CH639931A5 - ETHYLENIC KETONES AND THEIR PREPARATION. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne de nouvelles cétones éthyléniques de formule générale: The present invention relates to new ethylenic ketones of general formula:
Q Q
50 50
r r
//\// // \ //
CH (OR1>2 (I) CH (OR1> 2 (I)
dans lequel R3 représente un radical méthyle ou éthyle. in which R3 represents a methyl or ethyl radical.
Les produits qui font l'objet de la présente invention sont des intermédiaires particulièrement intéressants pour préparer les aldéhydes de formule générale: The products which are the subject of the present invention are particularly advantageous intermediates for preparing the aldehydes of general formula:
et leur procédé de préparation. and their preparation process.
Dans la formule générale I, R représente un radical triméthyl-2,6,6 cyclohexén-1 yle ou diméthyl-2,6 heptadién-1,5 yle et Rt représente un radical alcoyie linéaire ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone. In the general formula I, R represents a 2,6,6,6-trimethyl cyclohexen-1 yl or 2,6-dimethyl heptadien-1,5 yl radical and Rt represents a linear or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms.
Dans le brevet français N° 1243824 a été décrit un procédé de préparation de substances de la famille des caroténoïdes de formule générale: In French patent No. 1243824, a process has been described for the preparation of substances from the carotenoid family of general formula:
(VI) (VI)
CHO CHO
R X ^ VVV R X ^ VVV
dans laquelle R est défini comme précédemment, qui sont eux-mêmes connus comme intermédiaires pour préparer, selon les signi-60 fications de R, la vitamine A ou le lycopène. in which R is defined as above, which are themselves known as intermediates for preparing, according to the significations of R, vitamin A or lycopene.
Selon la présente invention, les cétones éthyléniques de formule générale I peuvent être préparées en faisant réagir une cétone de formule générale: According to the present invention, the ethylenic ketones of general formula I can be prepared by reacting a ketone of general formula:
P—(Is)n—CHO P— (Is) n — CHO
(II) (II)
r-ZX/^N. r-ZX / ^ N.
(VII) (VII)
dans laquelle P est le radical triméthyl-2,6,6 cyclohexén-1 yle, Is est un reste isoprénique dans laquelle R est défini comme précédemment, sur un acétalaldé-hyde de formule générale: in which P is the 2,6,6-trimethyl cyclohexen-1 yl radical, Is is an isoprene residue in which R is defined as above, on an acetalaldehyde of general formula:
3 3
639 931 639,931
0CH\/\/ 0CH \ / \ /
ch(or1)2 ch (or1) 2
(VIII) (VIII)
dans laquelle Rj est défini comme précédemment. in which Rj is defined as above.
La condensation s'effectue en présence d'un agent d'anionisation de la cétone de formule générale VII dans un solvant approprié et à une température convenable. The condensation takes place in the presence of a ketone anionizing agent of general formula VII in an appropriate solvent and at a suitable temperature.
L'agent d'anionisation est un agent basique possédant une activité suffisante pour anioniser la cétone de formule générale VIII. Comme agent d'anionisation, on utilise généralement un hydrure, amidure, alcoolate ou hydroxyde d'un métal alcalin, de préférence le sodium. Le méthylate de sodium convient particulièrement bien. Il est avantageux d'utiliser de 0,05 à 1,5 mol d'agent d'anionisation par mole de cétone de formule générale VII. The anionization agent is a basic agent having sufficient activity to anionize the ketone of general formula VIII. As an anionization agent, a hydride, amide, alcoholate or hydroxide of an alkali metal, preferably sodium, is generally used. Sodium methylate is particularly suitable. It is advantageous to use from 0.05 to 1.5 mol of anionization agent per mole of ketone of general formula VII.
La nature du solvant est indifférente, à condition toutefois que le solvant soit inerte vis-à-vis des réactifs mis en œuvre. The nature of the solvent is indifferent, provided however that the solvent is inert with respect to the reagents used.
D'une manière générale, un tel solvant conviendra d'autant mieux qu'il sera moins polaire. D'un intérêt tout particulier sont les hydrocarbures aliphatiques liquides tels que l'hexane, cycloaliphati-ques tels que le cyclohexane, aromatiques tels que le benzène, les dérivés halogénés tels que le dichloro-1,2 éthane, les éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, les alcools tels que l'éthanol, les nitriles tels que l'acétonitrile, les amides tels que le diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone. Lorsque l'on utilise un hydroxyde alcalin, il est possible d'opérer dans l'eau ou, de préférence, dans un mélange d'eau avec un solvant organique miscible ou non miscible éventuellement en présence d'un hydroxyde d'ammonium quaternaire (hydroxyde de tétrabutylammonium). Dans tous les cas, il est préférable d'agiter fortement le mélange réactionnel. D'une manière générale, on utilise 3 à 10 volumes de solvant par rapport à la cétone de formule générale VII. In general, such a solvent will be all the better if it is less polar. Of very particular interest are liquid aliphatic hydrocarbons such as hexane, cycloaliphatics such as cyclohexane, aromatics such as benzene, halogenated derivatives such as 1,2-dichloroethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, alcohols such as ethanol, nitriles such as acetonitrile, amides such as dimethylformamide or N-methylpyrrolidone. When an alkali hydroxide is used, it is possible to operate in water or, preferably, in a mixture of water with a miscible or immiscible organic solvent optionally in the presence of a quaternary ammonium hydroxide ( tetrabutylammonium hydroxide). In all cases, it is preferable to vigorously stir the reaction mixture. Generally, 3 to 10 volumes of solvent are used relative to the ketone of general formula VII.
Pour un solvant donné, l'agent d'anionisation est choisi de telle manière que, en présence de la cétone de formule générale VII, le mélange réactionnel prenne une coloration brun-rouge à brun foncé. For a given solvent, the anionization agent is chosen such that, in the presence of the ketone of general formula VII, the reaction mixture takes on a brown-red to dark brown coloration.
L'acétalaldéhyde de formule générale VIII est utilisé à raison de 1 à 1,7 mol de cétone de formule générale VII mise en œuvre. Acetalaldehyde of general formula VIII is used in an amount of 1 to 1.7 mol of ketone of general formula VII used.
La température de la réaction n'est pas critique, et il est possible d'opérer entre — 50° C et la température de reflux du mélange réactionnel, et de préférence entre —30 et +60°C. The reaction temperature is not critical, and it is possible to operate between -50 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture, and preferably between -30 and + 60 ° C.
La durée de la réaction peut varier dans des limites assez larges et elle dépend essentiellement des réactifs utilisés. Généralement, une durée comprise entre % et 4 h convient pour obtenir un bon rendement en produit de formule générale I. The duration of the reaction can vary within fairly wide limits and depends essentially on the reagents used. Generally, a time between% and 4 h is suitable for obtaining a good yield of product of general formula I.
Le produit de formule générale I obtenu selon le procédé de la présente invention peut être isolé selon les méthodes habituelles. Généralement, le mélange réactionnel, si nécessaire après refroidissement, est versé dans de l'eau contenant éventuellement un acide tel que l'acide acétique, et le produit de formule générale I est extrait au moyen d'un solvant organique tel que l'hexane. The product of general formula I obtained according to the process of the present invention can be isolated according to the usual methods. Generally, the reaction mixture, if necessary after cooling, is poured into water optionally containing an acid such as acetic acid, and the product of general formula I is extracted using an organic solvent such as hexane .
Le produit brut obtenu peut ensuite être purifié, par exemple par distillation moléculaire. The crude product obtained can then be purified, for example by molecular distillation.
Le produit de formule générale I peut être dosé dans le produit brut ou dans le produit purifié selon les méthodes analytiques telles que la Chromatographie liquide à haute pression avec étalon interne. The product of general formula I can be assayed in the crude product or in the purified product according to analytical methods such as high pressure liquid chromatography with internal standard.
La cétone de formule générale VII, dans laquelle R représente le radical triméthyl-2,6,6 cyclohexén-1 yle, est la ß-ionone, et celle dans laquelle R représente le radical diméthyl-2,6 heptadién-1,5 yle est la pseudo-ionone. The ketone of general formula VII, in which R represents the 2,6,6,6-trimethyl cyclohexen-1 yl radical, is β-ionone, and that in which R represents the 2,6-dimethyl heptadien-1,5 yl radical is pseudo-ionone.
L'acétalaldéhyde de formule générale VIII peut être obtenu en faisant réagir, en présence d'un acide de Lewis, un orthoformiate d'alcoyle de formule générale: Acetalaldehyde of general formula VIII can be obtained by reacting, in the presence of a Lewis acid, an alkyl orthoformate of general formula:
H-QOR^ (IX) H-QOR ^ (IX)
avec un dième-1,3 oxysilane de formule générale: with a dith-1,3 oxysilane of general formula:
dans laquelle R4 représente un radical hydrocarboné et plus particulièrement un radical alcoyie linéaire ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyle tel que cyclopentyle ou cyclo-hexyle, phényle ou aralcoyle tel que benzyle ou P-phényléthyle, et n 5 est un nombre entier de 1 à 3. in which R4 represents a hydrocarbon radical and more particularly a linear or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl such as cyclopentyl or cyclo-hexyl, phenyl or aralkyl such as benzyl or P-phenylethyl, and n 5 is a number integer from 1 to 3.
La condensation de l'orthoformiate avec le diénoxysilane peut être réalisée indifféremment au sein d'un solvant organique inerte vis-à-vis des réactifs utilisés ou en l'absence de tout solvant. Dans le premier cas, on peut faire appel à des hydrocarbures aliphatiques io (hexane, heptane), cycloaliphatiques (cyclohexane), aromatiques (benzène), des éthers (oxyde d'éthyle, tétrahydrofuranne), des dérivés halogénés (chlorure de méthylène, chloroforme), des nitriles (acétonitrile, propionitrile), des carboxamides (diméthylformamide, diméthylacétamide, N-méthylpyrrolidone). The condensation of orthoformate with dienoxysilane can be carried out indifferently within an organic solvent inert with respect to the reagents used or in the absence of any solvent. In the first case, we can use aliphatic hydrocarbons io (hexane, heptane), cycloaliphatic (cyclohexane), aromatic (benzene), ethers (ethyl oxide, tetrahydrofuran), halogenated derivatives (methylene chloride, chloroform ), nitriles (acetonitrile, propionitrile), carboxamides (dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone).
15 La température à laquelle est conduite la réaction peut varier dans de larges limites en fonction des réactifs mis en œuvre, de la nature et de la quantité de catalyseur. En général, on opère entre —40 et 4- 150°C et de préférence entre 0 et 100°C. Une température comprise entre +10 et +70°C convient bien. Toutefois, on peut 20 opérer en dehors de ces limites. La pression peut être égale, supérieure ou inférieure à la pression atmosphérique. The temperature at which the reaction is carried out can vary within wide limits depending on the reagents used, the nature and the amount of catalyst. In general, one operates between -40 and 4-150 ° C and preferably between 0 and 100 ° C. A temperature between +10 and + 70 ° C is fine. However, one can operate outside these limits. The pressure can be equal, higher or lower than atmospheric pressure.
Comme acides de Lewis utilisables à titre de catalyseurs, on peut citer les halogénures de bore et leurs complexes avec les éthers, et les halogénures des métaux de transition (métaux des groupes lb à 7b 25 et 8 de la classification périodique des éléments: «Handbook of Che-mistry and Physics», 53e édition, publié par The Chemical Rubber Co). Les halogénures de zinc et d'étain conviennent tout particulièrement bien et sont utilisés préférentiellement. Il en est ainsi des chlorure et bromure de zinc, des chlorures et bromures stanneux et 30 stanniques. As Lewis acids which can be used as catalysts, mention may be made of boron halides and their complexes with ethers, and the halides of transition metals (metals from groups lb to 7b 25 and 8 of the periodic table of elements: "Handbook of Chemistry and Physics ”, 53rd edition, published by The Chemical Rubber Co). Zinc and tin halides are particularly suitable and are used preferentially. This is the case with zinc chloride and bromide, stannous and stannous chlorides and bromides.
La quantité de catalyseur, exprimée en nombre de moles d'acide de Lewis par groupe diénoxy présent dans le diénoxysilane, peut varier dans de larges limites. En général, il suffît de 1 x 10-4 à 0,5 mol d'acide de Lewis, et en particulier d'halogénure de zinc et 35 d'étain, par groupe diénoxy pour mener à bien la réaction. Cette quantité est de préférence comprise entre 1 x 10~3 mol et 0,2 mol par groupe diénoxy. The amount of catalyst, expressed in number of moles of Lewis acid per dienoxy group present in the dienoxysilane, can vary within wide limits. In general, 1 x 10-4 to 0.5 mol of Lewis acid, and in particular zinc and tin halide, per dienoxy group is sufficient to complete the reaction. This amount is preferably between 1 × 10 -3 mol and 0.2 mol per dienoxy group.
La durée de la réaction dépend des conditions choisies et de la nature des réactifs et peut varier entre quelques minutes et quelques 40 heures. The duration of the reaction depends on the conditions chosen and on the nature of the reactants and can vary between a few minutes and some 40 hours.
Les produits de formule générale X sont généralement des produits connus qui peuvent être aisément préparés par réaction d'un mono- di- ou trihalogénosilane de formule générale: The products of general formula X are generally known products which can be easily prepared by reaction of a monodi- or trihalosilane of general formula:
45 45
(R4)n-Si(X)4. (R4) n-Si (X) 4.
(XI) (XI)
dans laquelle R4 et n sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène (chlore ou brome) avec un aldéhyde ou une cétone énolisable a,ß- ou p,y-éthylénique, en présence de chlorure de zinc et d'un accepteur d'hydracide selon le procédé décrit 50 dans le brevet belge N° 670769. in which R4 and n are defined as above and X represents a halogen atom (chlorine or bromine) with an aldehyde or an enolizable ketone a, ß- or p, y-ethylenic, in the presence of zinc chloride and a hydracid acceptor according to the process described 50 in Belgian patent N ° 670769.
La transformation d'un produit de formule générale I en aldéhyde de formule générale VI peut être effectuée par réaction de Gri-gnard entre un composé de formule: The transformation of a product of general formula I into an aldehyde of general formula VI can be carried out by Gri-gnard reaction between a compound of formula:
j5 CH3-Z (XII) d5 CH3-Z (XII)
dans laquelle Z est du lithium, un reste halogénomagnésien Mg—X ou un reste halogénozincique Zn—X et une cétone éthylénique de formule générale I, suivie de la déshydratation et de l'hydrolyse du produit obtenu après libération de l'hydroxyacétal de formule géné-» raie: in which Z is lithium, a halogenomagnesium residue Mg — X or a halozinc residue Zn — X and an ethylenic ketone of general formula I, followed by dehydration and hydrolysis of the product obtained after release of the hydroxyacetal of general formula - »line:
R R
CH (OR1)2 CH (OR1) 2
(XIII) (XIII)
OH OH
O. O.
Si(R. ) 4 n If (R.) 4 n
Pq 65 dans laquelle R et Rj sont définis comme précédemment, du complexe organométallique formé. Pq 65 in which R and Rj are defined as above, of the organometallic complex formed.
Pour effectuer correctement la réaction de Grignard, il est indispensable d'ajouter la cétone éthylénique de formule générale I à un To correctly carry out the Grignard reaction, it is essential to add the ethylenic ketone of general formula I to a
639 931 639,931
4 4
excès de réactif de formule générale XII dans un solvant convenable tel que l'éther diéthylique à une température comprise entre —50.et + 30 C. Le produit de formule générale XIII est libéré de sa forme . complexe organométallique par action d'un acide dilué glacé ou par action d'une solution tamponnée d'acide acétique et est extrait par un solvant approprié tel que l'hexane ou l'éther diéthylique. excess of reagent of general formula XII in a suitable solvent such as diethyl ether at a temperature between -50 ° and + 30 C. The product of general formula XIII is released from its form. organometallic complex by the action of a diluted ice-cold acid or by the action of a buffered solution of acetic acid and is extracted with an appropriate solvent such as hexane or diethyl ether.
Le passage de l'hydroacétal de formule générale XIII à l'aldéhyde de formule générale VI, qui comprend la déshydratation d'un alcool tertiaire et l'hydrolyse d'un groupement acétal en passant in-termédiairement par le rétroacétal, peut s'effectuer en une ou plusieurs étapes. Il est classique d'effectuer la déshydratation d'un alcool tertiaire par un acide minéral. L'hydrolyse d'un acétal peut s'effectuer par un acide halohydrique aqueux au sein d'un solvant organique miscible à l'eau où le produit à traiter et l'acide sont solu-bles. A cet effet, l'acétone convient particulièrement bien. Le passage de l'hydroxyacétal de formule générale XIII à l'aldéhyde de formule générale VI est effectué de préférence dans l'acétone par l'acide chlorhydrique ou bromhydrique aqueux. The transition from the hydroacetal of general formula XIII to the aldehyde of general formula VI, which comprises the dehydration of a tertiary alcohol and the hydrolysis of an acetal group by passing through the retroacetal in-term, can take place in one or more steps. It is conventional to carry out the dehydration of a tertiary alcohol with a mineral acid. The hydrolysis of an acetal can be carried out by an aqueous hydrochloric acid in an organic solvent miscible with water where the product to be treated and the acid are soluble. For this purpose, acetone is particularly suitable. The transition from the hydroxyacetal of general formula XIII to the aldehyde of general formula VI is preferably carried out in acetone with aqueous hydrochloric or hydrobromic acid.
Lorsque R représente le radical triméthyl-2,6,6 cyclohexén-1 yle, l'aldéhyde de formule générale VI peut être réduit en vitamine A selon les méthodes habituelles connues et, lorsque R représente le radical diméthyl-2,6 heptadién-1,5 yle, l'aldéhyde de formule générale VI peut être transformé en lycopène après duplication selon les méthodes connues. When R represents the 2,6,6-trimethyl cyclohexen-1 yl radical, the aldehyde of general formula VI can be reduced to vitamin A according to the usual known methods and, when R represents the 2,6-dimethyl heptadien-1 radical , 5 yl, the aldehyde of general formula VI can be transformed into lycopene after duplication according to known methods.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. The following examples, given without limitation, show how the invention can be put into practice.
Exemple 1 Example 1
A une suspension refroidie à 0°C de 2,10 g (38,9 mmol) de mé-thylate de sodium dans 150 cm3 d'hexane anhydre, on ajoute un mélange de 30 g (161 mmol) de diéthoxy-1,1 méthyl-3 pentén-3 al-5 et de 28,14 g (147 mmol) de ß-ionone. To a suspension cooled to 0 ° C. of 2.10 g (38.9 mmol) of sodium methylate in 150 cm3 of anhydrous hexane, a mixture of 30 g (161 mmol) of 1,1 diethoxy is added. 3-methyl-penten-3 al-5 and 28.14 g (147 mmol) of ß-ionone.
Après 30 min d'agitation à une température voisine de 0°C, le mélange réactionnel est versé dans environ 300 cm3 d'eau contenant 2% d'acide acétique. La phase aqueuse, dont le pH est compris entre 4 et 5, est extraite par 300 cm3 d'hexane. La couche organique est lavée par 150 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% (p/v), puis à l'eau jusqu'à neutralité. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre, puis concentrés à sec sous pression réduite (12, puis 1 mm de mercure) jusqu'à un poids constant. On obtient ainsi 54,1 g d'une huile orange qui contient, d'après le dosage par Chromatographie liquide à haute pression avec étalon interne, 63,3% de (triméthyl-2',6',6' cyclohexén-1' yl)-9 diéthoxy-1,1 méthyl-3 nonatrién-3,5,8 one-7 (ou acétal C19 diéthylique) et 8% de ß-ionone. After 30 min of stirring at a temperature close to 0 ° C, the reaction mixture is poured into about 300 cm3 of water containing 2% acetic acid. The aqueous phase, whose pH is between 4 and 5, is extracted with 300 cm3 of hexane. The organic layer is washed with 150 cm3 of an aqueous solution of sodium bicarbonate 5% (w / v), then with water until neutral. The combined organic phases are dried over anhydrous sodium sulphate, then concentrated to dryness under reduced pressure (12, then 1 mm of mercury) to a constant weight. 54.1 g of an orange oil are thus obtained which contains, according to the determination by high pressure liquid chromatography with internal standard, 63.3% of (trimethyl-2 ', 6', 6 'cyclohexen-1' yl) -9 diethoxy-1,1 methyl-3 nonatrién-3,5,8 one-7 (or diethyl C19 acetal) and 8% of ß-ionone.
Le taux de transformation est de 84% et le rendement par rapport à la ß-ionone consommée est de 80,5%. The conversion rate is 84% and the yield relative to the β-ionone consumed is 80.5%.
Après purification par Chromatographie liquide à haute pression, on obtient l'acétal C19 diéthylique dont les caractéristiques sont les suivantes: After purification by high pressure liquid chromatography, diethyl acetal C19 is obtained, the characteristics of which are as follows:
— spectre ultra-violet: Xmax = 330 nm, E}"^ = 683 (isopropanol) - ultraviolet spectrum: Xmax = 330 nm, E} "^ = 683 (isopropanol)
— dosage des radicaux éthoxy (OC2H5) par la méthode de Zeisel: - determination of ethoxy radicals (OC2H5) by the Zeisel method:
calculé: 25,00% trouvé: 23,37%. calculated: 25.00% found: 23.37%.
Le diéthoxy-1,1 méthyl-3 pentén-3 al-5 peut être préparé de la manière suivante: Diethoxy-1,1-methyl-3-penten-3 al-5 can be prepared as follows:
Dans un ballon tricol de 250 cm3 muni d'une agitation, d'un réfrigérant et d'une ampoule de coulée, on place, sous atmosphère d'argon, 22,2 g d'orthoformiate d'éthyle (1,5 x 10-1 mol), 0,37 g de chlorure de zinc fondu (2,76 x 10-3 mol) et 50 cm3 d'acétonitrile anhydre. On agite puis ajoute, en 5 min, 23,4 g de triméthylsilyloxy-1 méthyl-3 butadiène-1,3 (1,5 x 10~1 mol) en solution dans 15 cm3 d'acétonitrile anhydre. On chauffe. Le reflux s'établit à 76° C. Après 45 min de chauffage, on refroidit à 50° C et distille, en piégeant, sous 20 mm de mercure, les produits légers formés et le solvant. On dose et identifie, par Chromatographie en phase vapeur, 10,9 g de triméthylsilyl-oxyéthane dans le distillât et le piège. 22.2 g of ethyl orthoformate (1.5 x 10) are placed in a 250 cm3 three-necked flask fitted with a stirrer, a condenser and a dropping funnel. -1 mol), 0.37 g of molten zinc chloride (2.76 x 10-3 mol) and 50 cm3 of anhydrous acetonitrile. Stirred and then added, in 5 min, 23.4 g of trimethylsilyloxy-1 methyl-3-butadiene-1,3 (1.5 x 10 ~ 1 mol) dissolved in 15 cm3 of anhydrous acetonitrile. We heat. The reflux is established at 76 ° C. After 45 min of heating, the mixture is cooled to 50 ° C. and distilled, trapping, under 20 mm of mercury, the light products formed and the solvent. 10.9 g of trimethylsilyl-oxyethane are measured and identified by vapor phase chromatography in the distillate and the trap.
Le résidu est dissous dans 50 cm3 d'oxyde de diéthyle et neutralisé par addition de 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Les phases organiques sont décantées, lavées par 25 cm3 d'eau distillée et séchées sur carbonate de potassium. Après filtration et concentration à sec, on dose et identifie par spectogra-phie infrarouge, Chromatographie en phase vapeur et résonance magnétique nucléaire 19 g de diêthoxy-1,1 méthyl-3 pentén-3 al-5 dans une fraction distillant entre 75 et 80° C sous 0,3 mm de mercure. The residue is dissolved in 50 cm3 of diethyl ether and neutralized by the addition of 25 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic phases are decanted, washed with 25 cm3 of distilled water and dried over potassium carbonate. After filtration and concentration to dryness, the quantity is determined and identified by infrared spectrography, vapor chromatography and nuclear magnetic resonance 19 g of diethoxy-1,1-methyl-3-penten-3 al-5 in a distilling fraction between 75 and 80 ° C under 0.3 mm of mercury.
Après rectification, le diéthoxy-1,1 méthyl-3 pentén-3 al-5 se présente sous la forme d'un liquide jaune pâle, bouillant à 73° C sous 0,2 mm de mercure et ayant un indice de réfraction n2^ = 1,4602. After rectification, 1,1-diethoxy-3-methyl-penten-3 al-5 is in the form of a pale yellow liquid, boiling at 73 ° C under 0.2 mm of mercury and having a refractive index n2 ^ = 1.4602.
Exemple 2 Example 2
A une solution, refroidie à 0°C, de 1,105 g (5,755 mmol) de ß-ionone et de 1 g (6,33 mmol) de diméthoxy-1,1 méthyl-3 pentén-3 al-5 dans 6,5 cm3 de cyclohexane, on ajoute 0,171 g (3,16 mmol) de méthylate de sodium. On agite pendant 1 h à 0°C. En opérant de la même manière qu'à l'exemple 1, on isole 1,99 g d'un produit huileux brun orangé qui contient 67,4% de (triméthyl-2',6',6' cyclohexén-1' yl)-9 diméthoxy-1,1 méthyl-3 nonatrién-3,5,8 one-7 (ou acétal C19 diméthylique) et environ 4% de ß-ionone. To a solution, cooled to 0 ° C., of 1.105 g (5.755 mmol) of ß-ionone and of 1 g (6.33 mmol) of 1,1-dimethoxy-3-methyl-penten-3 al-5 in 6.5 cm3 of cyclohexane, 0.171 g (3.16 mmol) of sodium methylate is added. The mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C. By operating in the same manner as in Example 1, 1.99 g of an orange-brown oily product is isolated which contains 67.4% of (trimethyl-2 ', 6', 6 'cyclohexen-1' yl ) -9 dimethoxy-1,1 methyl-3atriatrien-3,5,8 one-7 (or dimethyl C19 acetal) and about 4% of ß-ionone.
Le diméthoxy-1,1 méthyl-3 pentén-3 al-5 peut être préparé de la manière suivante: Dimethoxy-1,1-methyl-3-penten-3 al-5 can be prepared as follows:
Dans un ballon tricol de 250 cm3, muni d'une agitation, d'un réfrigérant et d'une ampoule de coulée, on place, sous atmosphère d'argon, 13,25 g d'orthoformiate de méthyle (1,25 x 10 ~1 mol), 0,312 g de chlorure de zinc (2,3 x 10~2 mol) et 40 cm3 d'acétonitrile anhydre. Au mélange, maintenu sous agitation, on ajoute en 5 min une solution de 19,5 g de triméthylsilyloxyisoprène (1,25 x 10_1 mol) dans 15 cm3 d'acétonitrile anhydre. Le mélange est chauffé au reflux. Après 1 h 10 min, on vérifie par Chromatographie sur couche mince que tout le triméthylsilyloxyisoprène a disparu. Le mélange réactionnel est refroidi et l'acétonitrile est éliminé par distillation sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est neutralisé par addition de 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis on ajoute 25 cm3 d'oxyde de diéthyle. La phase organique est séparée, séchée sur carbonate de potassium, puis concentrée à sec. Par distillation du résidu, on obtient 12,5 g de diméthoxy- 13.25 g of methyl orthoformate (1.25 x 10) are placed in a 250 cm3 three-necked flask fitted with a stirrer, a condenser and a dropping funnel. ~ 1 mol), 0.312 g of zinc chloride (2.3 x 10 ~ 2 mol) and 40 cm3 of anhydrous acetonitrile. To the mixture, kept stirring, a solution of 19.5 g of trimethylsilyloxyisoprene (1.25 × 10 −1 mol) in 15 cm 3 of anhydrous acetonitrile is added over 5 min. The mixture is heated to reflux. After 1 h 10 min, it is checked by thin layer chromatography that all the trimethylsilyloxyisoprene has disappeared. The reaction mixture is cooled and the acetonitrile is removed by distillation under reduced pressure (20 mm of mercury). The residue is neutralized by adding 50 cm3 of a saturated sodium bicarbonate solution, then 25 cm3 of diethyl ether are added. The organic phase is separated, dried over potassium carbonate, then concentrated to dryness. By distillation of the residue, 12.5 g of dimethoxy-
1.1 méthyl-3 pentén-3 al-5 (p.e.0 4 = 70-75° C). 1.1 3-methyl-penten-3 al-5 (m.p. 0 4 = 70-75 ° C).
Exemple 3 Example 3
A une suspension, refroidie à 0°C, de 0,65 g (9,56 mmol) d'éthyl-ate de sodium dans 25 cm3 d'hexane, on ajoute un mélange de 5,0 g (26,0 mmol) de diéthoxy-1,1 méthyl-3 pentén-3 al-5 et de 4,69 g (24,4 mmol) de ß-ionone. Après avoir agité pendant 30 min à 0°C, le mélange réactionnel est traité comme dans l'exemple 1. On obtient ainsi 9,04 g d'un produit brut qui contient 63,1% d'acétal C19 diéthylique. To a suspension, cooled to 0 ° C., of 0.65 g (9.56 mmol) of sodium ethyl acetate in 25 cm 3 of hexane, a mixture of 5.0 g (26.0 mmol) is added diethoxy-1,1-methyl-3-penten-3 al-5 and 4.69 g (24.4 mmol) of ß-ionone. After having stirred for 30 min at 0 ° C., the reaction mixture is treated as in Example 1. This gives 9.04 g of a crude product which contains 63.1% of diethyl C19 acetal.
Exemple 4 Example 4
En opérant comme à l'exemple 3, mais en remplaçant l'éthylate de sodium par 0,65 g (9,3 mmol) de méthylate de potassium, on obtient 9,05 g d'un produit contenant 49% d'acétal C19 diéthylique. By operating as in Example 3, but replacing the sodium ethylate with 0.65 g (9.3 mmol) of potassium methylate, we obtain 9.05 g of a product containing 49% C19 acetal diethyl.
Exemple 5 Example 5
A un mélange de 0,516 g (2,687 mmol) de ß-ionone et de 0,140 g (1,458 mmol) de tertiobutylate de sodium dans 3 cm3 d'hexane, maintenu à 0°C, on ajoute 0,550 g (2,957 mmol) de diéthoxy-1,1 méthyl-3 pentén-3 al-5. On agite pendant 3 h à 0°C, puis traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 1. On obtient ainsi To a mixture of 0.516 g (2.687 mmol) of ß-ionone and 0.140 g (1.458 mmol) of sodium tert-butoxide in 3 cm 3 of hexane, kept at 0 ° C., 0.550 g (2.957 mmol) of diethoxy is added. 1.1 methyl 3-penten-3 al-5. The mixture is stirred for 3 h at 0 ° C., then the reaction mixture is treated as described in Example 1. This gives
1.02 g d'acétal Cl9 diéthylique brut. 1.02 g of crude diethyl Cl9 acetal.
Exemple 6 Example 6
A un mélange de 0,516 g (2,687 mmol) de ß-ionone et de 0,550 g de diéthoxy-1,1 méthyl-3 pentén-3 al-5 dans 1,5 cm3 d'hexane, maintenu à 0°C, on ajoute 0,166 g (1,482 mmol) de tertiobutylate de potassium. On agite pendant 1 h à 0°C, puis traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 1. On obtient ainsi 1,03 g de produit brut qui contient 57,6% d'acétal C19 diéthylique. To a mixture of 0.516 g (2.687 mmol) of ß-ionone and 0.550 g of diethoxy-1,1-methyl-3-penten-3 al-5 in 1.5 cm3 of hexane, kept at 0 ° C, is added 0.166 g (1.482 mmol) of potassium tert-butoxide. The mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C., then the reaction mixture is treated as described in Example 1. This gives 1.03 g of crude product which contains 57.6% diethyl C19 acetal.
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
Exemple 7 Example 7
A un mélange, maintenu à 0°C, de 1,032 g (5,39 mmol) de ß-ionone et de 1,500 g (18,06 mmol) de diéthoxy-1,1 méthyl-3 pentén-3 al-5 dans 10,0 cm3 d'hexane, on ajoute une solution de 0,1 g d'hydr-oxyde de tétrabutylammonium dans 5,0 cm3 de soude aqueuse à 49%. Après avoir maintenu le mélange réactionnel pendant 30 min à 0 C, on isole 2,39 g d'un produit qui contient environ 34% d'acétal C19 diéthylique. At a mixture, maintained at 0 ° C, of 1.032 g (5.39 mmol) of ß-ionone and of 1.500 g (18.06 mmol) of 1,1-diethoxy-3-methyl-penten-3 al-5 in 10 , 0 cm3 of hexane, a solution of 0.1 g of tetrabutylammonium hydroxide in 5.0 cm3 of 49% aqueous sodium hydroxide is added. After maintaining the reaction mixture for 30 min at 0 C, 2.39 g of a product is isolated which contains about 34% of diethyl C19 acetal.
Exemple 8 Example 8
A une suspension de 0,5 g (9,26 mmol) de méthylate de sodium dans 20,0 cm3 d'hexane maintenu à 0°C, on ajoute en 10 min un mélange de 5 g (26,88 mmol) de diéthoxy-1,1 méthyl-3 pentén-3 al-5 et de 4,70 g (24,48 mmol) de pseudo-ionone. Après 30 min d'agitation à 0°C, le mélange réactionnel est traité comme décrit dans l'exemple 1. On obtient ainsi 9,19 g d'un produit huileux orangé qui est purifié par Chromatographie en phase liquide sur colonne de silice. On obtient ainsi 5,55 g de diéthoxy-1,1 triméthyl-3,11,15 hexa-décapentén-3,5,8,10,14 one-7 dont les caractéristiques sont les suivantes: To a suspension of 0.5 g (9.26 mmol) of sodium methylate in 20.0 cm3 of hexane maintained at 0 ° C., a mixture of 5 g (26.88 mmol) of diethoxy is added over 10 min. -1.1 methyl-3 penten-3 al-5 and 4.70 g (24.48 mmol) of pseudo-ionone. After 30 min of stirring at 0 ° C, the reaction mixture is treated as described in Example 1. This gives 9.19 g of an orange oily product which is purified by liquid chromatography on a silica column. 5.55 g of diethoxy-1,1 trimethyl-3,11,15 hexa-decapenten-3,5,8,10,14 one-7 are thus obtained, the characteristics of which are as follows:
— spectre ultraviolet: Xrnax = 340 nm, = 987 (isopropanol) - ultraviolet spectrum: Xrnax = 340 nm, = 987 (isopropanol)
— dosage des radicaux éthoxy (OC2H5) par la méthode de Zeisel: - determination of ethoxy radicals (OC2H5) by the Zeisel method:
calculé: 25,00% trouvé: 22,8%. calculated: 25.00% found: 22.8%.
Utilisation d'un produit selon l'invention pour préparer le rétinène ou aldéhyde de la vitamine A : Use of a product according to the invention for preparing the retinene or aldehyde of vitamin A:
Exemple 9 Example 9
A une solution de 5,88 g d'acétal C19 diéthylique purifié (titrant 89%) dans 20 cm3 d'éther anhydre, on ajoute, à — 30°C, en 40 min, une solution de chlorure de méthylmagnésium (préparée à partir de 1,34 g de magnésium) dans 17 cm3 d'éther anhydre. On laisse réagir pendant encore 15 min puis verse le mélange réactionnel dans une solution de 0,59 g d'acétate de sodium et de 3,54 g d'acide acétique dans 47,2 cm3 d'eau. To a solution of 5.88 g of purified diethyl C19 acetal (titrating 89%) in 20 cm3 of anhydrous ether, a solution of methylmagnesium chloride (prepared from 1.34 g magnesium) in 17 cm3 of anhydrous ether. The reaction medium is left to react for another 15 min and then the reaction mixture is poured into a solution of 0.59 g of sodium acetate and 3.54 g of acetic acid in 47.2 cm 3 of water.
Après décantation et séparation, la phase aqueuse est extraite par 60 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont lavées par 15 cm3 d'eau, puis deux fois par 15 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 3% (p/v). On isole ainsi 5,81 g de (triméthyl-2',6',6' cyclohexén-1' yl)-9 diéthoxy-1,1 diméthyl-3,7 nonatrién-3,5,8 ol-7 ou (hydroxyacétal C20 diéthylique) dont les caractéristiques sont les suivantes: After decantation and separation, the aqueous phase is extracted with 60 cm3 of ethyl ether. The combined organic phases are washed with 15 cm3 of water, then twice with 15 cm3 of an aqueous solution of sodium bicarbonate at 3% (w / v). 5.81 g of (trimethyl-2 ', 6', 6 'cyclohexen-1' yl) -9 diethoxy-1,1 dimethyl-3,7 nonatrién-3,5,8 ol-7 or (hydroxyacetal) are thus isolated. C20 diethyl), the characteristics of which are as follows:
— spectre ultraviolet: Xmax = 241 mm, Ej"^,, = 531 (isopropanol). - ultraviolet spectrum: Xmax = 241 mm, Ej "^ ,, = 531 (isopropanol).
On chauffe jusqu'au reflux une solution, maintenue sous atmosphère d'azote, de 2,0 g d'hydroxyacétal C20 diéthylique dans un mélange de 48,0 cm3 d'acétone à 0,25% d'eau, de 0,68 cm3 d'eau et de 0,020 g d'ionol. On ajoute alors rapidement 0,6 cm3 d'une solution d'acide bromhydrique (obtenue par addition de 1 cm3 d'acide bromhydrique aqueux à 48% à 47 cm3 d'acétone). A solution, maintained under a nitrogen atmosphere, of 2.0 g of diethyl hydroxyacetal C20 in a mixture of 48.0 cm3 of acetone with 0.25% water, of 0.68 is heated to reflux. cm3 of water and 0.020 g of ionol. 0.6 cm3 of a hydrobromic acid solution is then quickly added (obtained by adding 1 cm3 of 48% aqueous hydrobromic acid to 47 cm3 of acetone).
639 931 639,931
Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans 150 cm3 d'eau. Après deux extractions par 50 cm3 d'hexane, les phases organiques réunies sont lavées par 50 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% (p/v) puis jusqu'à neutralité avec 25 cm3 d'eau, puis séchées sur sulfate de sodium. Après filtra-tion et concentration à sec sous pression réduite (12 puis 1 mm de mercure), on obtient 1,69 g de rétinène dont les caractéristiques sont les suivantes: After cooling, the reaction mixture is poured into 150 cm3 of water. After two extractions with 50 cm3 of hexane, the combined organic phases are washed with 50 cm3 of an aqueous solution of sodium bicarbonate at 5% (w / v) then until neutral with 25 cm3 of water, then dried on sodium sulfate. After filtration and concentration to dryness under reduced pressure (12 then 1 mm of mercury), 1.69 g of retinene are obtained, the characteristics of which are as follows:
— spectre ultraviolet: Xmax = 380 nm, Ej°ç°m = 853 (isopropanol). Exemple 10 - ultraviolet spectrum: Xmax = 380 nm, Ej ° ç ° m = 853 (isopropanol). Example 10
A une solution de 17 g de (triméthyl-2',6',6' cyclohexén-1' yl)-9 diéthoxy-1,1 méthyl-3 nonatrién-3,5-8 one-7 (ou acétal C19 diéthylique) purifiée par distillation moléculaire et titrant 81% dans 55 cm3 d'éther diéthylique anhydre, on ajoute à — 25° C, en 1 h, une solution de chlorure de méthylmagnésium (préparée à partir de 2,58 g de magnésium) dans 33 cm3 d'éther diéthylique anhydre. On laisse réagir pendant encore 15 min, puis verse, en 10 min, le mélange réactionnel dans une solution constituée de 83 cm3 d'eau, de 9,43 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19) et de 10 cm3 d'éther diéthylique, en maintenant la température comprise entre 0 et 5°C. Après décantation et séparation, la phase organique est lavée par 30 cm3 d'eau, 2 fois par 30 cm3 d'eau contenant 0,85 g de bicarbonate de sodium, puis par 30 cm3 d'eau contenant 0,12 g de bicarbonate de sodium. La solution éthérée est séchée sur sulfate de sodium. To a solution of 17 g of (trimethyl-2 ', 6', 6 'cyclohexen-1' yl) -9 diethoxy-1,1 methyl-3 nonatrien-3,5-8 one-7 (or diethyl C19 acetal) purified by molecular distillation and titrating 81% in 55 cm3 of anhydrous diethyl ether, a solution of methylmagnesium chloride (prepared from 2.58 g of magnesium) in 33 cm3 is added at -25 ° C in 1 h anhydrous diethyl ether. The reaction is left to react for a further 15 min, then the reaction mixture is poured over 10 min into a solution consisting of 83 cm 3 of water, 9.43 cm 3 of concentrated hydrochloric acid (d = 1.19) and 10 cm 3 diethyl ether, maintaining the temperature between 0 and 5 ° C. After decantation and separation, the organic phase is washed with 30 cm3 of water, twice with 30 cm3 of water containing 0.85 g of sodium bicarbonate, then with 30 cm3 of water containing 0.12 g of sodium bicarbonate sodium. The ethereal solution is dried over sodium sulfate.
Après filtration et concentration à sec sous pression réduite à une température comprise entre 35 et 40° C, on obtient 17,72 g de (trimêthyl-2,6',6'-cyclohexén-l' yl)-9 diéthoxy-1,1 diméthyl-3,7 nonatrién-3,5,8 ol-7) ou hydroxyacétal C20 diéthylique dont les caractéristiques sont les suivantes : After filtration and concentration to dryness under reduced pressure at a temperature between 35 and 40 ° C., 17.72 g of (trimethyl-2,6 ', 6'-cyclohexen-1' yl) -9 diethoxy-1 are obtained, 1 dimethyl-3,7 nonatrién-3,5,8 ol-7) or hydroxyacetal C20 diethyl whose characteristics are the following:
— spectre ultraviolet: Xmax = 241 nm, Ej= voisin de 530. - ultraviolet spectrum: Xmax = 241 nm, Ej = close to 530.
On chauffe jusqu'au reflux une solution, maintenue sous atmosphère d'azote, de 6 g d'hydroxyacétal C20 diéthylique dans un mélange de 144 cm3 d'acétone à 0,25% d'eau, de 2,04 cm3 d'eau et de 0,06 g d'ionol. On ajoute alors rapidement 1,8 cm3 d'une solution d'acide bromhydrique (obtenue par addition de 1 cm3 d'acide bromhydrique aqueux à 48% à 47 cm3 d'acétone). Le mélange réactionnel est agité, à reflux, sous atmosphère d'azote pendant 22 min. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé rapidement dans 600 cm3 d'eau distillée. Après agitation suivie de décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois par 150 cm3 d'hexane, puis une fois par 75 cm3 d'hexane, les extraits organiques réunis sont lavés par 90 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%, puis deux fois par 90 cm3 d'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et concentration à sec sous pression réduite, on obtient 4,63 g de rétinène dont les caractéristiques sont les suivantes: A solution, maintained under a nitrogen atmosphere, of 6 g of diethyl hydroxyacetal C20 is heated until reflux in a mixture of 144 cm3 of acetone at 0.25% water, of 2.04 cm3 of water and 0.06 g of ionol. 1.8 cm3 of a hydrobromic acid solution are then quickly added (obtained by adding 1 cm3 of 48% aqueous hydrobromic acid to 47 cm3 of acetone). The reaction mixture is stirred at reflux under a nitrogen atmosphere for 22 min. After cooling, the reaction mixture is poured quickly into 600 cm3 of distilled water. After stirring followed by decantation, the aqueous phase is extracted twice with 150 cm3 of hexane, then once with 75 cm3 of hexane, the combined organic extracts are washed with 90 cm3 of an aqueous solution of sodium bicarbonate at 5 %, then twice per 90 cm3 of water. After drying over sodium sulfate, filtration and concentration to dryness under reduced pressure, 4.63 g of retinene are obtained, the characteristics of which are as follows:
— spectre ultraviolet: Â,max = 380 nm, Ej°çm = 956. - ultraviolet spectrum: Â, max = 380 nm, Ej ° çm = 956.
5 5
5 5
10 10
IS IS
20 20
25 25
30 30
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40 40
45 45
R R
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