In der BE-PS 827926 wird unter anderem Clavulansäure
der Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze beschrieben
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Diese Verbindungen sind antibakterielle Mittel, die die Wirkung von Penicillinen und Cephalosporinen gegen viele P-Lactamase produzierende Bakterien erhöhen.
Es wurde nun eine Klasse von Clavulansäure-Salzen aufgefunden, die leichter zu stabilen Arzneipräparaten konfektioniert werden können als die bekannten Clavulansäure Salze, wie die Natrium- oder Kaliumsalze.
Die Erfindung betrifft somit Salze der Formel II
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in der Rl und R2 Wasserstoffatome, gegebenenfalls inert substituierte niedere Alkyl-, Arylalkyl- oder Phenylreste sind, R3 ein gegebenenfalls inert substituierter niederer Alkyl-, Arylalkyl- oder Phenylrest ist oder R' und/oder R2 und/oder R3 einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden.
Der Ausdruck nieder bedeutet einen Rest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck Arylalkyl bedeutet einen niederen Alyklrest, der einen gegebenenfalls inert substituierten Phenylrest trägt.
Geeignete inerte Substituenten sind Halogenatome, niedere Alkoxy- oder Acyloxyreste oder nieder veresterte Carboxylgruppen. Zweckmässigerweise sind 1, 2 oder 3 derartige Substituenten vorhanden, insbesondere 1 oder 2 und vorzugsweise nicht mehr als einer.
Vorzugsweise ist das Amin der Formel III
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aus dem das Salz der Formel II gebildet wird, ein pharmakologisch verträgliches Amin.
Für R' besonders geeignet ist ein niederer Alkylrest, für R2 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und für R3 ein niederer Alkyl- oder Arylalkylrest, wobei jeder dieser Reste einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden kann.
Zweckmässigerweise enthalten die Verbindungen der Formel III kein Chiralitätszentrum.
Die erfindungsgemässen Salze der Formel II werden günstigerweise aus einem Amin der Formel III gebildet, das 4 bis 16 Kohlenstoffatome, insbesondere 4 bis 12 und vorzugsweise 4 bis 10 Kohlenstoffatome, enthält.
Geeignete Verbindungen der Formel III sind somit 2-Amino-2-methylpropan, 2-Amino-2-methylbutan, 2-Amino-2-methylpentan, 2-Amino-2-methylhexan, 2-Amino-2-methylheptan, 2-Amino-2-methyloctan, 3-Amino-3-methylpentan, l-Amino- 1 -methylcyclohexan und 1 -Amino-spiroadamantan.
Vorzugsweise sind die erfindungsgemässen Salze der Formel II kristallin.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Salze der Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Clavulansäure mit einem Amin der Formel III umsetzt.
Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie einem herkömmlichen Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppen enthält, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat, Methylacetat, Aceton und Methyläthylketon. Man kann die Reaktion bei jeder nicht extremen Temperatur durchführen, im allgemeinen sind Temperaturen von 0 bis 35"C, insbesondere 5 bis 25"C, sehr geeignet.
Die erfindungsgemässen Salze der Formel II können aus der Lösung in herkömmlicher Weise isoliert werden, z.B.
durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck oder vorzugsweise durch Krsitallisation. Häufig ist es zweckmässig, die Clavulansäure in situ herzustellen, durch Hydrierung eines entsprechenden Esters, wie des Benzylesters.
Eine Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung der Salze der Formel II besteht darin, dass man aus einem anderen Clavulansäure-Salz das Kation mit einem protonierten Amin der Formel III verdrängt.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einem Salz der Formel II, gegebenenfalls in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, gekennzeichnet sind.
Die in der BE-PS 827926 für die Clavulansäure-Salze beschriebenen Formen der Arzneipräparate sind auch für die erfindungsgemässen Arzneipräparate geeignet.
Besonders geeignet sind Arzneipräparate, die keinen zu hohen Gehalt an Restwasser enthalten, insbesondere Arzneipräparate, die unter 5%, zweckmässigerweise unter 3% und vorzugsweise unter 2%, z.B. unter 1%, Feuchtigkeit enthalten.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden zweckmässigerweise wasserdicht verpackt, z.B. in verschlossene oder mit Folie ausgekleidete Behälter.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können oral, lokal oder parenteral verabreicht werden und sind für die Behandlung von Infektionen bei Menschen und Säugetieren geeignet.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden geeigneterweise als Tabletten, Kapseln, Trockenpräparate und in steriler Form, die für Injektionen und Infusionen geeignet sind, konfektioniert und enthalten gegebenenfalls Bindemittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel und Zefallhilfsmitel.
Erfindungsgemässe Arzneipräparate in Form von Injektionen oder Infusionen sind besonders geeignet, da nach deren Verabreichung hohe Gewebespiegel an Clavulansäre festzustellen sind. Somit sind Arzneipräparate, die ein Salz der Formel II in steriler Form enthalten, bevorzugt.
Auch erfindungsgemässe Arzneipräparate für die orale Verabreichung sind bevorzugt.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können ausserdem noch zusätzlich ein geeignetes ss-Lactam-Antibio- tikum enthalten. Diese Arzneipräparate haben eine synergistische Wirkung.
Als p-Lactam-Antibiotikum für das erfindungsgemässe Arzneipräparat geeignet sind nicht nur Verbindungen, die gegenüber ss-Lactamasen sehr empfindlich sind, sondern auch solche, die gegenüber den p-Lactamasen resistent sind.
z.B. Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Methicillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Ticarcillin, Cyclacillin, Pirbenicillin, Cephatriazin, Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefoxitin, Cephacetril, Cephamandol, Cephapirin, Cephradin, Cephaloglycin sowie andere bekannte Penicilline und Cephalosporine und deren Vorstufen, z.B. Hetacillin, Metampicillin, der Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylester von Benzylpenicillin, Ampicillin, Amoxycillin oder Cephaloglycin oder der Phenyl-, Tolyl- oder Indanyl-a-ester von Carbenicillin oder Ticarcillin.
Ist das Penicillin oder Cephalosporin für die orale Verabreichung nicht geeignet, so wird das erfindungsgemässe Arzneipräparat parenteral verabreicht.
Das Verhältnis von Salz der Formel II zu ,B-Lactam-Anti- biotikum im erfindungsgemässen Arzneipräparat beträgt zweckmässigerweise 3:1 bis 1:10, insbesondee 1:1 bis 1:6, z.B.
I :3 bis I :5.
Die Gesamtmenge an antibakteriellen Mitteln in einer Dosierungseinheit beträgt normalerweise 50 bis 1500 mg, insbesondere 100 bis 1000 mg.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können für die Behandlung von Infektionen verwendet werden, insbesondere für Infektionen des Respirationtrakts, der Harnwege und der Weichteile bei Menschen. Auch für die Behandlung von Infektionen bei Haustieren, z.B. für die Mastitis bei Rindern, sind die erfindungsgemässen Arzneipräparate geeignet.
Täglich können zwischen 50 und 6000 mg, insbesondere 500 bis 3000 mg Wirkstoff verabreicht werden.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemässe Arzneiprä- parate, die 150 bis 1000 mg, insbesondere 200 bis 500 mg, Amoxycillin, Ampicillin oder deren Vorstufe und 50 bis 500 mg, insbesondere 50 bis 250 mg, eines Salzes der Formel II enthalten.
Als Penicillin besonders geeignet ist Amoxycillin-trihydrat.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel I Clavulansäure-2-amino-2,4,4-trimethylpentansalz
20 g (0,07 Mol) Clavulansäure-benzylester, der durch Chromatographie über vernetztem Dextran gereinigt wurde, werden in 400 ml über Calciumhydrid destilliertem Tetrahydrofuran gelöst und mit 5,7 g 1 Oprozentigem Palladium auf Kohle versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren bei Zimmertemperatur und einem Druck von etwa 1,05 bar 20 bis 30 Minuten lang hydriert. Die Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt, dabei werden die Siliciumdioxid-Platten mit Äthylacetat entwickelt und mit Triphenyltetrazoliumchlorid sichtbar gemacht. Die Clavulansäure hat einen Rr-Wert von 0,0, der Benzylester von 0,4.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert, der Filterkuchen wird gut gewaschen. Die vereinigten, die Clavulansäure enthaltenden Filtrate (etwa 500 ml) werden unter Rühren mit 9,0 g (0,07 Mol) 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan in 50 ml trokkenem Tetrahydrofuran versetzt. Die I(ristallisation erfolgt innerhalb einer Minute. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur, dann 2 Stunden lang bei 5"C gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, mit 100 ml trokkenem Tetrahydrofuran gewaschen und unter vermindertem Druck 12 Stunden lang getrocknet. Ausbeute: 23,0 g (100%), Fp. 160 bis 170"C (Zersetzung).
Beispiel 2 Clavulansäure- 1 -aminoadamantansalz
3,5 g (0,012 Mol) Clavulansäure-benzylester werden in 70 ml Tetrahydrofuran gemäss Beispiel 1 hydriert. Das Filtrat und das Waschwasser (Gesamtmenge: 100 ml) werden unter Rühren mit einer Lösung von 1,82 g (0,012 Mol) I-Aminoadamantan in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur versetzt. Die Kristallisation erfolgt schnell. Die Suspension wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang, dann 2 Stunden lang bei 5 C gerührt und filtriert. Der Feststoff wird gewaschen und gemäss Beispiel 1 getrocknet. Man erhält 3,5 g (83%) des gewünschten Salzes, Fp. 190 bis 192"C (Zersetzung).
Ber.: C 61,70; H 7,48; N 7,99% Gef.: C 61,40; H 7,31; N 7,77%
Beispiel3
Clavulansäure-2-amino-2-methylpropansalz
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit 0,9 g (0,003 Mol) Clavulansäure-benzylester wiederholt. Die entstandene Clavulansäurelösung wird mit 0,22 g (0,003 Mol) 2-Amino-2methylpropan in 10 ml trockenem Tatrahydrofuran versetzt.
Man erhält 0,6 g (73%) des gewünschten Salzes, Fp. 150 bis 152"C (Zersetzung).
Beispiel 4 Clavulansäure-D(+)- l-methylbenzyl I -methylbenzylaminsalz
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit 0,9 g (3 mMol) Clavulansäure-benzylester wiederholt. Die entstandene Clavulansäurelösung wird mit D(+)- l-Methylbenzylamin in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt und 2 Tage lang bei 5"C stehengelassen. Während dieser Zeit erfolgt eine langsame Kristallisation. Nach dem Abfiltrieren erhält man 0,6 g (62%) des gewünschten Salzes, Fp. 125"C (Zersetzung).
Beispiel 5
Harte Gelatinekapseln werden mit je 50 mg der Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 gefüllt.
Beispiel 6
Harte Gelatinekapseln werden mit einem Gemisch von 50 mg einer Verbindung der Beispiele 1 bis 4 und 250 mg Amoxycillin-trihydrat gefüllt.
Beispiel 7
Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 und die Produkte der Beispiele 5 und 6 werden 72 Stunden lang bei Zimmertemperatur und einer Feuchtigkeit von 50% gelagert. Diese Produkte absorbieren bedeutend weniger Feuchtigkeit als Clavulansäure-natriumsalz oder -kaliumsalz, die unter den gleichen Bedingungen gehalten wurden. In bechleunigten Lagerungsversuchen unter 50% Feuchtigkeit sind die Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 stabiler als Clavulansäure-natriumsalz-tetrahydrat.
In BE-PS 827926, among other things, clavulanic acid
of formula I and their pharmacologically acceptable salts
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These compounds are antibacterial agents that increase the action of penicillins and cephalosporins against many P-lactamase-producing bacteria.
A class of clavulanic acid salts has now been found which can be made up more easily into stable medicinal products than the known clavulanic acid salts, such as the sodium or potassium salts.
The invention thus relates to salts of the formula II
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in which R1 and R2 are hydrogen atoms, optionally inertly substituted lower alkyl, arylalkyl or phenyl radicals, R3 is an optionally inertly substituted lower alkyl, arylalkyl or phenyl radical or R 'and / or R2 and / or R3 is a 5- to 7th -formed ring.
The term lower means a radical with up to 6 carbon atoms. The expression arylalkyl means a lower alkyl radical which carries an optionally inertly substituted phenyl radical.
Suitable inert substituents are halogen atoms, lower alkoxy or acyloxy radicals or lower esterified carboxyl groups. Appropriately, 1, 2 or 3 such substituents are present, in particular 1 or 2 and preferably not more than one.
The amine of the formula III is preferably
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from which the salt of formula II is formed, a pharmacologically acceptable amine.
A lower alkyl radical is particularly suitable for R ', a hydrogen atom or a lower alkyl radical for R2 and a lower alkyl or arylalkyl radical for R3, each of these radicals being able to form a 5- to 7-membered ring.
The compounds of the formula III expediently contain no chiral center.
The salts of the formula II according to the invention are advantageously formed from an amine of the formula III which contains 4 to 16 carbon atoms, in particular 4 to 12 and preferably 4 to 10 carbon atoms.
Suitable compounds of the formula III are thus 2-amino-2-methylpropane, 2-amino-2-methylbutane, 2-amino-2-methylpentane, 2-amino-2-methylhexane, 2-amino-2-methylheptane, 2-amino -2-methyloctane, 3-amino-3-methylpentane, l-amino-1-methylcyclohexane and 1-amino-spiroadamantane.
The salts of the formula II according to the invention are preferably crystalline.
The invention further relates to a process for the preparation of the salts of the formula II, which is characterized in that clavulanic acid is reacted with an amine of the formula III.
This reaction is conveniently carried out in an organic solvent such as a conventional solvent which contains no hydroxyl groups, e.g. Tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, methyl acetate, acetone and methyl ethyl ketone. The reaction can be carried out at any temperature which is not extreme, in general temperatures from 0 to 35 ° C., in particular 5 to 25 ° C., are very suitable.
The salts of formula II according to the invention can be isolated from the solution in a conventional manner, e.g.
by evaporating the solvent under reduced pressure or preferably by crystallization. It is often expedient to prepare the clavulanic acid in situ by hydrogenating an appropriate ester, such as the benzyl ester.
One embodiment of the process for the preparation of the salts of the formula II consists in that the cation is displaced from another clavulanic acid salt with a protonated amine of the formula III.
The invention further relates to medicinal products which are characterized by a content of a salt of the formula II, optionally in combination with pharmacologically acceptable carriers and / or diluents.
The forms of medicinal products described in BE-PS 827926 for the clavulanic acid salts are also suitable for the medicinal products according to the invention.
Medicinal preparations which do not contain too high a residual water content are particularly suitable, in particular medicinal preparations which contain less than 5%, suitably less than 3% and preferably less than 2%, e.g. below 1%, contain moisture.
The medicinal products according to the invention are expediently packaged in a watertight manner, e.g. in closed or foil-lined containers.
The medicinal preparations according to the invention can be administered orally, locally or parenterally and are suitable for the treatment of infections in humans and mammals.
The medicinal preparations according to the invention are suitably packaged as tablets, capsules, dry preparations and in sterile form, which are suitable for injections and infusions, and optionally contain binders, colorants, flavorings, preservatives and additives to breakdown.
Medicinal preparations according to the invention in the form of injections or infusions are particularly suitable, since after their administration high tissue levels of clavulansare can be determined. Medicinal preparations which contain a salt of the formula II in sterile form are thus preferred.
Medicinal preparations according to the invention for oral administration are also preferred.
The medicinal products according to the invention can additionally additionally contain a suitable ss-lactam antibiotic. These medicinal products have a synergistic effect.
Suitable p-lactam antibiotics for the medicinal product according to the invention are not only compounds which are very sensitive to ss-lactamases, but also those which are resistant to the p-lactamases.
e.g. Benzylpenicillin, phenoxymethylpenicillin, carbenicillin, methicillin, propicillin, ampicillin, amoxycillin, epicillin, ticarcillin, cyclacillin, pirbenicillin, cephatriazin, cephaloridin, cephalothin, cefazolin, cephalexin, cefacilin, cefacillin their preliminary stages, e.g. Hetacillin, metampicillin, the acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl or phthalidyl ester of benzylpenicillin, ampicillin, amoxycillin or cephaloglycin or the phenyl, tolyl or indanyl-a-ester of carbenicillin or ticarcillin.
If the penicillin or cephalosporin is not suitable for oral administration, the medicinal product according to the invention is administered parenterally.
The ratio of salt of formula II to B-lactam antibiotic in the medicinal product according to the invention is advantageously 3: 1 to 1:10, in particular 1: 1 to 1: 6, e.g.
I: 3 to I: 5.
The total amount of antibacterial agents in a unit dose is normally 50 to 1500 mg, especially 100 to 1000 mg.
The medicinal products according to the invention can be used for the treatment of infections, in particular for infections of the respiratory tract, urinary tract and soft tissues in humans. Also for the treatment of infections in pets, e.g. the medicinal products according to the invention are suitable for mastitis in cattle.
Between 50 and 6000 mg, in particular 500 to 3000 mg, of active ingredient can be administered daily.
Pharmaceutical preparations according to the invention which contain 150 to 1000 mg, in particular 200 to 500 mg, amoxycillin, ampicillin or their precursor and 50 to 500 mg, in particular 50 to 250 mg, of a salt of the formula II are particularly preferred.
Amoxycillin trihydrate is particularly suitable as penicillin.
The examples illustrate the invention.
Example I Clavulanic acid 2-amino-2,4,4-trimethylpentane salt
20 g (0.07 mol) of benzyl clavulanate, which was purified by chromatography on crosslinked dextran, are dissolved in 400 ml of tetrahydrofuran distilled over calcium hydride, and 5.7 g of 10% palladium on carbon are added. The mixture is hydrogenated with stirring at room temperature and a pressure of about 1.05 bar for 20 to 30 minutes. The reaction is followed by thin layer chromatography, the silicon dioxide plates are developed with ethyl acetate and made visible with triphenyltetrazolium chloride. The clavulanic acid has an Rr value of 0.0, the benzyl ester of 0.4.
The reaction mixture is filtered, the filter cake is washed well. The combined filtrates containing the clavulanic acid (about 500 ml) are mixed with stirring with 9.0 g (0.07 mol) of 2-amino-2,4,4-trimethylpentane in 50 ml of dry tetrahydrofuran. The crystallization takes place within one minute. The mixture is stirred for a further 30 minutes at room temperature, then for 2 hours at 5 ° C. The product is filtered off, washed with 100 ml of dry tetrahydrofuran and dried under reduced pressure for 12 hours. Yield : 23.0 g (100%), mp 160 to 170 "C (decomposition).
Example 2 Clavulanic Acid 1 Aminoadamantane Salt
3.5 g (0.012 mol) of benzyl clavulanate are hydrogenated in 70 ml of tetrahydrofuran according to Example 1. A solution of 1.82 g (0.012 mol) of I-aminoadamantane in 25 ml of dry tetrahydrofuran is added to the filtrate and the wash water (total amount: 100 ml) at room temperature while stirring. The crystallization takes place quickly. The suspension is stirred at room temperature for 30 minutes, then at 5 C for 2 hours and filtered. The solid is washed and dried according to Example 1. 3.5 g (83%) of the desired salt are obtained, mp. 190 to 192 ° C. (decomposition).
Calculated: C 61.70; H 7.48; N 7.99% Found: C 61.40; H 7.31; N 7.77%
Example3
Clavulanic acid 2-amino-2-methylpropane salt
The procedure of Example 1 is repeated with 0.9 g (0.003 mol) of benzyl clavulanate. The resulting clavulanic acid solution is mixed with 0.22 g (0.003 mol) of 2-amino-2methylpropane in 10 ml of dry tatrahydrofuran.
0.6 g (73%) of the desired salt, mp. 150 to 152 ° C. (decomposition) are obtained.
Example 4 Clavulanic acid D (+) - l-methylbenzyl I -methylbenzylamine salt
The procedure of Example 1 is repeated with 0.9 g (3 mmol) of benzyl clavulanate. The resulting clavulanic acid solution is mixed with D (+) - 1-methylbenzylamine in 10 ml of dry tetrahydrofuran and left to stand at 5 ° C. for 2 days. Slow crystallization takes place during this time. After filtering off, 0.6 g (62%) is obtained. of the desired salt, mp 125 "C (decomposition).
Example 5
Hard gelatin capsules are filled with 50 mg each of the compounds of Examples 1 to 4.
Example 6
Hard gelatin capsules are filled with a mixture of 50 mg of a compound from Examples 1 to 4 and 250 mg of amoxycillin trihydrate.
Example 7
The compounds of Examples 1 to 4 and the products of Examples 5 and 6 are stored for 72 hours at room temperature and a humidity of 50%. These products absorb significantly less moisture than clavulanic acid sodium salt or potassium salt, which were kept under the same conditions. In accelerated storage tests below 50% moisture, the compounds of Examples 1 to 4 are more stable than clavulanic acid sodium salt tetrahydrate.