CH639085A5 - Process for the preparation of xanthone derivatives - Google Patents

Description

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de la xanthone de formule I: The present invention relates to a new process for the preparation of xanthone derivatives of formula I:

dans laquelle R et Rj sont définis comme dans la revendication 1, avec un composé de formule (V): in which R and Rj are defined as in claim 1, with a compound of formula (V):

R-OOC-? R-OOC-?

Hal- Hal-

»COORi »COORi

COOH COOH

(I) (I)

(V) (V)

so dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 9 atomes de carbone et Ri représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on cyclise et hydrolyse un composé de formule II: so in which R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 9 carbon atoms and Ri represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms. This process is characterized in that a compound of formula II is cyclized and hydrolyzed:

dans laquelle R4 et Rs, identiques ou différents, représentent un groupe estérifiant et Hai représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, en présence d'une base faible et de cuivre métallique ou d'oxyde de cuivre, puis réaction du composé obtenu, de formule (III): in which R4 and Rs, identical or different, represent an esterifying group and Hai represents a chlorine, bromine or iodine atom, in the presence of a weak base and of metallic copper or copper oxide, then reaction of the compound obtained, of formula (III):

0 0

R«- R "-

COOR COOR

2 2

(III) (III)

COOR, COOR,

(II) (II)

R R

65 dans laquelle R et R! sont définis comme ci-dessus et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupement estérifiant. 65 in which R and R! are defined as above and R2 and R3, identical or different, represent an esterifying group.

Les composés de formule générale I ainsi que leurs préparations sont décrits dans la demande française publiée N° 2277576. The compounds of general formula I as well as their preparations are described in the published French application No. 2277576.

639 085 639,085

Ainsi qu'il est iridiqué dans ce brevet, les composés de formule générale I possèdent une intéressante activité antiallergique et sont, en particulier, utiles dans le traitement de l'asthme et des bronchites asthmatiformes d'origine allergique. As stated in this patent, the compounds of general formula I have an interesting antiallergic activity and are, in particular, useful in the treatment of asthma and asthmatic bronchitis of allergic origin.

Le procédé de l'invention permet de préparer les composés de formule I avec de bons rendements et en un nombre de stades inférieur à celui des procédés précédemment décrits. The process of the invention makes it possible to prepare the compounds of formula I with good yields and in a lower number of stages than that of the processes previously described.

Dans la formule générale I, R représente de préférence un radical n-hexyle et Ri un radical méthyle. In the general formula I, R preferably represents an n-hexyl radical and R 1 a methyl radical.

Dans les composés de formule générale II, R2 et R3 peuvent, par exemple, représenter un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralcoyle ou un radical dial-coylaminoalcoyle. In the compounds of general formula II, R2 and R3 may, for example, represent an alkyl radical containing from 1 to 3 carbon atoms, an aryl radical, an aralkyl radical or a dial-coylaminoalkyl radical.

Par radical aryle, on entend notamment un radical nitrophényle; par radical aralcoyle, un radical nitrobenzyle et, par radical dialcoyl-aminoalcoyle, un radical diméthylaminoéthyle. By aryl radical is meant in particular a nitrophenyl radical; by aralkyl radical, a nitrobenzyl radical and, by dialkoyl-aminoalkyl radical, a dimethylaminoethyl radical.

Selon un mode d'exécution préféré du procédé de l'invention, les groupements estérifiants que représentent R2 et R3 sont choisis de telle façon que le composé de formule II soit obtenu sous forme cristallisée, ce qui facilite sa purification. According to a preferred embodiment of the process of the invention, the esterifying groups represented by R2 and R3 are chosen such that the compound of formula II is obtained in crystallized form, which facilitates its purification.

La cyclisation du composé de formule II est avantageusement effectuée au moyen d'un acide fort. Cet acide peut être, par exemple, l'acide polyphosphorique ou l'acide sulfurique concentré, et l'hydrolyse du composé obtenu se fait alors, en général, simultanément ou encore, par exemple, par addition d'eau. Cependant, si le composé cyclisé est obtenu sous forme estérifiée, l'hydrolyse peut être effectuée de manière indépendante selon les méthodes connues. The cyclization of the compound of formula II is advantageously carried out using a strong acid. This acid can be, for example, polyphosphoric acid or concentrated sulfuric acid, and the hydrolysis of the compound obtained is then generally carried out simultaneously or alternatively, for example, by adding water. However, if the cyclized compound is obtained in esterified form, the hydrolysis can be carried out independently according to known methods.

La cyclisation'est effectuée de préférence à une température de l'ordre de 150° C. The cyclization is preferably carried out at a temperature of the order of 150 ° C.

Le composé (le formule II peut être obtenu in situ, par action d'un composé de formule III : The compound (formula II can be obtained in situ, by the action of a compound of formula III:

0 0

I! I!

Rj-S' Rj-S '

COOR COOR

2 2

(III) (III)

R. R.

-l-r^ -l-r ^

(IV) (IV)

R R

io dans laquelle R et R, sont définis comme ci-dessus, avec un composé de formule V : io in which R and R, are defined as above, with a compound of formula V:

R-OOC R-OOC

-COOR. 4 -COOR. 4

(V) (V)

dans laquelle R4 et R5, identiques ou différents, représentent un 20 groupement estérifiant et Hai représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, en présence d'une base faible et de cuivre métallique ou d'oxyde de cuivre, de préférence sous forme de poudre. in which R4 and R5, identical or different, represent an esterifying group and Hai represents a chlorine, bromine or iodine atom, in the presence of a weak base and of metallic copper or copper oxide, preferably in powder form.

La base faible peut être, par exemple, un carbonate de métal alcalin et, notamment, le carbonate de sodium ou de potassium. 25 Les groupements estérifiants que peuvent représenter R4 et Rs sont, par exemple, ceux déjà cités pour R2 et R3. Le substituant Hai est de préférence un atome de brome. The weak base can be, for example, an alkali metal carbonate and, in particular, sodium or potassium carbonate. The esterifying groups which R4 and Rs can represent are, for example, those already mentioned for R2 and R3. The Hai substituent is preferably a bromine atom.

Dans le procédé décrit dans la demande française N° 2277576, le noyau phénol porte un groupe RjS— au lieu du groupe RjSO— et l'oxydation est effectuée après la réaction de condensation. Cependant, dans cette réaction déjà décrite, une température supérieure à 150e C diminue le rendement du fait de réactions secondaires, bien que la réaction de condensation se fasse mieux à une température élevée. In the process described in French application No. 2277576, the phenol ring carries an RjS group - instead of the RjSO group - and the oxidation is carried out after the condensation reaction. However, in this reaction already described, a temperature above 150 ° C. decreases the yield due to side reactions, although the condensation reaction takes place better at an elevated temperature.

L'un des avantages du procédé de l'invention est que la réaction de condensation peut être à une température élevée, par exemple de l'ordre de 160 à 180° C et de préférence à 170" C. One of the advantages of the process of the invention is that the condensation reaction can be at an elevated temperature, for example of the order of 160 to 180 ° C and preferably at 170 "C.

Le produit de formule III est souvent difficile à purifier, car il se trouve sous la forme d'une huile. Il peut être avantageux de le sapo-40 nifier, par exemple avec un hydroxyde de métal alcalin et, notamment, l'hydroxyde de sodium ou de potassium, pour obtenir un composé de formule VI: The product of formula III is often difficult to purify because it is in the form of an oil. It may be advantageous to sapo-40 it, for example with an alkali metal hydroxide and, in particular, sodium or potassium hydroxide, to obtain a compound of formula VI:

30 30

35 35

dans laquelle R, Rlf R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, avec un azoture de métal alcalin ou avec une sulfonylhydroxylamine O-hydrocarbonée. wherein R, Rlf R2 and R3 are defined as above, with an alkali metal azide or with an O-hydrocarbon sulfonylhydroxylamine.

Comme sulfonylhydroxylamine O-hydrocarbonée, on retiendra de préférence des composés aromatiques et, par exemple, la O-mésitylène sulfonylhydroxylamine. La réaction est avantageusement effectuée à température ambiante et, de préférence, en présence d'un solvant organique chloré, par exemple en présence de dichloromé-thane. As the O-hydrocarbon sulfonylhydroxylamine, aromatic compounds and, for example, O-mesitylene sulfonylhydroxylamine are preferably used. The reaction is advantageously carried out at room temperature and, preferably, in the presence of a chlorinated organic solvent, for example in the presence of dichlorome-thane.

Quand on utilise un azoture de métal alcalin, il s'agit de préférence de l'azoture de sodium. La réaction est alors effectuée de préférence en milieu acide anhydre, par exemple en présence d'acide po-lyphosphorique et à une température allant de la température ambiante à + 50° C. When an alkali metal azide is used, it is preferably sodium azide. The reaction is then preferably carried out in an anhydrous acid medium, for example in the presence of po-lyphosphoric acid and at a temperature ranging from room temperature to + 50 ° C.

Lorsque la réaction est effectuée en milieu acide, le composé de formule II est obtenu de préférence en solution acide. Dans ce cas, et à condition que le milieu acide soit un milieu acide fort, la cyclisation et l'hydrolyse subséquente permettant d'obtenir le composé de formule générale I peuvent être effectuées simplement par chauffage du mélange réactionnel suivi d'une addition d'eau. When the reaction is carried out in an acid medium, the compound of formula II is preferably obtained in an acid solution. In this case, and provided that the acid medium is a strong acid medium, the cyclization and the subsequent hydrolysis making it possible to obtain the compound of general formula I can be carried out simply by heating the reaction mixture followed by the addition of water.

Le composé de formule III peut, par exemple, être préparé par réaction d'un composé de formule IV : The compound of formula III can, for example, be prepared by reaction of a compound of formula IV:

CO OH CO OH

(VI) (VI)

dans laquelle R et Rt sont définis comme ci-dessus, composé de formule VI que l'on peut, après purification par cristallisation, esté-rifier avec un alcool approprié pour obtenir le composé de formule III recherché. in which R and Rt are defined as above, compound of formula VI which can be, after purification by crystallization, esterified with an appropriate alcohol to obtain the compound of formula III sought after.

Un tel procédé peut également être utilisé pour modifier les groupements estérifiants, par exemple, afin de préparer des esters cristallisés facilement purifiables ou afin de préparer des esters qui sont sensibles aux réactions utilisées lors de la préparation du composé de 60 formule V et, ainsi, qui n'ont pu être préparés à un stade antérieur. Such a process can also be used to modify the esterifying groups, for example, in order to prepare easily purifiable crystalline esters or in order to prepare esters which are sensitive to the reactions used during the preparation of the compound of formula V 60 and, thus, which could not have been prepared at an earlier stage.

Quand on effectue la réestérification, le diacide ou l'un de ses dérivés fonctionnels peut être soumis à l'action d'un alcool approprié. Lorsque l'on utilise le diacide lui-même, la réaction est effectuée de préférence en présence d'un acide ou d'un carbodiimide, par 65 exemple le carbonyldiimidazole ou le dicyclohexylcarbodiimide. When re-esterification is carried out, the diacid or one of its functional derivatives can be subjected to the action of an appropriate alcohol. When the diacid itself is used, the reaction is preferably carried out in the presence of an acid or a carbodiimide, for example carbonyldiimidazole or dicyclohexylcarbodiimide.

Si l'on prépare des esters de structures relativement complexes, il peut être avantageux de convertir le diacide en l'un de ses dérivés fonctionnels tel un halogénure, par exemple, par réaction dudit If esters of relatively complex structures are prepared, it may be advantageous to convert the diacid to one of its functional derivatives such as a halide, for example, by reaction of said

639 085 639,085

4 4

diacide avec un agent tel que le chlorure d'oxalyle, le bromure ou le chlorure de thionyle, dérivé fonctionnel sur lequel on fait ensuite réagir l'alcool approprié. diacid with an agent such as oxalyl chloride, bromide or thionyl chloride, a functional derivative to which the appropriate alcohol is then reacted.

Le composé de formule IV peut être préparé par oxydation d'un composé de formule VII : The compound of formula IV can be prepared by oxidation of a compound of formula VII:

OH OH

dans laquelle R! et R ont la signification indiquée ci-dessus. L'agent d'oxydation utilisé peut être notamment un périodate tel que le mé-tapériodate de sodium ou un péroxyde. in which R! and R have the meaning given above. The oxidizing agent used can in particular be a periodate such as sodium me-taperiodate or a peroxide.

La réaction peut, par exemple, être effectuée en présence d'un alcool inférieur et, de préférence, au reflux du mélange réactionnel. The reaction can, for example, be carried out in the presence of a lower alcohol and preferably at reflux of the reaction mixture.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the invention without, however, limiting it.

Exemple 1: Example 1:

Acide (S-mëthylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)xanthone-2-carboxylique Stade A: 2-(n-Hexyl)-4-(méthylsulfinyl)phénol (S-methylsulfonimidoyl) -5- (n-hexyl) xanthone-2-carboxylic acid Stage A: 2- (n-Hexyl) -4- (methylsulfinyl) phenol

On chauffe au reflux une solution de 2,24 g de 2-(n-hexyl)-4-(méthylthio)phénol dans 50 ml d'éthanol, puis ajoute, goutte à goutte, une solution de 3,2 g de métapériodate de sodium dans 20 ml d'eau. On met le mélange obtenu sous agitation au reflux pendant 30 min, puis refroidit, filtre, ajoute de l'eau et extrait à l'éther. On évapore l'éther et obtient 2,72 g de produit désiré sous la forme d'une huile. Après purification par Chromatographie puis cristallisation, on obtient le produit attendu sous la forme d'un solide blanc. F=45,5-47° C. A solution of 2.24 g of 2- (n-hexyl) -4- (methylthio) phenol in 50 ml of ethanol is heated to reflux, then a solution of 3.2 g of metaperiodate is added dropwise. sodium in 20 ml of water. The mixture obtained is stirred at reflux for 30 min, then cooled, filtered, added water and extracted with ether. The ether is evaporated and 2.72 g of desired product is obtained in the form of an oil. After purification by chromatography and then crystallization, the expected product is obtained in the form of a white solid. Mp 45.5-47 ° C.

Spectre IR IR spectrum

Absorption à 1020 cm-1 (sulfoxyde SO) Absorption at 1020 cm-1 (SO sulfoxide)

Absorption à 3150 cm-1 (phénol OH) Absorption at 3150 cm-1 (phenol OH)

Spectre RMN (CDC13) NMR spectrum (CDC13)

Pic à 2,58 ppm (doublet J : 2,5 Hz), caractéristique de l'hydrogène en position 3. Peak at 2.58 ppm (doublet J: 2.5 Hz), characteristic of hydrogen in position 3.

Pic à.2,64 ppm (quadruplets J: 2,5 et 8,0 Hz), caractéristique de l'hydrogène en position 5. Peak at 2.64 ppm (quadruplets J: 2.5 and 8.0 Hz), characteristic of hydrogen in position 5.

Pic à 3,04 ppm (doublet J : 8,0 Hz), caractéristique de l'hydrogène en position 6. Peak at 3.04 ppm (doublet J: 8.0 Hz), characteristic of hydrogen in position 6.

Pic à 7,27 ppm (singulet), caractéristique des hydrogènes du groupe — SO—CH3. Peak at 7.27 ppm (singlet), characteristic of the hydrogens of the group - SO — CH3.

Pic à 7,36 ppm (triplet J : 7,5 HJ, caractéristique des hydrogènes du groupe Ar—CH2 — CH2. Peak at 7.36 ppm (triplet J: 7.5 HJ, characteristic of hydrogens of the Ar — CH2 - CH2 group.

Pics de 8,1 à 9,3 ppm, caractéristiques des hydrogènes du groupe — CH2 —(CH2)4—CH3. Peaks of 8.1 to 9.3 ppm, characteristics of the hydrogens of the group - CH2 - (CH2) 4 — CH3.

Pic à 9,13 ppm (triplet J: 5,5 HJ, caractéristique des hydrogènes du groupe CH3—CH2 —. Peak at 9.13 ppm (triplet J: 5.5 HJ, characteristic of the hydrogens of the group CH3 — CH2 -.

Stade B: Acide 4-[4'-(méthylsulfinyl)-2'-(n-hexyl)phénoxy]iso-phtalique Stage B: 4- [4 '- (methylsulfinyl) -2' - (n-hexyl) phenoxy] isophthalic acid

A une solution de 2,4 g de 2-(n-hexyl)-4-(méthylsulfinyl)phénol et 2,73 g de 4-bromoisophtalate de diméthyle dans 20 ml de nitro-benzène, on ajoute 0,2 g de cuivre en poudre et 2,8 g de carbonate de potassium, agite le mélange obtenu pendant 6 h à 170-180° C sous courant d'azote. On refroidit le milieu réactionnel, ajoute une solution de 1,6 g d'hydroxyde de sodium dans 22 ml d'éthanol et 8 ml d'eau et chauffe au reflux pendant 1 h. On refroidit le mélange réactionnel, ajoute de l'eau et extrait au dichlorométhane. On lave la phase aqueuse restante avec du dichlorométhane, acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait au chloroforme. On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur sulfate de magnésium, l'amène à sec sous pression réduite et obtient 2,84 g de produit attendu. To a solution of 2.4 g of 2- (n-hexyl) -4- (methylsulfinyl) phenol and 2.73 g of dimethyl 4-bromoisophthalate in 20 ml of nitro-benzene, 0.2 g of copper is added powder and 2.8 g of potassium carbonate, the mixture obtained is stirred for 6 h at 170-180 ° C under a stream of nitrogen. The reaction medium is cooled, a solution of 1.6 g of sodium hydroxide in 22 ml of ethanol and 8 ml of water is added and the mixture is heated at reflux for 1 h. Cool the reaction mixture, add water and extract with dichloromethane. The remaining aqueous phase is washed with dichloromethane, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate, brought to dryness under reduced pressure and 2.84 g of expected product is obtained.

Spectre RMN [CD3)2SO] NMR spectrum [CD3) 2SO]

Pic à 1,58 ppm (doublet J : 2,5 H^, caractéristique de l'hydrogène en position 2. Peak at 1.58 ppm (doublet J: 2.5 H ^, characteristic of hydrogen in position 2.

Pic à 1,93 ppm (quadruplets J : 2,5 et 8,5 Hz), caractéristique de l'hydrogène en position 6. Peak at 1.93 ppm (quadruplets J: 2.5 and 8.5 Hz), characteristic of hydrogen in position 6.

Pic à 2,34 ppm (doublet J : 2,5 Hz), caractéristique de l'hydrogène en position 3'. Peak at 2.34 ppm (doublet J: 2.5 Hz), characteristic of hydrogen in the 3 'position.

Pic à 2,44 ppm (quadruplets J: 2,5 et 8,5 Hz), caractéristique de l'hydrogène en position 5'. Peak at 2.44 ppm (quadruplets J: 2.5 and 8.5 Hz), characteristic of hydrogen in the 5 'position.

Pics à 2,98 et à 3,05 ppm (doublets J: 8,5 Hz), caractéristiques des hydrogènes en position 5 et en position 6'. Peaks at 2.98 and 3.05 ppm (doublets J: 8.5 Hz), characteristics of the hydrogens in position 5 and in position 6 '.

Pic à 7,26 ppm (singulet), caractéristique des hydrogènes du groupe — SOCH3. Peak at 7.26 ppm (singlet), characteristic of the hydrogens of the group - SOCH3.

Pic à 7,37 ppm (triplet J : 7,0 HJ, caractéristique des hydrogènes du groupe — Ar—CH2—CH2—. Peak at 7.37 ppm (triplet J: 7.0 HJ, characteristic of the hydrogens of the group - Ar — CH2 — CH2—.

Pics de 8,1 à 9,4 ppm, caractéristiques des hydrogènes du groupe -CH2-CH2-, Peaks of 8.1 to 9.4 ppm, characteristics of the hydrogens of the group -CH2-CH2-,

Pic à 9,20 ppm (triplet J : 5,5 Hz), caractéristique des hydrogènes du groupe CH3 — CH2 —. Peak at 9.20 ppm (triplet J: 5.5 Hz), characteristic of the hydrogens of the group CH3 - CH2 -.

Stade C: 4-[4'-Mêthylsulfinyl-2'-(n-hexyl)phênoxy]isophtalate de diéthyle. Stage C: 4- [4'-Methylsulfinyl-2 '- (n-hexyl) phenoxy] isophthalate.

A une solution de 0,1 g d'acide 4-[4'-méthylsulfinyl-2'-(n-hexyl)-phénoxy]isophtalique dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 10 gouttes d'acide sulfurique concentré, chauffe la solution obtenue au reflux pendant 4 h, puis la refroidit et la verse dans l'eau. On introduit du carbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur sulfate de sodium, l'évaporé à sec sous pression réduite et obtient 0,1 g de produit attendu. On purifie le produit par Chromatographie sur silice en éluant au chloroforme. 10 drops of concentrated sulfuric acid are added to a solution of 0.1 g of 4- [4'-methylsulfinyl-2 '- (n-hexyl) -phenoxy] isophthalic acid in 10 ml of ethanol solution obtained at reflux for 4 h, then cools it and pours it into water. Sodium carbonate is introduced and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, evaporated to dryness under reduced pressure and 0.1 g of the expected product is obtained. The product is purified by chromatography on silica, eluting with chloroform.

Spectre IR IR spectrum

Absorption à 1725 cm-1 (ester CO) Absorption at 1725 cm-1 (CO ester)

Absorption à 1050 cm-1 (sulfoxyde SO) Absorption at 1050 cm-1 (SO sulfoxide)

Spectre RMN (CDC13) NMR spectrum (CDC13)

Pic à 1,39 ppm (doublet J : 2,5 HJ, caractéristique de l'hydrogène en position 2. Peak at 1.39 ppm (doublet J: 2.5 HJ, characteristic of hydrogen in position 2.

Pic à 1,88 ppm (quadruplets J: 2,5 et 8,5 Hz), caractéristique de l'hydrogène en position 6. Peak at 1.88 ppm (quadruplets J: 2.5 and 8.5 Hz), characteristic of hydrogen in position 6.

Pic à 2,38 ppm (doublet J : 2,5 HJ, caractéristique de l'hydrogène en position 3'. Peak at 2.38 ppm (doublet J: 2.5 HJ, characteristic of hydrogen in position 3 '.

Pic à 2,57 ppm (quadruplets J : 2,5 et 8,5 Hz), caractéristique de l'hydrogène en position 5'. Peak at 2.57 ppm (quadruplets J: 2.5 and 8.5 Hz), characteristic of hydrogen in the 5 'position.

Pics à 3,10 et à 3,14 ppm (doublets J: 8,5 Hz), caractéristiques des hydrogènes en positions 5 et 6'. Peaks at 3.10 and 3.14 ppm (doublets J: 8.5 Hz), characteristics of the hydrogens in positions 5 and 6 '.

Pics à 5,62 et à 5,69 ppm (quadruplets J : 7,0 HJ, caractéristiques des hydrogènes du groupe — O—CH2—CH3. Peaks at 5.62 and 5.69 ppm (quadruplets J: 7.0 HJ, characteristics of the hydrogens of the group - O — CH2 — CH3.

Pic à 7,29 ppm (singulet), caractéristique des hydrogènes du groupe — SOCH3. Peak at 7.29 ppm (singlet), characteristic of the hydrogens of the group - SOCH3.

Pic à 7,30 ppm (triplet J: 7,5 Hz), caractéristique des hydrogènes du groupe — Ar—CH2—CH2 —. Peak at 7.30 ppm (triplet J: 7.5 Hz), characteristic of the hydrogens of the group - Ar — CH2 — CH2 -.

Pics de 8,1 à 9,4 ppm, caractéristiques des hydrogènes du groupe -CH2-(CH2)4-CH3. Peaks of 8.1 to 9.4 ppm, characteristic of the hydrogens of the group -CH2- (CH2) 4-CH3.

Pics à 8,62 et à 8,73 ppm (triplets J: 7,0 Hz), caractéristiques des hydrogènes du groupe — O—CH2—CH3. Peaks at 8.62 and 8.73 ppm (triplets J: 7.0 Hz), characteristics of the hydrogens of the group - O — CH2 — CH3.

Pic à 9,15 ppm (triplet J: 5,5 Hz), caractéristique du groupe CH3 -CH2-. Peak at 9.15 ppm (triplet J: 5.5 Hz), characteristic of the CH3 -CH2- group.

Stade D: 4-[4'-(S-Méthylsulfonimidoyl)-2'-(n-hexyl)phénoxyJiso-phtalate de diéthyle Stage D: 4- [4 '- (S-Methylsulfonimidoyl) -2' - (n-hexyl) phenoxy Diethyl iso-phthalate

On met sous agitation, à température ambiante, une solution de 0,62 g de 4-[4'-méthylsulfinyl-2'-(n-hexyl)phénoxy]isophtalate de diéthyle dans 50 ml d'acide polyphosphorique et on ajoute, petit à petit, 0,1 g d'azoture de sodium. On maintient l'agitation pendant 1 h, dilue avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. Après évaporation du solvant, on obtient 0,58 g de produit attendu sous la forme d'une huile. A solution of 0.62 g of diethyl 4- [4'-methylsulfinyl-2 '- (n-hexyl) phenoxy] isophthalate in 50 ml of polyphosphoric acid is stirred at room temperature and small added 0.1 g sodium azide. Stirring is continued for 1 h, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a solution of sodium bicarbonate, then with water. After evaporation of the solvent, 0.58 g of expected product is obtained in the form of an oil.

Spectre IR IR spectrum

Absorption à 3290 cm-1 (sulfoximino NH) Absorption at 3290 cm-1 (sulfoximino NH)

Absorption à 1730 cm-1 (ester CO) Absorption at 1730 cm-1 (CO ester)

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

639 085 639,085

Spectre RMN (CDC13) NMR spectrum (CDC13)

Pic à 1,48 ppm (doublet J : 2,5 Hz), caractéristique de l'hydrogène en position 2. Peak at 1.48 ppm (doublet J: 2.5 Hz), characteristic of hydrogen in position 2.

Pic à 1,95 ppm (quadruplets J: 2,5 et 8,5 Hz), caractéristique de l'hydrogène en position 6. Peak at 1.95 ppm (quadruplets J: 2.5 and 8.5 Hz), characteristic of hydrogen in position 6.

Pic à 2,17 ppm (doublet J : 2,5 Hz), caractéristique de l'hydrogène en position 3'. Peak at 2.17 ppm (doublet J: 2.5 Hz), characteristic of hydrogen in the 3 'position.

Pic à 2,31 ppm (quadruplets J : 2,5 et 8,5 Hz), caractéristique de l'hydrogène en position 5'. Peak at 2.31 ppm (quadruplets J: 2.5 and 8.5 Hz), characteristic of hydrogen in the 5 'position.

Pics à 3,15 et à 3,30 ppm (doublets J: 8,5 Hz), caractéristiques des hydrogènes en positions 5 et 6'. Peaks at 3.15 and 3.30 ppm (doublets J: 8.5 Hz), characteristics of the hydrogens in positions 5 and 6 '.

Pics à 5,66 et à 5,77 ppm (quadruplets J : 7,0 Hz), caractéristiques des hydrogènes du groupe — O—CH2—CH3. Peaks at 5.66 and 5.77 ppm (quadruplets J: 7.0 Hz), characteristic of the hydrogens of the group - O — CH2 — CH3.

Pic à 6,96 ppm (singulet), caractéristique des hydrogènes du groupe -SO(NH)-CH3. Peak at 6.96 ppm (singlet), characteristic of the hydrogens of the group -SO (NH) -CH3.

Pic à 7,32 ppm (triplet J : 7,0 Hz), caractéristique des hydrogènes du groupe —Ar—CH2—CH3 —. Peak at 7.32 ppm (triplet J: 7.0 Hz), characteristic of the hydrogens of the group —Ar — CH2 — CH3 -.

Pics de 8,1 à 9,4 ppm, caractéristiques des hydrogènes du groupe -CH2-(CH2)4-CH3. Peaks of 8.1 to 9.4 ppm, characteristic of the hydrogens of the group -CH2- (CH2) 4-CH3.

Pics à 8,63 et à 8,78 ppm (triplet J : 7,0 Hz), caractéristiques des 2o hydrogènes du groupe — OCH2 —CH3. Peaks at 8.63 and at 8.78 ppm (triplet J: 7.0 Hz), characteristics of the 2 hydrogens of the group - OCH2 - CH3.

Pic à 9,16 ppm (triplet J : 5,5 Hz), caractéristique des hydrogènes du groupe CH3 — CH2 —. Peak at 9.16 ppm (triplet J: 5.5 Hz), characteristic of the hydrogens of the group CH3 - CH2 -.

Stade E: Acide 7-(S-mêthylsulfonimidoyl)-5-{n-hexyl)xanthone-2- 25 carboxylique Stage E: 7- (S-methylsulfonimidoyl) -5- {n-hexyl) xanthone-2-carboxylic acid

On agite à 100-110° C, pendant 1 h, une solution de 0,5 g de 4-[4'-(S-méthylsulfonimidoyl)-2'-(n-hexyl)phénoxy]isophtalate de diéthyle dans 30 ml d'acide polyphosphorique, élève graduellement la température à 150° C et maintient sous agitation encore pendant 1 h. 30 Le mélange réactionnel ainsi obtenu est dilué à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, l'amène à sec et obtient 0,35 g de produit attendu que l'on recristallise dans l'étha-nol. F. = 194-196 C. A solution of 0.5 g of diethyl 4- [4 '- (S-methylsulfonimidoyl) -2' - (n-hexyl) phenoxy] isophthalate in 30 ml is stirred at 100-110 ° C for 1 h. polyphosphoric acid, gradually raises the temperature to 150 ° C and keeps stirring still for 1 h. The reaction mixture thus obtained is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, brought to dryness and 0.35 g of expected product is obtained, which is recrystallized from ethanol. F. = 194-196 C.

Spectre IR 35 IR 35 spectrum

Absorption à 3270 cm-1 (sulfoximino NH) Absorption at 3270 cm-1 (sulfoximino NH)

Absorption à 1725 cm -1 (COOH) Absorption at 1725 cm -1 (COOH)

Absorption à 1685 cm-1 (xanthone CO) Absorption at 1685 cm-1 (xanthone CO)

Spectre RMN[(CD3)2SO] NMR spectrum [(CD3) 2SO]

Pic à 1,28 ppm (doublet J : 2,5 Hz), caractéristique de l'hydrogène en position 1. Peak at 1.28 ppm (doublet J: 2.5 Hz), characteristic of hydrogen in position 1.

Pic à 1,42 ppm (doublet J: 2,5 Hz), caractéristique de l'hydrogène en position 8. Peak at 1.42 ppm (doublet J: 2.5 Hz), characteristic of hydrogen in position 8.

Pic à 1,61 ppm (quadruplets J: 2,5 et 8,5 H7), caractéristique de l'hydrogène en position 3. Peak at 1.61 ppm (quadruplets J: 2.5 and 8.5 H7), characteristic of hydrogen in position 3.

Pic à 1,74 ppm (doublet J : 2,5 Hz), caractéristique de l'hydrogène en position 6. Peak at 1.74 ppm (doublet J: 2.5 Hz), characteristic of hydrogen in position 6.

Pic à 2,20 ppm (doublet J : 8,5 Hz), caractéristique de l'hydrogène en position 4. Peak at 2.20 ppm (doublet J: 8.5 Hz), characteristic of hydrogen in position 4.

Pic à 6,84 ppm (singulet), caractéristique des hydrogènes du groupe -SO(NH)-CH3. Peak at 6.84 ppm (singlet), characteristic of the hydrogens of the group -SO (NH) -CH3.

Pic à 7,01 ppm (triplet J : 7,5 Hz), caractéristique des hydrogènes du groupe — Ar—CH2—CH2 —. Peak at 7.01 ppm (triplet J: 7.5 Hz), characteristic of the hydrogens of the group - Ar — CH2 — CH2 -.

Pics de 8,0 à 9,4 ppm, caractéristiques des hydrogènes du groupe —CH2 — (CH2)4 — CH3. Peaks of 8.0 to 9.4 ppm, characteristic of the hydrogens of the group —CH2 - (CH2) 4 - CH3.

Pic à 9,13 ppm (triplet J : 5,5 Hz), caractéristique des hydrogènes du groupe — CH3—CH2. Peak at 9.13 ppm (triplet J: 5.5 Hz), characteristic of the hydrogens of the group - CH3 — CH2.

Exemple 2: Example 2:

Acide 7-(S-méthylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)xanthone-2-carboxy- 7- (S-methylsulfonimidoyl) -5- (n-hexyl) xanthone-2-carboxy- acid

lique au départ du 4-[4'-mëthylsulfinyl-2'-(n-hexyl)phènoxy]iso- lique from 4- [4'-methylsulfinyl-2 '- (n-hexyl) phenoxy] iso-

pht;alate de diéthyle pht; diethyl alate

On dissout 1,0 g de 4-[4'-méthylsulfinyl-2'-(n-hexyl)phénoxy]iso-phtalate de diéthyle dans 100 ml d'acide polyphosphorique, agite sous atmosphère d'azote en maintenant la température à environ 40° C, puis ajoute 0,16 g d'azoture de sodium par petites quantités. On maintient l'agitation pendant 1 h 30 min à température ambiante, puis chauffe à 150° C et agite encore pendant 1 h à cette température. Dissolve 1.0 g of 4- [4'-methylsulfinyl-2 '- (n-hexyl) phenoxy] diethyl isophthalate in 100 ml of polyphosphoric acid, stirred under nitrogen atmosphere keeping the temperature at about 40 ° C, then add 0.16 g of sodium azide in small quantities. Stirring is continued for 1 h 30 min at room temperature, then heated to 150 ° C. and stirred again for 1 h at this temperature.

On dilue le mélange réactionnel avec un mélange eau/glace et chauffe pendant 13 min à environ 100° C. Après avoir refroidi le mélange réactionnel ou l'extrait avec deux fois 100 ml de chloroforme, on lave les extraits chloroformiques à l'eau, les sèche sur sulfate de magnésium et les évapore sous pression réduite. On purifie le résidu par recristallisation dans l'éthanol et obtient 0,64 g de produit attendu sous la forme d'un solide. F. = 193-195° C. - The reaction mixture is diluted with a water / ice mixture and heated for 13 min at approximately 100 ° C. After having cooled the reaction mixture or the extract with twice 100 ml of chloroform, the chloroform extracts are washed with water, dries them over magnesium sulfate and evaporates them under reduced pressure. The residue is purified by recrystallization from ethanol and 0.64 g of expected product is obtained in the form of a solid. Mp = 193-195 ° C. -

R R

Claims (5)

639 085639,085 1. Procédé de préparation des composés de formule (I): 1. Process for the preparation of the compounds of formula (I): (I) (I) dans laquelle R, Rh R2 et R3 sont définis comme dans la revendication 1, avec un azoture de métal alcalin ou avec une sulfonylhy-droxylamine O-hydrocarbonée. wherein R, Rh R2 and R3 are defined as in claim 1, with an alkali metal azide or with an O-hydrocarbon sulfonylhy-droxylamine. 6. Application du procédé selon la revendication 1 à des composés de formule (II) obtenus par estérification d'un composé de formule (VI): 6. Application of the method according to claim 1 to compounds of formula (II) obtained by esterification of a compound of formula (VI): R« - R "- dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 9 atomes de carbone et Rj représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on cyclise et hydrolyse un composé de formule (II): in which R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 9 carbon atoms and Rj represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, characterized in that a compound of formula is cyclized and hydrolyzed (II): (II) 20 (II) 20 dans laquelle R et Rt sont définis comme dans la revendication 1, ou de l'un de ses dérivés fonctionnels, avec un alcool approprié, puis réaction du composé obtenu de formule (III): in which R and Rt are defined as in claim 1, or of one of its functional derivatives, with an appropriate alcohol, then reaction of the compound obtained of formula (III): 0 0 R^Ü R ^ Ü dans laquelle R et R! sont définis comme ci-dessus et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe estérifiant. in which R and R! are defined as above and R2 and R3, identical or different, represent an esterifying group. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise, au départ, un composé de formule (II), dans laquelle R représente un radical n-hexyle et R, représente un radical méthyle. 2. Method according to claim 1, characterized in that one uses, at the start, a compound of formula (II), in which R represents an n-hexyl radical and R represents a methyl radical. 2 2 REVENDICATIONS 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée au moyen d'un acide fort. 3. Method according to one of claims 1 or 2, characterized in that the cyclization is carried out by means of a strong acid. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide fort est choisi dans le groupe constitué par l'acide polyphosphorique et l'acide sulfurique concentré. 4. Method according to claim 3, characterized in that the strong acid is chosen from the group consisting of polyphosphoric acid and concentrated sulfuric acid. 5. Application du procédé selon la revendication 1 à des composés de formule (II) obtenus par réaction d'un composé de formule (IV): 5. Application of the method according to claim 1 to compounds of formula (II) obtained by reaction of a compound of formula (IV): R R dans laquelle R, Rt, R2 et R3 sont définis comme dans la 30 revendication 1, avec un azoture de métal alcalin ou avec une sulfonylhydroxylamine O-hydrocarbonée. wherein R, Rt, R2 and R3 are defined as in claim 1, with an alkali metal azide or with an O-hydrocarbon sulfonylhydroxylamine. R,-S R, -S