CH638511A5

CH638511A5 - Procede de synthese d'heterocycles oxygenes.

Info

Publication number: CH638511A5
Application number: CH924278A
Authority: CH
Inventors: Maurice Le Corre; Alain Hercouet; Beatrice Begasse
Original assignee: Anvar
Priority date: 1977-09-02
Filing date: 1978-09-01
Publication date: 1983-09-30
Also published as: GB2007226B; JPS5495556A; IE47741B1; CA1107290A; LU80185A1; DK387278A; US4230624A; DE2837736A1; IE781734L; NL7808944A; GB2007226A

Description

La présente invention concerne un procédé de synthèse de dérivés de type benzofurannique, chromène et isochromène.

La présente invention a pour but de fournir un nouveau procédé permettant une synthèse générale de dérivés de type benzofurannique, chromène et isochromène beaucoup plus souple et plus rentable que les procédés existants.

Ce procédé plus particulièrement utilisable pour la synthèse des dérivés benzofuranniques présente une importance considérable, compte tenu du fait:

a) que les dérivés benzofuranniques sont des produits pharma-cologiquement actifs extrêmement intéressants;

b) qu'il n'existe aucune synthèse générale des dérivés benzofuranniques;

c) que les synthèses existantes conduisent à des rendements faibles, et d) que certains dérivés benzofuranniques sont actuellement inaccessibles par les synthèses connues.

Parmi les nombreux articles relatifs à l'activité physiologique des dérivés du benzofuranne, une mise au point récente (R. Royer, «Actualités de chimie thérapeutique», 3e série 1975) révèle l'importance considérable des dérivés benzofuranniques dans des domaines tels que:

— champ cardiovasculaire: vasodilatateurs, spasmolytiques

— microbiologie: antibactériens

— parasitologie

— système nerveux: stimulants, tranquillisants

— système endocrinien

— herbicides

— phythormones

— photosensibilisateurs.

Le dernier «Index Nominum» renferme 16 composés (médicaments et agents de pigmentation) possédant la structure benzofurannique.

Pour ce qui concerne les synthèses des dérivés benzofuranniques, deux mises au point, sur ce sujet, ont été récemment publiées, l'une très générale concernant l'ensemble des dérivés benzofuranniques (P. Cagnant et D. Cagnant, «Advances in Heterocyclic Chemistry», vol. 18,1975, Academic Press, New York), l'autre limitée aux 2-alkyl et 2-arylbenzofurannes (A. Areschka et coll., «S.A. Labaz, Industries chimiques belges», 1972,37, p. 89).

De ce dernier article, il ressort que:

— aucune des très nombreuses voies d'accès ne présente un caractère vraiment général,

— la préparation de certains composés de grande importance reste encore difficile; par exemple le 2-isopropylbenzofuranne n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'avec un rendement de 40%.

Pour ce qui concerne la synthèse de composés de type isochromène, la situation est encore plus difficile, car on ne connaît actuellement que trois procédés de synthèse: une synthèse par l'intermédiaire des isochromanones (C. Normant-Chefnay, «Bull. Soc. Chim. Fr.», 2,1351,1971), la synthèse par l'intermédiaire des iso-

coumarines (J.N. Chatteijea, «Ber.», 91,2636,1958), et la synthèse par l'intermédiaire du cyano-l-benzocyclobutène (R. Hug, H.J. Hansen, H. Schmid, «Helv. Chim. Acta», 55, 10,1972). Les rendements de ces procédés dépassent rarement 10% et sont limités dans 5 leur possibilité de synthèse.

Quant à la synthèse des chrom-3-ènes, il existe essentiellement trois procédés de préparation qui mettent en œuvre soit une transposition de Claisen d'éther propargylique, suivie d'une cyclisation (Zsindely et H. Schmid, «Helv. Chim. Acta», 51,1510,1968), soit io des chroman-4-ones (F. Baranton, G. Fontaine et P. Maitte, «Bull. Soc. Chim. Fr.», 4203,1968), soit des chromanes par déshydrogéna-tion en présence de quinone (D. Walker et J.D. Hiebert, «Chem. Rev.», 67, 153, 1967).

Il faut également mentionner une synthèse des chrom-3-ènes qui 15 a en commun avec le procédé de l'invention le fait d'utiliser un sel de phosphonium. Il s'agit de la synthèse de Schweizer (E.E. Schweizer et coll., «J. Org. Chem.», 38, N° 8,1583, 1973) qui met en œuvre la condensation, au sein du DMF ou du HMPT, du sel de sodium de l'aldéhyde salicylique avec des sels de vinylphosphonium

S

'C-H

+ R-CH=CR'-P03,

30

Br reflux

(2 jours)

Cette voie d'accès présente cependant l'inconvénient d'utiliser des sels de vinylphosphonium qui, à l'exception de quelques-uns, sont d'accès difficile.

Aucune de ces synthèses n'est suffisamment souple pour permetto tre de préparer des chrom-3-ènes à volonté.

La présente invention concerne un procédé de préparation d'hétérocycles oxygénés de formule I:

45

(I)

50 dans laquelle représente un cycle à caractère aromatique, D représente un radical

55

-CH-O- ou -O-

I

R3

et, lorsque D représente un radical — O—, R! représente un atome ® d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle et, lorsque D représente

—CH—O —

65

r3

Ri et R3 représentent un radical organique, et R2 représente l'hydrogène ou un radical organique,

caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule II:

5

638 511

CH-P (R1)

D-C-R

0

dans laquelle R' représente un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, X- représente un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, X- est un anion, en présence d'une base en phase liquide.

Dans les formules précédentes, le cycle à caractère aromatique

0

sera en général le benzène, mais on peut envisager d'autres cycles aromatiques à 5 ou 6 chaînons et comportant un ou plusieurs hétéroatomes tels que le pyrrole, le furanne, le thiophène et les diazi-nes telles que la pyrazine.

Le cycle à caractère aromatique pourra, en outre, être constitué par plusieurs cycles condensés, pourvu que le cycle accolé au cycle oxygéné dans la formule I soit un cycle à caractère aromatique, par exemple le naphthalène, la quinoxaline ou le chromène.

Le cycle à caractère aromatique peut être substitué, une ou plusieurs fois, de façon quelconque, en particulier par une fonction oxo, nitro ou hydroxy ou par un ou plusieurs halogènes ou par un radical organique.

Les radicaux organiques qui peuvent être substituants de

0

ou sont indiqués dans la signification de R, et R3 sont en particulier le radical Ri0 qui est un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, aryle, aralcoyle, aralcényle, aralcynyle ou cycloaliphatique, ou bien un radical

Rio — O , Ri o — C—, Rio — C—O — ou Rj o—O — C—

Il II II

O O o

Le radical R2 sera de préférence le radical R10 ou Ri0—O— et, en particulier, le radical d'un acide carboxylique de formule r2-c-oh

II

o ou d'une cétone halogénée de formule

R2—C—CH—R3 — Hai où Hai est un halogène.

Il

O

Parmi les radicaux alcoyle, il faut citer en particulier les radicaux alcoyle inférieur, droits ou ramifiés, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, butyle et n-octyl.

Parmi les radicaux alcényle, il faut citer en particulier les radicaux à une insaturation éthylénique ou à doubles liaisons conjuguées et pouvant avoir jusqu'à 20 atomes de carbone.

Parmi les radicaux alcynyle, il faut citer en particulier les radicaux ayant de 1 à 7 atomes de carbone tels que le radical acétylényle ou propargyle.

Les radicaux aryle sont de préférence le radical phényle, ou phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle, alcoxy ou nitro; ou les radicaux hétéroaryle tels que furannyle ou pyridyle.

Les radicaux cycloaliphatiques sont en particulier les radicaux cycloalcoyle, par exemple des radicaux en C3 à C7 tels que cyclo-propyle ou cyclohexyle.

Les autres radicaux mentionnés se déduisent des précédents sans difficulté; ainsi, les radicaux aralcoyle comportent de préférence dans la partie arylique les radicaux aryle mentionnés précédemment et dans la partie alcoylique les radicaux alcoyle mentionnés précédemment.

X- est un anion, de préférence l'anion Br-.

Parmi les composés de formule II particulièrement intéressants, il faut citer les composés de formules:

:—R

H-P

cela en particulier compte tenu du fait que la cyclisation du composé de formule IIa conduit à la formation du composé de formule I,

mais également à la formation de l'oxyde de trioctylphosphine de formule:

(c8h17)3p=0 (topo)

qui est un sous-produit valorisable, puisqu'il est utilisé dans l'extraction liquide-liquide de l'uranium des phosphates naturels, le nitrate d'uranyle formant un complexe avec le topo:

2(cshi 7)3p = o+u02(n03)2 -u02 (n03)2[(c8hi 7)3p=0]2

Le composé de formule Ilß est également intéressant, car il peut être préparé à partir de la triphénylphosphine qui est un produit bon marché.

La base utilisée dans la cyclisation selon la présente invention est une base suffisante pour déprotoner le carbone en a du groupement phosphonium pour former un phosphorane intermédiaire de formule:

D-C-R.

O

Parmi les bases utilisables, il faut citer les alcoolates et les hydr-oxydes de métaux alcalins tels que le t-amylate de sodium ou t-butylate de potassium et la soude et la potasse.

Le milieu liquide utilisé peut constituer une phase homogène ou hétérogène.

Ainsi, lorsque l'on utilise le toluène, on travaille en phase hétérogène mais, avec des solvants chlorés, on travaille en phase homogène.

On peut également travailler en présence de deux phases liquides par un mécanisme de transfert de phase, par exemple un mélange eau/CH2Cl2.

Les liquides préférés pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention sont, principalement, les solvants aprotiques non polaires

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638 511

6

tels que les solvants aromatiques: benzène, toluène; les hydrocarbures halogénés: chloroforme, dichloroéthane; les éthers: éther éthyli-que ou propylique ou tétrahydrofuranne.

On peut également utiliser les solvants protiques polaires, en particulier l'eau ou les solvants aprotiques polaires tels que DMSO, HMPT, maix ceux-ci sont moins intéressants sur le plan industriel, compte tenu de leur prix.

Bien entendu, la phase liquide précédente, même lorsqu'elle est homogène, peut être constituée par un mélange des solvants précédents.

Il n'existe pas d'autres paramètres très critiques pour la réaction qui se déroule de préférence au reflux du mélange réactionnel et à pression ordinaire, sauf dans le cas du transfert de phase où la réaction se déroule à pression et température ambiantes.

Toutefois, lorsque le mécanisme réactionnel mis enjeu est du type transfert de phase, on pourra utiliser un catalyseur de transfert de phase tel qu'un sel d'ammonium quaternaire, par exemple Bu4NI-, Et3C6H5CH2NCl- ou un sel de phosphonium.

+

CH-P (R')3 X

-C-R, » *

O

On peut suivre facilement l'évolution de la réaction car le phos-phorane intermédiaire formé est, en général, coloré. Ainsi, en ajoutant goutte à goutte la base au liquide contenant le sel de phosphonium, on voit apparaître puis disparaître la coloration du phospho-rane.

La cyclisation conduit essentiellement au produit désiré et à l'oxyde de phosphine qui, compte tenu de leur très grande différence de solubilité, sont séparés sans difficulté.

Ainsi, on peut extraire le composé I par l'éther de pétrole ou le pentane dans lequel (R')3PO est insoluble, ou bien on peut extraire (R')3PO par l'éthanol dans lequel il est bien soluble.

Bien entendu, on peut envisager d'autres types de séparation connus dans le domaine de la chimie lorsque cela est nécessaire.

Ainsi, lorsque l'on utilise un dérivé de trioctylphosphonium, on obtient l'oxyde de trioctylphosphine (TOPO) qui peut être séparé par distillation du mélange réactionnel, lavage à l'eau et filtration du résidu de distillation.

Dans le mode de mise en œuvre du procédé selon la présente invention, on prépare à partir de :

^R1

(lia)

(la)

H-P (R')3 X

O-CH-C-R,

(Ile)

R3 °

(le)

c'est-à-dire des dérivés de type benzofuranne (la), de type isochromène (Ib) ou de type chrom-3-ène (le) lorsque

0

représente le benzène.

Bien entendu, il s'agit là des squelettes de base principaux qui peuvent être synthétisés par le procédé selon la présente invention, mais il est possible de les inclure dans des systèmes cycliques plus complexes, par exemple des composés de type furo(2,3-g)coumarines de structure:

tels que le psoralène, le méthoxsalène ou le trioxsalène, qui sont des photosensibilisateurs, ou des composés de type furochromone de structure:

7

638 511

Le sel de phosphonium IIb peut être préparé par carbo-alcoxylation du dérivé bromé de formule:

R1

(Illb)

tels que la khellinone, qui sont des vasodilatateurs, ou des dérivés de type furonaphtazine de structure:

Le sel de phosphonium de formule Ha utilisable dans la mise en œuvre du procédé selon la présente invention peut être préparé de façon simple et avec de très bons rendements par la réaction suivante:

(Illa) f ou bien

H-Br

+ P(R')

(lia)

■ AX

V/^CH *3

par un carboxylate de formule:

R2-C-0-A1c

II

O

où Aie représente un métal alcalin.

La réaction est conduite, par exemple, au reflux d'une solution hydroacétonique du carboxylate de sodium correspondant et du composé Illb.

Le sel de phosphonium de formule Ile peut être obtenu, comme le composé Ha, par action de la phosphine sur le dérivé bromé de formule IIIc:

-C-R,

(IIIc)

(Illac) [ A ]

.CH-P{R*)3 Br

R2-C-C1 > (Ha)

H

M

O

Le choix de la réaction dépend essentiellement de la nature du substituant R2. En effet, la préparation du composé Illa implique, en général, une bromation; or celle-ci ne peut être effectuée si R2 est sensible à la bromation, en particulier s'il contient une liaison à caractère éthylénique. On fixera donc ce substituant à la fin de la séquence réactionnelle à partir de Illac.

La réaction du dérivé bromé Illa avec la phosphine est pratiquement quantitative par mise en présence des deux réactifs en quantité équimolaire à chaud ou à température ambiante dans un solvant tel que le toluène ou sans solvant. La réaction dure quelques heures, mais peut se dérouler à la température ambiante et nécessite alors quelques jours. Le sel de phosphonium cristallise sous forme de fins cristaux sans amorçage.

Comme phosphine P(R')3, on utilise de préférence la triphényl-phosphine, car elle est aisément disponible et facile d'emploi alors que les autres phosphines, notamment les trialcoylphosphines, sont très chères et très toxiques.

Il faut toutefois faire une place à part à la trioctylphosphine (TOP), car l'utilisation de cette phosphine conduit à des composés de formule IIa et, par cyclisation, on obtient l'oxyde de trioctylphosphine (TOPO) qui, comme cela a été dit précédemment, est un composé très intéressant dans l'extraction de l'uranium. L'obtention de ce sous-produit valorisable permet de diminuer très notablement le coût du procédé de synthèse des composés de formule I.

En outre, l'utilisation de TOP permet de travailler dans des solutions organiques plus concentrées que la triphénylphosphine, ce qui permet d'envisager de diminuer la taille des réacteurs ou d'augmenter leur productivité.

L'estérification du composé hydroxyle Illac est effectuée de préférence à l'aide du chlorure d'acide ou de l'anhydre dans un solvant tel que le chloroforme en présence d'un agent de fixation du chlorure d'hydrogène tel que la pyridine.

CH-Br

-CH-C-R

I H *

r3 O

mais, bien que cette méthode soit utilisable, compte tenu du risque d'une réaction secondaire de bromation de la chaîne carbonylée lors de l'action du brome, lorsqu'on prépare le composé IIIc, il est préférable de passer par l'intermédiaire de l'oxaphospholène de formule:

.R,

40

50

55

sur lequel on fait réagir une cétone halogénée de formule:

R2—C—CHR3—Hai

II

O

en quantité équimolaire en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane, le benzène, le toluène, l'éther éthylique.

L'oxaphospholène est préparé in situ sans isolement à partir du composé de formule Illac par action d'une base telle que t-AmONa, t-BuOK, NaH, NaNH2 dans un solvant tel que le benzène, le toluène, l'éther éthylique ou CH2C12. On utilise de préférence le même solvant que dans la préparation de IIIc.

Le composé de formule Illac est préparé par hydrolyse de l'ester correspondant, en général l'acétate, de formule IVac:

?1 +

/' \^CH-P(R')_ Br

1 \

(IVac)

>.:A

O-C-CH.

fi ^

O

lui-même obtenu par action de la phosphine sur le dérivé bromé de formule Vac:

638 511

8

-Br

-C-CH.

(Vac)

Les produits de départ du procédé selon l'invention sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus.

Ainsi, les composés de formule:

dans des conditions semblables à celles de la réaction de Illa-» lia.

Le composé de formule Vac est préparé par bromation du composé de formule Vlac:

(Vlac)

utile dans la synthèse des furo[2,3-g]coumarines peuvent être obtenus par une condensation de Pechmann, par exemple par action d'acétylacétate d'éthyle sur le 2,3-dihydroxytoluène en présence d'un catalyseur de Friedel et Crafts.

De même, par action de l'acétylacétate d'éthyle sur le 2,6-dihydr-oxytoluène, on obtient un composé de formule:

-C-CH.

par action d'un excès de brome sur l'ester sous irradiation U.V. dans un solvant tel que CC14 ou le benzène.

Le composé de formule Vlac est préparé par estérification de l'alcool correspondant de façon connue. 25

Le composé de formule Illa est obtenu par bromation du composé de formule IVa:

(IVa)

30

qui donne accès aux dérivés de l'angélicine.

On donne, ci-après, deux schémas de préparation généraux des dérivés selon l'invention, dans lesquels

G

dans les mêmes conditions que décrites pour le composé Vlac.

Ce composé IVa est préparé par estérification de l'alcool correspondant de façon connue.

Le composé de formule IIIc est préparé par bromation du composé de formule IVc:

R1

' T 2 f , I

35

(IVc)

; A X

^/\0-CH-C-R,

R,

comme dans la préparation du composé de formule Vac.

Ce composé IVc est préparé par éthérification de l'alcool correspondant.

Le composé de formule Illb est préparé à partir du dérivé dibromé correspondant de formule:

50

par action de la phosphine comme décrit précédemment. L'utilisation d'un solvant peu polaire comme le toluène, dans lequel les sels de phosphonium sont généralement insolubles, permet d'éviter une double quaternisation.

60

65

est le cycle benzénique, Rj = R3=H et R'=0.

La présente invention permet de préparer des principes actifs utiles notamment dans l'industrie pharmaceutique, tels que le 2-(p-nitrophényl)benzofuranne qui est un antibactérien (P.K. Smarma, K. Mehta, O.P. Gupta, M.M. Mahavar et S.K. Mukerjii,

«J. Pharm. Sci.», 1967,56,1007), les ptérofurannes et ses dériv„és qui sont des antihémolytiques ou des principes actifs dans la phyto-chimie comme l'euparine et ses dérivés qui sont des insecticides, en plus des composés déjà mentionnés tels que les psoralènes et les furochromones.

Les composés obtenus selon la présente invention peuvent également servir d'intermédiaire dans les synthèses connues de composés tels que la benzaro'ne, la benzbromarone, la benziodarone à partir du 2-éthylbenzofuranne, de l'amiodarone à partir du 2-butylbenzo-furanne ou de l'inicarone à partir du 2-isopropylbenzofuranne.

La présente invention concerne également les produits obtenus par la mise en œuvre des procédés décrits.

( Voir pages suivantes)

Les exemples suivants sont destinés à illustrer la mise en œuvre du procédé selon la: présente invention.

Exemple 1:

Préparation du 2-éthylbenzofuranne A) Estérification de l'o-crësol

Dans un ballon muni d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome et contenant 2 mol d'o-crésol, on ajoute en 15 min 2,2 mol de chlorure de propionyle. On chauffe le mélange obtenu à 110°C pendant environ 2 h jusqu'à ce que cesse le dégagement d'acide chlor-hydrique. Le propionate d'o-crésol obtenu est distillé sous vide: EI5 = 114qC; rendement 98 %.

9

Schèma I

638 511

Ethérification

IVc

Br,

IIIc

ch.

och2cor2

,CH2Br och2cor2

oh

Estérification •ch_

ococh.

Vlac Br„

v'

,CH2Br ococh.

P0.

I

Vac P0-

CH2P03Br~ ^f\^CH2P03Br

I

Ile och2cor2

ococh.

Ethérification

IVac

Hydrolyse +

r<^\(/CH2P03Br'

Illac

0^3

Cyclisation

>-4

le

Estérification

■ ch.

IVa ocor,

Br,

vBr

)c0r,

Illa

P0.

CH2P#3Br ocor,

Ila

Estérification

Cyclisation

<-

0 r,

la

638 511

10

Schéma II

oc

CH2Br

H2Br

P0,

Illb rr

H2P03 Br

1

CH2Br

R2C02Na

^V^H2P03

Br

IIb

.2ocor2 Cyclisation

Ib goutte en. 15 min environ, et sous une atmosphère d'azote, 0,055 mol d'une solution de t-amylate de sodium environ N dans le toluène.

Après filtration du bromure de sodium sur filtre plissé, la solution toluénique est évaporée et le résidu est extrait avec 200 cm3 de s pentane.

Après une nuit au réfrigérateur afin de précipiter les dernières traces de 03PO, on isole l'éthylbenzofuranne par évaporation du pentane. Rendement 95%.

Exemple 2:

Préparation du 2-butylbenzofuranne

En opérant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant dans l'étape A le chlorure de propionyle par le chlorure de l'acide valéri-que, on obtient le valérate d'o-crésol:

'5 E, = 105° C; rendement 94%.

Le bromure de l'étape B est obtenu avec un rendement de 68% ; E0i8=132°C.

Le sel de phosphonium de l'étape C est obtenu avec un rendement de 92%.

20 On obtient dans l'étape D le 2-butylbenzofuranne avec un rendement de 94%.

Exemples 3 à 7:

En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant dans 25 l'étape A le chlorure de propionyle par le composé de formule:

R—C—Cl

II

O

30 on prépare les composés du tableau I:

( Tableau en tête de la page suivante )

Exemple 8:

35 En opérant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant dans l'étape A les 2,2 mol de chlorure de propionyle par 4,2 mol de chlorure de benzoyle et l'o-crésol par le 2,6-dihydroxytoluène, on obtient le 2-phényl-4-benzoyloxybenzofuranne de formule:

B) Bromation du propionate d'o-crésol A une solution de 0,1 mol de propionate d'o-crésol dans 150 cm3

de CC14, on ajoute sous irradiation U.V., par petites fractions et au fur et à mesure de la décoloration, 0,22 mol de brome dans 30 cm3 de CCI4, on élimine le solvant et on distille le résidu sous pression réduite. On obtient le l-propionoxy-2-bromométhylbenzène: Eog=99'C; rendement 65%.

C) Quaternisation du bromure obtenu

On porte à reflux pendant 3 h une solution de 0,2 mol de 1-propionoxy-2-bromométhylbenzène et de 0,2 mol de triphényl-phosphine dans 200 cm3 de toluène sec. Après filtration sur verre fritté, le sel de phosphonium obtenu est séché sous vide. Le sel de phosphonium de formule:

40

Br

O-COC.H-6 5

RMN (CDC13)5Ha=6,96 ppm

Exemple 9:

50 En opérant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant dans l'étape A le chlorure de propionyle par le chlorure d'acétyle et l'o-crésol par la 3-méthyl-4-hydroxybenzophénone, on obtient le 2-méthyl-5-benzoylbenzofuranne de formule:

O

55

.nc-c.

'6 5

h,

CH.

-coc2h5

est obtenu avec un rendement de 95%.

D) Cyclisation

A une suspension bien agitée de 0,05 mol du sel de phosphonium précédent dans 150 cm3 de toluène à reflux, on ajoute goutte à

RMN (CDC13)8Ha=6,40 et 5Ch3=2,4

Exemple 10:

En opérant comme dans l'exemple 9, mais en remplaçant dans l'étape A la 3-méthyl-4-hydroxybenzophénone par le phlorol, on obtient le 2,3-diméthylbenzofuranne:

RMN (CC14)8ch =2,0 et 2,2

11

Tableau I

638 511

Exemple N°

r^—rH*

R

Spectre RMN (8 en ppm/au TMS)

Solvant

Ha(8)

Autres signaux (8)

1

c2h5

CDCI3

6,31

ch2 à 2,78, ch3 à 1,30

2

C4H9

CDClj

6,40

CH2 en a du cycle à 2,75

3

ch3

CC14

6,41

CH3 à 2,45

4

c6h5

CCl4

7,00

5

p-no2-c6h4-

c6d6

6,60

6

p-ch3-o-c6h4

CDCI3

6,95

CH3 à 3,86

ch3o ^

7

CH3o-<^ \-

CDCI3

6,87

CH3 à 3,9 et 4,0

\=/

Les exemples précédents permettent de préparer directement le composé désiré mais, dans certains cas, notamment lorsque le chlorure d'acide utilisé présente une double liaison, la bromation de l'étape B conduirait à une bromation sur la double liaison, on doit avoir recours à un procédé un peu plus long, dans lequel la bromation est conduite avant l'acylation. Les exemples suivants illustrent ce type de procédé.

Exemple 11:

Préparation du 2-butylbenzofuranne

A) Estérification de l'o-crésol

Dans un ballon muni d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome et contenant 2 mol d'o-crésol, on ajoute en 15 min 2,4 mol de chlorure d'acétyle. On maintient le bain à 110°C jusqu'à la fin du dégagement d'acide chlorhydrique, c'est-à-dire environ 3 h, puis on distille l'acétate d'o-crésol obtenu sous vide:

E20 = 106°C; rendement 95%.

Il faut remarquer que la réaction est exothermique et que sa durée est sans doute inférieure à celle indiquée ci-dessus. Toutefois, il est indispensable d'assurer la transformation totale du crésol, car sa présence serait gênante dans la réaction de bromation.

B) Bromation de l'acétate d'o-crésol

A une solution de 0,2 mol d'acétate d'o-crésol (30 g) dans 50 cm3 de dichlorométhane, on ajoute sous irradiation U.V., par petites fractions et au fur et à mesure de la décoloration, 0,22 mol de brome (35,2 g) dans 20 cm3 de dichlorométhane. On élimine le solvant et on distille le 2-bromométhyl-l-acétyloxybenzène sous pression réduite:

E2 = 103 à 105°C; rendement 77%.

C) Préparation du sel de phosphonium

On porte à reflux pendant 3 h une solution de 45,8 g du dérivé bromé obtenu précédemment (0,2 mol) et de 52,4 g de triphényl-phosphine (0,2 mol) dans 200 cm3 de toluène sec. Après filtration sur verre fritté, le sel de phosphonium est séché à l'étuve à 103°C pendant 5 h. On obtient avec un rendement de 85% le composé de formule: 4.

CH2-P03Br

O-COCH.

D) Hydrolyse du sel de phosphonium obtenu

On porte à reflux pendant 30 min une suspension de 50 g de sel de phosphonium obtenu dans l'étape C dans 500 cm3 d'acide chlorhydrique 5N. Après addition de 250 cm3 d'eau et de 100 cm3 de CHCI3, on décante la solution chloroformique et on extrait la solution aqueuse avec 100 cm3 de chloroforme. Le sel de phosphonium de formule:

CH2-P03Br est obtenu anhydre et exempt de chloroforme par distillation azéo-40 tropique de la solution chloroformique après traitement sur sulfate de sodium et par séchage à une température de 150° C pendant 1 h.

E) Estérification du sel de phosphonium

45 A une solution de 0,06 mol de sel de phosphonium obtenu précédemment (24,24 g) dans 50 cm3 de chloroforme, on ajoute en une fois 0,09 mol de chlorure de l'acide valérique et 0,12 mol de pyridine. Après 2 h de reflux, on dilue avec 100 cm3 de chloroforme, on lave avec 40 cm3 d'eau et on sèche sur sulfate de sodium. Par distillation 50 azéotropique au chloroforme, puis évaporation du chloroforme à l'évaporateur rotatif, on obtient le sel de phosphonium de formule:

CH2-P03 Br o-coc4h9

qui présente une température de fusion de 223 à 225° C.

semblable au produit de l'exemple 2C, qui cristallise par addition de 100 cm3 d'éther; ce sel est séché sous vide à 110° C pendant 3 h.

F) Cyclisation du sel de phosphonium ss A une suspension bien agitée de 0,05 mol de sel obtenu précédemment, dans 150 cm3 de toluène au reflux, on ajoute goutte à goutte en 15 min environ, et sous atmosphère d'azote, 0,055 mol d'une solution de t-amylate de sodium normal dans le toluène.

638 511

12

Après filtration du sel de sodium sur filtre plissé, la solution toluénique est évaporée et le résidu est extrait avec 200 cm3 de pentane. Après une nuit au réfrigérateur afin de précipiter les dernières traces de 03PO, on isole le 2-butylbenzofuranne par évaporation du pentane.

Exemples 12 à 22:

En opérant comme décrit à l'exemple 11, mais en remplaçant dans l'étape E le chlorure de l'acide valérique par le chlorure de formule:

5 R—CO—Cl on prépare les composés suivants du tableau II:

Tableau II

Exemple N"

Ol ha r

Spectre RMN (5 en ppm/au TMS)

r

Solvant

Ha (5)

Autres signaux (5)

12

C2H5

CDC13

6,31

CH2 à 2,78, CH3 à 1,30

13

14

(CH3)2—CH >-

CDCI3 CDCI3

6,40 6,38

CH isopropyl à 3,05, CH3 à 1,32

CH cyclopropanique à 1,93

15

c4H9-

CDC13

6,40

CH2 en a du cycle à 2,75

16

CH3-(CH2)7-CH

=CH-(CH2)7-

cdci3

6,28

Protons éthyléniques à 5,33

17

O-

cdci3

6,96

18

c6H5

CC14

7,00

19

p-no2-c6h4-

c6D6

6,60

20

p-ch3-o-csh4

CDC13

6,95

CH3 à 3,86

21

C6H5-OH=CH" CH3-0

CDC13

6,73

Un des 2 protons éthyléniques visible à 7,03, J= 16,5 Hz

22

CH3-°-0

CDC13

6,87

CH3 à 3,9 et 4,0

L'exemple suivant est destiné à illustrer la préparation des composés selon l'invention par un mécanisme du type transfert de phase.

Exemple 23:

Préparation de 2-phènylbenzofuranne

Une solution de 0,02 mol de sel de phosphonium de formule:

+

CH2~P03 Br

1 mol de triphénylphosphine et de 1 mol d'a,a'-dibromoxylène. On obtient un sel de phosphonium de formule:

+

CH2~P03 Br

0-C0CgH5

(préparé par le procédé de l'exemple 4 ou de l'exemple 18) dans 10 cm3 de CH2C12 est agitée pendant 1 h en présence de 10 cm3 de soude à 40%.

Après évaporation de la phase organique, le résidu est traité par 40 cm3 de toluène pour éliminer le sel de phosphonium restant. Après filtration et évaporation du toluène, le résidu est traité par 30 cm3 de pentane. Puis on évapore le pentane pour isoler le 2-phénylbenzofuranne avec un rendement de l'ordre de 25%.

Exemple 24:

Préparation de l'isochrom-3-ène

On chauffe au reflux pendant 2 h dans le toluène une solution de

CH2Br avec un rendement de 98%.

Ce sel de phosphonium, après quelques heures au reflux dans une solution hydroacétonique de formiate de sodium, conduit à la formation du dérivé de formule:

+

ch2-P03

Br h2-o-coh avec un rendement presque quantitatif.

Ce composé, traité par une solution de t-amylate de sodium 65 comme dans l'exemple 1, conduit à la formation de l'isochrom-3-ène. Ce composé est isolé, comme dans l'exemple 1, par filtration du bromure de sodium et évaporation du toluène, puis séparation du triphénylphosphine par un traitement au pentane.

13

638 511

Ce composé présente les caractéristiques résumées au tableau III.

Exemples 25 et 26:

En utilisant dans l'exemple 24, à la place du formiate de sodium,

l'acétate de sodium, on obtient le 2-méthylisochrom-3-ène qui présente les caractéristiques données au tableau III, et en utilisant le benzoate de sodium, on obtient le 2-phénylisochrom-3-ène qui présente les caractéristiques données au tableau III.

Tableau III

Exemple

R

Rendement (%)

E

Spectre RMN°

N°

a b

(°C/mmHg)

ch2

H

R

24

H

46

42

83-84/8

5,11

5,86d

6,64d

25

-CH3

15

13

57-58/1

5,09

5,65

1,95

26

-0

22,5

19

F (aie) = 120-121 Litt.: 124-125

5,28

6,55

"

a A partir des sels de phosphonium, en produit pur (après distillation ou recristallisation). b A partir de l'a,a'-dibromoxylène.

c 5 par rapport au TMS dans CDC13.

d J=6Hz.

Exemple 27:

Préparation du chrom-3-ène

On traite 1 mol du sel de phosphonium obtenu à l'étape D de l'exemple 11 par une quantité équimolaire de t-amylate de sodium dans le dichlorométhane; on obtient ainsi l'oxaphospholène de formule:

qui n'est pas isolé. Sur le mélange réactionnel, on fait réagir en quantité équimolaire la bromométhylméthylcétone; après 30 min au reflux, on obtient le sel de formule:

CH2-P03 Br"

o-ch2-coch3

avec un rendement voisin de 75%.

La cyclisation est effectuée en ajoutant goutte à goutte une solution de t-amylate de sodium dans le toluène au sel de phosphonium précédent en suspension dans le même solvant chauffé à reflux. Après chaque addition, la coloration jaune du phosphorane apparaît, puis disparaît presque immédiatement. Après filtration du bromure de sodium, le toluène est évaporé et on sépare le 3-méthyl-chrom-3-ène de l'oxyde de triphénylphosphine par un traitement au pentane.

On obtient ainsi un produit qui présente les caractéristiques données au tableau IV.

Exemples 28 et 29:

En opérant comme dans l'exemple 27, mais en remplaçant la bromométhylméthylcétone par la benzylbromométhylcétone, on obtient le 3-phénylchrom-3-ène qui présente les caractéristiques 35 données au tableau IV et, en utilisant la p-nitrophénylbromométhyl-cétone, le 3-(p-nitrophényl)chrom-3-ène qui présente les caractéristiques données au tableau IV.

( Tableau en tête de la page suivante )

^ Exemple 30:

Préparation du 2,5-dimèthylpsoralène

On effectue une condensation de Pechmann par action d'une quantité équimolaire de 2,4 dihydroxytoluène avec l'acétylacétate d'éthyle en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts A1C13. On 45 obtient le composé de formule:

o

En opérant comme dans l'exemple 1, en utilisant le composé précédent à la place de l'o-crésol et le chlorure d'acétyle à la place du chlorure de propionyle, on obtient le sel de phosphonium de formule:

CH2-P+03

ococh.

Br avec un rendement de 70%

RMN (CDC13): CH2, 5,65 ppm (JP_H= 15 Hz), H (coumarine) à 6,25 ppm.

638 511

14

Tableau IV

QO"

Exemple N°

R'

Rendement

(%)

a

E

(°C/mm)

Spectre RMNb ch2

h

R'

27

1

o a

48

100-101/3,5d

4,71

6,23

1,80

28

-0

65

F (aie) = 87

5,23®

C

—

29

o-

80

F (aie) = 142

5,24e

C

—

a Par rapport au sel de phosphonium pur. b Dans CDCI3, réf. TMS.

c Signal masqué par le massif aromatique, d Litt. E2 = 64-65° C.

e J= 1,5 Hz.

Par cyclisation comme dans l'exemple 1, on obtient le 2,5-diméthylpsoralène de formule:

:h.

Br

RMN (CDCI3): méthyl à 2,33 et 2,41 ppm CH2—P 5,38 ppm (Jp_h=14 Hz), H pyronique 6,08 ppm. Ce composé cyclisé conduit à la 4,7 diméthylfuro[2,3-h]couma-rine de formule:

O

o avec un rendement de 70%

RMN (CDCI3) méthyls furannique et pyronique confondus et centrés à 2,48 ppm, H éthyléniques à 6,35 et 6,58 ppm.

Exemple 31:

Préparation de la 4,7 dimèthylfuro[2,3-hJcoumarine

En opérant comme dans l'exemple 30 à partir du 2,6-dihydroxy-toluène, on obtient le composé de formule:

40 avec un rendement de 65%.

Exemple 32:

Préparation de 7-mêthyl 2-phénylfuro[2,3-hJcoumarine

En opérant comme dans l'exemple 31, en utilisant le chlorure de 45 benzoyle au lieu du chlorure d'acétyle, on obtient le composé de formule:

50

avec un rendement de 85%, puis le sel de phosphonium de formule:

60

RMN (CDCI3) méthyl pyronique à 2,46 ppm H pyronique: 6,33 ppm et H furanique à 7,40 ppm.

L'exemple 30 donne accès aux dérivés du psoralène et les exemples 31 et 32 aux dérivés de l'angélicine.

avec un rendement de 60%

Exemple 33:

On prépare le l-pentanoyloxy-2-bromométhylbenzène comme 65 décrit dans l'exemple 2.

Puis, à une solution de 0,1 M (37 g) de TOP dans 30 cm3 de toluène, on ajoute 0,1 m (27,1 g) d'ester bromé. Après 30 min à 100-110°, la quaternisation est totale.

15

638 511

Au mélange liquide obtenu, on ajoute alors, goutte à goutte 0,1 M de t-amylate de sodium (environ 30 cm3 d'une solution tolué-nique 3 à 3,5N) pendant 15 à 10 min; la réaction de cyclisation est instantanée.

Le mélange obtenu, constitué de t-AmOH, toluène, butyl-2 ben-zofuranne, oxyde de trioctylphosphine (TOPO) et NaBr, est distillé sous pression atmosphérique (obtention d'un mélange t-AmOH/

toluène puis de toluène pur), puis sous pression réduite (environ 1 mm de mercure). On récupère à ce stade le butyl-2 benzofuranne (de pureté supérieure à 95%) avec un rendement d'environ 85%.

Le résidu TOPO+NaBr est traité par 200 cm3 d'eau, puis filtré à 5 température ordinaire. Rendement en TOPO; 108% (ce rendement supérieur à la théorie est dû au fait que le TOPO présente une pureté de 92 à 93%).

r

Claims

638 511

?1

/'vs^CH-ptR')3 Br

! AX

D-C-R-

it '

O

45 obtenu par réaction entre un composé de formule niac:

(lia)

CH-£(R»)3 Br"

(inac)

dans laquelle R' représente un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle et un chlorure d'acide de formule ci-après, ou l'anhydride correspon-55 dant:

R2-C-C1

o

18. Application du procédé selon la revendication 1 à un composé de formule Ile: _

60 r R.

O

+ „ _, (ne)

représente un cycle benzénique substitué une ou plusieurs fois par un radical organique.

H-P (R')3 Hai

-CH-C-R»

I H

Ra O

638 511

obtenu par réaction entre un composé de formule Illac:

CH-£(R')3 Br"

20. Application du procédé selon la revendication 1 à un composé de formule IIb:

(Illac) R

i1 +

CH2-P(R')3 Br

(IIb)

dans laquelle R' représente un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle et une base dans un solvant, et par éthérification de l'oxaphospholène io obtenu de formule:

.''ÄV-rRl

CH OCOR,

R-

\> R'

obtenu par réaction entre un composé de formule Illb:

+

/-\ ^CH-P(R')3 Br

/ * ir

(IHb)

avec une cétone de formule

R2 — C—CHR3—Hai

II

O

dans un solvant.

19. Application du procédé selon la revendication 1 à un composé de formule lia:

CH-Br

25

et un carboxylate de formule R2 —C—O—Aie, dans laquelle

O

-pV>3

J Br

-C-R-

H ^

O

obtenu par réaction entre un composé de formule Illa:

-CH-Br

£jja^ Aie représente un métal alcalin, le composé de formule Illb étant préparé par traitement à l'aide d'une phosphine de formule P(R')3, dans laquelle R' représente un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle du 30 composé de formule:

/ CH-Br

35

I A

'J-

(Illa)

CH-Br t

R,

dans le toluène.

40

et une phosphine P(R')3> dans laquelle R' représente un radical 45 La présente invention concerne la synthèse d'hétérocycles oxygé-alcoyle, aryle ou aralcoyle, le composé de formule Illa étant préparé nés.

par estérification du composé de formule:

R1

/ ^vCH-

I A

;-*A

Il s'agit d'un procédé de préparation d'hétérocycles oxygénés de formule I:

(I)

OH

par le chlorure d'acide R2 —C—Cl ou l'anhydride

II

O

et bromation du composé obtenu de formule IVa:

(IVa)

OC

O-C-R,

dans laquelle représente un cycle à caractère aromatique, D représente un radical

-CH-O- ou -O-I

r3

et, lorsque D représente un radical — O—, Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aryle, aralcoyle ou 65 cycloalcoyle et, lorsque D représente

-CH-O-

I

R3

638 511

?1

CH-ptR')3 Br

(lia)

(II)

-C-R-

If ^

O

obtenu par réaction entre un composé de formule nia:

•CH-Br -C-R_

(nia)

O

dans laquelle R' représente un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, X- est un anion, en présence d'une base en phase liquide.

1. Procédé de préparation d'hétérocycles oxygénés de formule I :

(I)

dans laquelle représente un cycle à caractère aromatique, D représente un radical —CH—O— ou -O-

I

r3

et, lorsque D représente un radical — O—, R, représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle et, lorsque D représente

-CH-O-I

R3

Rj et R3 représentent un radical organique, et R2 représente l'hydrogène ou un radical organique, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule II :

v^CH"P *R,>3

n-/\d-C-]

12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en . ce que le composé préparé est le 2-éthylbenzofuranne, le 2-butyl-benzofuranne, le 2-i-propylbenzofuranne ou le 4-aroyloxybenzo-furanne.

s 13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que R' est le radical phényl ou le radical octyl.

14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R' représente le radical octyl et en ce que l'on sépare du mélange réac-tionnel l'oxyde de trioctylphosphine (TOPO).

io 15. Produits obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 1.

16. Application du procédé selon la revendication 1 à un composé de formule Ha:
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise une base capable de déprotoner le carbone en a du groupement phosphonium.

2

REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la base est choisie parmi les hydroxydes et les alcoolates de métaux alcalins.

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la base est choisie parmi le t-amylate de sodium et le t-butylate de potassium.

5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la base est choisie parmi la soude et la potasse.

6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le milieu liquide utilisé est un solvant aprotique non polaire ou un mélange de solvants aprotiques non polaires.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant aprotique non polaire est choisi parmi les hydrocarbures aromatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les éthers.

8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le solvant aprotique non polaire est choisi parmi le toluène, le dichlorométhane et le chloroforme.

9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le milieu liquide contient de l'eau.

10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que la cyclisation est conduite au reflux du milieu réactionnel et à pression ambiante.

11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que h

O

et une phosphine P(R')3, dans laquelle R' représente un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle.

17. Application du procédé selon la revendication 1 à un 35 composé de formule Ha:
4

Ri et R3 représentent un radical organique, et R2 représente l'hydrogène ou un radical organique,

caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule II:

H-P+(R')3 X"

-C-R.

(II)

If A

O

dans laquelle R' représente un radical alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle, X- est un anion, en présence d'une base en phase liquide.

Le procédé selon l'invention permet de préparer des hétérocycles oxygénés avec des rendements très supérieurs à ceux des procédés traditionnels.