1 to 5 carbon atoms, R10i represents a group chosen from the following groups: «O "O eOC0»v ch2~cooh eOC0 »v ch2 ~ cooh CH2S03H CH2S03H ch2-cooh n n ch2-cooh n n H H n n n n I » I " n / not / -ch2~cooh ch2ch2-s03h cooh ou n -ch2 ~ cooh ch2ch2-s03h cooh or n 65 65 CH2S03H CH2S03H ch2ch2-so3h n^nv ch2ch2-so3h n ^ nv -o> -o> I I ch„ ch „ oh 0 oh 0 7 7 643 851 643,851 27. Composition pharmaceutique contenant un dérivé de la 7a-méthoxycéphalosporine de formule (I) selon la revendication 1 comme ingrédient actif. 27. Pharmaceutical composition containing a 7a-methoxycephalosporin derivative of formula (I) according to claim 1 as an active ingredient.
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