CH641179A5 - Heterocyclische verbindungen mit stickstoff im ringsystem und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der Formel I und Salze derselben sowie Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen.

Die Herstellung dieser Verbindungen basiert auf der unerwarteten Erkenntnis, nach welcher die Methylen-Gruppe, die im Verhältnis zu den beiden Stickstoffatomen in ß-Stellung steht, in den Verbindungen der allgemeinen Formel

R

II

aktive Wasserstoffatome enthält, die in elektrophilen Substitutionsreaktionen reagieren können. Ein Teil der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzt volle biologische Wirkungen, ein andererTeil derselben kann als Ausgangsstoff zur Herstellung wertvolle biologische Wirkungen besitzender Verbindungen benutzt werden. So können die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Derivate dieser Verbindungen in der Therapie verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in drei verschiedenen tautomeren Formen vorkommen:

R

«Vï-s6

5

641 179

R4 Y

Y R5

Es hängt von den anwesenden Substituenten ab, welche tautomere Form dominieren kann. Eventuell können auch zwei tautomere Formen unter bestimmten Bedingungen miteinander im Gleichgewicht stehen, was auch mit spektroskopischen Methoden nachweisbar ist. Unter den einzelnen tautomeren Formen kann auch eine geometrische Isomerie Z-E auftreten. Die nach den Beispielen hergestellten Verbindungen werden mit Rücksicht auf ihre dominierende Form benannt.

Die Erfindung umfasst auch die möglichen geometrischen Isomere sowie die Razemate beziehungsweise optisch aktiven Formen der geschützten Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel

10

15 Rf

R5 P

25

R1'

30

J35

40

R

R

R2

R

worin

R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen darstellt, Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder und R1 zusammen eine -(CH=CH)2-Gruppe bilden, die an zwei im Ring nebeneinander stehenden Kohlenstoffatomen gebunden ist, wobei die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine weitere C-C-Bindung bedeutet,

für Wasserstoff, Halogen, Phenyl, 1-4 Methyl oder gesättigten monozyklischen heterozyklischen Rest mit 5-6 Atomen steht,

für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Alkanoyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Car-boxyalkyl, Alkoxycarbonyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl, Cyano, Carbamoyl, durch Alkyl oder Alkanoyl mit l-4Kohlenstoffatomen substituiertes Carbamoyl, den Rest -CONHNH2 oder -CO-NH-N=C(R12,R13) Gruppe steht, worin R12 und R13 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen, oder und R3 zusammen eine -(CH2)t-Gruppe bilden, worin 13 oder 4 darstellt,

Z bedeutet Sauerstoff,

n 0, 1 oder 2 bedeutet, ferner a) wenn

R11 Wasserstoff bedeutet und gleichzeitig R9 und Rlü sowie R8 und R7 zusammen einen Bindestrich bilden,

45

50

R2

für Wasserstoff oder Phenyl steht,

ein Sauerstoffatom bedeuet, wobei R5 und R6 ein vereinzeltes Elektronenpaar bedeuten, oder ein Stickstoffatom bedeuet und für gegebenenfalls durch Hydroxyl, Carboxyl oder Alkoxycarbonyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkyl-Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Nitro-, Alkyl- mit 1-4 Kohlenstoffato-men oder Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen substituiertes Phenyl, mono- oder bizyklische Heteroaryl-Gruppe mit Stickstoffgehalt, vorzugsweise Pyridyl-Gruppe, Hydroxyl-, Aminothiocarbonyl", Aminothiocarbonylamino- oder Phenylamino-Gruppe steht,

für ein vereinzeltes Elektronenpaar, Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, wobei in den beiden letzten Fällen ein Anion mit dem Stickstoffatom von positiver Ladung ein Salz bildet, oder und R6 zusammen eine -(CH2)P-Gruppe bilden, wobei 4 oder 5 darstellt und ein Halogenid-Ion mit dem Stickstoffatom von positiver Ladung Salz bildet, oder b) wenn

R9 Wasserstoff bedeutet und gleichzeitig R8 und R7 sowie R10 und R11 zusammen einen Bindestrich bilden, die Bedeutung von R4, R5, R6 und Y dieselbe wie unter Punkt a) angegeben ist, oder c) wenn

R8 und R9 sowie R10 und R11 zusammen einen Bindestrich bilden,

für Wasserstoff oder Phenyl steht, der Rest Y (R5, R6, R7) ein Halogenatom bedeutet, oder ein Sauerstoffatom bedeutet,

und R7 für ein vereinzeltes Elektronenpaar stehen, für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder ein Schwefelatom bedeutet,

und R7 für ein vereinzeltes Elektronenpaar stehen, die Cyano-Gruppe bedeutet, oder ein Stickstoffatom bedeutet,

für gegebenenfalls durch Hydroxyl-, Carboxyl- oder Alko-xycarbonyl-Gruppe substituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Nitro-, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatom substituiertes Phenyl, mono- oder bizyklische Heteroaryl-Gruppe, mit Stickstoffgehalt, vorzugsweise Pyridyl-Gruppe, Hydroxyl-, Aminothiocarbonyl-, Aminothiocarbonylamino- oder Phenylamino-Gruppe steht,

für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder und R6 zusammen eine -(CH2)m-Gruppe bildet, wobei m 3 oder 4 darstellt, oder und R6 zusammen eine -(CH2)P-Gruppe bildet, wobei p 4 oder 5 darstellt,

ein vereinzeltes Elektronenpaar bedeutet, auch in Form ihrer optisch aktiven Antipoden sowie die Salze derselben. In einer vorteilhaften Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Bedeutung von n 0. In einer anderen vorteilhaften Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Bedeutung von n 1. Vorteilhaft sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R und R1 für Wasserstoff stehen, oder R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, besonders an der Stelle 6 Methyl bedeutet und R1 für Wasserstoff, oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, besonders für Methyl steht.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die optisch aktiven Antipoden und Salze derselben

R4

Y R6 R5

Y R6 R5

Y R5

R1

R

R

55 R

60 j,

65

641179

R1

R7

R4 i ^R6

HSJ^YvR5

a , .R11

eV1 r1%C >

R 5

erhalten, worin die Bedeutung von R, R!, R2, R3, R4, R'\ R16, A, Z, n und der gestrichelten Linie wie oben angegeben ist, oder a2) mit einem Diazetal der allgemeinen Formel

R

15

«?2>n

10

R

16

N - C

OR

17

OR ^R4

17

IV

worin die Bedeutung der Substituenten wie oben angegeben ist, in solcher Weise hergestellt werden, dass die, gegebenenfalls optisch aktiven, Verbindungen der allgemeinen Formel

■ \ / E

• rw ï

worin die Bedeutung von R4, R15 und R16 wie oben angegeben ist und R17 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, reagiert werden und so werden die Verbindungen der allgemeinen Formel

R 15

20

II

worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, Z, n und der gestrichelten Linie wie oben angegeben ist al) mit einem Imminium-Salz der allgemeinen Formel

Ib

R

15

R

16

o

N = C

-Z

30

A

e

III

erhalten, worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4, R15, R16, Z, n und der gestrichelten Linie wie oben angegeben ist, oder a3) mit einem Orthocarbonsäure-Trialkylester der allgemeinen Formel

OR

35

worin

R4 Wasserstoff oder Phenyl darstellt,

R15 für gegebenenfalls durch Hydroxyl-, Carboxyl- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, gegebenenfalls durch 4U eine oder mehrere Nitro-, Alkyl- mit 1-4 Kohlenstoffato-men oder Alkoxycarbonil-Gruppe mit 2-6 Kohlenstoffato-men und/oder durch Halogen substituierte Phenyl-Gruppe oder mono- oder bizyklische Heteroaryl-Gruppe mit Stick-stoffgehalt, vorzugsweise Pyridyl-Gruppe, steht, 45

R16 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder

R4 und R16 zusammen eine -(CH2)m-Gruppe bilden, worin m die obenstehende Bedeutung hat, oder R15 und r16 zusammen eine-(CH2)P-Gruppebilden, worin p die 50

obenstehende Bedeutung hat,

X Halogen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A Anion bedeutet reagiert werden und so werden die Verbindungen der allgemei-

R4 - C

OR

OR

17 17

17

worin die Bedeutung von R4 und R17 wie oben angegeben ist, reagiert werden und so werden die Verbindungen der allgemeinen Formel

Ic nen Formel

55

4 - .R16

RSj^nvrle

« ©

erhalten, worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4, R17, Z, n und der gestrichelten Linie wie oben angegeben ist, oder a4) mit einem Amin der allgemeinen Formel

60

65

R

15

M.

VI

■R

16

Ia worin die Bedeutung von R1"1 und R16 wie oben angegeben ist, und mit einem Orthocarbonsäure-Trialkylester der allgemeinen Formel

7 641179

npl7 rid, Phosphorpentachlorid, Aluminiumtrichlorid, organische

OR Säurechloride, Sulphonsäurechloride, Phosphoroxybromid und andere Säurehalogenide.

E4 - C~nv 17 Als Ester-Derivate können die folgenden Verbindungen ver-

"" v Ofi 5 wendet werden: Dialkylsulphate, Alkylhalogenide, Alkylsul-

1 „ phonate (Alkylbenzolsulphonat, Alkyl-p-Toluolsulphonate

^0RA ' v usw.), Trialkylphosphat, Oxoniumtrifluoroborate.

Als Säureamide können die folgenden Verbindungen verwen-worin die Bedeutung von R4 und R17 wie oben angegeben ist, det werden: N,N-Dimethylazetamid, N,N-Dimethylformamid,

reagiert werden und so werden die Verbindungen der allgemei- io N-Methyl-N-Phenylformamid, N,N-Diäthylbenzamid, N-For-nen Formel Ib erhalten, worin die Bedeutung von R1, R2, R3, R4, mylpiperidin, Benzanilid, Formanilid, l-Methyl-2-pyrrolidinon R15, R16, Z, n und der gestrichelten Linie wie oben angegeben ist, und andere Säureamid-Derivate.

oder Die Reaktion kann im Überschuss des verwendeten Säurea-

a5) mit einem Amidin der allgemeinen Formel mids oder in Gegenwart eines anderen, inerten Lösungsmittels

> q 15 durchgeführt werden. Als inerte Lösungsmittel können die fol-

. — ]£ genden Verbindungen verwendet werden: Kohlenwasserstoffe

(vorzugsweise Benzol, Toluol), halogenierte Kohlenwasserstoffe 4 // nl6 (vorzugsweise Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthylen, o-

"" x. Dichlorbenzol, Chlorbenzol), Äther (vorzugsweise Dioxan,Te-

U*' 20 trahydrofuran). Die Reaktion kann zwischen — 10und200°C,

\ 15 VI1 vorzugsweise zwischen 0 und 100° C durchgeführt werden.

R Bei der Ausführung der Reaktion kann die Verbindung mit

Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel II, die worin die Bedeutung von R4, R15 und R16 wie oben angegeben ist gegebenenfalls in Säureamid oder einem inerten Lösungsmittel und R18 Phenyl bedeutet, reagiert werden und so werden die 25 gelöst werden kann, vorzugsweise zwischen 0 und 50° C zu der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib erhalten, worin die Mischung vom Säureamid-Säurehalogenid bzw. Alkylierungs-Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4, R15, Z, n und der gestrichelten mittel, die gewünschtenfalls mit einem geeigneten inerten Lö-Linie wie oben angegeben ist sowie gewünschtenfalls werden die, sungsmittel verdünnt werden kann, hinzugetropft. Um die Reak-gemäss irgendwelcher obigen Verfahrensvariante erhaltenen i tion zu vervollständigen, wird das Reaktionsgemisch nach der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, Ib oder lein ein Salz j0 Zugabe zwischen 50 und 200° C, vorzugsweise zwischen 50 und umgewandelt oder aus ihrem Salz freigesetzt. 120°Cgerührt. Die Zugabe kann vorzugsweise auch umgekehrt

Unter «Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen» versteht durchgeführt werden. Das Reaktionsgemisch kann folgender-man die geraden und die verzweigten Alkylgruppen (z.B. massen verarbeitet werden: es wird bei vermindertem Druck

Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl). Der Ausdruck «gegebe- eingeengt und der Rückstand wird mit einem geeigneten Lö-nenfalls substituierte Phenylgruppe» bedeutet: Phenylgruppen, 35 sungsmittel behandelt und die erhaltene kristallinische Verbin-die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleiche oder dung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen For verschiedene Substituenten substituiert wurden. Die Substituen- mei la durch Filtrieren entfernt.

ten können Alkyl- mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy- mit 1-4 Nach einer anderen Verfahrensweise kann die Verbindung der Kohlenstoffatomen, Amino-, Hydroxy-, Carbonsäure-, Carbon- allgemeinen Formel Ia auch ohne Isolierung in eine verschiedene säure-Derivat- und Nitrogruppe sowie Halogenatom bedeuten. 40 Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Unter « Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen» versteht Formel Ia überführt werden. In diesem Fall wird das Reaktions-

man: die geraden und die verzweigten Alkylgruppen enthalten- gemisch oder dessen alkoholische Lösung, die durch Einführen den Alkoxygruppen. Unter «Carbonsäure-Derivat-Gruppe» ver- des Reaktionsgemisches in gekühlten Alkohol entstanden ist, ins steht man: Alkoxycarbonyl- mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitrii-, eisige Wasser gegossen. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wird gegebenenfalls in der Amino-Gruppe durch Alkyl- mit 1-4 45 auf neutral eingestellt und bei Anwendung des inerten Lösungs-Kohlenstoff atomen, Alkanoyl- mit 1-4 Kohlenstoffatomen, mittels werden die organische und wässrige Phase getrennt, bzw.

Dialkyl-amino-methylen-amino-Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffato- wird der wässrige Teil mit einem mit Wasser nicht vermischbaren men substituierte Aminocarbonyl- oder Carbohydrazid-Gruppe. Lösungsmittel ausgeschüttelt. Das organische Lösungsmittel Unter «gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe» ver- wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die steht man : ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Hetero- 50 erhaltene rohe Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopf atom atome enthaltende monozyklische oder bizyklische Verbindun- der allgemeinen Formel I wird aus einem geeigneten Lösungsmitgen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Nitro-, tel kristallisiert.

Alkoxy-, Amino-Gruppen und Halogenatome substituiert sein Wenn der Überschuss vom Säureamid als Lösungsmittel ver-können (z. B. Pyridyl-Gruppe). wendetwird, kann die Verbindung der allgemeinen Formell

Die als Ausgangsstoffe verwendeten heterozyklischen Verbin- 55 nach dem Giessen aufs Wasser aus dem Reaktionsgemisch düngen der allgemeinen Formel II können auf in der Britischen kristallinisch ausgeschieden und durch Filtrieren entfernt Patentschrift Nr. 1209 946 und in der Holländischen Patentschrift werden.

Nr. 72.12286 beschriebene Weise hergestellt werden, während Bei der Methode a2) lässt man die Verbindung mit Stickstoff die, als Reagenzien verwendeten Verbindungen der allgemeinen als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel II ohne Lösungs-Formel III-VII beziehungsweise die Reagenzien, die zur Her- 60 mittel, oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, bei Stellung derselben benutzt werden, handelsübliche Produkte 20-200° C, vorzugsweise bei 60-160° C, mit dem Diazetal der sind. allgemeinen Formel IV reagieren.

Bei der Methode al) werden die Iminiumsalze der allgemeinen Als inerte Lösungsmittel können die folgenden Verbindungen Formel III von den entsprechenden Säureamid-Derivaten durch verwendet werden: Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol, Verwendung von Säurehalogenid oder entsprechenden Ester 65 Toluol, Xylol) oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise vorzugsweise in situ hergestellt. Chloroform, Chlorbenzol, Dichlormethan usw.), Nitrile (Azeto-

Als Säurehalogenide können die folgenden Verbindungen nitrii usw.).

verwendet werden: Phosphoroxychlorid, Phosgen, Thionylchlo- Die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise 1,0-20 Stunden.

641179

Nachdem das Reaktionsgemisch vorzugsweise unter vermindertem Druck eingeengt wird, wird die erhaltene rohe Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel Ib aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert und gewünschtenfalls kann die Verbindung mit Stickstoff als Brük-kenkopfatom der allgemeinen Formel Ib mit an sich bekannten Methoden in eine andere Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel Ib überführt werden.

Bei der Methode a3) lässt man die Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel II vorzugsweise in Gegenwart eines Säureanhydrids, gegebenenfalls einer Lewis-Säure mit dem Orthocarbonsäure-Trialkylester der allgemeinen Formel V reagieren.

Als Säureanhydrid können Essigsäureanhydrid oder Propion-säureanhydrid verwendet werden, das Verfahren kann aber auch in Gegenwart anderer Säureanhydride durchgeführt werden.

Als Lewis-Säure können die gewöhnlichen Reagenzien verwendet werden, wie zum Beispiel: Aluminiumtrichlorid, Zinkchlorid, Aluminiumbromid, Bortrifluorid, Eisentribromid und andere Lewis-Säuren.

Die Reaktion kann bei 50-200° C durchgeführt werden.

Zu 1 Mol Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel II können vorzugsweise 0,9-10,0 Mole Orthocarbonsäure-Trialkylester und 5-100 Mole Säureanhydrid verwendet werden.

Die Reaktionszeit hängt von den verwendeten Reaktionspartnern und der Reaktionstemperatur ab. Sie beträgt vorzugsweise 5-30 Stunden.

Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

Bei der Methode a4) werden die Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel II, das Amin der allgemeinen Formel VI und der Orthocarbonsäure-Trialkylester der allgemeinen Formel V gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure miteinander reagiert.

Als Lewis-Säure können die bei der Methode a3) angegebenen Reagenzien verwendet werden.

Die Reaktion kann bei 30-200°C durchgeführt werden.

Zu 1 Mol Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel II können vorzugsweise 0,9-10,0 Mole Orthocarbonsäure-Trialkylester und 5-100 Mole Säureanhydrid verwendet werden.

Die Reaktionszeit hängt von den verwendeten Reaktionspartnern und der Reaktionstemperatur ab. Sie beträgt vorzugsweise 5-30 Stunden.

Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

Bei der Methode a4) werden die Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel II, das Amin der allgemeinen Formel VI und der Orthocarbonsäure-Trialkylester der allgemeinen Formel V gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure miteinander reagiert.

Als Lewis-Säure können die bei der Methode a3) angegebenen Reagenzien verwendet werden.

Die Reaktion kann bei 30-200°C durchgeführt werden.

Zu 1 Mol Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel II können vorzugsweise 0,9-10,0 Mole Amin der allgemeinen Formel VI, 1,0-10,0 Mole Orthocarbonsäure-Trialkylester der allgemeinen Formel V und 0,1-10,0 g Lewis-Säure verwendet werden.

Das erhaltene Reaktionsgemisch lässt man von einem geeigne-' ten Lösungsmittel kristallisieren.

Bei der Methode a5) wird die Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel II mit dem Amidin der allgemeinen Formel VII, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels bei 80-300° C, reagiert. Als Lösungsmittel können die bei der Methode a2) beschriebene Lösungsmittel verwendet werden.

Die vorteilhafte Ausführung dieser Methode besteht darin, dass 0,9-3 Mole Amidin der allgemeinen Formel VII zu 1 Mol Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel II verwendet werden.

Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wird das Lösungsmittel nach der Beendung der Reaktion abdestilliert und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert.

Wenn die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, wird das Reaktionsgemisch nach der Beendigung der Reaktion aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert.

Die untenstehenden Substituenten einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I können z.B. folgendermassen verwandelt werden:

' Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R8 und R9 sowie R10 und R11 zusammen einen Bindestrich bilden, R4 Wasserstoff oder Phenyl bedeutet, Y für ein vom vereinzelten Elektronenpaar entnommenes Stickstoffatom steht, R7 ein vereinzeltes Elektronenpaar bedeutet, R6 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R5 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt,

a) im wässrigen Medium hydrolisiert und dadurch eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, worin R11 Wasserstoffbedeutet, R7 und R8 sowie R9 und R10 zusammen einen Bindestrich bilden, R4für Wasserstoff oder Phenyl steht und Y (R6, R5) Sauerstoffatom bedeutet. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei einem pH-Wert, der ungleich 7 ist, durchgeführt,

b) mit einer Mischung vom Alkohol und Chlorwasserstoff behandelt und dadurch eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, worin R8 und R9 sowie R10 und R11 zusammen einen Bindestrich bilden, R4 die oben angegebene Bedeutung hat, Yfür ein vom vereinzelten Elektronenpaar entnommenes Sauerstoffatom steht, die Bedeutung von R7 und R6 ein vereinzeltes Elektronenpaar ist und R5 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

c) in ihren Hydrochlorid-Salz überführt und dann mit einer Aminoverbindung, die sekundäre oder primäre Aminogruppe enthält, reagiert und dadurch eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, worin R8 und R9 sowie R10 und R11 zusammen einen Bindestrich bilden, R4 Wasserstoff bedeutet, oder für Phenyl steht, Y ein vom vereinzelten Elektronenpaar entnommenes Stickstoffatom darstellt, R7 ein vereinzeltes Elektronenpaar bedeutet und die Bedeutung von R5 und R6 wie bei der Definition der Substituenten unter c) angegeben ist.

Als Aminoverbindungen können die folgenden verwendet werden: Ammoniak, Hydrazin, Phenylhydrazin, gegebenenfalls substituiertes aromatisches Amin, aliphatisches Amin, Piperi-din, Pyrrolidin, Amino-Piridine, Hydroxyl-Amin, Thiosemicar-bazin, Semicarbazin, Guanidinusw. Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart einer Alkylcarbonsäure (Essigsäure, Propionsäure usw) durchgeführt werden.

Die letztere Verbindung der allgemeinen Formel I kann unter den obenstehenden Umständen auch von solcher Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R11 Wasserstoff bedeutet, R7 und R8 sowie R9 und R10 zusammen einen Bindestrich bilden, R4 für Wasserstoff oder Phenyl steht und Y (R5, R6) Sauerstoffatom bedeutet, hergestellt werden. Als Aminoverbindungen können die obenstehenden Amine verwendet werden.

Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R11 Wasserstoff bedeutet, R7 und R8 sowie R9 und Rlü zusammen einen Bindestrich bilden, R4 für Wasserstoff oder Phenyl steht und Y (R5, R6) Sauerstoffatom bedeutet, mit Halogenierungs-mittel behandelt wird, erhält man eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R8 und R9 sowie R10 und R11 zusammen einen Bindestrich bilden, R4 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Arylgruppen mit 6-10 Kohlen-

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Stoffatomen steht und Y (R5, Re, R7) Halogenatom bedeutet.

Als Halogenierungsmittel können die folgenden verwendet werden: Phosphortrichlorid-Oxid, Thionylchlorid, Phosphortri-bromid-Oxid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, aliphatisches Säurehalogenid oder gegebenenfalls die entsprechenden Mischungen der obigen Verbindungen. Die Reaktion kann im Überschuss des Halogenierungsmittels oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden.

Als inerte Lösungsmittel können die folgenden verwendet werden: aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol usw.), chlorierte Kohlenwasserstoffe (Chloroform, Dichlormethan, Chlorbenzol usw.) und andere gewöhnliche Lösungsmittel.

Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R8 und R9 sowie R10 und Ru zusammen einen Bindestrich bilden, R4 für Wasserstoff oder Phenyl steht, Y (R7, R6) Sauerstoffatom bedeutet und R5 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt,

a) im wässrigen Medium hydrolisiert wird, erhält man eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ru Wasserstoffbedeutet, R7 und R8 sowie R9 und R10 zusammen einen Bindestrich bilden, R4 für Wasserstoff oder Phenyl steht und Y (R6, R5) Sauerstoffatom bedeutet. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei einem pH-Wert, der ungleich 7 ist, durchgeführt.

b) mit einem sekundären oder primären Amin reagieren lässt, erhält man eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R8 und R9 sowie R10 und R11 zusammen einen Bindestrich bilden, R4 für Wasserstoff oder Phenyl steht, Y ein vom vereinzelten Elektronenpaar entnommenes Stickstoffatom bedeutet, R7 ein vereinzeltes Elektronenpaar darstellt, R5 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituierte Hetaryl-, Hydroxyl-, Amino-Thiocarbo-nyl-, Amino-Thiocarbonyl-Amino-Gruppe oder durch Phenyl-gruppe substituierte Aminogruppe steht, R7 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder R5 und R6 zusammen eine -CH2)P-Gruppe bilden, worin p 4 oder 5 bedeutet.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in erster Linie als Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch aktiven Verbindungen verwendet werden. Diese Verbindungen können durch Reaktion mit Aryldiazoniumsalzen an der Stelle 9 in durch substituierte Hydrazonogruppe substituierte Pyrido[l ,2-a]Pyrimidin-Derivate überführt werden, welche Endprodukte mit mehreren therapeutischen Wirkungen -z.B. antiallergischer Wirkung- sind. Mehrere Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen selbst PG-antagonisti-sche, analgetische, anti-Arteriosklerose-, Tranquillizer- oder andere Wirkungen auf und können in einer entsprechenden Form auch als Medikamente verwendet werden.

Falls die Verbindungen mit Stickstoff als Brückenkopf atom der allgemeinen Formel I als Medikamente verwendet werden, beträgt die Tagesdosis 1-1500 mg, abhängig vom Verwendungsgebiet und sie kann einmal pro Tag oder in geteilten Dosen

9 641179

verabreicht werden.

Die Verbindungen mit Stickstoff als Brückenkopf atom der allgemeinen Formel I können in Dragée, Tablette, Zäpfchen, Suspension, Injektion, Kapsel, Pulver oder anders formuliert s werden, wobei die gewöhnlichen Zusatz-, Träger- und zerfallfördernden Stoffe verwendet werden.

Die weiteren Einzelheiten des Verfahrens können den folgenden Beispielen entnommen werden, ohne die Erfindung auf dieselbe zu begrenzen.

10

Beispiel 1

3,7 g Dimethylformamid werden bei 5-10° C zu 50 ml Dichlor-methanlösung von 5,6 g Phosgen hinzugetropft. Zu der so erhaltenen Suspension werden 20 ml Dichlormethanlösung von 15 11,8 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridofl ,2-a]pyrimidin bei 25-30° C hinzugetropft und nach zwei h Umrührung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der feste Rückstand wird in Äther suspendiert, die unlöslichen Kristalle werden gefiltert und dann getrocknet. Man erhält 15,2 g (93 %) 3-20 Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[(dimethyl-imino)-methyl]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinchlorid, welches bei 211°C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse Q5H22N3O3CI ber.: C 54,96 H 6,77 N 12,86 Cl 10,82%

gef.: C 55,08 H 6,81 N 12,78 Cl 10,90%

Beispiel 2

15,2 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[(dimethylimino)-me-thyl]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinchlo-rid werden in 40 ml wässriger 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonat-lösung suspendiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert und getrocknet. Man erhält 11,5 g (85 %) 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(dimethylammo-methylen)-4-oxo-4H-pyrido[l,2-ajpyrimidin, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 135-137° C schmilzt.

Analyse Q4H21H3O3 ber.: C 61,84 H 7,27 N 14,42%

gef.: C 61,52 H 7,33 N 14,29%

25

30

35

40

Beispiele 3-10

10,0 mMole, die in der Tabelle 1 angegebenen Ausgangsstoffe, werden in 7,3 g Dimethylformamid gelöst und 3,1g Phos-phortrichlorid werden bei 15-20° C zum Reaktionsgemisch zuge-45 geben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 2 h lang gerührt und dann auf 30 g Eis gegossen. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird mit wässriger 20 Gew./Vol.-% Natruim-carbonatlösung zwischen 6-6,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und umkristallisiert. Die erhaltenen Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

50

Tabelle 1

Beispiel Ausgangsstoff

Produkt

Ausbeute %

Schmp. °C

Lösungsmittel der Um-kristalli-sierung

Empirische Formel

Analyse berechnet gefunden

C% H% N%

3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-te-trahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

3-Carboxy-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyri-midin

9-(Dimethylamino-me-

thylen)-3-äthoxycar-

bonyl-6-methyl-4-oxo-

6,7,8,9-tetrahydro-4H-

pyridofl ,2-a]pyrimidin

3-Carboxy-9-(dimethyl-

amino-methylen)-6-me-

thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-

hydro-4H-pyrido[l,2-a]-

pyrimidin

76

59

136-137 Äthan- C15H-,1

Ol N3O3

206-208 Äthan- C13H,7N-

Ol 3O3

das Produkt zeigt mit dem nach Beispiel 2 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression

59,30 6,51 15,96 59,19 6,52 16,10

641179

10

Beispiel

Ausgangsstoff

Produkt

Ausbeu

Schmp.

Lösungs

Empirische

Analyse

te %

°c mittel derUm-kristalli-sierung

Formel berechnet gefunden C% H%

n%

5

3-Aminocarbonyl-6-me-

3-Cyano-9-(dimethyla-

97

200-202

Äthan c13h16n4o

63,92 6,60

22,93

thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-

mino-methylen)-6-me-

ol

64,25 6,66

22,67

hydro-4H-pyrido-

thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-

[l,2-a]pyrimidin hydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin

w

6

3-Cyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin

3-Cyano-9-(dimethyl-amino-methylen)-6-me-thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido-

98

200-202

Äthanol c13h16n4o das Produkt zeigt mit dem nach Beispiel 5 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktdepression

3-Äthoxycarbonyl-4-

[l,2-a]pyrimidin

7

9-(Dimethylamino-me-

65

151-152

Äthan c14h19

60,64 6,91

15,15

oxo-6,7,8,9-tetrahydro-

thylen) -3-äthoxycar-

ol n303

60,83 6,92

15,23

4H-pyrido [ 1,2-a]py ri-

bonyl-4-oxo-6,7,8,9-te-

midin trahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

8

6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-

N2-(Dimethylamino-me-

68

177-178

Äthan ciäh24

57,81 7,28

25,28

tetrahydro-4H-py-

thylen)-9-(dimethyl-

ol n602

57,62 7,16

25,17

ridofl ,2-a]pyrimidin-3-

amino-methylen)-6-me-

carbonsäurehydrazid thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-

hydro-4H-pyrido[l,2-a]

pyrimidin-3-carbonsäu-

2-Äthoxycarbonyl-l-

rehydrazid

9

5-(Dimethylamino-me-

77

172

Äthan cigh^

66,45 5,89

12,91

oxo-5,6-dihydro-lH-py-

thylen) -2-äthoxycar-

ol n3o3

66,85 5,68

12,82

rimido[l ,2-a]chinolin bonyl-l-oxo-5,6-di-

hydro-lH-pyrimido-

[l,2-a]chinolin

10

3-(Methylamino-car-

9-(Dimethylamino-me-

72

201-212

Äthan c14h20

60,85 7,29

20,27

bonyl)-6-methyl-4-oxo-

thylen)-3-(methyl-

ol n4o2

61,02 7,33

20,45

6,7,8,9-tetrahydro-4H-

amino-carbonyl)-6-me-

pyrido[l ,2-a]pyrimidin thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-

hydro-4H-pyrido-

[l,2-a]pyrimidin

40

Beispiele 11-13 10,0 mMole, die in der Tabelle 2 angegebenen Ausgangsstoffe, werden in 15 ml Dichloräthan gelöst. Es werden 1,5 g Dimethylformamid und 3,1g Phosphortrichlorid bei 15-20° C zur Lösung zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur und dann zwei Stunden bei 60° C gerührt und dann auf 20 g Eis gegossen. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird mit wässriger 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlö-sung zwischen 6,5-7 eingestellt. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird dann mit 2 x 15 ml Dichloräthan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet. Dichloräthanwird ab-

45 destilliert und zum Rückstand wird Äther zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Äther gewaschen, getrocknet und dann mit Äther durchgekocht. Die erhaltenen Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

50

Tabelle 2

Beispiel

Ausgangsstoff

Produkt

Ausbeu-

Schmp.

Lösungs

Empirische

Analyse

te %

°C

mittel

Formel berechnet

derUm-

gefunden

kristalli-

C% H%

N%

sierung

11

3-Äthoxycarbonyl-7-

9-(Dimethylamino-me-

82

152-154

Äthan-

CI5H21

61,84 7,27

14,42

methyl-4-oxo-6,7,8,9-te-

thylen)-3-äthoxycar-

ol-

n303

61,56 7,39

14,26

trahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

12 3-Äthoxycarbonyl-8-

methyl-4-oxo-6,7,8,9-te-

trahydro-4H-pyrido-

[l,2-a]pyrimidin bonyl-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin 9-(Dimethylamino-me-thylen)-3-äthoxycar-bonyl-8-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin

Äther

117-119 Äthan- C,^ Ol- N3Ò3

Äther

61,84 7,27 14,42 61,59 7,40 14,31

11

641179

Beispiel Ausgangsstoff'

Produkt

Ausbeu- Schmp. Lösungs- Empirische Analyse te % °C mittel Formel berechnet der Um- gefunden kristalli- C% H% N%

sierung

13 3-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py-rido[l ,2-a]pyrimidin

9-(Dimethylamino-me-

thylen)-3-äthoxycar-

bonyl-6,8-dimethyl-4-

oxo-6,7,8,9-tetrahydro-

4H-pyrido[l,2-a]pyri-

midin

79

110

Äther-Äthanol

C16H23 N3O3

62,93 62,84

7,59 7,82

13,76 13,99

Beispiele 14-17 15

10,9mMole, die in der Tabelle 3 angegebenen Ausgangsstoffe, werden in 7,3 g Dimethylformamid gelöst. Es werden 4,3 g Phosphortrichloridoxid bei 15-20° C zum Reaktionsgemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur und dann eine Stunde auf heissem Wasser- 20 bad gerührt, dann wird das abgekühlte Reaktionsgemisch auf 30

g Eis gegossen. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird mit 20 Gew./Vol.-% wässriger Natriumcarbonatlösung zwischen 6,5-7 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen und dann kristallisiert. Die erhaltenen Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 3 zusasmmengefasst.

Tabelle 3

Beispiel Ausgangsstoff

Produkt

Ausbeute %

Schmp. °C

Lösungsmittel der Um-kristalli-sierung

Empirische Formel

Analyse berechnet gefunden C% H%

N%

14 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py-rido[l ,2-a]pyrimidin

15 2,6-Dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridofl ,2-a]pyrimidin

( 16 2-Methoxy-4-oxo-

6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridofl ,2-a]pyrimidin

17 3-(Methylaminocar-

bonyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridofl ,2-a]pyrimidin

9-(Dimethylamino-me- 70 178-179 Äthan-

thylen)-3-formyl-6-me- ol thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-

hydro-4H-pyrido-

[l,2-a]pyrimidin

9-(Dimethylamino-me- 40 176 thylen)-3-formyl-2,6-di-methyl-4-oxo-6,7,8,9-te-trahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin c13h17 n3o2

Äthan- C14H19 Ol N3O2

215-216 Äthan- C12HM ol N302C1

9-(Dimethylamino-me- 69

thylen)-3-formyl-2-

chlor-4-oxo-6,7,8,9-te-

trahydro-4H-pyrido

[l,2-a]pyrimidin

9-(Dimethylamino-me- 85 230-232 Äthan-

thylen)-3-[(N-formyl- ol methylamino)-car-

bonyl]-6-methyl-4-oxo-

6,7,8,9-tetrahydro-4H-

pyrido[l ,2-a]pyrimidin ci5h20

N4O3

63,14 63,16

6,93 7,00

53,84 53,92

Cl% 13,24 13,58

16,99 16,91

64,35 7,33 16,08 64,18 7,66 16,00

5,27 5,58

15,70 15,54

59,20 6,62 18,41 59,43 6,97 18,48

x = im Beispiel 16 werden 6,1 g Phosphortrichlorid-oxid verwendet.

Beispiele 18-21 5,0 mMole, die in der Tabelle 4 angegebenen Ausgangsstoffe, werden in 7 ml Dichloräthan gelöst. Es werden 1,3 g N-Methyl-formanilid und 1,5 g Phosphortrichloridoxid nacheinander zur Lösung zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min lang bei Zimmertemperatur und dann zwei Stunden lang am Siedepunkt unter Rückfluss gerührt. Nach der Abkühlung des Reaktionsgemisches wird es auf 10 g Eis gegossen und sein pH-Wert wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösungauf neutral eingestellt.

60 Die organische und wässrige Phase werden getrennt und der wässrige Teil wird mit 2 x 10 ml Dichloräthan ausgeschüttelt. Die vereinigten Dichloräthanlösungen werden mit wasserfreiem Na-triumsulphat getrocknet und dann wird Dichloräthan abdestilliert. Durch den Destillationsrückstand wird Alkohol durchde-65 stilliert und dann wird er mit 10 m Äther behandelt. Die durch Kühlung ausgeschiednen Kristalle werden gefiltert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

641179

12

Tabelle 4

Beispiel

Ausgangsstoff

Produkt

Ausbeu-te %

Schmp.

°C

Lösungsmittel der Um-kristalli-sierung

Empirische Formel

Analyse berechnet gefunden C% H%

N%

18

3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-te-

3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(N-methyl-ani-

77

156

Äthanol

Q0H20

N3O3

67,98 6,56 67,80 6,31

11,90 11,69

trahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

19 3-(Äthoxycarbonyl-me-thyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin

20 3,6-Dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin

21 3-Phenyl-6-methyl-4-

oxo-6,7,8,9-tetrahy dro-4H-pyrido[l ,2-a]pyri-midin lino-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy dro-4H-pyridofl ,2-a]pyrimidin

3-(Äthoxycarbonyl-me-thyl)-6-methyl-9-(N-methyl-anilino-me-thylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py-ridofl ,2-a]pyrimidin 3,6-Dimethyl-9-(N-me-thyl-anilino-methylen)-

4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin 3-Phenyl-6-methyl-9-(N-methyl-anilino-me-thylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py-rido[l ,2-a]pyrimidin

51

109

Aufko- C21H25

chung N3O3 mit Äther

68,64 6,86 11,43 67,92 6,65 11,20

61

75

140-142 Aufko- C18H,iN30 73,19 7,17 14,23

chung 73,16 7,10 14,05 mit Äther

146-147 Aufkochung mit Äther

CyH^NsO 77,08 6,49 11,76 76,89 6,44 11,62

Beispiele 22-29 30

10,0 mMole, die in der Tabelle 5 angegebenen Ausgangsstoffe, werden in 7,3 g Dimethylformamid gelöst. Es werden 3,1g Phosphortrichloridoxid bei 15-20° C zum Reaktionsgemisch zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur, eine Stunde bei 55-60° C und dann 30 min bei 90° C gerührt. Das entstandene 9-[(Dimethylimino)-methyl]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidinsalz wird ohne Isolierung auf die folgende Weise in 9-Formyl-4-oxo-l ,6,7,8-tetra-

Tabelle 5

35

hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin hydrolisiert; das, auf Zimmertemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und der pH-Wert der Lösung wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung zwischen 6-6,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus dem angegebenen Lösungsmittel kristallisiert. Die erhaltenen Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Beispiel

Ausgangsstoff

Produkt

Ausbeu

Schmp.

Lösungs

Empirische

Analyse

te %

°c mittel derUm-

Formel berechnet gefunden

kristalli-

c%

h%

n%

sierung

22

3-(Äthoxycarbonyl-me-

3-(Äthoxycarbonyl-me-

88

109

Äthan c14h18

60,42

6,52

10,07

thyl)-6-methyl-4-oxo-

thyl)-9-formyl-6-methyl-

ol n2o4

60,21

6,51

10,11

6,7,8,9-tetrahydro-4H-

4-oxo-6,7,8-tetra-

pyridof 1,2-a]pyrimidin hydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

23

3-(Äthoxycarbonyl-me-

3-(Äthoxycarbonyl-me-

72

162

Äthan

C13H16

59,08

6,10

10,60

thy l)-4-oxo-6,7,8,9-te-

thyl)-9-formyl-4-oxo-

ol n2o4

58,88

5,92

10,55

trahydro-4H-pyrido-

6,7,8,9-tetrahydro-4H-

[l,2-a]pyrimidin pyrido[l ,2-a]pyrimidin

24

3-(ÄthoxycarbonyI-me-

3-(Äthoxycarbonyl-me-

68

102

Äthan c14h18

60,42

6,52

10,67

thyl)-8-methyl-4-oxo-

thyl)-9-formyl-4-oxo-

ol n2o4

59,98

6,36

9,94

6,7,8,9-tetrahydro-4H-

1,6,7,8-tetrahydro-4H-

py rido [ 1,2-a]pyrimidin pyrido-

[l,2-a]pyrimidin

Äthan

25

3-(Äthoxycarbonyl-me-

3-(Äthoxycarbonyl-me-

85

145

Q4H1S

60,42

6,52

10,67

thyl)-7-methyl-4-oxo-

thy 1 ) -9-formyl-7-methy 1-

ol n2o4

60,16

6,39

10,05

6,7,8,9-tetrahydro-4H-

4-oxo-l, 6,7,8-tetra-

pyrido[l ,2-a]pyrimidin hydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

26

3,6-Dimethyl-4-oxo-

9-Formyl-3,6-dimethyl-

88

130

Äthan c„hi4

64,06

6,84

13,58

6,7,8,9-tetrahydro-4H-

4-oxo-l, 6,7,8-tetra-

ol n2o2

63,86

6.99

13,60

pyrido [ 1,2-a]pyrimidin hydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

13

641179

Beispiel Ausgangsstoff

Produkt

Ausbeu- Schmp. Lösungs- Empirische Analyse te % °C mittel Formel berechnet der Um- gefunden kristalli- C% H% N%

sierung

27 3-Phenyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-aJpyri-midin

28 3-(2',4'-Dinitrophenyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

29 2,3-Trimethylen-6-me-thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

3-Phenyl-9-formyl-6- 86 methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-ajpyrimidin 3-(2',4'-Dinitrophenyl)- 84 9-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-py-rido[l ,2-a]pyrimidin 2,3-Trimethylen-6-me- 29 thyl-9-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridofl ,2-a]pyrimidin

106-108 Äthanol c16h16 n2o2

264—260 Azeto- C15H12 nitrii N406

107-109 Äthan- C13H16 ol N202

71,62 6,01 10,44 71,82 6,11 10,05

52,33 3,51 16,27 52,22 3,55 16,32

67,22 6,94 12,06 67,31 7,04 12,12

Beispiel 30

10,0 mMole 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l ,2-a]pyrimidin werden in 7,3 g Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung werden 1,55 g Phosphortrichloridoxid bei 15-20° C hinzugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 24 h lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das entstandene 9-[(Dime-thylimino)-methyl]-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l ,2-a]pyrimidinsalz wird ohne Isolierung auf die folgende Weisein 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyri-do[l ,2-a]pyrimidin hydrolisiert: es wird auf 30 g Eis gegossen und der pH-Wert der Lösung wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcar-bonatlösung zwischen 6-6,5 eingestellt. Man erhält 0,96 g Produkt. Die Mutterlauge wird mit 2x 10 ml Benzol ausgeschüttelt. Das vereinigte Benzolextrakt wird mit wasserfreiem Natriumsul-phat getrocknet und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und Äthanol durch den Rückstand destilliert. Man erhält weitere 0,44 g Produkte, die Gesamtausbeute beträgt 73%,

Analyse Ci0Hi2N2O2 ber.: C 62,49 H 6,30 N 14,57%

gef.: C 62,74 H 6,41 N 14,51%

20

25

30

35

Beispiele 31-33 10,0 mMole, die in der Tabelle 6 angegebenen Ausgangsstoffe, werden in 7,3 g Dimethylformamid gelöst. Es werden 3,1 g Phosphortrichloridoxid bei 15-20° C zum Reaktionsgemisch zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur, eine Stunde bei 55-60° C und 30 min bei 90° C gerührt. Das entstandene 9-[(Dimethylimino)-methyl]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidinsalz wird ohne Isolierung auf die folgende Weise in 9-Äthoxymethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin überführt: das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 20 ml, mit Magne-siumäthylat entwässertem Äthanol gespalten, dann eine Stunde lang bei 80° C gerührt, dann in 100 ml Wasser gegossen und der pH-Wert der Lösung wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbo-natlösung auf neutral eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus dem angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert. Dieerhaltenen Verbindungen und deren physikalische Angaben wird in Tabelle 6 zusammengestellt.

Tabelle 6

Beispiel

Ausgangsstoff

Produkt

Ausbeu

Schmp.

Lösungs

Empirische

Analyse

te %

°C

mittel der Umkristallisierung

Formel berechnet gefunden C% H%

N%

31

6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-

9-Äthoxymethylen-6-

62

62-64

Äthan

Ci2Hi6

65,43 7,32

12,72

tetrahydro-4H-py-

methyl-4-oxo-6,7,8,9-te-

ol n,o2

65,24 7,39

12,64

rido[l ,2-a]pyrimidin trahydro-4H-pyrido-

[l,2-a]pyrimidin

Äthan

32

6-Methyl-3-phenyl-4-

9-Äthoxymethylen-6-

87

118

Ci8H2O

72,95 6,80

9,45

oxo-6,7,8,9-tetrahy dro-

methyl-3-phenyl-4-oxo-

ol n2o2

72,59 6,79

9,30

4H-pyrido[l ,2-a]pyri-

6,7,8,9-te trahydro-4H-

midin pyrido[l ,2-a]pyrimidin

33

3,6-Dimethyl-4-oxo-

9-Äthoxymethylen-3,6-

64

100-102

Äthan

C13H18

66,64 7,44

11,96

6,7,8,9-tetrahydro-4H-

dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-

ol n2o4

66,84 7,41

11,80

pyrido[l ,2-a]pyrimidin tetrahydro-4H-py-rido[l,2-a]pyrimidin

Beispiel 34

10 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[(dimethyl-imino)-me-thyl]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinchlo-rid werden in 80 ml Wasser gelöst und die Lösung wird 3 h lang bei 60° C gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,4 g (93 %) 9-Formyl-3-äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-l ,6,7,8-te-trahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 130-132° C.

so Analyse C13H16N204

ber.: C 59,02 H 10,61 N 6,06%

gef.: C 58,87 H 10,53 N 6,26%

Beispiele 35-46

65 10,0mMole,dieinderTabelle7 angegebenen Ausgangsstoffe, werden in 20 ml 0,5n Salzsäurelösung 1 h lang bei Zimmertemperatur, dann eine weitere Stunde bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur gekühlt und die ausge-

641179 14

schiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen, und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 7 zusammenge-getrocknet und umkristallisiert. Die erhaltenen Verbindungen fasst.

Tabelle 7

Beispiel

Ausgangsstoff

Produkt

Ausbeu-

Schmp.

Lösungs

Empirische

Analyse

te %

°C

mittel

Formel berechnet

der Um-

gefunden

kristalli-

C% H%

N%

sierung

35

9-(Dimethylamino-me-

9-Formyl-f i-methyl-4-

95

185-186

Äthan c„h12

55,93 5,12

11,86

thylen)-6-methyl-4-oxo-

oxo-l,6,7,J

S-tetrahydro-

ol n2o4

55,96 5,25

11,85

6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure

36 9-(Dimethylamino-me-thylen)-3-äthoxycar-bonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin

37 9-(Dimethylamino-me-thylen)-3-äthoxycar-bonyl-4-oxo-6,7,8,9-te-trahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin

38 9-(Dimethylamino-me-thylen)-3-äthoxycar-bonyl-8-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridofl ,2-a]pyrimidin

39 9-(Dimethylamino-me-thylen)-3-äthoxycar-bonyl-6,8-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy dro-4H-pyrido[l ,2-a]pyri-midin

40 3-Cyano-9-(dimethyl-amino-methylen)-6-me-thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

41 9-(Dimethylamino-me-thylen)-3-formyl-6-me-thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

42 9-(Dimethylamino-me-thylen)-3-formyl-2,6-di-methyl-4-oxo-6,7,8,9-te-trahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

43 9-(Dimethylamino-me-thylen)-3-äthoxycar-bonyl-7-methyI-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridof 1,2-a]pyrimidin

44 9-(Dimethylamino-me-thylen)-3-(methyl-amino-carbonyl)-6-me-thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

45 5-(Dimethylamino-me-thylen)-2-äthoxycar-bonyl-l-oxo-5,6-di-hydro-lH-pyrimido-[1,2-a]chinolin

4H-pyrido[l ,2-a]pyri-midin-3-carbonsäure

3-ÄthoxycarbonyI-9- 83 formyl-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin

3-Äthoxycarbonyl-9- 83 formyl-4-oxo-l,6,7,8-te-trahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

3-Äthoxycarbonyl-9- 86 formyl-8-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahy dro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin

3-Äthoxycarbonyl-9- 92 formyl-6,8-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahy dro-4H-pyrido[l ,2-a]pyri-midin

3-Cyano-9-formyl-6-me- 90 thyl-4-oxo-l,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

3,9-Diformyl-6-methyl- 97

4-oxo-l,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

3,9-Diformyl-2,6-dime- 85 thyl-4-oxo-l,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

135-136 Äthan- C13Hi6N-

Ol 2^4

160-161 Äthan- CPH14 ol N204

133

135

Äthan- 0] ](, ol N204

Äthan- C^4Hjg ol N204

3-Äthoxycarbonyl-9-formyl-7-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahy dro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin

9-Formyl-3-(methyl-

amino-carbonyl)-6-me-

thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-

hydro-4H-pyrido-

[l,2-a]pyrimidin

2-Äthoxycarbonyl-5-formyl- l-oxo-4,6-di-hydro-lH-pyrimido-[l,2-a]chinolin

85

98

192-193 Äthan- CnH„ ol N302

183 Äthan- CnHp ol N203 "

135 Äthan- Ci2H14 ol N203

122 Äthan- C13H16 ol N204

215-216 Äthan- CpHj, ol N303

143-145 Äthan- CJ6H14 ol N204

59,08 6,10 10,60 58,64 6,25 10,67

57,59 5,64 11,19 57,51 5,86 11,13

59,08 6,10 10,60 58,77 6,13 10,53

60,42 6,52 10,07 60,45 6,38 9,99

60,82 5,10 19,34 60,94 5,18 19,23

59,99 5,49 12,72 60,01 5,53 12,72

61,53 6,02 11,96 61,78 6,18 11,71

59,08 6,10 10,60 58,92 6,27 10,76

57,82 6,07 16,86 58,03 6,12 16,90

64,42 4,73 9,39 64,22 4,67 9,47

15

641179

Beispiel

Ausgangsstoff

Produkt

Ausbeu

Schmp.

Lösungs

Empirische

Analyse

te %

°c mittel

Formel berechnet

der Um

gefunden

kristalli

C% H%

n%

sierung

46

9-(Dimethylamino-me-

3,9-Diformyl-2-chlor-4-

92

231-232

Äthan c10h9n2

49,91 3,77

11,64

thylen)-3-formyl-2-

oxo-1,6,7,8-tetrahydro-

ol

03c1

50,24 3,80

11,62

chlor-4-oxo-6,7,8,9-te-

4H-pyrido [ 1,2-a]pyri-

Cl 14,73

trahydro-4H-pyrido-

midin

14,97

[l,2-a]pyrimidin

Beispiel 47

Zur Mischung von 5,0 mMole 3-Phenyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinund l,77gN,N-Diäthylbenzamid werden 1,5 g Phosphortrichloridoxid bei 15-20° C zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stun- 15 de bei 50°C, dann eine Stunde lang bei 90°Cgerührt. Das entstandene 9-[(Diäthyl-imino)-phenyl-methyl]-3-phenyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidinsalz wird ohne Isolierung auf folgende Weise weiterhydrolisiert: zum Reaktionsgemisch werden nach Abkühlung 15 g eisiges Wasser zugegeben 20 und dann wird es eine halbe Stunde lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet. Man erhält 0,6 g (34,8 %) 9-Benzoyl-3-phenyl-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Um-kristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 214° C.

Analyse C22H2oN2Oo ber.: C 76,72 H 5,85 N 8,13%

gef.: C 76,41 H 5,83 N 8,25%

25

Beispiel 48

Zur Mischung von 10,0 mMole 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinund3,54g N,N-Diäthylbenzamid werden 3,1g Phosphortrichloridoxid bei 15-20°C zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei 50° C, dann eine Stunde lang bei 90° C gerührt. Das entstandene 9-[(Diäthyl-imino)-phenyl-methyl]-3-äthoxycarbo-nyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinsalz wird ohne Isolierung auf folgende Weise in 9-[(Diäthylamino)-

35

phenyl-methylen]-3-äthoxycarbonyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin überführt: das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf 30 g Eis gegossen. Das saure Reaktionsgemisch wird mit 3 X15 ml Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Lösung wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung neutralisiert und dann mit 3 x30 ml Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigte Benzollösung wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und dann wird das Benzol abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit 10 ml 0,5n Salzsäure-Lösung 1 h lang bei Zimmertemperatur und 1 h lang bei 50° C gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlung gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,25 g (36,8 %) 9-Benzoyl-3-äthoxycar-bonyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 166-167° C.

Analyse C19H2oN204 ber.: C 67,05 H 5,92 N 8,23%

gef.: C 67,24 H 5,92 N 8,18%

30

Beispiele 49-55 10,0 mMole, die in der Tabelle 8 angegebenen Ausgangsstoffe, werden mit 10,0 mMole Aminkomponente in 25 ml Äthanol 3 h lang bei 80° C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlung gefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Äthanol umkristallisiert. Die erhaltenen Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8

Beispiel Ausgangsstoff Produkt Ausbeu- Schmp. Lösungs- Emirische Analyse

te %

°c mittel der Um

Formel berechnet gefunden

kristalli

c%

h%

n%

sierung

3-Äthoxycarbonyl-9-

3-Äthoxycarbonyl-9-

Anilin

95

174-175

c19h21

67,12

6,19

12,40

formyl-6-methyl-4-oxo-

[(phenyl-amino)-me-

N3O3

67,04

6,23

12,26

1,6,7,8-tetrahydro-4H-

thylen]-6-methyl-4-oxo-

pyrido[l ,2-a]pyrimidin

6,7,8,9-tetrahydro-4H-

3-Äthoxycarbonyl-9-

pyrido[l ,2-a]pyrimidin

3-Äthoxycarbonyl-9-[(4-

4-Nitro-

77

217-219

CI9H20

59,37

5,22

14,58

formyl-6-methyl-4-oxo-

nitro-phenyl-amino)-

anilin

N4O5

59,05

5,32

14,69

1,6,7,8-tetrahydro-4H-

methylen] -6-methyl-4-

pyridofl ,2-a]pyrimidin oxo-6,7,8,9-tetrahy dro-4H-pyrido[l ,2-a]pyri-midin

3-Äthoxycarbonyl-9-

3-Äthoxycarbonyl-9-

4-Me-

80

116-118

c20h13

67,91

6,51

11,90

formyl-6-methyl-4-oxo-

(4-methyl-phenyl-

thyl-

N3O3

67,52

6,48

11,41

1,6,7,8-tetrahy dro-4H-

amino-methylen)-6-me-

anilin

pyridofl ,2-a]pyrimidin thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l ,2-

3-Äthoxycarbonyl-9-

ajpyrimidin

3-Äthoxy carbonyl-9- [ (4-

4-

92

182-186

Q9H20

61,05

5,36

11,25

formyl-6-methyl-4-oxo-

chlor-phenyl-amino)-

Chlor-

N3O3CI

61,21

5,38

10,99

l,6,7,8-tetrahydro-4H-

methylen]-6-methyl-4-

anilin

pyrido[ 1,2-a]pyrimidin oxo-6,7,8,9-tetrahydro-

4H-pyrido[l ,2-a]pyri-

midin

641179

16

Beispiel Ausgangsstoff

Produkt

Ausbeute %

Schmp. °C

Lösungsmittel der Umkristallisierung

Emirische Formel

Analyse berechnet gefunden C% H%

N %

53 3-Äthoxycarbonyl-9-

formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin

54 3-Phenyl-9-formyl-6-methy 1-4-oxo-l ,6,7,8-te-trahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

55 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyri-midin

2-Me-thoxy-

86

bonyl-anilin

Anilin 84

3-Äthoxycarbonyl-9-[(2-methoxycarbonyl-phenyl-amino)-me-thylen]-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin 3-Phenyl-9-[(phenyl-amino)-methylen]-6-me-thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

9-[(Phenyl-amino)-me- Anilin 62 thylen]-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin

162-164 C21H->3 63,47 5,79 10,53 N305 63,59 5,89 10,45

82-84 C22H->iN30 76,94 6,16 12,24 76,75 6,29 12,07

139-141 C16H„N30 71,89 6,41 15,72 71,68 6,29 15,52

Beispiel 56

25

10,0 mMole 3-(Äthoxycarbonyl-methyl)-9-formyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin werden mit 10,0 mMole Anilin in 25 ml Äthanol 3 h lang bei 80° C gerührt.

Nachher werden 15 ml Äthanol vom Reaktionsgemisch abdestilliert, dann v/erden 1,5 ml 10 Gew./Vol.-% Salzsäure enthalten-

•' 30

der Äthylalkohol dazu zugegeben und dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden gefiltert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 3 g (77,3 %) 3-Äthoxycarbonyl-methyl-[(9-phenyl-imino)-me-thyl]-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midinchlorid. aus Äthanol umlcristallisiert schmilzt es bei 218° C. Ànalyse C20H24N3O3CI

ber.: C 61,61 H 6,21 N 10,78 Cl 9,09%

gef.: C 61,89 H 6,24 N 10,63 Cl 8,96%

Beispiele 57-62 10,0 mMole 3-Äthoxycarbonyl-9-[(dimethyl-imino)-methyl]-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-dinchlorid werden mit 10,0 mMole Aminkomponente in 25 ml Äthanol 3 h lang bei 80° C gerührt. Nachher wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Das ausgeschiedene gelbe Produkt wird gefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Äthanol umkristallisiert. Die erhaltenen Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9

Beispiel Produkt

Verwendete Aminkomponente

Ausbeute %

Schmp. °C

Empirische Formel

Analyse berechnet gefunden

57

58

59

60

3-ÄthoxycarbonyI-9-

[(phenyl-amino)-me-

thylen]-6-methyl-4-oxo-

6,7,8,9-tetrahydro-4H-

pyrido[l ,2-a]pyrimidin

3-Äthoxycarbonyl-9-[(4-

nitro-phenyl-amino)-

methylen]-6-methyl-4-

oxo-6,7,8,9-tetrahydro-

4H-pyrido[ 1,2-a]pyri-

midin

3-Äthoxycarbonyl-9-[(4-methyl-phenyl-amino)-methylen] -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyri-midin

3-Äthoxycarbonyl-9-[(4-chlor-phenyl-amino)-methylen]-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a] pyri-midin

Anilin 91

4-Nitro-anilin

4-Me-

thyl-

anilin

4-

Chlor-anilin

61

85

90

173-174 C19Hn N3O3

218—219 C19H-,0 N4O5

116—117 0>oHT3

N3O3

184-186 C19Ho0 N3O3CI

das Produkt zeigt mit dem nach Beispiel 49 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression das Produkt zeigt mit dem nach Beispiel 50 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression das Produkt zeigt mit dem nach Beispiel 51 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktdepression das Produkt zeigt mit dem nach Beispiel 52 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression

17

641179

Beispiel

Produkt

Verwendete Amin-kompo-nente

Ausbeute %

Schmp.

°C

Empirische Formel

Analyse berechnet gefunden

61

3-Äthoxycarbonyl-9-[(2-

2-Me-

85

162-164

c 'T ; fi ; ;

das Produkt zeigt mit dem

methoxycarbonyl-

thoxy-

n3o5"

nach Beispiel 53 herge

phenyl-amino)-me-

car-

stellten Produkt vermischt

thylen]-6-methyl-4-oxo-

bonyl-

keine Schmelzpunktde

6,7,8,9-tetrahydro-4H-

anilin

pression

pyrido[l,2-a]pyrimidin

62

3-Äthoxycarbonyl-9-

Thiose-

88

196-197

Ci4H19

51,38 5,64 20,77

[(amino-thiocarbonyl-

micar-

N5O3S

50,95 5,38 20,51

amino)-imino-me-

bazid

thylen]-6-methyl-4-oxo-

1,6,7,8-tetrahydro-4H-

pyridofl ,2-a]pyrimidin

Beispiel 63

5,0 mMole 9-(Dimethylamino-methylen)-3-äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinund 0,47 g Anilin werden in 10 ml 99,5 % Essigsäure 24 h lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in 50 ml Chloroform gegossen. Die Lösung wird mit 20 Gew./Vol.-% wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Der organische und wässrige Teil wird getrennt. Die Chloroformphase wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet, dann wird Chloroform abdestilliert und Äthanol wird durch das zurückgebliebene Öl durchdestilliert. Das Öl wird durch Kühlung kristallisiert. Man erhält 1,4 g (82,5 %) 3-Äthoxycarbonyl-9-[(phenyl-amino)-methylen]-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt das Produkt mit dem nach Beispiel 49 bzw. 57 hergestellten Produkt vermischt, keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 64

5,0 mMole 3-Äthoxycarbonyl-9-formyl-6-methyl-4-oxo-

1.6.7.8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin und 0,47 g Anilin werden in 10 ml 99,5 % Essigsäure 24 h lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in 50 ml Chloroform gegossen. Die Lösung wird mit wässriger 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die organische und wässrige Phase werden getrennt. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet, dann wird Chloroform abdestilliert und Äthanol durch den Rückstand durchdestilliert. Der Rückstand wird durch Kühlung kristallisiert. Man erhält 1,4 g (82,5 %) 3-Äthoxycarbonyl-9-[(phenyl-amino)-methylen]-6-methyl-4-oxo-

6.7.8.9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt das Produkt mit dem nach Beispiel 49, 57 bzw. 63 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 65

Auf die im Beispiel 64 beschriebene Weise erhält man von 3-Phenyl-9-formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyri-do[l ,2-a]pyrimidin und von Anilin 3-Phenyl-9-[(phenyl-amino)-methylen]-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-ajpyrimidin. Es zeigt mit dem nach Beispiel 54 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Ausbeute: 87,2%

Beispiel 66

Auf die im Beispiel 64 beschriebene Weise erhält man von 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]py-rimidin und von Anilin 9-[(Phenyl-amino)-methylen]-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Es zeigt mit dem nach Beispiel 55 hergestellten Produkt vermischt keine

Schmelzpunktdepression.

20 Ausbeute 68,2%.

Beispiel 67

5,0 mMole 9-(Diäthylamino-methylen)-3-äthoxycarbonyl-6-25 methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden in 15 ml Äthanol mit 0,43 g Pyperidin 3 h lang unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann auf 50 ml Wasser gegessen. Das ausgeschiedene gelbe Produkt wird gefiltert, mit Wasser gedeckt und getrocknet. Man 30 erhält 1,16 g (70,2 %) 3-Äthoxycarbonyl-9-(pyperidino-methy-len)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-din. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 136-137°C.

Analyse Ci8H25N303 35 ber. : C 65,24 H 7,63 N 12,68 %

gef.: C 65,15 H 7,74 N 12,40%

Beispiel 68

5,0 mMole 3-Cyano-9-(dimethylamino-methylen)-6-methyl-4-40 oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin werden mit 0,52 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 15 ml Äthanol eine halbe Stunde unter Rückfluss gerührt. Die durch Kühlung des Reaktionsgemisches ausgeschiedenen gelben Kristalle werden gefiltert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1 g 45 (86,2 %) 3-Cyano-9-(hydroxy-amino-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 203° C.

Analyse CnH12N402 ber.: C 56,89 H 5,21 N 24,12%

so gef.: C 56,55 H 5,12 N 23,95%

Beispiel 69

10,0 mMole 3-Phenyl-9-formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden mit 0,82 g Hydroxyl-55 amin-hydrochlorid in 20 ml Äthanol 1 h lang bei 60° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,8 g (87,7 %) 3-Phenyl-9-[(hydroxy-imino)-methyl]-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]py-60 rimidin-hydrochlorid. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 204° C.

Analyse C15H17N302C1 ber.: C 60,09 H 5,67 N 13,14 Cl 11,09%

gef.: C 60,40 H 6,27 N 16,16 Cl 13,68%

65

Beispiel 70

Auf die im Beispiel 69 beschriebene Weise erhält man von 9-Formyl-3,6-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido

641179

18

[1,2-a]pyrimidin und von Hydroxylamin-hydrochlorid 9-[(Hy-droxy-imino)-methyl]3,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinhydrochlorid. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 205° C.

Ausbeute 78,1%

Analyse Cn^e^C^Cl ber.: C 51,27 H 6,26 N 16,30 Cl 13,76%

gef.: C 50,98 H 6,27 N 16,16 Cl 13,68%

Beispiel 71

5,0 mMole 3-(Äthoxycarbonyl-methyl)-9-formyl-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden in 10 ml 96 % Äthanol gelöst. Zur Lösung werden 0,42 g Hydroxyl-amin-hydrochlorid (in 5 ml Wasser gelöst) zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nachher wird es mit wässriger 10 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die nach Kühlung ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 3-(Äthoxycarbonyl-methyl)-9-[(hydroxy-imino)-me-thyl]-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol (96 %) schmilzt es bei 150-151°C.

Analyse C14Hi9N304 ber.: C 57,32 H 6,53 N 14,33%

gef.: C 57,79 H 6,58 N 14,14%

Beispiel 72

5,0 mMole 3-Äthoxycabronyl-9-formyl-6-methyl-4-oxo-

1.6.7.8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden in 8 ml auf Natrium getrocknetes Benzol suspendiert. Dann werden 2,4 g mit 2 ml Benzol verdünntes Thionylchlorid zum Reaktionsgemisch hinzugetropft. Nachher wird das Reaktionsgemisch 1 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Benzol gewaschen und im Exikator getrocknet. Man erhält 1,3 g (83 %) 3-Äthoxycarbonyl-9-chlor-methylen-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a] pyrimidinhydrochloriert. Nach Umkristallisierung aus einer Mischung von Äthylazetat-Äthanol schmilzt es bei 157-158° C.

Analyse C13H16N2O3Q2

ber.: C 48,92 H 5,05 N 8,78 Cl 22,21 %

gef.: C 49,24 H 5,30 N 8,76 Cl 21,90%

Beispiel 73

5,0 mMole 3-Phenyl-9-formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahy-dro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin werden in 8 ml wasserfreiem Benzol suspendiert und dann werden 2,4 g mit Benzol verdünntes Thionylchlorid zum Reaktionsgemisch hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang bei 50-55° C gerührt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit 10 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die zwei Phasen werden getrennt, die Benzol-Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und dann eingeengt. Man erhält 1,2 g (83,9 % ) 3-Phenyl-9-chlormethylen-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l ,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthylazetat schmilzt es bei 126-127° C.

Analyse C16Hi5N2OCl ber.: C 67,02 H 5,27 N 9,77 Cl 12,36%

gef.: C 67,02 H 5,05 N 9,73 Cl 12,23%

Beispiel 74

Auf die im Beispiel 73 beschriebene Weise erhält man von 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]py-rimidin 0,68 g (64,3 %) 9-Chlormethylen-6-methyl-4-oxo-

6.7.8.9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin.

Analyse C10H„N2OC1

ber.: C 57,02 H 5,26 N 13,30 Cl 16,83%

gef.: C 56,85 H 5,11 N 12,98 Cl 17,21%

Beispiel 75

2,18 g 6-Methyl-2,3-(l-methyl-trimethylen)-4-oxo-6,7,8,9-te-trahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden in 7,3 g Dimethylformamid gelöst. Es werden 3,1 g Phosphortrichloridoxid unter 5 Rühren bei 15-20° C zum Reaktionsgemisch hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 90 min lang gerührt. Das entstandene 6-Methyl-9-(dimethyl-imino-methyl)-2,3-(l-methyl-trimethylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidinchlorid wird ohne Isolierung auf die folgende Weise weiterbearbeitet. Das 10 Reaktionsgemisch wird auf 50 g Eis gegossen und 15 min lang gerührt, wobei 6-Methyl-9-(dimethylamino-methylen)-2,3-(l-methyl-trimethylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [l,2-a]pyrimidin hydrolisiert wird. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung auf 15 7 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,18 g (46 %) 6-Methyl-9-formyl-2,3-(l-methyl-5-dimethylen)-4-oxo-l,6,7,8-te-trahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt es bei 104-106° C.

20 Analyse C14H1SN202

ber.: C 68,27 H 7,37 N 11,37%

gef.: C 68,45 H 7,32 N 11,38%

25

Beispiel 76

Zur Mischung von 0,95 g 3-Cyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinundvon 1,5 gN-Methyl-pyrrolidon werden 2,3 g Phosphortrichloridoxid zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei Zimmertempera-30 tur, 1 h bei 60° C und 1 h lang auf heissem Wasserbad gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf 15 g Eis gegossen und dann mit 2x 10 ml Chloroform ausgeschüttelt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung zwischen 6,5-7,0 eingestellt. Das ausgeschiedene Produkt 35 wird gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,6 g (44 %) 3-Cyano-6-methyl-4-oxo-9-(N-methyl-2-pyrroli-den)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthylazetat schmilzt es bei 151-152°C.

Analyse CxjH18N40 ber.: C 66,65 H 6,70 N 20,77%

40

gef.: C 66,20 H 6,76 N 20,79%

Beispiel 77

3,28 g (+)-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-45 [l,2-a]pyrimidin [a] d = +133 (c = 2°, Methanol) werden in 14,6 g Dimethylformamid gelöst. Es werden 3,06 g Phosphortrichloridoxid bei 15-20° C zum Reaktionsgemisch zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann auf 60 g klein zerbrochenes Eis gegossen. Der 50 pH-Wert der Lösung wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung zwischen 6,5-7,0 eingestellt.

Das gespaltene Reaktionsgemisch wird mit 3 x 30 ml Benzol ausgeschüttelt. Das vereinigte Benzolextrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet, nachher wird Benzol abdestilliert. Zum Rückstand werden 15 ml Diäthyläther zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,5 g (40 %) (+)-9-Formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]py-rimidin. Es schmilzt bei 102-104° C. [a] □ = +25° (c = 2, Methanol).

60

Beispiel 78

11,8 g (+)-3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy-dro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin [a] p = +122,5° (c = 2, Äthanol) werden in 70 ml Dichloräthan gelöst. Es werden 7,3 g Dimethyl-65 formamid und 15,3 g Phosphortrichloridoxid bei 15-20°Czuge-führt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur und 2 h lang bei 60° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf 150 g Eis gegossen. Der pH-Wert

55

des Reaktionsgemisches wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung zwischen 6,5-7,0 eingestellt. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit 2x 100 ml Dichloräthan ausgeschüttelt. Die vereinigte Dichloräthanlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und zum Rückstand werden 50 ml Diäthyläther zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 11,4 g (78 %) (-)-3-Äthoxycarbonyl-9-(dimethylamino-methylen)-6-methyl-4-oxo-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthylazetat schmilzt es bei 115-116° C. [[(x]d = -345° (c = 2, Methanol)].

Beispiel 79

23,6 g (+)-3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy-dro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin [[a] d = +122,5° (c = 2, Äthanol)] werden in 73 g Dimethylformamid gelöst. Es werden 30,6 g Phosphortrichloridoxid bei 15-20° C zur Lösung zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nachher wird das Reaktionsgemisch auf300 g zerbrochenes Eis gegossen und sein pH-Wert wird mit 20 Gew./V ol.-% Natriumcarbonatlösung auf 7 eingestellt. Die Lösung wird mit 4x100 ml Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigte Benzollösung wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und dann wird Benzol abdestilliert. Das restliche Öl wird in 130 ml 0,5n Salzsäurelösung gelöst und dann 1 h lang bei Zimmertemperatur und 1 h lang bei 40° C gerührt. Der pH-Wert des zweiphasigen Reaktionsgemisches wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung auf 5 eingestellt. Nachher wird das Reaktionsgemisch mit 1 x 100 und 2x50 ml Benzol ausgeschüttelt. Das vereinigte Benzolextrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet. Nachher wird Benzol abdestilliert und zum Rückstand werden 40 ml Diäthyläther und 10 ml Petroläther zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Äther gewaschen und getrocknet.

Man erhält 17,2 g (65 %) (+)-3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-formyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Es wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt und so schmilzt es bei 93-94°C. [[a]n = +39° (c = 2, Methanol)].

Beispiel 80

3,1 mMole 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-l ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden in 30 ml Essigsäure gelöst. Nachher werden 3,3 mMole N-Methyl-anilin zur Lösung zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann auf 100 ml Wasser gegossen. Der pH-Wert der Lösung wird mit festem Natriumcarbonat zwischen 6,5-7,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen, nach Trocknen in 50 ml Petroläther suspendiert und wieder gefiltert. Das so erhaltene 7,2 g (82 %) 9-(N-Phenyl-N-methyl-amino-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin wird aus Azeton kristallisiert, wonach es bei 153-154°C schmilzt.

Analyse C17H19N3O ber.: C 72,57 H 6,81 N 14,94%

gef.: C 72,35 H 6,82 N 14,83%

Beispiel 81

5,0 mMole 9-(N-Phenyl-N-methyl-amino-methylen)-6-me-thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin werden in 3,6 g Dimethylformamid gelöst. Es werden 1,55 g Phosphortrichloridoxid bei 15-20° C zur Lösung hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur und 1 h lang auf heissem Wasserbad gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf 15 g klein zerbrochenes Eis gegossen und sein pH-Wert wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung zwischen 6,5-7,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 0,9 g

19 641179

(58 %) 9-(N-Phenyl-N-methyl-amino-methylen)-3-formyl-6-me-thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy dro-4H-pyrido[l ,2-a]py rimidin. N ach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 260-261° C. Analyse C18Hi9N302 s ber.: C 69,88 H 6,19 N 13,58%

gef.: C 70,05 H 6,13 N 13,53 %

Beispiel 82

5,0 mMole 9-(Dimethylamino-methylen)-3-carboxy-6-methyl-10 4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinwerdenin 10 ml Essigsäure gelöst und 0,47 g Anilin werden zur Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 h lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann auf 30 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert und getrocknet. 15 Man erhält 1,4 g (90 %) 9-(Phenyl-amino-methylen)-3-carboxy-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Azetonitril schmilzt es bei 262° C. Analyse CnHi7N303 ber.: C 65,58 H 5,50 N 13,50%

20 gef.: C 65,52 H 5,32 N 13,36%

Beispiel 83

5,0 mMole 3-Äthoxycarbonyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-pyrro-25 lo[l,2-a]pyrimidin werden in 7 ml Dichloräthan gelöst, dann werden 0,73 g Dimethylformamid und 1,55 g Phosphortrichloridoxid zur Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur, 1 h bei 60° C und eine halbe Stunde lang auf heissem Wasserbad gerührt. Das abgekühlte 30 Reaktionsgemisch wird auf 15 g zerbrochenes Eis gegossen und sein pH-Wert wird bei 0-5° C mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung zwischen 6,5-7,0 eingestellt. Die zwei Phasen werden getrennt. Der wässrige Teil wird mit 2 x 10 ml Dichloräthan ausgeschüttelt. Der vereinigte organische Teil wird mit wasser-35 freiem Natrimsulphat getrocknet und das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Zum öligen Rückstand werden 10 ml Diäthyläther zugegeben und die Kristalle werden gefiltert. Man erhält0,75 g (58 %) 8-(Dimethylamino-methylen)-3-äthoxycar-bonyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrroIo[l,2-a]pyrimidin.Es 40 schmilzt bei 185° C.

Analyse Cj3Hi7N303 ber.: C 59,18 H 6,37 N 15,78%

gef.: C 59,30 H 6,50 N 15,96%

45 Beispiel 84

5,0 mMole 3-Cyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin werden in 7 ml Dichloräthan gelöst. 1,2g Formanilid und 1,55 g Phosphortrichloridoxid werden dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur stehen 50 gelassen, dann mit 15 g klein zerbrochenem Eis getrennt und sein pH-Wert wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung zwischen 6,5-7,0 eingestellt. Die zwei Phasen werden getrennt und der wässrige Teil wird mit 2x 10 ml Dichloräthan ausgeschüttelt. Die vereinigte organische Phase wird mit wasserfreiem Natrium-55 sulphat getrocknet und dann wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Durch den öligen Rückstand wird Äthanol durchdestilliert, dann wird er in einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther kristallisiert. Man erhält 0,85 g (58 %) 3-Cyano-9-(phenyl-amino-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-60 4H-pyrido[l ,2-a] pyrimidin. N ach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 207° C.

Analyse Cx7Hi6N40 ber.: C 69,85 H 5,50 N 19,17%

gef.: C 69,86 H 5,74 N 19,02%

65

Beispiel 85

6,0 mMole 3-Cyano-9-(Dimethylamino-methylen)-6-methyl-4-OXO-6,7,8,9-tetrahy dro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden in

641179

20

15 ml Essigsäure suspendiert und mit 0,47 g Anilin 12 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nachher wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser verdünnt und die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert und getrocknet. Man erhält 1,3 g (89 %) 3-Cyano-9-(phenyl-amino-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Es schmilzt bei 207° C und zeigt mit dem nach Beispiel 84 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiele 86-90 10,0 mMole, die in der Tabelle 10 angegebenen Ausgangsstoffe und 1,4 g Dimethylformamid-diäthyl-azetat werden in 20 ml Benzol 2 h lang unter Rückfluss erwärmt. Nachher wird das 5 Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand wird gefiltert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10

Beispiel Ausgangsstoff

Produkt

Ausbeute %

Schmp.

°C

Lösungsmittel der Umkristallisierung

Empirische Analyse Formel berechnet gefunden

86 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-te-trahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin

87 3-Äthoxycarbonyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyri-midin

88 3-Cyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyri-midin

89 3-Methylamino-car-bonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy dro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin

90 2-Äthoxycarbonyl-l-

oxo-5,6-dihydro-lH-py-rimido[l ,2-a]chinolin

9-(Dimethylamino-me- 58

thylen)-3-äthoxycar-

bonyl-6-methyl-4-oxo-

6,7,8,9-tetrahydro-4H-

pyrido[l ,2-a]pyrimidin

9-(Dimethylamino-me- 62

thylen)-3-äthoxycar-

bonyl-4-oxo-6,7,8,9-te-

trahydro-4H-pyrido-

[l,2-a]pyrimidin

3-Cyano-9-(dimethyla- 74

mino-methylen)-6-me-

thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-

hydro-4H-pyrido-

[l,2-a]pyrimidin

9-(Dimethylamino-me- 64

thylen)-3-(methyl-

amino-carbonyl)-6-me-

thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-

hydro-4H-pyrido-

[l,2-a]pyrimidin

5-(Dimethylamino-me- 60

thylen)-2-äthoxycar-

bonyl-l-oxo-5,6-di-

hydro-lH-pyrido-

[l,2-a]chinolin

136-137 Äthanol

151-152 Äthanol

200-202 Äthanol

210-212 Äthanol

172

Äthan- C18H19 Ol N3O3

C15H2[ DasProduktzeigtmit N3O3 dem nach Beispiel 2 her gestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression C14H19 das Produkt zeigt mit N303 dem nach Beispiel 7 her gestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression C13H16N40 das Produkt zeigt mit dem nach Beispiel 6 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression C14H20 das Produkt zeigt mit N402 dem nach Beispiel 10

hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression das Produkt zeigt mit dem nach Beispiel 9 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression

Beispiel 91

l,18g3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden in 20 ml Essigsäure-anhydrid mit 5 ml Äthyl-orthoformiat 10 h lang unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel sowie das überflüssige Äthyl-orthoformiat werden im Vakuum (0,5 Hgmm) abdestilliert. Der Rückstand wird in 5 ml Äthylalkohol gelöst und dann auf 15 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlung gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält0,85 g (58 %) 3-Äthoxycarbonyl-9-(äthoxy-methy-len)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-din. Es wird durch Säulenchromatogramm (gefüllt mit Aluminiumoxid) mit Benzol eluiert, wonach es bei 114-116°C schmilzt. Analyse C15H20N2O4 ber.: C 61,63 H 6,90 N 9,59%

gef.: C 62,00 H 6,91 N 9,52%

Beispiel 92

0,95 g 3-Cyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l ,2-a]pyrimidin werden in 20 ml Essigsäureanhydrid mit 5 ml Äthyl-orthoformiat 10 h lang unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel und das überflüssige Äthyl-orthoformiat werden im Vakuum (0,5 Hgmm) abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml Äthanol suspendiert, nach Kühlung gefiltert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,9 g (74 %) 3-

45

50

. 55

60

65

Cyano-9-(äthoxymethylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 166-167° C.

Analyse Q3H15N3O2 ber.: C 63,66 H 6,16 N 17,13%

gef.: C 64,03 H 6,05 N 16,95%

Beispiel 93

0,35 g 3-Phenyl-9-[(N-phenyl-N-methyl-amino)-methylen]-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin werden in 5 ml, 10 Gew./Vol.-% Salzsäuregas enthaltendem Äthanol 1 h lang unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wird auf 5 ml Wasser gegossen, ihr pH-Wert wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung auf 7 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gedeckt und getrocknet.

Man erhält 0,2 g (68 %) 9-(Äthoxy-methylen)-3-phenyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit dem nach Beispiel 32 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 94

1,22 g 3-Cyano-9-(äthoxy-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-

tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin werden mit 0,47 g Anilin in 15 ml Äthanol 2 h lang unter Rückfluss gekocht. Die nach Kühlung ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet.

Man erhält 1,3 g (89 %) 3-Cyano-9-(phenyl-amino-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit dem nach Beispiel 84 und 85 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 95

0,95g3-Cyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l ,2-a]pyrimidin werden mit 0,47 g Anilin und 0,89 g Äthyl-orthoformiat 1 h lang unter Rühren bei 100-110° C geschmolzen. Nachher werden 0,1g Aluminium(III)chlorid zum Reaktionsgemisch zugegeben und es wird bei der obigen Temperatur 20 min gerührt. Nach Kühlung werden 9 ml Äthanol zur Schmelze zugegeben, wobei sie kristallisiert wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,0 g (68 %) 3-Cyano-9-(phenyl-amino-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit dem nach Beispiel 84,85 und 94 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 96

0,95g3-Cyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l ,2-a]pyrimidin, 0,47 g Anilin und 0,89 g Äthyl-orthoformiat werden in 10 ml Äthanol 16 h lang unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wird auf 15 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlung gefiltert, mit Wasser gedeckt und getrocknet. Man erhält 0,55 g (38 %) 3-Cyano-9-(phenyl-amino-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit dem Beispiel 84,85,94 und 95 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 97

l,18g3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden mit 0,47 g Anilin und 0,89 g Äthyl-orthoformiat 1 h lang bei 100-110° C unter Rühren geschmolzen. Nachher werden 0,1 g Aluminium (II) chlorid zum Reaktionsgemisch zugegeben und es wird bei der obigen Temperatur 20 min lang gerührt. Zur abgekühlten Schmelze werden 1 ml Äthanol und 15 ml Diäthyläther zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet.

Man erhält 1,1 g (65 %) 3-Äthoxycarbonyl-9-(phenyl-amino-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit dem nach Beispiel 49,57,63 und 64 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 98

1,18 g3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, 0,47 g Anilin und 0,89 g Äthyl-orthoformiat werden in 10 ml Äthanol 14 h lang unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wird auf 15 ml Wasser gegossen, die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält 0,4 g (24 %) 3-Äthoxycarbonyl-9-(phenyl-amino-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit dem nach Beispiel 49,57,63 64 und 97 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 99

1,18g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy dro-

21 641179

4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden mit 1,0 g N-Phenyl-N'-phe-nyl-formamidin 1 h bei 115-125° C und 1 weitere h lang bei 140-150° C gerührt. Zum abgekühlten Reaktionsgemisch werden 1 ml Äthanol und 15 ml Diäthyläther zugegeben. Die ausgeschie-5 denen Kristalle werden gefiltert, mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 1,1 g (65 %) 3-Äthoxycarbonyl-9-(phenyl-amino-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit dem nach Beispiel 49,57,63,64 und 97 und 98 hergestellten 10 Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 100

50 ml Äthanollösung von 5,2 g 3-Äthoxycarbonyl-9-formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin und 15 von 5,4gN1-(4-Amino-phenylsulphonyl)-N2-normal-butyl-car-bamid werden in Gegenwart von 1-2 Tropfen konzentrierter Salzsäure 1 h lang gekocht. Weisse Kristalle werden aus der Lösung ausgeschieden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. 20 Man erhält 9,1g 3-Äthoxycarbonyl-9-[(4-(normal-butyl-urei-do-sulphonyl)-phenyl-amino]-methylen]-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin. Es schmilzt bei 196-198°C.

Analyse C24H3iN506S 25 ber.: C 55,85 H 6,02 N 13,57 %

gef.: C 55,30 H 6,19 N 13,35%

Beispiel 101

0,9 g 3-Cyano-9-(äthoxy-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-30 tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin und 0,35 g 2-Amino-pyri-din werden in 10 ml Äthanol2 h lang unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet.

35 Man erhält 0,9 g (83 %) 3-Cyano-9-(2-pyridyl-amino-methy-len)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-din. Nach Umkristallisierung aus Azetonitril schmilzt es bei 251° C.

Analyse c16h15n5o 40 ber. : c 65,52 h 5,15 n 23,88 %

gef.: C 65,20 H 4,99 N 23,76%

Beispiel 102

0,89 g 9-(Äthoxy-methylen)-3-phenyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-45 tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin und 0,28 g Anilin werden 1 h lang bei 100-110° C in der Schmelze erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 15 ml Diäthyläther gelöst. Nachher wird 1 ml, 10 Gew./Vol.-% Salzsäure enthaltendes Äthanol zugegeben und es wird abgekühlt. Die ausgeschiedenen gelben 50 Kristalle werden gefiltert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet.

Man erhält 1,1 g (96 %) 3-Phenyl-9-[(phenyl-imino)-methyl]-6-methyl-4-oxo-l ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 280°C. 55 Analyse C22H22N3OCI

ber.: C 69,56 H 5,57 N 11,06 Cl 9,33%

gef.: C 70,19 H 5,83 N 10,79 Cl 9,60%

Beispiel 103

60 0,88 g 3-Äthoxycarbonyl-9-(äthoxy-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden in 6 ml 0,5n Salzsäurelösung eine halbe Stunde lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert und mit Wasser gewaschen.

65 Man erhält 0,62 g (78 %) 3-Äthoxycarbonyl-9-formyl-6-me-thyl-4-oxo-l ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit dem nach Beispiel 36 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

641179 22

Beispiel 104

Die Mischung von 5,8 g 9-(Dimethyl-amino-methylen)-3-ätho-xycarbonyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, 2,8 g Glyzinesterchlorhydrat und von 60 ml Methanol wird 12 h lang gekocht. Nachher wird das Lösungsmittel abdestilliert und das 5 erhaltene Öl mit Wasser gerieben und dadurch kristallisiert, nachher gefiltert und getrocknet.

Man erhält 3,1 g (44 %) 3-Äthoxycarbonyl-9-[(äthoxycarbo-nyl-methyl-amino)-methy]en]-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy-dro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus 10 Methanol schmilzt es bei 155-167° C.

Analyse Q7H23N3O5 ber.: C 58,48 H 6,57 N 12,05%

gef.: C 58,57 H 6,67 N 11,62%

15

Beispiel 105

0,95 g 3-Cyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin werdenin 3,1 gDimethyl-formamid gelöst. Zum Reaktionsgemisch werden 1,55 g Phosphortrichloridoxid 20 bei 15~20°Czugeführt, dann wird es2hlang bei Zimmertemperatur gerührt. Nachher wird es mit 10 ml, mitMagnesiumäthylat getrocknetem Äthanol gespalten und eine halbe Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Das gespaltene Reaktionsgemisch wird auf 50 ml eisiges Wasser gegossen, wobei der pH-Wert mit20 25 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung ständigbei 7 gehalten wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert und mit Wasser gewaschen.

Man erhält 0,9 g (74 %) 3-Cyano-9-(äthoxy-methylen)-6-me-thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach 30 Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit dem nach Beispiel 92 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 106 35

Auf die im Beispiel 105 beschriebene Weise erhält man von 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l ,2-a]pyrimidin, 3-Äthoxycarbonyl-9-(äthoxy-methylen)-6-methyI-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Es zeigt mit dem nach Beispiel 91 hergestellten Produkt vermischt 40 keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 107

0,73 g 3-(Äthoxycarbonyl-methyl)-9-(phenyl-methyl-amino-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- 45

[1,2-a]pyrimidin werden in 8 ml, 10 Gew./Vol.-% Salzsäure enthaltendem Äthanol 1 h lang unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wird auf 30 ml Wasser gegossen, ihr pH-Wert wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung auf 7 eingestellt. Die wässrige Lösung wird mit 3 X 20 ml Benzol ausgeschüt- 50 telt. Die vereinigte Benzolphase wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie [Kie-selgel-PF (254-366)] gereinigt.

Man erhält 0,4 g (65 %) 3-(Äthoxycarbonyl-methyl)-9- 55

(äthoxy-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py-rido[l ,2-a]pyrimidin.

Analyse C16H2->Ni04 ber.: C 62,72 H 7,24 N 9,14%

gef.: C 62,51 H 7,11 N 9,36 % 60

Beispiel 108

0,45 g 3-Phenyl-9-(chlor-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin und 0,12 g Ammonium- 65 rhodanid werden in 6 ml auf Kaliumcarbonat getrocknetem Azeton 1 h lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf 20 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält 0,44 g (93 %) 3-Phenyl-6-methyl-4-oxo-9-(thiocy-anato-methylen)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 124° C. Analyse C^H^^OS ber.: C 66,00 H 4,89 N 13,58 S 10,36%

gef.: C 65,48 H 4,89 N 13,23 S 10,24%

Beispiel 109

5,0 mMole 3-Cyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridof 1,2-a]pyrimidin werden in 10 ml Dichloräthan gelöst. Zur Lösung werden 1,3 g N-Methyl-formanilid und 1,5 g Phosphortrichloridoxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei Zimmertemperatur und 30 min beim Siedepunkt unter Rückfluss gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf 10 g Eis gegossen und der pH-Wert der Lösung wird mit 20 Gew./ Vol.-% Natriumcarbonatlösung auf neutral eingestellt. Die organische und wässrige Phase werden getrennt und der wässrige Teil wird mit 2 x 10 ml Dichloräthan ausgeschüttelt. Die vereinigte Dichloräthanlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet. Nach Filtrieren wird abdestilliert und durch den Rückstand mit Äthanol durchdestilliert. Er wird aus 5 ml Äthylazetat und 15 ml Diäthyläther kristallisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gekühlt, gefiltert und mit Äthylazetat gewaschen.

Man erhält 1,25 g (82 % ) 3-Cyano-6-methyl-9-(N-methyl-aniIi-no-methylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-din. Nach Umkristallisierung aus Äthylazetat schmilzt es bei 161-163°C.

Analyse Ci8HI8N40 ber.: C 70,57 H 5,92 N 18,29%

gef.: C 70,53 H 6,03 N 18,03%

Beispiel 110

50 mMole 3-(Methoxycarbonyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden in70 ml Dichloräthan mit 7,3 gN,N-Dimethyl-formamid und 15,3 g Phosphortrichloridoxid 30 min bei Zimmertemperatur und 60 min unter Rückfluss gerührt. Da abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf 150 g Eis gegossen und der pH-Wert wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung auf neutral eingestellt. Die zwei Phasen werden getrennt und dann wird der wässrige Teil mit 2 x 75 ml Dichloräthan ausgeschüttelt. Die vereinigte organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und dann eingeengt. Durch den Rückstand wird Äthylazetat durchdestilliert, dann wird er aus 30 ml Äthanol kristallisiert.

Man erhält 7,8 g (70 %) 3-(Methoxycarbonyl)-6-methyl-9-(dimethyl-amino-methylen) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahy dro-4H-pyri-do[l ,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 180°C.

Analyse C14H19N3O3 ber.: C 60,03 H 6,91 N 15,17%

gef.: C 60,30 H 7,10 N 14,96%

Beispiel III

10 mMole 3-(Methoxycarbonyl)-6-methyl-9-(dimethyl-amino-methylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin werden in 20 ml 0,5n Salzsäurelösung 2 h lang bei Zimmertemperatur, dann 1 h lang bei 50° C gerührt. Die Suspension wird auf 5°C gekühlt, dann gefiltert und mit Wasser gewaschen.

Man erhält 1,85 g (74%) 9-Formyl-3-(methoxycarbonyl)-6-methyl-4-oxo-l ,6,7,8-tetrahy dro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 155° C. Analyse CpHi4N->04 ber.: C 57,59 H 5,64 N 11,19%

gef.: C 57,20 H 5,51 N 10,99%

Beispiel 112

5,0 mMole 6,8-Dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-

23

641179

do[l ,2-a]pyrimidin-3-carboxamid werden in 3,15 g Dimethylformamid gelöst. Zum Reaktionsgemisch werden 1,5 g Phosphortrichloridoxid bei 20°C zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 2 h lang gerührt. Nachher wird das Reaktionsgemisch, dessen pH-Wert mit 20 Gew./Vol.-cc Natriumcarbonatlösung auf neutral eingestellt wird, auf 15 g Eis gegossen .Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlung gefiltert und mit Wasser gewaschen.

Man erhält 1 g (78 %) 3-Cyano-6,8-dimethyl-9-(dimethyl-ami-no-methylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-din. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 133-135°C.

Analyse C14Hi8N40 ber.: C 65,09 H 7,02 N 21,69%

gef.: C 65,28 H 7,13 N 21,56%

thylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]py-rimidiniumchlorid wird gefiltert und mit wasserfreiem Benzol gewaschen. Das Salz wird im Vakuum neben CaCl2 getrocknet. Nachher wird das Salz in 15 mal grösserer Menge vom wasserfrei-5 en Benzol suspendiert und eine äquivalente Menge vom Triäthyl-amin wird zur Suspension zugegeben. Das ausgeschiedene Triä-thyl-ammonium-chlorid wird gefiltert, die Mutterlauge wird eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Diäthyläther gerieben und der kristallinische Stoff nach Kühlung gefiltert.

io Man erhält 1,81 g (61 %) 3-(Äthoxymethylen-methyl)-9-(chlor-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin. Es schmilzt bei 51-53°C.

Analyse C14HX7N2O3CI ber.: C 56,66 H 5,77 N 9,44 Cl 11,95%

15 gef.: C 56,15 H 5,65 N 9,33 Cl 11,58 %

25

Beispiel 113

1,94 mMole 3-Cyano-6,8-dimethyl-9-(dimethyl-amino-methy-len)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden in 4 ml 0,5n Salzsäurelösung 1 h bei Zimmertemperatur und20 1 h lang bei 50° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert und mit Wasser gewaschen.

Man erhält0,42 g (93,8 %) 3-Cyano-9-formyl-6,8-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 139-140° C.

Analyse CpHl3N30i ber.: C 62,33 H 5,67 N 18,17%

gef.: C 62,13 H 5,67 N 18,07%

6 30

Beispiel 114

5,0 mMole 3-Cyano-9-formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahy-dro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin und 0,36 g n-Butylamin werden in 10 ml Äthanol 3 h lang unter Rückfluss gekocht. Nachher wird 35 das Reaktionsgemisch 12 h lang bei —10° C stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert und mit Äthanol gewaschen.

Man erhält0,77 g (57 %) 9-(n-Butyl-amino-methylen)-3-cy-ano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-40 din. Nach Umkristallisierung aus Äthylazetat schmilzt es bei 142° C.

Analyse C15H-,0N4O ber.: C 66,15 H 7,40 N 20,57%

gef.: C 65,88 H 7,43 N 20,35% «

Beispiel 115

5,0 mMole 3-Cyano-9-(äthoxy-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden in 15 ml Äthanol mit 0,37 g Diäthylamin 2 h lang unter Rückfluss gekocht.50 Das Reaktionsgemisch wird 12 h lang bei —10° C stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert und mit Äthanol gewaschen.

Man erhält 1,25 g (91 %) 3-Cyano-9-(diäthyl-amino-methy-len)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-55 din. Nach Umkristallisierung aus Äthylazetat schmilzt es bei 145°C.

Analyse ClsII-.0N4O ber.: C 66,15 H 7,40 N 20,57%

gef.: C 65,80 H 7,53 N 20,42% 60

Beispiel 116

10,0 mMole 3-(Äthoxycarbonyl-methyl)-9-formyl-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden in 15 ml Benzol suspendiert, dann werden 5 ml, mit Benzol verdünntes Thionylchlorid zum Reaktionsgemisch hinzugetropft. Nachher wird es 2 h lang bei 50-55° C gerührt, dann auf 5-10° C abgekühlt. Das ausgeschiedene 3-(Äthoxymethylen-methyl)-9-(chlor-me-

65

Beispiel 117

Auf die im Beispiel 116 beschriebene Weise erhält man vom 10,0mMole9-Formyl-3,6-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin (als Ausgangsstoff genommen) 1,5 g (67 %) 9-(Chlor-methylen)-3,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy-dro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, welches bei 63°C schmilzt. Analyse C11H13N2OCI ber.: C 58,80 H 5,83 N 12,47 Cl 15,78%

gef.: C 58,77 H 5,92 N 12,41 Cl 15,42%

Beispiel 118

0,5g3-Äthoxycarbonyl-9-(chlor-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinwerdenin5ml auf Kaliumcarbonat getrocknetem Azeton gelöst. Dann werden 0,51 g Ammoniumrhodanid zum Reaktionsgemisch zugegeben. Es wird dann 2 h lang bei -3—1-5° C gerührt und nachher auf 20 ml Wasser gegossen. Der ausgeschiedene kristallinische Stoff wird nach Kühlung gefiltert und mit Wasser gewaschen.

Man erhält 0,45 g (83 %) 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-9-(thiocyanato-methyIen)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]py-rimidin, welches bei 108°C schmilzt.

Analyse Ci4Hi5N303S ber.: C 55,07 H 4,95 N 13,76 S 10,50%

gef.: C 55,15 H 4,89 N 13,69 S 10,61 %

Beispiel 119

Auf die im Beispiel 118 beschriebene Weise erhält man von 5,9 mMole 9-(Chlor-methylen)-3,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy-dro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin (als Ausgangsstoff genommen) mit 0,46 g Ammoniumrhodanid 0,92 g (74 %) 3,6-Dimethyl-9-(thiocyanato-methylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin, welches bei 108°C schmilzt.

Analyse Ci2H13N3OS ber.: C 58,28 H 5,30 N 16,99 S 12,97%

gef.: C 58,90 H 5,58 N 16,86 S 12,79%

Beispiel 120

Auf die im Beispiel 118 beschriebene Weise erhält man von 5,0 mMole 3-(Äthoxycarbonyl-methyl)-9-(chlor-methylen)-6-me-thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinund von 0,46 g Ammoniumrhodanid 0,97 g (61 %) 3-(Äthoxycarbo-nyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-9-(thiocyanato-methylen)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin, welches bei 98° C schmilzt.

Analyse Q5H17N3O3S ber.: C 56,41 H 5,37 N 13,16 S 10,04%

gef.: C 56,07 H 5,45 N 13,22 S 10,05%

Beispiel 121

5,0 mMole 3-Äthyl-2,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden in 3,65 g Dimethylformamid

641179 24

gelöst. Zum Reaktionsgemisch werden 1,5 g Phosphortrichloridoxid bei 15-20° C zugeführt. Es wird 1 h bei Zimmertemperatur, 1 h bei 55-60° C und eine halbe Stunde lang bei 90° C gerührt. D as entstandene 3-Äthy 1-9- [ (dimethyl-imino)-methyl] -2,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinsalz wird 5 ohne Isolierung auf die folgende Weise in 3-Äthyl-9-formyl-2,6-dimethyl-4-oxo-l ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin hydrolysiert: das gekühlte Reaktionsgemisch wird auf 15 g Eis gegossen und der pH-Wert der Lösung wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung zwischen 6-6,5 eingestellt. Die ausge- 10 schiedenen Kristalle werden gefiltert und mit Wasser gewaschen.

Man erhält 0,85 g (72,5 %) kristallinischen Stoff, der nach Umkristallisierung aus Äthylazetat bei 114-116°C schmilzt. Analyse C^HigNjO-.

ber.: C 66,60 H 7,86 N 11,86% is gef.: C 66,64 H 7,74 N 11,96%

Beispiel 122

3,8 mMole 2-Phenyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden in 3 g Dimethylformamid suspen- 20 diert. Zum Reaktionsgemisch werden 1,5 g Phosphortrichloridoxid bei 15-20° C hinzugetropft. Dann wird es 30 min bei Zimmertemperatur und 2 h lang bei 55-60° C gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird auf 15 g Eis gegossen und der pH-Wert 25 der Lösung wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung auf 1 eingestellt. Der ausgeschiedene kristallinische Stoff wird gefiltert und mit Wasser gewaschen.

Man erhält 1,1 g (89,4 %) 2-Phenyl-3-formyl-6-methyl-9-(di-methyl-amino-methylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 205° C.

Analyse Q9H21N3O2 ber.: C 70,34 H 6,52 N 12,95%

gef.: C 69,85 H 6,67 N 13,08%

0 35

Beispiel 123

1,5 mMole 7-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy-dro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden in 5 ml Dichloräthan mit 0,22 g Dimethylformamid und 0,46 g Phosphortrichloridoxid 1 h lang unter Rückfluss gekocht. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird auf 5 g Eis gegossen und der pH-Wert wird mit 20 Gew./ Vol.-% Natriumcarbonatlösung auf 7 eingestellt. Die zwei Phasen werden getrennt und der wässrige Teil wird mit 2 x 5 ml Dichloräthan ausgeschüttelt. Die vereinigte organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das restliche 9-(Dimethylamino-methylen)-7-äthoxycarbonyl-3-phenvl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy-dro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin wird ohne Isolierung auf die folgende Weise weiterbehandelt: es wird 3 h lang bei Zimmertemperatur in 3 ml 0,5n Salzsäurelösung gerührt. Der ausgeschiede- 50 ne kristallinische Stoff wird gefiltert und mit Wasser gewaschen.

Man erhält0,3 g (61 %) 7-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-9-formyl-4-oxo-l ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 146° C.

Analyse Ci8Hi8N204 55

ber.: C 66,25 H 5,56 N 8,58%

gef.: C 66,80 H 5,63 N 8,48%

Beispiel 124

60

5,0 mMole 6-Methyl-4-oxo-2-piperidyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin werden in 3,65 g Dimethylformamid gelöst. Zum Reaktionsgemisch werden 1,5 g Phosphortrichloridoxid bei 15-20° C zugeführt. Es wird 6 h lang bei Zimmertempe-raturgerührtunddannauf20gEisgegossen. DerpH-Wertder Lösung wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung auf 6-6,5 eingestellt. Die neutrale Lösung wird mit 2x30 ml Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigte Benzolphase wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Durch den Rückstand wird Athylazetat durchdestilliert. Der ölige Stoff wird mit Petroläther gerieben.

Man erhält 0,6 g (43 % ) 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-2-pyperidyl-

1.6.7.8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 206-207° C.

Analyse C15H21N3O2

ber.: C 65,43 H 7,69 N 15,26%

gef.: C 64,84 H 7,74 N 15,40%

Beispiel 125

10,0 mMole 3-(Äthoxycarbonyl-äthyl)-6-methyl-4-oxo-

6.7.8.9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin werden in 7,3 g Dimethylformamid gelöst. Zum Reaktionsgemisch werden 3,1g Phosphortrichloridoxid bei 20° C hinzugetropft. Nachher wird es

1 h bei Zimmertemperatur und 2 h lang bei 60° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann auf 30 g Eis gegossen . Der pH-Wert des wässrigen Reaktionsgemisches wird mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung auf neutral eingestellt. Der ausgeschiedene kristallinische Stoff wird nach Kühlung gefiltert und mit Wasser gewaschen.

Man erhält 2,2 g (79 %) 3-(Äthoxycarbonyl-äthyl)-9-formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 112°C. Analyse C14H1gN40 ber.: C 61,63 H 6,90 N 9,58%

gef.: C 61,62 H 7,02 N 9,51%

Beispiel 126

Auf die im Beispiel 114 beschriebene Weise erhält man von 5,0 mMole 3-Cyano-9-formyl-6-methyl-4-oxo-l ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin und von 0,51 g Phenylhydrazin 1,25 g (81 %) 3-Cyano-9-(2'-phenyl-hydrazino-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, welches aus Äthanol kristallisiert wird und bei 188°C schmilzt.

Analyse Ci7HigN50 ber.: C 66,22 H 5,88 N 22,71%

gef.: C 66,40 H 5,78 N 22,82%

Beispiel 127

Auf die im Beispiel 112 beschriebene Weise erhält man von 10,0 mMole (+)-3-Carboxy-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin [[a]2p = +116 ° (c = 2, Methanol)] 1,2 g (38 %) (—)-3-Carboxy-9-(dimethyl-amino-methylen)-6-me-thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin.Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 218° C. [a] d = —497 + 5 (c = 1, Methanol).

Beispiel 128

Auf die im Beispiel 113 beschriebene Weise erhält man von 2,1 mMole (—)-3-Carboxy-9-(dimethyl-amino-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin [[a] ^ = -497° ± 5 (c = 2, Methanol)] 0,35 g (71 %) (+)-9-Formyl-3-carboxy-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]py-rimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 168-170°C [cx]d = +5° (c = 1, Methanol).

Beispiel 129

1,26 g Dimethylsulphat und 0,75 g Dimethylformamid werden

2 h lang bei 80° C erwärmt. Zum so hergestellten Iminiumsalz werden 5,0 mMole 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinzugeführt. Das Reaktionsgemisch wird 4h lang bei 60° C gehalten. Dann wird es gekühlt und auf 15 g Eis gegossen, wobei der pH-Wert mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung auf 7 eingestellt wird. Die » wässrige Lösung wird mit 3 X10 ml Benzol ausgeschüttelt, mit Natriumsulphat getrocknet und das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Der ölige Rückstand wird durch Kieselgel-

dünnschichtchromatogramm gereinigt. Das getrennte 9-(Dime-thyl-amino-methylen)-3-äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin zeigt mit dem nach Beispiel 2 und 3 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 130

Auf die im Beispiel 109 beschriebene Weise erhält man von 10,0 mMole 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy-dro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, von 2,3 gN-Formyl-pyperidin und von 3,1g Phosphortrichloridoxid 3,25 g (98 %) 3-Âthoxycar-bonyl-9-(pyperidino-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy-dro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit dem nach Beispiel 67 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 131

10,0 mMole 3,6-Dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-

25 641 179

do[l,2-a]pyrimidin werden in 20 ml Dichloräthan gelöst. Mit 2,3 g N-Formyl-piperidin und 3,1g Phosphortrichloridoxid wird das Reaktionsgemisch 30 min bei Zimmertemperatur und 1 h lang unter Rückfluss gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch 5 wird auf 20 gEisgegossen, wobei der pH-Wert mit 20 Gew./Vol.-% Natriumcarbonatlösung auf 7 eingestellt wird. Die zwei Phasen werden getrennt und der wässrige Teil wird mit 2x 15 ml Dichloräthan ausgeschüttelt. Die vereinigte Dichloräthanlösung wird mit Natriumsulphat getrocknet, dann wird das Lösungsmit-10 tel entfernt. Das entstandene 3,6-Dimethyl-9-(piperidino-me-thylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin wird mit 15 ml Salzsäurelösung 1 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das ausgeschiedene kristallinische Produkt wird gefiltert und mit Wasser gewaschen.

15 Man erhält 1,1 g (53 %) 9-Formyl-3,6-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit dem nach Beispiel 26 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

m

Claims (31)

641179

1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl-Gruppe mit

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Bedeutung von n 0 ist.

2-6 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatom substituiertes Phenyl, mono- oder bizyklische Heteroaryl-Gruppe mit Stickstoffgehalt, Hydroxyl-, Aminothiocarbonyl-, Ami-nothiocarbonylamino- oder Phenylamino-Gruppe steht, für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder und R6 zusammen eine -(CH2)m-Gruppe bilden, wobei m 3 oder 4 darstellt, oder und R6 zusammen eine -(CH2)P-Gruppe bilden, wobei p 4 oder 5 darstellt,

ein vereinzeltes Elektronenpaar bedeutet, und Salze derselben.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel

R7

R4 i -R6

ist, oder c) wenn

R1

s R'

I^YvR5

r^5 B10

.b11

3

641179

. n ■

k<i ,0*»

\

OR

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Bedeutung von n 1 ist.

4

4 ©/■ R16

rs*NVk16

. ©

Ia

Ib

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Bedeutung von R und R1 Wasserstoff ist.

4 darstellt,

n 0, 1 oder 2 bedeutet, ferner a) wenn

R1

R

R'

R

R

Ii

R4

Y

Y

rs

Wasserstoff bedeutet und gleichzeitig R9 und R10 sowie R8 und R7 zusammen einen Bindestrich bilden, für Wasserstoff oder Phenyl steht,

ein Sauerstoffatom bedeutet, wobei R5 und R6 ein vereinzeltes Elektronenpaar bedeuten, oder ein Stickstoffatom bedeutet und für gegebenenfalls durch Hydroxyl, Carboxyl, oder Alkoxycarbonyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkyl-Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfals durch eine oder mehrere Nitro-, Alkyl- mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl-Gruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen substituiertes Phenyl , mono-oder bizyklische Heteroaryl-Gruppe mit Stickstoffgehalt, Hydroxyl-, Aminothiocarbonyl-, Aminothiocarbonylami-no- oder Phenylamino-Gruppe steht,

für ein vereinzeltes Elektronenpaar, Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, wobei in den beiden letzten Fällen ein Anion mit dem Stickstoffatom von positiver Ladung ein Salz bildet, oder und R6 zusammen eine -(CH2)P-Gruppe bilden, wobei 4 oder 5 darstellt und ein Halogenid-Ion mit dem Stickstoffatom von positiver Ladung ein Salz bildet, oder b) wenn

Ry Wasserstoff bedeutet und gleichzeitig R8 und R7 sowie R10 und R11 zusammen einen Bindestrich bilden, die Bedeutung von R4, R5, R6 und Y dieselbe wie unter Punkt a) angegeben

Y R6 R5

Y R5

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit l-4Kohlenstoffatomen bedeuten.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib und Ic sowie Salzen derselben

R1

R'

R-

R

45

50

55

60

65

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methode al) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Methode al) einen inerten, halogenierten Kohlenwasserstoff verwendet.

9. Verfahrennach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als inerten, halogenierten Kohlenwasserstoff bei der Methode al) Dichlormethan oder Dichloräthan verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methode a2) zwischen 20 und 200° C, vorzugsweise zwischen 60 und 160° C durchgeführt.

10

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methode a2) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.

11-

worin die Bedeutung von R4 und R17 wie oben angegeben ist, oder

IO a4) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib mit einem io Amin der allgemeinen Formel worin

R4 Wasserstoff oder Phenyl darstellt,

R15 für gegebenenfals durch Hydroxyl-, Carboxyl-oder Alkoxy- 15 carbonyl-Gruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Nitro-, Alkyl-, mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen und/oder durch Halogen substituierte Phenyl-Gruppe oder 20 mono- oder bizyklische Heteroaryl-Gruppe mit Stickstoffgehalt steht,

R16 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder

R4 und R16 zusammen eine -(CH2)m-Gruppe bilden, worin m 3

oder 4 bedeutet, oder R15 und R16 zusammen eine -(CH2)P-Gruppe bilden, worin p 4

oder 5 bedeutet,

R17 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

A ein Anion bedeutet und worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, Z, nund der gestrichelten Linie wie im Anspruch 1 angegeben ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel

« 35

HN

/r

<r

12. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II und den Orthocarbonsäure-trialkylester der allgemeinen Formel V bei der Methode a3) in Gegenwart von Säureanhydrid und gegebenenfalls von Lewis-Säure miteinander reagieren lässt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureanhydrid Essigsäureanhydrid oder Propion-säureanhydrid verwendet.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man für 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II 0,9-10,0 mMole Orthocarbonsäure-trialkyl-

641179

15. Verfahrennach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion zwischen 50 und 200° C durchführt. 5

15

worin R

Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen darstellt, Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder und R1 zusammen eine -(CH=CH)2-Gruppe bilden, die an zwei, im Ring nebeneinander stehenden Kohlenstoffatomen gebunden ist, wobei die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine weitere C-C-Bindung bedeutet,

für Wasserstoff, Halogen, Phenyl, Methyl oder gesättigten monozyklischen heterozyklischen Rest mit 5-6 Atomen steht,

für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Alkanoyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Car-boxyalkyl, Alkoxycarbonyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl, Cyano, Carbamoyl, durch Alkyl oder Alkanoyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiertes Carbamoyl, den Rest -CONHNH2 oder -CO-NH-N=C(R12,R13)-Gruppe steht, worin R12 und R13 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen, oder R2 und R3 zusammen eine -(CH2)4-Gruppe bilden, worin 13 oder

16. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II, den Orthocar-bonsäure-trialkylester der allgemeinen Formel V und das Amin der allgemeinen Formel VI bei der Methode a4) in Gegenwart einer Lewis-Säure miteinander reagieren lässt. 10

16

VI

17. Verfahrennach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,

dass man die Reaktion zwischen 30 und 200° C durchführt.

18. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methode a5) zwischen 80 und 300° C durchführt.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, is dass man für 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II 0,9-3,0 Mole Amidin der allgemeinen Formel VII verwendet.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion ohne Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt. 20

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 20, zur Herstellung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib und Ic, worin die Bedeutung von n 0 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen der allgemeinen Formel II nimmt, worin die Bedeutung von n 0 ist.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 20 zur Herstellung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib und Ic, worin die Bedeutung von n die ganze Zahl 1 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen der allgemeinen Formel II nimmt, worin die Bedeutung von 30 n die ganze Zahl 1 ist.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 22 zur Herstellung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib und Ic, worin Rund R1 Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen der 35 allgemeinen Formel II nimmt, worin R und R1 Wasserstoff bedeuten.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 22 zur Herstellung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib und Ic, worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und 40 R1 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen der allgemeinen Formel II nimmt, worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und

R1 für Wasserstoff steht.

25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemei- 45 nen Formel Ia, deren Symbole im Anspruch 6 definiert sind, und Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imi-niumsalz der allgemeinen Formel III, dessen Symbole im Anspruch 6 definiert sind, bildet, und zwar durch Umsetzung vom entsprechenden Säureamid entweder mit einem Säurehalogenid 50 oder mit einem entsprechenden Ester, und im Reaktionsgemisch mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II, deren Symbole im Anspruch 6 definiert sind, in situ umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel Ia in ein Salz umwandelt oder aus ihrem Salz freisetzt. 55

25

ester der allgemeinen Formel V und 5-100 Mole Säureanhydrid verwendet.

25

25

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet,

dass man bei der in situ Bildung der verwendeten Iminiumsalze der Formel III, worin X ein Halogenatom bedeutet, anorganische Säurehalogenide verwendet.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, 60 dass man als Säurehalogenid bei der in situ Bildung der Iminiumsalze der allgemeinen Formel III, worin X ein Chloratom und A ein Chloratom oder eine P02Cl2-Gruppe bedeuten, Phosgen oder Phosphortrichloridoxid verwendet.

28. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, 65 dass man als Ester bei der in situ Bildung der Iminiumsalze der allgemeinen Formel III, worin X für Alkoxy- mit 1-4 Kohlenstoffatomen und A für die B-S04-Gruppe steht, worin B Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen enthaltendes Dialkylsulphat verwendet.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionen zwischen —10 und 200°C, vorzugsweise zwischen 0 und 100°C durchführt.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit der Verbindung der Formel II im Überschuss vom, bei der Bildung des Iminiumsalzes der Formel III verwendeten Säureamid als Lösungsmittel durchführt.

30

worin die Bedeutung von R15 und R16 wie oben angegeben ist und mit einem Ortocarbonsäure-trialkylester der allgemeinen Formel

R - doR» v worin die Bedeutung von R4 und R17 wie oben angegeben ist, oder a5) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib mit einem Amidin der allgemeinen Formel

Bs

\ M

VII

II 40

worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, Z n und der gestrichelten Linie wie oben angegeben ist al) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia mit einem 45 Imminium-Salz der allgemeinen Formel jjI*1/ ^ ~~ C

a

0

50

III

worin X Halogen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Bedeutung von R4, R15, R16 und A wie oben angegeben ist, oder 55

a2) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib mit einem Diazetal der allgemeinen Formel ft4fv />«'•*

fsl-c -OP.'T

60

IV

worin die Bedeutung von R4, R15, R16 und R17 wie oben angege- 65 ben ist, oder a3) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic mit einem Orthocarbonsäure-trialkylester der allgemeinen Formel worin die Bedeutung von R4, R15 und R16 wie oben angegeben ist und R18 Phenyl bedeutet, umgesetzt wird und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib oder Ic in ein Salz umgewandelt oder aus ihrem Salz freigesetzt wird.

30

35

40

R1

R5 P

und R9 sowie Rlu und Ru zusammen einen Bindestrich bilden,

für Wasserstoff oder Phenyl steht, der Rest Y (R5, R6, R7) ein Halogenatom bedeutet, oder Y ein Sauerstoffatom bedeutet,

R6 und R7 für ein vereinzeltes Elektronenpaar stehen,

R5 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder ein Schwefelatom bedeutet,

und R7 für ein vereinzeltes Elektronenpaar stehen, die Cyano-Gruppe bedeutet, oder ein Stickstoffatom bedeutet,

für gegebenenfalls durch Hydroxyl-, Carboxyl- oder Alko-xycarbonyl-Gruppe substituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Nitro-, Alkyl mit

31. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung der Substituenten wie im Anspruch 1 angegeben ist, oder einem Salz der Verbindung der Formel I als Wirkstoff, vermischt mit inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen.