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PATENTANSPRÜCHE 1. co-Aminoalkoxybenzol-Derivate der Formel I
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in der R entweder (a) eine Gruppe der Formel
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in der Rl und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, C15-Al- kyl- oder Cl s-Hydroxyalkylreste darstellen oder (b) eine C7-N,N-Polymethyleniminy1-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 4-Oxothiomorpholino-, I-Piperazinyl-, 4 Methyl- 1 -piperazinyl-, 4-Äthyl-l-piperazinyl- oder 4-Acetyl I-piperazinylgruppe bedeutet,
Y und Y' Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyoder Trifluormethylgruppen, Cl 5-Alkyl- oder C15-Alkoxy- reste darstellen, Y und Y' jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, Z eine Oxy-,
Thio- oder Methylgruppe, eine Gruppe der Formel
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in der R3 einen C, 5-Alkylrest darstellt, oder eine Gruppe der Formel
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bedeutet, in der R4 und R5 C,,-Alkylreste darstellen, r den Wert 3,4 oder 5, m den Wert 0 oder 1, einen Wert von 1 bis 5 und n' einen Wert von 1 bis 4 hat, mit der Massgabe, dass wenn r den Wert 3 hat, der Rest r ein C1-Alkylaminorest ist, und ihre Salze mit Säuren.
2. oo-Aminoalkoxybenzol-Derivate nach Anspruch 1 der Formel 1, in der R eine Amino-, Cl 3-Alkylamino-, C2 6-Di- alkylamino-, Cl 3-Hydroxyalkylamino-, C2 6-Bis-(hydroxy- alkyl)-amino-, C2 6-N-Alkyl-N-hydroxyalkylamino- oder 1 - Pyrrolidinylgruppe, Y und Y' Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen, C13-Alkyl- oder Cl¯3-Alkoxyreste und Z eine Oxy-, Thio-, Methylenoder Äthylidengruppe bedeuten, n den Wert 1 oder 2 und n' den Wert 1 oder 2 hat, mit der Massgabe, dass wenn r den Wert 3 hat, der Rest R ein Cl 3-Alkylaminorest ist, und ihre Salze mit Säuren.
3. -Aminoalkoxybenzol-Derivate nach Ansprüchen 1 und 2 der Formel I, in der R eine Methylamino-, Äthylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Bis-(2-hydroxy thyl)-amino- oder l-Pyrrolidinylgruppe, Y und Y' Wasserstoff- oder Chloratome, Hydroxy-, Methyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen und Z eine Oxy- oder Methylengruppe bedeuten, r den Wert 3 oder 4, m den Wert 1, n den Wert 1 und n' den Wert 1 hat, und ihre Salze mit Säuren.
4. -Aminoalkoxybenzol-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3 der Formel I, in der R eine Methylaminooder Dimethylaminogruppe, Y und Y' Methyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Hydroxygruppen bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.
5. 2-(4-Methylaminobutoxy)-3-methyldiphenylmethan nach Anspruch 1.
6. 2-(4-Dimethylaminobutoxy)-3 -methyldiphenylmethan nach Anspruch 1.
7. 2-(4-Dimethylaminobutoxy)-5-methyldiphenylmethan nach Anspruch 1.
8. 2-(4-Methylaminobutoxy)-2'-methoxydiphenylmethan nach Anspruch 1.
9. 2-(4-Methylaminobutoxy)-2'-hydroxydiphenylmethan nach Anspruch 1.
10. 2-(4-Dimethylaminobutoxy)-2'-hydroxydiphenylmethan nach Anspruch 1.
11. 2-(4-Methylaminobutoxy)-2'-äthoxydiphenyläther nach Anspruch 1.
12. 2-(4-Methylaminobutoxy)-2'-methyldiphenyläther nach Anspruch 1.
13. 2-(3-Methylaminopropoxy)-2'-methyldiphenyläther nach Anspruch 1.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein o-Halogen- alkoxybenzol-Derivat der Formel II
EMI1.5
in der X ein Halogenatom darstellt und Y, Y', Z, r, m, n und n' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel
R-H (III) in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz überführt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 bis 100 Mol Amin pro Mol o-Halogenalk- oxybenzol-Derivat bei Temperaturen von Zimmertemperatur bis 150 "C zur Umsetzung bringt.
16. Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung, enthaltend eine Verbindung der Formel I.
L.C. Cheney u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc. , Bd 71 (1949), S. 60 bis 64, haben mehrere Diphenylmethane mit einem Substituenten in der 2-Stellung, beispielsweise einer 2 Dimethylaminoäthoxy-, 2-Diäthylaminoäthoxy-, 2-Morpholinoäthoxy-, 2-( 1 -Piperidyl)-äthoxy-, 2-lsopropylamino- äthoxy-, 3-(1 -Piperidyl)-propoxy-, 3-Dimethylaminopropoxy- und 3-Dibutylaminopropoxygruppe, beschrieben. Es ist ferner beschrieben, dass 2-(2-Aminoäthoxy)-diphenylmethane und 3-(3-Aminopropoxy)-diphenylmethane Antihistaminica und Lokalanästhetica sind. Ferner sind in den
US-PS 2703 324, 2966 518, 2 534236 und 2 768 207 2-0- Aminoalkoxydiphenylmethane, wie 2-(3-Diäthylaminopropyl)-diphenylmethan und 2-(5-Dimethylaminopentyl)-diphenylmethan, beschrieben. In der Zeitschrift J. Med. Chem. , Bd. 9 (1966), S. 806, ist 2-(4-Dimethylaminobutoxy)-diphenylmethan beschrieben. Ferner sind in der Zeitschrift Journal Pharm. Soc.
Japan , Bd. 89 (1969), S. 1078 bis 1084, und Bd. 89 (1970), S. 1417 bis 1425, sowie den JP-AS 9937/1970 und 9938/1970 2(o-Dialkylamino- äthoxy)-diphenyläther, 2-(eo-Cycloiminoäthoxy)-diphenyl- äther, 2-(o-Dialkylaminopropoxy)-diphenyläther und 2-(- Cycloiminopropoxy)-diphenyläther beschrieben, bei denen jeder Benzolring gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Methylgruppe substituiert ist. In Chemical Abstracts , Bd. 72, 3152 y und Bd. 73, P 76852, ist der 2-(3-Diäthylaminopropoxy)-diphenyläther beschrieben. In Chemical Abstracts , Bd. 45 (1951), S. 577, ist das 2-(Diäthylamino äthoxy)-diphenylsulfid beschrieben. In der US-PS 2 703 324 ist das 2-(2-Diäthylamino-äthoxy)-diphenylmethylmethan beschrieben.
In den US-PS 2 187 723 und 3 213 140 sind 2 -Aminoalkoxybiphenyl-Verbindungen, wie 2-(2-Pentylaminoäthoxy)-biphenyl, beschrieben. Schliesslich sind in der GB-PS 521 575 2-(o-Aminoalkoxybiphenyl-Verbindungen, wie 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-biphenyl, 2-(2-Amino äthoxy)-biphenyl und 2-(2-Athylaminoäthoxy)-biphenyl, beschrieben. Es findet sich jedoch in den vorstehend aufgeführten Druckschriften kein Hinweis, dass diese Verbindungen eine antidepressive Wirkung aufweisen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue > -Ami- noalkoxybenzol-Derivate mit hoher antidepressiver Wir kung zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit die in den unabhängigen Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Spezielle Beispiele für C15-Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppe. Spezielle Beispiele für C15-Hydroxyalkylreste sind die Hydroxymethyl-, I-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 1 -Hydroxy- propyl-, 2-Hydroxypropyl- und 3-Hydroxypropylgruppe.
Spezielle Beispiele für die C3 7-N,N-Polymethyleniminyl- gruppe sind die l-Azetidinyl-, 1 -Pyrrolidinyl- und Piperidino- bzw. I-Hexamethyleniminylgruppe. Als Halogenatome Y und Y' kommen vorzugsweise Fluor-, Chlor- und Bromatome in Frage. Spezielle Beispiele für Cl 5-Alkoxyre- ste sind die Methoxy-, Athoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppe. n und n' haben vorzugsweise den Wert 1 oder 2.
Spezielle Beispiele für den Rest R sind die Aminogruppe, Cl 3-Alkylaminogruppen, wie die Methylamino- und Athylaminogruppe, C2 6-Dialkylaminogruppen, wie die Dimethylamino- und Diäthylaminogruppe, C1,-Hydroxyalkylamino- gruppen, C2 6-Bis-(hydroxyalkyl)-aminogruppen, wie die Bis-(2-hydroxyäthyl)-aminogruppe, C2 6-N-Alkyl-N-hy- droxyalkylaminogruppen und die l-Pyrrolidinylgruppe.
Bevorzugte Reste Y und Y' sind Wasserstoff- oder Chloratome, Hydroxy- oder Trifiuormethylgruppen, C13 Alkylreste, wie die Methylgruppe, und Cl¯3-Alkoxyreste, wie die Methoxy- und Athoxygruppe. Der Rest Y kann in der 2'-, 3'-, 4'-, 5'- oder 6'-Stellung stehen. In gleicher Weise kann der Rest Y' in der 3-, 4-, 5- und 6-Stellung stehen. Spezielle Beispiele für den Rest Z sind die Oxy-, Thio-, Methylen- und Methylmethylengruppe. Der bevorzugte Rest R ist die Methylamino-, Athylamino-, Dimethylamino-, Di äthylamino-, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino- und l-Pyrrolidinylgruppe. Die bevorzugten Reste Y und Y' sind Wasser stoff- oder Chloratome, Hydroxy-, Methyl-, Methoxy- und Äthoxygruppen. Die bevorzugten Reste Z sind die Oxy- und Methylengruppe. Vorzugsweise hat r den Wert 3 oder 4.
Die Salze der Verbindungen der Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Propionsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure.
Bevorzugt sind folgende Verbindungen der Formel I: 2-(4-Methylaminobutoxy)-3-methyldiphenylmethan, 2-(4-Dimethylaminobutoxy)-3-methyldiphenylmethan, 2-(4-Dimethylaminobutoxy)-5-methyldiphenylmethan, 2-(4-Methylaminobutoxy)-4'-methyldiphenylmethan, 2-(4-Methylaminobutoxy)-4'-chlordiphenylmethan, 2-[4-Bis-(2-hydroxyäthyl)-aminobutoxy]-4'-methoxy- diphenylmethan, 2-(4-Methylaminobutoxy)-2'-methoxydiphenylmethan, 2-(4-Methylaminobutoxy)-2'-hydroxydiphenylmethan, 2-(4-Dimethylaminobutoxy)-2'-hydroxydiphenylmethan, 2-(4-Methylaminobutoxy)-2'-äthoxydiphenyläther, 2-(4-Methylaminobutoxy).2'-methyldiphenyläther, 2-(3-Methylaminopropoxy)-2'-methyldiphenyläther, 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-2'-methyldiphenyläther,
2-(3-Äthylaminopropoxy)-2'-methyldiphenyläther, 2-(3 -Diäthylaminopropoxy)-2'-methyldiphenyläther und 2-[3-(i-Pyrrolidinyl)-propoxy]-2'-methyldiphenyläther.
Aufgrund ihrer hohen antidepressiven Wirkung und ihrer geringen Toxizität sind folgende Verbindungen der Formel I besonders bevorzugt: 2-(4-Methylaminobutoxy)-3-methyldiphenylmethan, 2-(4-Dimethylaminobutoxy)-3-methyldiphenylmethan, 2-(4-Dimethylaminobutoxy)-5-methyldiphenylmethan, 2-(4-Methylaminobutoxy)-2'-methoxydiphenylmethan, 2-(4-Methylaminobutoxy)-2'-hydroxydiphenylmethan, 2-(4-Dimethylaminobutoxy)-2'-hydroxydiphenylmethan, 2-(4-Methylaminobutoxy)-2'-äthoxydiphenyläther, 2-(4-Methylaminobutoxy)-2'-methyldiphenyläther, 2-(3-Methylaminopropoxy)-2'-methyldiphenyläther und 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-2'-methyldiphenyläther.
Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten (D- Halogenalkoxybenzol-Derivale der Formel II können durch Umsetzung eines 2-substituierten Phenols der Formel IV
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in der Y, Y', Z, n, n' und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem 1,3-Dihalogenpropan, 1,4-Dihalogenbutan oder 1 5-Dihalogenpentan in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Spezielle Beispiele für verfahrensgemäss eingesetzte 2substituierte Phenole der Formel IV sind 2-Hydroxy-3methyldiphenylmethan, 2-Hydroxy-5-methyldiphenylmethan, 2-Hydroxy-4'-methyldiphenylmethan, 2-Hydroxy5-chlordiphenylmethan, 2-Hydroxy-4'-chlordiphenylmethan, 2-Hydroxy-4'-methoxydiphenylmethan, 2-Hydroxy-2'-methoxydiphenylmethan, 2,2'-Dihydroxydiphenylmethan, 2,2'-Dihydroxybiphenyl, 2,2'-Dihydroxydiphenyl äther, 2-Hydroxy-2'-methoxydiphenyläther, 2-Hydroxy-2' äthoxydiphenyläther, 2-Hydroxy-2'-methyldiphenyläther, 2 Hydroxy-3,5-dimethyl-2',3'-dimethoxydiphenylmethan, 2 Hydroxy-3-methyl-5,4'-dichlordiphenylmethan, 2-Hydroxy 5-chlor-3-isopropyl-6-methyldiphenylmethan, 2-Hydroxy4,6-dimethyl-4'-bromdiphenylmethan, 2-Hydroxy-4R-chlor- diphenyläther,
2-Hydroxy-3,4'-dimethyldiphenyläther, 2 Hydroxy-3,5-dibrombiphenyl, 2-Hydroxy-3,5,4'-tribrombiphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dimethylbiphenyl und 2-Hydroxy-3 äthylbiphenyl.
Im erfindungsgemässen Verfahren setzt sich das Amin mit der äquimolaren Menge der -Halogenalkoxybenzol- Derivats um. Bei Verwendung überschüssigen Amins wird die Reaktion beschleunigt. Im allgemeinen wird das Amin in einer Menge von 1 bis 100 Mol, vorzugsweise 2 bis 40 Mol, pro Mol o,-Halogenalkoxybenzd-Derivat eingesetzt. Bei Verwendung einer grossen Menge des Amins dient dieses gleichzeitig als Lösungsmittel. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Spezielle Beispiele für verwerndbare Lösungsmittel sind Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, niedere aliphatische Alkohole und deren Gemische. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel ein Gemisch von Wasser mit einem niederen aliphatischen Alkohol eingesetzt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch.
Im allgemeinen liegt sie im Bereich von Zimmertemperatur bis 150 "C, vorzugsweise von Zimmertemperatur bis 100 "C. Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur und der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsverbindungen ab. Normalerweise liegt sie im Bereich von 10 Minuten bis 40 Stunden.
Die Gegenwart einer Base, die den während der Umsetzung gebildeten Halogenwasserstoff neutralisiert, beschleunigt die Reaktion. Beispiele für derartige Basen bzw.
Halogenwasserstoffakzeptoren sind anorganische Base, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat und Natriumbarbonat sowie tertiäre Amine, wie Pyridin und Tri äthylamin. Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol < -Halogenalkoxybenzol-Derivat eingesetzt. Beim Arbeiten in Abwesenheit einer Base setzt sich das entstandene co-Aminoalkoxybenzol-Derivat der Formel I mit dem bei der Umsetzung entstandenen Halogenwasserstoff unter Bildung des entsprechenden Salzes um.
Die Herstellung der Salze durch Umsetzung der freien Base mit einer anorganischen oder organischen Säure erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die erfindungsgemäss hergestellten e3-Aminoalkoxy- benzol-Derivate der Formel I und ihre Salze können durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther, gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit antidepressiver Wirkung. Dies haben pharmakologische Versuche ergeben, bei denen die Verbindungen mit Amitriptylin auf ihre Antireserpinaktivität an Mäusen untersucht wurden. Die Verbindungen wurden intraperitoneal gegeben. Die antidepressive Wirkung wird anhand des Antagonismus der durch Reserpin (5 mg/kg i. p.) induzierten Hypothermie ausgedrückt; vgl. P.S.J. Spencer, Antidepressant Drugs , S. Garattini und M.N.G. Duhes, Excerpta Medica Foundation Amsterdam, S. 194 bis 204, 1967. Die Antireserpin-Aktivität wird als relative Aktivität, bezogen auf Amitriptylin = 1, ausgedrückt.
Die akute Toxizität (LD50) wird nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon berechnet.
Die ZNS-dämpfende Wirkung ergibt sich aus der Fähigkeit der untersuchten Verbindungen, im Zugtest und in der spontanen motorischen Aktivität ein neurologisches Defizit hervorzurufen; vgl. S. Courvoisier, R. Ducrot, L. Julou, Psychotropic Drugs , S. Garattini, V. Ghetti, 1957, S. 373.
Die spontane motorische Aktivität wird in einem Animex Apparat bestimmt. Die antiepileptische Wirkung wird im Elektroschock-Test bestimmt; vgl. L. 5. Goodmann, M. Singh Grewak, W. C. Brown und E.A. Swinyard, J. Pharmacol. Exptl. Therap. , Bd. 108 (1953), S. 168.
Die zentrale anticholinergische Wirkung wird durch Untersuchung des durch Tremorin induzierten Tremors bei Mäusen bestimmt; vgl. G. M. Everett, L. E. Bloucus und J.M. Sheppart, Science , Bd. 124 (1956), S. 79.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I und II zusammengefasst.
Tabelle I Antireserpin-Wirkung
EMI3.1
<tb> Verbin- <SEP> , <SEP> 21 <SEP> relative <SEP> LDso
<tb> dung <SEP> Nr. <SEP> gS <SEP> 42 <SEP> ) <SEP> rNX <SEP> Aktivität <SEP> (mg/kg <SEP> i.p.)
<tb> <SEP> Y <SEP> yt
<tb> <SEP> Y <SEP> Y <SEP> R, <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> r <SEP> Salz
<tb> <SEP> 3-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HC1 <SEP> 0.56 <SEP> 500-700
<tb> <SEP> 2 <SEP> 3-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 0.66 <SEP> 500-700
<tb> <SEP> 3 <SEP> 5-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H2 <SEP> 4 <SEP> HC1 <SEP> 0.70 <SEP> 500-700
<tb> <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 4'-CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HC1 <SEP> 0.44
<tb> <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 4'-Cl <SEP> CH3 <SEP> -H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HC1 <SEP> 0.44
<tb> <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 4'-OCH3 <SEP> CH2CH2OH <SEP> CH2CH2OH <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCl <SEP>
0.44
<tb> <SEP> 7 <SEP> H <SEP> 2'-OCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 0.85 <SEP> 600
<tb> <SEP> 8 <SEP> H <SEP> 2'-OH <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HC1 <SEP> 1.00 <SEP> 60(700
<tb> <SEP> 9 <SEP> H <SEP> 2'-OH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 0.77
<tb> 10 <SEP> H <SEP> 2'-OC2Hs <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> + <SEP> 4 <SEP> (COOH)2 <SEP> 0.90
<tb> 11 <SEP> I <SEP> H <SEP> 2'-CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -O- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 0.65
<tb> 12 <SEP> H <SEP> 2'-CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -S <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 1.12
<tb> 13 <SEP> H <SEP> 2'-CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -S <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 0.95
<tb> 14 <SEP> H <SEP> 2'H3 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> -0- <SEP> 3 <SEP> HCI <SEP> 0.46
<tb> 15 <SEP> H <SEP> 2'-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> -0- <SEP> 3 <SEP> HCI <SEP> 0.44
<tb> 16 <SEP> H <SEP> 2-CH2 <SEP> -CH2CH2CH2CH2- <SEP>
-0- <SEP> 3 <SEP> HC1 <SEP> 0.42
<tb> 17 <SEP> Amitriptylin <SEP> 1.00 <SEP> 300
<tb>
Tabelle II
ZNS-dämpfende, antiepileptische und zentral anticholinergische Wirkung Verbindung antiepileptische muskelrelaxie- Verminderung Antitremorin
Wirkung rende Wirkung der spontanen Wirkung motorischen
Aktivität EDso EDso ED50 ED50 (mg/kg p.o.) (mg/kg p.o.) (mg/kg p.o.) (mg/kg p.o.) 2-(4-Methylaminobutoxy)- 190 390 175 > 200 2'-hydroxydiphenylmethan- hydrochlorid Amitriptylin 19 40 28 11
Aus Tabellen I und II ist ersichtlich, dass die untersuchten Verbindungen der Formel I eine dem Amitriptylin vergleichbare Antireserpinwirkung entfalten, jedoch eine niedrige Toxizität, schwache ZNS-dämpfende und anticholinergische Wirkung aufweisen.
Die Verbindungen können oral, parenteral, subcutan, intravenös, intromuskulär oder intraperitoneal in üblichen Darreichungsformen gegeben werden.
Zur Herstellung von Arzneipräparaten können die üblichen Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe verwendet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 5,0 g 2-(4-Brombutoxy)-3-methyldiphenylmethan, 20 ml einer 40prozentigen wässrigen Lösung von Methylamin und 100 ml Athanol wird 8 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Sodann werden Äthanol und überschüssiges Methylamin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2n Natronlauge versetzt und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird destilliert, der Rückstand mit 2n Salzsäure versetzt und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 4,1 g (85% d. Th.) 2-(4-Methylaminobutoxy)-3 -methyldiphenylmethan-hydro- chlorid vom F. 94 bis 98 "C erhalten.
Beispiel 2
Eine Lösung von 5,0 g 2-(4-Brombutoxy)-4'-methoxydiphenylmethan in 10 g Diäthanolamin wird 10 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Sodann wird das Di äthanolamin unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 2n Natronlauge versetzt und mit Diäthyl äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft, der Rückstand mit 2n Salzsäure versetzt und das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 4,0 g (69% d. Th.) 2-[4-Bis-(2-hydroxy äthyl)-aminobutoxyj-4'-methoxydiphenylmethan-hydro- chlorid vom F. 102 bis 104 "C erhalten.
Die in der nachstehenden Tabelle III aufgeführten Verbindungen werden gemäss Beispiel 1 oder 2 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt.
Tabelle III
EMI4.1
<tb> Nr. <SEP> / <SEP> Ri <SEP> Herstellung <SEP> F.,"C
<tb> <SEP> 4t2 <SEP> ) <SEP> rN <SEP> \ <SEP> gemäss <SEP> Bei
<tb> <SEP> spiel
<tb> <SEP> Y <SEP> Y
<tb> <SEP> Y <SEP> Y <SEP> Rl <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> r <SEP> Salz
<tb> <SEP> 3-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 94-96
<tb> <SEP> 2 <SEP> 3-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 152-157
<tb> <SEP> 3 <SEP> 5-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HC1 <SEP> 1 <SEP> 152-156
<tb> <SEP> 4 <SEP> 5-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 93-98
<tb> <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 4'-CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 90-92
<tb> <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 4'-CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 138-140
<tb> <SEP> 7 <SEP> 5-C1
<SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 149-153
<tb> <SEP> 8 <SEP> 5-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 117-121
<tb> <SEP> 9 <SEP> H <SEP> 4'-Cl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 113-114.5
<tb> 10 <SEP> H <SEP> 4'-Cl <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 127.5-129.5
<tb> 11 <SEP> H <SEP> 4'-OCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 96-98
<tb> 12 <SEP> H <SEP> 4'-OCH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 140-143
<tb> 13 <SEP> H <SEP> 4'-OCH3 <SEP> -CH2CHzCH2CH2- <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 2 <SEP> Pulver
<tb> 14 <SEP> H <SEP> 4'-OCH3 <SEP> CH2CH20H <SEP> CH2CH2OH <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HC1 <SEP> 2 <SEP> 102-104
<tb> 15 <SEP> H <SEP> 2'-OCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP>
133-141.5
<tb> 16 <SEP> H <SEP> 2'-OH <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 139-142
<tb> 17 <SEP> H <SEP> 2-OH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 156-160
<tb> 18 <SEP> H <SEP> 2-OH <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 151-156
<tb> 19 <SEP> H <SEP> 2'-OH <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -0- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 133-134.5
<tb>
Tabelle III (Fortsetzung) Nr.
Y Y R1 R2 Z r Salz Herstellung F., C gemäss Bei spiel 20 H 2-OH CH3 CH3 -O- 4 HCI 1 124-125 21 H 2'-OCH3 CH3 H -O- 4 (COOH)2 1 I46- 8 22 H 2'-OC2H5 CH3 H -O- 4 (COOH)2 1 146-149.5 23 H 2'-CH3 CH3 H + 4 HCI 1 112-115 24 H 2'-CH3 CH3 H -O- 3 HCI 1 126-128 25 H 2'-CH3 CH3 CH3 -S 3 HC1 1 149 26 H 2'-CH3 CH3 H -0- 5 HCI 1 115 27 H 2'-CH3 CH3 CH3 -0- 5 HCI 1 Pulver 28 H 2-CM3 C2H5 H -0- 3 HC1 1 110-112 29 H 2'-CH3 C2H5 C2H5 + 3 HCI 1 127-130 30 H 2'-CH3 -CH2CH2CH2CH2- - - 3 HCl 2 143-I49 31 H
2'-CH3 -CH2CH2OCH2CH2- - - 3 HCI 2 160-164
Folgende Verbindungen werden in gleicher Weise hergestellt: 2-(5-Methylaminopentyloxy)-2'-hydroxydiphenylmethan, 2-(4-Morpholinobutoxy)-2'-äthoxydiphenyläther, 2-(4-Methylaminobutoxy)-2'-methoxydiphenylsulfid, 2-(4-Methylaminobutoxy)-5-methylbiphenyl, 2-(4-Methylaminobutoxy)-2'-hydroxydiphenylmethyl methan, 2-(5-Methylaminopentyloxy)-2'-äthoxydiphenyläther, 2-4-(4-Methyl- 1 -piperazinyl)-butoxy-5-methyl diphenylmethan 2-(4-Äthylaminobutoxy)-2'-hydroxydiphenylmethan, 2-(4-Äthylaminobutoxy)-2'-äthoxydiphenyläther, 2-(4-Methylaminobutoxy)-3,5-dimethyl-2', 3'-dimethoxy diphenylmethan, 2-(4-Methylaminobutoxy)-3-methyl-5,4'-dichlor diphenylmethan, 2-(4-Methylaminobutoxy)-5-chlor-3-isopropyl-6-methyl- diphenylmethan,
2-(4-Methylaminobutoxy)-4'-brom-4,6-dimethyl- diphenylmethan, 2-(4-Methylaminobutoxy)-3,4'-dimethyldiphenyläther, 2-(4-Methylaminobutoxy)-4'-chlordiphenyläther, 2-(4-Methylaminobutoxy)-3 ,5-dibrombiphenyl, 2-(4-Methylaminobutoxy)-3,5,4'-tribrombiphenyl, 2-(4-Methylaminobutoxy)-3,5-dimethylbiphenyl und 2-(4-Methylaminobutoxy)-3-äthylbiphenyl.
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PATENT CLAIMS 1. Co-aminoalkoxybenzene derivatives of the formula I
EMI1.1
in which R is either (a) a group of the formula
EMI1.2
in which R1 and R2, which are the same or different, represent hydrogen atoms, C15-alkyl or Cl s-hydroxyalkyl radicals or (b) a C7-N, N-polymethyleneiminy1-, morpholino-, thiomorpholino-, 4-oxothiomorpholino- , I-piperazinyl, 4 methyl-1-piperazinyl, 4-ethyl-l-piperazinyl or 4-acetyl I-piperazinyl group,
Y and Y 'represent hydrogen or halogen atoms, hydroxy or trifluoromethyl groups, Cl 5-alkyl or C15 alkoxy radicals, but Y and Y' are not simultaneously hydrogen atoms, Z is an oxy-,
Thio or methyl group, a group of the formula
EMI1.3
in which R3 represents a C, 5-alkyl radical, or a group of the formula
EMI1.4
means in which R4 and R5 represent C ,, alkyl radicals, r has the value 3, 4 or 5, m has the value 0 or 1, has a value of 1 to 5 and n 'has a value of 1 to 4, with the proviso that when r is 3, r is C1 alkylamino and their salts with acids.
2. oo-aminoalkoxybenzene derivatives according to claim 1 of formula 1, in which R is an amino, Cl 3-alkylamino, C2 6-di-alkylamino, Cl 3-hydroxyalkylamino, C2 6-bis (hydroxyalkyl) ) -amino-, C2 6-N-alkyl-N-hydroxyalkylamino or 1 - pyrrolidinyl group, Y and Y 'are hydrogen or halogen atoms, hydroxyl or trifluoromethyl groups, C13-alkyl or Cl¯3-alkoxy radicals and Z is an oxy- , Thio, methylene or ethylidene group, n has the value 1 or 2 and n 'has the value 1 or 2, with the proviso that if r has the value 3, the radical R is a Cl 3-alkylamino radical, and their salts with Acids.
3. -Aminoalkoxybenzol derivatives according to claims 1 and 2 of formula I, in which R is a methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, bis (2-hydroxyethyl) amino or l-pyrrolidinyl group, Y and Y. 'Are hydrogen or chlorine atoms, hydroxyl, methyl, methoxy or ethoxy groups and Z is an oxy or methylene group, r is 3 or 4, m is 1, n is 1 and n' is 1, and their salts with acids.
4. -Aminoalkoxybenzol derivatives according to one of claims 1 to 3 of formula I, in which R is a methylamino or dimethylamino group, Y and Y 'are methyl, methoxy, ethoxy or hydroxy groups, and their salts with acids.
5. 2- (4-methylaminobutoxy) -3-methyldiphenylmethane according to claim 1.
6. 2- (4-dimethylaminobutoxy) -3-methyldiphenylmethane according to claim 1.
7. 2- (4-dimethylaminobutoxy) -5-methyldiphenylmethane according to claim 1.
8. 2- (4-methylaminobutoxy) -2'-methoxydiphenylmethane according to claim 1.
9. 2- (4-methylaminobutoxy) -2'-hydroxydiphenylmethane according to claim 1.
10. 2- (4-dimethylaminobutoxy) -2'-hydroxydiphenylmethane according to claim 1.
11. 2- (4-methylaminobutoxy) -2'-ethoxydiphenyl ether according to claim 1.
12. 2- (4-methylaminobutoxy) -2'-methyldiphenyl ether according to claim 1.
13. 2- (3-methylaminopropoxy) -2'-methyldiphenyl ether according to claim 1.
14. A process for the preparation of the compounds of formula I, characterized in that an o-haloalkoxybenzene derivative of the formula II
EMI1.5
in which X represents a halogen atom and Y, Y ', Z, r, m, n and n' have the meaning given in Claim 1, with an amine of the formula
R-H (III) in which R has the meaning given in claim 1, is reacted and, if appropriate, the base obtained is converted into a salt with an acid.
15. The method according to claim 14, characterized in that 1 to 100 moles of amine per mole of o-haloalkoxybenzene derivative is brought to reaction at temperatures from room temperature to 150 "C.
16. Medicament with an antidepressant effect, containing a compound of formula I.
L.C. Cheney et al. Coworker, J. Am. Chem. Soc. , Vol. 71 (1949), pp. 60 to 64, have several diphenylmethanes with a substituent in the 2-position, for example a 2-dimethylamino-ethoxy-, 2-diethylamino-ethoxy-, 2-morpholino-ethoxy-, 2- (1-piperidyl) -ethoxy -, 2-isopropylamino-ethoxy, 3- (1-piperidyl) propoxy, 3-dimethylaminopropoxy and 3-dibutylaminopropoxy group. It is further described that 2- (2-aminoethoxy) diphenylmethanes and 3- (3-aminopropoxy) diphenylmethanes are antihistamines and local anesthetics. Furthermore, in the
U.S. Patent Nos. 2703,324, 2,966,518, 2,53,236, and 2,768,207 2-0 aminoalkoxydiphenylmethanes such as 2- (3-diethylaminopropyl) diphenylmethane and 2- (5-dimethylaminopentyl) diphenylmethane. In the journal J. Med. Chem., Vol. 9 (1966), p. 806, 2- (4-dimethylaminobutoxy) diphenylmethane is described. Furthermore, in the Journal Journal Pharm. Soc.
Japan, Vol. 89 (1969), pp. 1078 to 1084, and Vol. 89 (1970), pp. 1417 to 1425, as well as JP-AS 9937/1970 and 9938/1970 2 (o-dialkylamino-ethoxy) - diphenyl ether, 2- (eo-cycloiminoethoxy) diphenyl ether, 2- (o-dialkylaminopropoxy) diphenyl ether and 2 - (- cycloiminopropoxy) diphenyl ether, in which each benzene ring is optionally substituted by a chlorine atom or a methyl group. Chemical abstracts, vol. 72, 3152 y and vol. 73, P 76852, describe the 2- (3-diethylaminopropoxy) diphenyl ether. Chemical Abstracts, Vol. 45 (1951), p. 577 describes the 2- (diethylamino ethoxy) diphenyl sulfide. US Pat. No. 2,703,324 describes 2- (2-diethylamino-ethoxy) diphenylmethyl methane.
U.S. Patents 2,187,723 and 3,213,140 describe 2-aminoalkoxybiphenyl compounds such as 2- (2-pentylaminoethoxy) biphenyl. Finally, GB-PS 521 575 contains 2- (o-aminoalkoxybiphenyl compounds, such as 2- (3-dimethylaminopropoxy) biphenyl, 2- (2-aminoethoxy) biphenyl and 2- (2-ethylaminoethoxy) biphenyl, However, there is no indication in the publications listed above that these compounds have an antidepressant effect.
The invention has for its object to create new> -aminoalkoxybenzene derivatives with high antidepressant effect. This object is achieved by the invention.
The invention thus relates to the objects characterized in the independent claims.
Specific examples of C15 alkyl radicals are the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and isobutyl group. Specific examples of C15-hydroxyalkyl radicals are the hydroxymethyl, I-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl and 3-hydroxypropyl groups.
Specific examples of the C3 7-N, N-polymethyleneiminyl group are the l-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl and piperidino or I-hexamethyleneiminyl group. Halogen atoms Y and Y 'are preferably fluorine, chlorine and bromine atoms. Specific examples of Cl 5 alkoxy radicals are the methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy groups. n and n 'are preferably 1 or 2.
Specific examples of the radical R are the amino group, Cl 3-alkylamino groups, such as the methylamino and ethylamino group, C2 6-dialkylamino groups, such as the dimethylamino and diethylamino group, C1, -hydroxyalkylamino groups, C2 6-bis- (hydroxyalkyl) - amino groups such as the bis (2-hydroxyethyl) amino group, C2 6-N-alkyl-N-hydroxyalkylamino groups and the l-pyrrolidinyl group.
Preferred radicals Y and Y 'are hydrogen or chlorine atoms, hydroxyl or trifluoromethyl groups, C13 alkyl radicals, such as the methyl group, and Cl 3 alkoxy radicals, such as the methoxy and ethoxy group. The radical Y can be in the 2'-, 3'-, 4'-, 5'- or 6'-position. In the same way, the rest Y 'can be in the 3-, 4-, 5- and 6-positions. Specific examples of the Z radical are the oxy, thio, methylene and methylmethylene groups. The preferred radical R is the methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, bis (2-hydroxyethyl) amino and l-pyrrolidinyl group. The preferred radicals Y and Y 'are hydrogen or chlorine atoms, hydroxyl, methyl, methoxy and ethoxy groups. The preferred Z radicals are the oxy and methylene groups. R is preferably 3 or 4.
The salts of the compounds of formula I can be derived from inorganic or organic acids. Specific examples of the acids which can be used for salt formation are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, succinic acid, adipic acid, propionic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, benzoic acid, toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid.
The following compounds of the formula I are preferred: 2- (4-methylaminobutoxy) -3-methyldiphenylmethane, 2- (4-dimethylaminobutoxy) -3-methyldiphenylmethane, 2- (4-dimethylaminobutoxy) -5-methyldiphenylmethane, 2- (4-methylaminobutoxy ) -4'-methyldiphenylmethane, 2- (4-methylaminobutoxy) -4'-chlorodiphenylmethane, 2- [4-bis (2-hydroxyethyl) aminobutoxy] -4'-methoxydiphenylmethane, 2- (4-methylaminobutoxy) -2'-methoxydiphenylmethane, 2- (4-methylaminobutoxy) -2'-hydroxydiphenylmethane, 2- (4-dimethylaminobutoxy) -2'-hydroxydiphenylmethane, 2- (4-methylaminobutoxy) -2'-ethoxydiphenyl ether, 2- (4- Methylaminobutoxy) .2'-methyldiphenyl ether, 2- (3-methylaminopropoxy) -2'-methyldiphenyl ether, 2- (3-dimethylaminopropoxy) -2'-methyldiphenyl ether,
2- (3-ethylaminopropoxy) -2'-methyldiphenyl ether, 2- (3-diethylaminopropoxy) -2'-methyldiphenyl ether and 2- [3- (i-pyrrolidinyl) propoxy] -2'-methyldiphenyl ether.
Because of their high antidepressant activity and their low toxicity, the following compounds of the formula I are particularly preferred: 2- (4-methylaminobutoxy) -3-methyldiphenylmethane, 2- (4-dimethylaminobutoxy) -3-methyldiphenylmethane, 2- (4-dimethylaminobutoxy) - 5-methyldiphenylmethane, 2- (4-methylaminobutoxy) -2'-methoxydiphenylmethane, 2- (4-methylaminobutoxy) -2'-hydroxydiphenylmethane, 2- (4-dimethylaminobutoxy) -2'-hydroxydiphenylmethane, 2- (4-methylaminobutoxy) -2'-ethoxydiphenyl ether, 2- (4-methylaminobutoxy) -2'-methyldiphenyl ether, 2- (3-methylaminopropoxy) -2'-methyldiphenyl ether and 2- (3-dimethylaminopropoxy) -2'-methyldiphenyl ether.
The (D-haloalkoxybenzene derivatives of the formula II used in the process according to the invention can be obtained by reacting a 2-substituted phenol of the formula IV
EMI2.1
in which Y, Y ', Z, n, n' and m have the meaning given in claim 1, are prepared with a 1,3-dihalopropane, 1,4-dihalobutane or 15-dihalopentane in the presence of a base.
Specific examples of 2-substituted phenols of the formula IV used according to the process are 2-hydroxy-3methyldiphenylmethane, 2-hydroxy-5-methyldiphenylmethane, 2-hydroxy-4'-methyldiphenylmethane, 2-hydroxy5-chlorodiphenylmethane, 2-hydroxy-4'-chlorodiphenylmethane -Hydroxy-4'-methoxydiphenylmethane, 2-hydroxy-2'-methoxydiphenylmethane, 2,2'-dihydroxydiphenylmethane, 2,2'-dihydroxybiphenyl, 2,2'-dihydroxydiphenyl ether, 2-hydroxy-2'-methoxydiphenyl ether, 2- Hydroxy-2 'ethoxydiphenyl ether, 2-hydroxy-2'-methyldiphenyl ether, 2 hydroxy-3,5-dimethyl-2', 3'-dimethoxydiphenylmethane, 2 hydroxy-3-methyl-5,4'-dichlorodiphenylmethane, 2-hydroxy 5 -chloro-3-isopropyl-6-methyldiphenylmethane, 2-hydroxy4,6-dimethyl-4'-bromodiphenylmethane, 2-hydroxy-4R-chloro-diphenyl ether,
2-hydroxy-3,4'-dimethyldiphenyl ether, 2 hydroxy-3,5-dibromobiphenyl, 2-hydroxy-3,5,4'-tribromobiphenyl, 2-hydroxy-3,5-dimethylbiphenyl and 2-hydroxy-3 ethylbiphenyl.
In the process according to the invention, the amine reacts with the equimolar amount of the -haloalkoxybenzene derivative. If excess amine is used, the reaction is accelerated. In general, the amine is used in an amount of 1 to 100 moles, preferably 2 to 40 moles, per mole of o-haloalkoxybenzate derivative. If a large amount of the amine is used, it also serves as a solvent. The reaction can be carried out in the presence of a solvent. Specific examples of usable solvents are water, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, lower aliphatic alcohols and mixtures thereof. A mixture of water with a lower aliphatic alcohol is preferably used as the solvent. The reaction temperature is not critical.
In general, it is in the range from room temperature to 150 "C., preferably from room temperature to 100" C. The reaction time depends on the reaction temperature and the reactivity of the starting compounds. Usually it is in the range of 10 minutes to 40 hours.
The presence of a base which neutralizes the hydrogen halide formed during the reaction accelerates the reaction. Examples of such bases or
Hydrogen halide acceptors are inorganic bases, such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate and sodium barbonate, and tertiary amines, such as pyridine and triethylamine. The base is generally used in an amount of 1 to 5 moles per mole of <-haloalkoxybenzene derivative. When working in the absence of a base, the resulting co-aminoalkoxybenzene derivative of the formula I reacts with the hydrogen halide formed in the reaction to form the corresponding salt.
The salts are prepared by reacting the free base with an inorganic or organic acid in a manner known per se.
The e3-aminoalkoxybenzene derivatives of the formula I prepared according to the invention and their salts can be purified by recrystallization from a solvent, such as a mixture of ethanol and diethyl ether.
The compounds of formula I are valuable medicinal substances with an antidepressant effect. This has resulted in pharmacological experiments in which the compounds with amitriptyline were tested for their antireserpine activity in mice. The compounds were given intraperitoneally. The antidepressant effect is expressed by the antagonism of the hypothermia induced by reserpine (5 mg / kg i.p.); see. P.S.J. Spencer, Antidepressant Drugs, S. Garattini and M.N.G. Duhes, Excerpta Medica Foundation Amsterdam, pp. 194 to 204, 1967. Antireserpine activity is expressed as a relative activity based on amitriptyline = 1.
Acute toxicity (LD50) is calculated using the Litchfield-Wilcoxon method.
The CNS depressant effect results from the ability of the tested compounds to cause a neurological deficit in the tensile test and in spontaneous motor activity; see. S. Courvoisier, R. Ducrot, L. Julou, Psychotropic Drugs, S. Garattini, V. Ghetti, 1957, p. 373.
The spontaneous motor activity is determined in an Animex apparatus. The anti-epileptic effect is determined in the electroshock test; see. L. 5. Goodmann, M. Singh Grewak, W. C. Brown, and E.A. Swinyard, J. Pharmacol. Exptl. Therapist , Vol. 108 (1953), p. 168.
The central anticholinergic effect is determined by examining the tremor-induced tremor in mice; see. G.M. Everett, L.E. Bloucus and J.M. Sheppart, Science, Vol. 124 (1956), p. 79.
The results are summarized in Tables I and II.
Table I Antireserpine Effect
EMI3.1
<tb> connecting <SEP>, <SEP> 21 <SEP> relative <SEP> LDso
<tb> dung <SEP> No. <SEP> gS <SEP> 42 <SEP>) <SEP> rNX <SEP> activity <SEP> (mg / kg <SEP> i.p.)
<tb> <SEP> Y <SEP> yt
<tb> <SEP> Y <SEP> Y <SEP> R, <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> r <SEP> salt
<tb> <SEP> 3-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HC1 <SEP> 0.56 <SEP> 500-700
<tb> <SEP> 2 <SEP> 3-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 0.66 <SEP> 500-700
<tb> <SEP> 3 <SEP> 5-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H2 <SEP> 4 <SEP> HC1 <SEP> 0.70 <SEP> 500-700
<tb> <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 4'-CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HC1 <SEP> 0.44
<tb> <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 4'-Cl <SEP> CH3 <SEP> -H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HC1 <SEP> 0.44
<tb> <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 4'-OCH3 <SEP> CH2CH2OH <SEP> CH2CH2OH <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCl <SEP>
0.44
<tb> <SEP> 7 <SEP> H <SEP> 2'-OCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 0.85 <SEP> 600
<tb> <SEP> 8 <SEP> H <SEP> 2'-OH <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HC1 <SEP> 1.00 <SEP> 60 (700
<tb> <SEP> 9 <SEP> H <SEP> 2'-OH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 0.77
<tb> 10 <SEP> H <SEP> 2'-OC2Hs <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> + <SEP> 4 <SEP> (COOH) 2 <SEP> 0.90
<tb> 11 <SEP> I <SEP> H <SEP> 2'-CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -O- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 0.65
<tb> 12 <SEP> H <SEP> 2'-CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -S <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 1.12
<tb> 13 <SEP> H <SEP> 2'-CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -S <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 0.95
<tb> 14 <SEP> H <SEP> 2'H3 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> -0- <SEP> 3 <SEP> HCI <SEP> 0.46
<tb> 15 <SEP> H <SEP> 2'-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> -0- <SEP> 3 <SEP> HCI <SEP> 0.44
<tb> 16 <SEP> H <SEP> 2-CH2 <SEP> -CH2CH2CH2CH2- <SEP>
-0- <SEP> 3 <SEP> HC1 <SEP> 0.42
<tb> 17 <SEP> amitriptyline <SEP> 1.00 <SEP> 300
<tb>
Table II
CNS depressant, anti-epileptic and central anti-cholinergic effect compound anti-epileptic muscle relaxant reduction antitremorin
Impact effect of spontaneous motor effect
Activity EDso EDso ED50 ED50 (mg / kg po) (mg / kg po) (mg / kg po) (mg / kg po) 2- (4-methylaminobutoxy) - 190 390 175> 200 2'-hydroxydiphenylmethane hydrochloride amitriptyline 19 40 28 11
It can be seen from Tables I and II that the compounds of the formula I investigated have an antireserpine activity comparable to that of amitriptyline, but have low toxicity, weak CNS depressant and anticholinergic activity.
The compounds can be administered orally, parenterally, subcutaneously, intravenously, intromuscularly or intraperitoneally in conventional dosage forms.
The customary carriers and / or diluents and / or auxiliaries can be used to prepare medicinal products.
The examples illustrate the invention.
example 1
A solution of 5.0 g of 2- (4-bromobutoxy) -3-methyldiphenylmethane, 20 ml of a 40 percent aqueous solution of methylamine and 100 ml of ethanol is left to stand at room temperature for 8 hours. Then ethanol and excess methylamine are distilled off under reduced pressure. The residue is mixed with 2N sodium hydroxide solution and the mixture extracted with diethyl ether.
The ether extract is distilled, the residue is mixed with 2N hydrochloric acid and evaporated to dryness. The residue obtained is recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether. 4.1 g (85% of theory) of 2- (4-methylaminobutoxy) -3-methyldiphenylmethane hydrochloride of melting point 94 to 98 ° C. are obtained.
Example 2
A solution of 5.0 g of 2- (4-bromobutoxy) -4'-methoxydiphenylmethane in 10 g of diethanolamine is left to stand at room temperature for 10 hours. Then the ethanolamine is distilled off under reduced pressure, the residue is mixed with 2N sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. The ether extract is evaporated, the residue is mixed with 2N hydrochloric acid and the mixture is evaporated to dryness. The residue obtained is recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether. 4.0 g (69% of theory) of 2- [4-bis (2-hydroxyethyl) aminobutoxyj-4'-methoxydiphenylmethane hydrochloride of melting point 102 to 104 ° C. are obtained.
The compounds listed in Table III below are prepared according to Example 1 or 2 from the corresponding starting compounds.
Table III
EMI4.1
<tb> No. <SEP> / <SEP> Ri <SEP> production <SEP> F., "C
<tb> <SEP> 4t2 <SEP>) <SEP> rN <SEP> \ <SEP> according to <SEP> At
<tb> <SEP> game
<tb> <SEP> Y <SEP> Y
<tb> <SEP> Y <SEP> Y <SEP> Rl <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> r <SEP> salt
<tb> <SEP> 3-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 94-96
<tb> <SEP> 2 <SEP> 3-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 152-157
<tb> <SEP> 3 <SEP> 5-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HC1 <SEP> 1 <SEP> 152-156
<tb> <SEP> 4 <SEP> 5-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 93-98
<tb> <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 4'-CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 90-92
<tb> <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 4'-CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 138-140
<tb> <SEP> 7 <SEP> 5-C1
<SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 149-153
<tb> <SEP> 8 <SEP> 5-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 117-121
<tb> <SEP> 9 <SEP> H <SEP> 4'-Cl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 113-114.5
<tb> 10 <SEP> H <SEP> 4'-Cl <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 127.5-129.5
<tb> 11 <SEP> H <SEP> 4'-OCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 96-98
<tb> 12 <SEP> H <SEP> 4'-OCH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 140-143
<tb> 13 <SEP> H <SEP> 4'-OCH3 <SEP> -CH2CHzCH2CH2- <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 2 <SEP> powder
<tb> 14 <SEP> H <SEP> 4'-OCH3 <SEP> CH2CH20H <SEP> CH2CH2OH <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HC1 <SEP> 2 <SEP> 102-104
<tb> 15 <SEP> H <SEP> 2'-OCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP>
133-141.5
<tb> 16 <SEP> H <SEP> 2'-OH <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 139-142
<tb> 17 <SEP> H <SEP> 2-OH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 156-160
<tb> 18 <SEP> H <SEP> 2-OH <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 151-156
<tb> 19 <SEP> H <SEP> 2'-OH <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -0- <SEP> 4 <SEP> HCI <SEP> 1 <SEP> 133-134.5
<tb>
Table III (continued) No.
YY R1 R2 Z r Salt Production F., C according to example 20 H 2-OH CH3 CH3 -O- 4 HCl 1 124-125 21 H 2'-OCH3 CH3 H -O- 4 (COOH) 2 1 I46- 8 22 H 2'-OC2H5 CH3 H -O- 4 (COOH) 2 1 146-149.5 23 H 2'-CH3 CH3 H + 4 HCI 1 112-115 24 H 2'-CH3 CH3 H -O- 3 HCI 1 126 -128 25 H 2'-CH3 CH3 CH3 -S 3 HC1 1 149 26 H 2'-CH3 CH3 H -0- 5 HCI 1 115 27 H 2'-CH3 CH3 CH3 -0- 5 HCI 1 powder 28 H 2- CM3 C2H5 H -0- 3 HC1 1 110-112 29 H 2'-CH3 C2H5 C2H5 + 3 HCI 1 127-130 30 H 2'-CH3 -CH2CH2CH2CH2- - - 3 HCl 2 143-I49 31 H
2'-CH3 -CH2CH2OCH2CH2- - - 3 HCl 2 160-164
The following compounds are prepared in the same way: 2- (5-methylaminopentyloxy) -2'-hydroxydiphenylmethane, 2- (4-morpholinobutoxy) -2'-ethoxydiphenyl ether, 2- (4-methylaminobutoxy) -2'-methoxydiphenyl sulfide, 2- ( 4-methylaminobutoxy) -5-methylbiphenyl, 2- (4-methylaminobutoxy) -2'-hydroxydiphenylmethyl methane, 2- (5-methylaminopentyloxy) -2'-ethoxydiphenyl ether, 2-4- (4-methyl-1-piperazinyl) - butoxy-5-methyl diphenylmethane 2- (4-ethylaminobutoxy) -2'-hydroxydiphenylmethane, 2- (4-ethylaminobutoxy) -2'-ethoxydiphenyl ether, 2- (4-methylaminobutoxy) -3,5-dimethyl-2 ', 3 '-dimethoxy diphenylmethane, 2- (4-methylaminobutoxy) -3-methyl-5,4'-dichloro diphenylmethane, 2- (4-methylaminobutoxy) -5-chloro-3-isopropyl-6-methyldiphenylmethane,
2- (4-methylaminobutoxy) -4'-bromo-4,6-dimethyldiphenylmethane, 2- (4-methylaminobutoxy) -3,4'-dimethyldiphenyl ether, 2- (4-methylaminobutoxy) -4'-chlorodiphenyl ether, 2 - (4-Methylaminobutoxy) -3, 5-dibromobiphenyl, 2- (4-Methylaminobutoxy) -3,5,4'-tribromobiphenyl, 2- (4-Methylaminobutoxy) -3,5-dimethylbiphenyl and 2- (4-Methylaminobutoxy ) -3-ethylbiphenyl.