CH640531A5

CH640531A5 - Alpha-2-pyridyl-2,8-bis-(trifluoromethyl)-4-quinolinemethanol

Info

Publication number: CH640531A5
Application number: CH301282A
Authority: CH
Inventors: Guenter Grethe; Toomas Mitt
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-02-17
Filing date: 1982-05-14
Publication date: 1984-01-13
Also published as: IT1158450B; NL7801787A; AT358044B; IT7820331A0; FR2381044B1; ATA113378A; FR2381044A1; JPS53103478A; CH640530A5; BE864002A; JPS6257631B2; DE2806909A1; GB1594282A; DE2806909C2

Abstract

alpha -2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluoromethyl)-4-quinolinemethanol, its preparation by reacting 2,8-bis-(trifluoromethyl)-4-bromoquinoline with n-butyllithium and reacting the resulting 2,8-bis-(trifluoromethyl)-4-quinolyllithium with pyridine-2-aldehyde. The compound is an intermediate in the preparation of mefloquine.

Description

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2 2nd

PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS

1. a-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolin-me-thanol. 1. a-2-pyridyl-2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinoline-methanol.

2. Verfahren zur Herstellung von a-2-Pyridyl-2,8-bis-(tri-fluormethyl)-4-chinolinmethanol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin mit n-Butyllithium umsetzt und das entstandene 2,8-Bis-(trifluor- 2. Process for the preparation of a-2-pyridyl-2,8-bis (tri-fluoromethyl) -4-quinoline methanol, characterized in that 2,8-bis (trifluoromethyl) -4-bromoquinoline with n-butyllithium and the resulting 2,8-bis (trifluoro-

methyl)-4-chinolyllithium mit Pyridin-2-aldehyd zur Reaktion bringt. methyl) -4-quinolyllithium with pyridine-2-aldehyde to react.

3. Verwendung von a-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol zur Herstellung von Mefloquin oder einem s seiner physiologisch verträglichen Salze durch Hydrierung mit 3 Moläquivalenten Wasserstoff. 3. Use of a-2-pyridyl-2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinoline-methanol for the preparation of mefloquine or one of its physiologically tolerable salts by hydrogenation with 3 molar equivalents of hydrogen.

Mefloquin, erythro-a-2-PiperidyI-2,8-bis-(trifluormethyl)- Ohnmacht et al., J. Med. Chem. 14,926 (1971)]. 4-chinolinmethanol (I), eine bekannte Verbindung, die zur Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Zwischenpro- Mefloquine, erythro-a-2-piperidyl-2,8-bis (trifluoromethyl) - Ohnmacht et al., J. Med. Chem. 14,926 (1971)]. 4-quinoline-methanol (I), a known compound which belongs to the The present invention relates to a new intermediate

Behandlung der Malaria verwendet werden kann, wurde dukt zur Herstellung von Mefloquin, nämlich das bisher in einer 6-stufigen Synthese aus 2-Trifluormethylanilin a-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol der über 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin hergestellt [C.J. is Formel ii Treatment of malaria has been used to produce mefloquine, namely that previously in a 6-step synthesis from 2-trifluoromethylaniline a-2-pyridyl-2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinoline methanol of over 2, 8-bis (trifluoromethyl) -4-bromoquinoline prepared [CJ is formula ii

Das neue Verfahren zur Herstellung von Mefloquin, in dem die Verbindung II ein Zwischenprodukt darstellt, ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-brom-chinolin (IV) mit n-Butyllithium umsetzt, das entstandene 2,8-Bis-(trifluormethyl-4-chinolyllithium (III) mit Pyridin-2-aldehyd zur Reaktion bringt und das erhaltene a-2-Pyridyl- The new process for the preparation of mefloquine, in which the compound II is an intermediate, is characterized in that 2,8-bis (trifluoromethyl) -4-bromo-quinoline (IV) is reacted with n-butyllithium, the resulting 2nd , 8-bis (trifluoromethyl-4-quinolyllithium (III) with pyridine-2-aldehyde to react and the resulting a-2-pyridyl

2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol (II) mit 3 Moläquivalenten Wasserstoff hydriert. 2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinoline methanol (II) hydrogenated with 3 molar equivalents of hydrogen.

40 Die einzelnen Reaktionen dieses Verfahrens wie auch die Herstellung des Ausgangsmaterials IV aus 2-(Trifluor-methyl)-anilin gemäss Ohnmacht et al. sind in der folgenden Übersicht schematisch dargestellt. 40 The individual reactions of this process as well as the preparation of the starting material IV from 2- (trifluoromethyl) aniline according to Ohnmacht et al. are shown schematically in the following overview.

Reaktionsschema oh o:c2h5 Reaction scheme oh o: c2h5

oTö oTö

Cfv, Cfv,

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Reaktionsschema (Fortsetzung) Reaction scheme (continued)

n-C4H!>Li n-C4H!> Li

IV IV

cho cho

O O O O

3Hz 3Hz

Während in dem Verfahren nach Ohnmacht et al. die Verbindung IV, 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin, mit n-Butyllithium behandelt und das erhaltene 4-Lithiumderivat zum 4-Carboxyderivat carboxyliert wurde, welches vor der Hydrierung mit 2-Lithiumpyridyl umgesetzt wurde, wird gemäss dem vorstehend skizzierten Verfahren die Verbindung IV mit n-Butyllithium zu 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-lithiumchinolin umgesetzt, das dann, gegebenenfalls in situ, mit Pyridin-2-aldehyd zur Reaktion gebracht wird. Diese Reaktionssequenz wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur, in einem Bereich von etwa -30°C bis etwa -70°C, insbesondere bei -70°C oder darunter, je nach Lösungsmittel, durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen in Frage Äther, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, oder Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, sowie Gemische davon. In einer bevor- 65 zugten Ausführungsform kann die Reaktion in Diäthyläther/ n-Hexan (1:1, v/v) durchgeführt werden. Das ct-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol (II) kann aus While in the Ohnmacht et al. the compound IV, 2,8-bis- (trifluoromethyl) -4-bromoquinoline, treated with n-butyllithium and the 4-lithium derivative obtained was carboxylated to the 4-carboxy derivative, which was reacted with 2-lithium pyridyl before the hydrogenation, according to the The method outlined above reacted the compound IV with n-butyllithium to give 2,8-bis (trifluoromethyl) -4-lithium quinoline, which is then reacted, if appropriate in situ, with pyridine-2-aldehyde. This reaction sequence is preferably carried out at a low temperature, in a range from about -30 ° C. to about -70 ° C., in particular at -70 ° C. or below, depending on the solvent. Suitable solvents are ether, such as tetrahydrofuran or diethyl ether, or hydrocarbons, such as hexane, and mixtures thereof. In a preferred embodiment, the reaction can be carried out in diethyl ether / n-hexane (1: 1, v / v). The ct-2-pyridyl-2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinoline methanol (II) can be made from

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dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise, z.B. durch Kristallisation, gewonnen werden. the reaction mixture in a manner known per se, e.g. by crystallization.

In letzter Stufe wird das erfindungsgemässe a-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol mit 3 Moläquivalenten Wasserstoff zu erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(triflu-ormethyl)-4-chinolinmethanol (I) hydriert. Die Hydrierung kann in einem Alkanol, wie Äthanol, enthaltend 1% einer konzentrierten starken Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, über einem üblicherweise bei derartigen Hydrierungen verwendbaren Katalysator, wie einem Platinkatalysator, vorzugsweise bei Raumtemperatur erfolgen. Der Druck, unter dem die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht entscheidend; bevorzugt ist Normaldruck. In the last stage, the a-2-pyridyl-2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinoline methanol according to the invention is converted into erythro-a-2-piperidyl-2,8-bis (trifluoromethyl) with 3 molar equivalents of hydrogen. 4-Quinoline methanol (I) hydrogenated. The hydrogenation can be carried out in an alkanol, such as ethanol, containing 1% of a concentrated strong acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid, over a catalyst which can usually be used in such hydrogenations, such as a platinum catalyst, preferably at room temperature. The pressure at which the reaction is carried out is not critical; normal pressure is preferred.

Es muss daraufhingewiesen werden, dass die Hydrierung nicht auf der Stufe der Verbindung I stehen bleibt, sondern dass weitere Hydrierung mit überschüssigem Wasserstoff zu Derivaten von Verbindungen der Formel I führt, d.h. zu Verbindungen, in denen der Chinolinring teilweise oder ganz It must be pointed out that the hydrogenation does not remain at the stage of the compound I, but that further hydrogenation with excess hydrogen leads to derivatives of compounds of the formula I, i.e. to compounds in which the quinoline ring is partially or wholly

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4 4th

hydriert ist. Die Wasserstoffaufnahme muss daher während sation des weissen Rückstandes aus 1,5 ml Benzol lieferte der gesamten Reaktion sorgfältig beobachtet und die Umset- 150 mg (68,5%) erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluor-zung gestoppt werden, wenn die theoretisch notwendige methyl)-4-chinolinmethanol, Schmelzpunkt 174-176°C. is hydrated. Hydrogen uptake must therefore be carefully observed during sation of the white residue from 1.5 ml of benzene. The reaction- 150 mg (68.5%) erythro-a-2-piperidyl-2,8-bis- (trifluoro- Tung be stopped when the theoretically necessary methyl) -4-quinoline methanol, melting point 174-176 ° C.

Menge Wasserstoff, d.h. 3 Moläquivalente, aufgenommen Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen erhalten: Amount of hydrogen, i.e. 3 molar equivalents, taken up The starting material was obtained as follows:

worden ist. s has been. s

Je nach der bei der Hydrierung verwendeten Säure wird die Zu einem Gemisch aus 73,6 g 4,4,4-Trifluoracetessigsäure-Verbindung I in Form eines Salzes erhalten, beispielsweise äthylester in 400 ml Polyphosphorsäure wurden unter als Hydrochlorid. Die Isolierung des Salzes, die Überführung Rühren bei 100°C langsam 64,4 g 2-Trifluormethylanilin in die freie Base und die Reinigung können in an sich gegeben. Das Gemisch wurde unter ständigem Rühren bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch io zunächst 1 Vi Stunden auf 140-150°C erwärmt, über Nacht Kristallisation, Chromatographie und Behandlung mit einer bei Raumtemperatur gehalten und dann auf 1200 g Eis Base, z.B. mit Natriummethoxid in methanolischer Lösung. gegossen. Es wurde kräftig gerührt, bis das Eis geschmolzen Depending on the acid used in the hydrogenation, a mixture of 73.6 g of 4,4,4-trifluoroacetoacetic acid compound I is obtained in the form of a salt, for example ethyl ester in 400 ml of polyphosphoric acid was used as the hydrochloride. The isolation of the salt, the conversion, stirring at 100 ° C., slowly 64.4 g of 2-trifluoromethylaniline into the free base and the purification in itself. The mixture was carried out with constant stirring in a known manner, for example by first heating to 140-150 ° C for 1 Vi hours, crystallization, chromatography and treatment overnight with one kept at room temperature and then on 1200 g of ice base, e.g. with sodium methoxide in methanolic solution. poured. It was stirred vigorously until the ice melted

Das erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis~(trifluormethyl)-4- war. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration chinolinmethanol ist sehr wirksam gegen Plasmodium abgetrennt und in 21 Chloroform gelöst. Die organische berghei an Mäusen und gegen Plasmodium falciparum an is Phase wurde mit 11 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Aotus- Affen. Am Menschen ist die Verbindung sehr wirksam Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem gegen chloroquinsensible Stämme von Plasmodium falci- Druck soweit eingeengt, bis Kristallisation begann. Das kri-parum [Tremmhoolm et al., Science 190,792 (1975)]. stalline Material wurde abfiltriert und lieferte 67,14 g (60%) The erythro-a-2-piperidyl-2,8-bis ~ (trifluoromethyl) -4- was. The crystalline precipitate was separated by filtration from quinoline methanol and is very effective against Plasmodium and dissolved in 21 chloroform. The organic berghei on mice and against Plasmodium falciparum on phase was washed with 11 water, over anhydrous Aotus monkey. In humans, the compound is very effectively dried, filtered, and concentrated under reduced pressure against chloroquine-sensitive strains of Plasmodium falci until crystallization begins. The kri-parum [Tremmhoolm et al., Science 190, 792 (1975)]. stalline material was filtered off and gave 67.14 g (60%)

2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolinol, Schmelzpunkt Beispiel 1 20 129-131°C. Eine analytisch reine Probe des Chinolinols 2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinolinol, melting point Example 1 20 129-131 ° C. An analytically pure sample of quinolinol

Zu 400 ml trockenem Äther wurden 23,5 ml einer 2,04 M wurde durch Umkristallisation aus Chloroform erhalten; Lösung von n-Butyllithium in Hexan gegeben. Dieser Lösung Schmelzpunkt 130-131°C (weisse Nadeln). To 400 ml of dry ether, 23.5 ml of a 2.04 M was obtained by recrystallization from chloroform; Solution of n-butyllithium in hexane. This solution melting point 130-131 ° C (white needles).

wurde unter Rühren bei —70°C und unter Argon eine Lösung von 16,5 g 2,8-bis-(Trifluormethyl)-4-bromchinolin in 200 ml Einer auf 70°C erwärmten Suspension von 25,5 g 2,8-Bis-wasserfreiem Äther so zugegeben, dass die Temperatur nicht 25 (trifluormethyl)-4-chinolinol in 50 ml Phosphortribromid über -70°C stieg. Nach beendeter Zugabe wurde eine weitere wurden auf einmal 70 g (25 ml) Phosphoroxibromid zuge-Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt und dann setzt. Die Temperatur wurde auf 140°C erhöht. Das Gemisch langsam 5,35 g frisch destillierter Pyridin-2-aldehyd in 100 ml wurde 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, auf Raumwasserfreiem Äther zugesetzt. Es wurde nochmals eine temperatur abgekühlt und dann vorsichtig, unter starkem Stunde bei —70°C gerührt, mit 20 ml Wasser hydrolysiert und 30 Rühren, auf 1 Liter Eis gegossen. Weiteres Eis wurde, soweit auf Raumtemperatur erwärmt. Die organische Phase wurde notwendig, zugesetzt, bis die exotherme Reaktion beendet abgetrennt, zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über war. Die Lösung wurde dann mit 12 N Natriumhydroxid Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur alkalisch gemacht, unter nochmaligem Zusatz von Eis zwecks Trockene eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Kühlung. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und über Äther/Hexan lieferte 11,1g (62%) a-2-Pyridyl-2,8-bis-(triflu- 35 Nacht an der Luft getrocknet. Sublimation bei 50°C/0,2 mm ormethyl)-4-chinolinmethanol, Schmelzpunkt 135-139°C. lieferte 28,6 g (92%), 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-brom-Durch Sublimation eines Teiles der erhaltenen Substanz bei chinolin, Schmelzpunkt 57-58°C. 1 g dieses Materials wurde 135-140°C/0,1 mm konnte analytisch reines Material mit aus 95%igem Äthanol umkristallisiert und lieferte 0,7 g einem Schmelzpunkt von 139-141°C erhalten werden. 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin mit einem Schmelz- a solution of 16.5 g of 2,8-bis- (trifluoromethyl) -4-bromoquinoline in 200 ml of a suspension of 25.5 g of 2.8- heated to 70 ° C. was stirred at −70 ° C. and under argon. Bis-anhydrous ether added so that the temperature did not rise above -70 ° C to 25 (trifluoromethyl) -4-quinolinol in 50 ml phosphorus tribromide. After the addition had ended, a further 70 g (25 ml) of phosphorus oxibromide were stirred at the same temperature for an hour and then set. The temperature was raised to 140 ° C. The mixture slowly 5.35 g of freshly distilled pyridine-2-aldehyde in 100 ml was kept at this temperature for 4 hours, added on room water-free ether. A temperature was cooled again and then carefully, stirred under a strong hour at -70 ° C., hydrolyzed with 20 ml of water and stirred for 30 hours, poured onto 1 liter of ice. Additional ice was warmed to room temperature as far as possible. The organic phase was added until the exothermic reaction had ended, separated, washed twice with 100 ml of water, and was over. The solution was then dried with 12 N sodium hydroxide sodium sulfate and made alkaline under reduced pressure, with the addition of ice again to make it dry. Crystallization of the residue from cooling. The yellow precipitate was filtered off and 11.1 g (62%) of a-2-pyridyl-2,8-bis (triflu- 35 air-dried overnight over ether / hexane. Sublimation at 50 ° C./0.2 mm ormethyl) -4-quinoline methanol, melting point 135-139 ° C. gave 28.6 g (92%), 2,8-bis (trifluoromethyl) -4-bromo-by sublimation of part of the substance obtained with quinoline, melting point 57-58 ° C. 1 g of this material was 135-140 ° C / 0.1 mm analytically pure material was recrystallized with 95% ethanol and gave 0.7 g of a melting point of 139-141 ° C was obtained. 2,8-bis (trifluoromethyl) -4-bromoquinoline with a melting

Eine Lösung von 100 ml Äthanol und 10 ml konzentrierter 40 punkt von 59-60°C. A solution of 100 ml ethanol and 10 ml concentrated 40 point of 59-60 ° C.

Salzsäure, enthaltend 1 g Platinoxid, wurde bei Raumtemperatur und unter Normaldruck mit Wasserstoff gesättigt. Beispiel 2 Durch ein Septum wurde dann eine Lösung von 12,5 g In einem 601 Kessel wurde unter Argonatmosphäre und a-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol in gutem Rühren eine auf -70°C gekühlte Lösung von 61 Butyl-100 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter 45 lithium in 301 trockenem n-Hexan tropfenweise mit einer leicht erhöhtem Druck und Rühren bei Raumtemperatur so ebenfalls gekühlten Lösung von 1800 g 2,8-Bis-(trifluor-lange hydriert, bis 2340 ml Wasserstoff absorbiert worden methyl)-4-bromchinolin in 41 trockenem Äther versetzt, waren. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite Nach einstündigem Rühren unter steter Kühlung wurde dem entfernt und das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt. Es Gemisch innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 1170 g wurden 13,2 g eines hellgelben Rückstandes erhalten, der aus so Pyridin-2-aldehyd und nach einer weiteren Stunde der ent-Acetonitril umkristallisiert wurde und insgesamt 10,1 g standenen Suspension portionsweise insgesamt 251 Äther (72,5%) erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4- und 11 Wasser zugesetzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde chinolinmethanol-hydrochlorid, Schmelzpunkt 259-261 °C, mit 101 Wasser extrahiert, die wässrige Phase mit 101 Äther lieferte. Eine analytisch reine Probe des Hydrochlorids wurde nachgewaschen und die gesamte Ätherphase mit 2 x 101 durch weitere Umkristallisation aus Acetonitril und 20-stün- ss Wasser, 1010,5 N Salzsäure und zweimal mit je 101 Wasser diges Trocknen bei 100°C/0,1 mm erhalten; Schmelzpunkt neutralgewaschen. Die organische Phase wurde über wasser-259-261 °C. freiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Zu einer Lösung von 0,224 g erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis- Druck zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (trifluormethyl)-4-chinolinmethanol-hydrochlorid in 5 ml ( 1996 g) wurde zur Reinigung mit 51 Petroläther behandelt Methanol wurden 2 ml einer 2,7 N methanolischen Lösung 60 und getrocknet. Es wurden 1709 g (87,5%) reines a-2-Pyridyl-von Natriummethoxid gegeben. Die Lösung wurde unter ver- 2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol, Smp. mindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand 140-142°C, erhalten. Hydrochloric acid, containing 1 g of platinum oxide, was saturated with hydrogen at room temperature and under normal pressure. Example 2 A solution of 12.5 g was then passed through a septum. In a 601 kettle, the mixture was brought to a temperature of -70.degree cooled solution of 61 butyl-100 ml of ethanol was added. The mixture was then dropwise hydrogenated under 45 lithium in 301 dry n-hexane with a slightly increased pressure and stirring at room temperature so also cooled solution of 1800 g 2,8-bis (trifluoro-long until 2340 ml hydrogen was absorbed methyl) -4-bromoquinoline were added to 41 dry ether. The catalyst was removed by filtration over Celite. After stirring for 1 hour with constant cooling, the was removed and the filtrate was evaporated to dryness. A mixture of 1170 g was obtained within 45 minutes. 13.2 g of a light yellow residue were obtained, which was recrystallized from pyridine-2-aldehyde and, after a further hour, the de-acetonitrile and a total of 10.1 g of the suspension in portions 251 ether (72.5%) erythro-a-2-piperidyl-2,8-bis (trifluoromethyl) -4- and 11 water were added. The solution obtained in this way was extracted with 101 water, quinoline methanol hydrochloride, melting point 259-261 ° C., which gave the aqueous phase with 101 ether. An analytically pure sample of the hydrochloride was washed and the entire ether phase with 2 × 101 by further recrystallization from acetonitrile and 20 hours water, 1010.5 N hydrochloric acid and twice with 101 water drying at 100 ° C / 0.1 mm received; Washed to neutral melting point. The organic phase was over water-259-261 ° C. Free sodium sulfate dried and concentrated to dryness under reduced pressure to a solution of 0.224 g of erythro-a-2-piperidyl-2.8 bis. The crude product obtained (trifluoromethyl) -4-quinoline methanol hydrochloride in 5 ml (1996 g) was treated with 51 petroleum ether for cleaning. Methanol, 2 ml of a 2.7 N methanolic solution 60 and dried. 1709 g (87.5%) of pure a-2-pyridyl of sodium methoxide were added. The solution was concentrated to dryness under mixed 2,8-bis- (trifluoromethyl) -4-quinoline-methanol, mp. Reduced pressure and the residue was obtained at 140-142 ° C.

in 10 ml wasserfreiem Äther aufgenommen. Unlösliches Die Verbindung wurde dann in zu Beispiel 1 analoger taken up in 10 ml of anhydrous ether. Insoluble The compound then became more analogous to Example 1

Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat Weise zu erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4- Material was removed by filtration and the filtrate way to erythro-a-2-piperidyl-2,8-bis (trifluoromethyl) -4-

unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht. Kristalli- es chinolin-methanol hydriert. brought to dryness under reduced pressure. Crystalline quinoline-methanol hydrogenated.

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