CH635816A5 - Process for preparing a novel, solid cholinesalicylate complex - Google Patents
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Description
Gemäss der vorliegenden Erfindung wird eine neue Komplexverbindung aus Cholin, Salicylsäure, Metallion und Carboxymethylcellulose gebildet. Obwohl dieser Komplex Mengenverhältnisse seiner Komponenten Cholinsalicylat, Metallion und Carboxymethylcellulose in weiten Grenzen enthalten kann, ist seine Zusammensetzung homogen, reproduzierbar und konstant, und es wurde festgestellt, dass er eine Lagerfähigkeit in trockener, fester Form von über 4 Jahren besitzt, was vom kommerziellen Standpunkt aus als praktisch unbegrenzt betrachtet werden kann. So führt ' die Komplexbildung des Cholinsalicylates mit einem Metallion und Carboxymethylcellulose zur Bildung einer ausser-gewöhnlich stabilen, festen Komplexverbindung, welche nützlich ist zur Herstellung fester pharmazeutischer Dosierungsformen, die länger als mindestens 4 Jahre stabil bleiben. According to the present invention, a new complex compound is formed from choline, salicylic acid, metal ion and carboxymethyl cellulose. Although this complex can contain proportions of its components choline salicylate, metal ion and carboxymethyl cellulose over a wide range, its composition is homogeneous, reproducible and constant, and has been found to have a shelf life in dry, solid form of over 4 years, from a commercial point of view can be considered practically unlimited. Thus, complexation of the choline salicylate with a metal ion and carboxymethyl cellulose leads to the formation of an extraordinarily stable, solid complex compound which is useful for the preparation of solid pharmaceutical dosage forms which remain stable for at least 4 years.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines neuen Cholinsalicylatcarboxy- niederalkyl-cellulosemetall-komplexes ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässerige Lösung einer Carboxyniederalkyl-cellulose und Cholinsalicylat bildet, eine Quelle eines physikalisch verträglichen Metallions mit einer Valenz von mindestens 2 zu einer Lösung in genügender Menge zusetzt, um einen Komplex mit dem Cholinsalicylat und der Carboxy-niederalkyl cellulose zu bilden, die erhaltene Reaktionsmasse stehen lässt, bis sie eindickt und die derart erhaltene eingedickte Reaktionsmasse trocknet. The process according to the invention for producing a new choline salicylate carboxy-lower alkyl-cellulose metal complex is characterized in that an aqueous solution of a carboxy-lower alkyl cellulose and choline salicylate is formed, a source of a physically compatible metal ion with a valence of at least 2 is added to a solution in sufficient quantity in order to form a complex with the choline salicylate and the carboxy-lower alkyl cellulose, the reaction mass obtained is left to stand until it thickens and the thickened reaction mass thus obtained dries.
Die komplexen Verbindungen, welche zwischen Cholinsalicylat, Carboxymethylcellulose und Metallion, z.B. Magnesium, Aluminium, Calcium und Wismuth, gebildet werden, können von den früher beschriebenen festen Verbindungen unterschieden werden und ebenso von gewöhnlichen Gemischen der Komponenten aufgrund ihrer chemischen Zusammensetzung und ihrer chemischen, physikalischen und pharmazeutischen Eigenschaften. The complex compounds which exist between choline salicylate, carboxymethyl cellulose and metal ion, e.g. Magnesium, aluminum, calcium and bismuth, can be distinguished from the solid compounds described earlier and also from ordinary mixtures of the components due to their chemical composition and their chemical, physical and pharmaceutical properties.
Der Unterschied zwischen den verschiedenen Produkten ist sichtbar beim Vergleich der kritischen Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln von Magnesium-Carboxymethyl-cellulose-Cholinsalicylat, der neuen Komplexverbindung, mit derjenigen des einfachen Gemisches von Cholinsalicylat und Magnesiumsalicylat, mit derjenigen des einfachen Gemisches von Cholinsalicylat, Magnesiumsalicylat und Carboxymethylcellulose, mit derjenigen der aus dem US-Patent Nr. 3 759 950 bekannten Verbindung Cholinmagnesiumsalicylat in polaren Lösungsmitteln. The difference between the different products is evident when comparing the critical solubility in polar solvents of magnesium carboxymethyl cellulose choline salicylate, the new complex compound, with that of the simple mixture of choline salicylate and magnesium salicylate, with that of the simple mixture of choline salicylate, magnesium salicylate and carboxymethyl cellulose , with that of the compound known from U.S. Patent No. 3,759,950, choline magnesium salicylate in polar solvents.
Die elektrische Leitfähigkeit, welche für die Verbindungen ermittelt wurde, stimmt ausgezeichnet mit den kritischen Lösungslichkeitsdaten überein und zeigt, dass die gebildete Komplexverbindung Magnesium-Carboxymethylcellulose-Cholinsalicylat materiell verschieden ist von der bekannten Verbindung Magnesiumcholinsalicylat, indem sie eine intramolekulare Chelat Struktur aufweist im Gegensatz zu einer wasserstoffgebundenen Struktur des bekannten Moleküls. Ferner unterscheidet sich die spezifische elektrische Leitfähigkeit des gebildeten Komplexes Magnesium-Carboxy-methylcellulose-Cholinsalicylat von derjenigen des einfachen Gemisches seiner Bestandteile, welche ihrerseits wieder verschieden ist von derjenigen des bekannten, wassergebundenen Magnesiumcholinsalicylates. The electrical conductivity determined for the compounds agrees perfectly with the critical solubility data and shows that the complex compound formed magnesium-carboxymethylcellulose-choline salicylate is materially different from the known compound magnesium choline salicylate in that it has an intramolecular chelate structure in contrast to one hydrogen-bonded structure of the known molecule. Furthermore, the specific electrical conductivity of the complex formed magnesium-carboxymethylcellulose-choline salicylate differs from that of the simple mixture of its constituents, which in turn is different from that of the known water-bonded magnesium choline salicylate.
Die Mengenverhältnisse von Cholinsalicylat, Metallion und Carboxymethylcellulose, welche zur Bildung der neuen komplexen Verbindung benötigt werden, können innerhalb weiter Grenzen variieren. Vorzugsweise beträgt die Gewichtsmenge an Carboxymethylcellulose zwischen etwa 2,5 und etwa 25%. Die Menge an Cholinsalicylat liegt vorzugsweise zwischen etwa 40 und etwa 95 Gewichtsprozent und die Menge an Metallion beträgt vorzugsweise etwa 2,5 bis etwa 35 Gewichtsprozent. The proportions of choline salicylate, metal ion and carboxymethyl cellulose, which are required to form the new complex compound, can vary within wide limits. Preferably the amount by weight of carboxymethyl cellulose is between about 2.5 and about 25%. The amount of choline salicylate is preferably between about 40 and about 95 percent by weight and the amount of metal ion is preferably about 2.5 to about 35 percent by weight.
Die erhaltenen getrockneten Pulver sind nützlich zur Herstellung pharmazeutisch annehmbarer Kapseln, Granulate, Tabletten und Suppositorien nach bekannten Methoden, und die neuen trockenen festen Cholinsalicylat-Produkte können in jeder dieser Dosierungsformen zur Behandlung von Menschen und Tieren verwendet werden. The dried powders obtained are useful in the manufacture of pharmaceutically acceptable capsules, granules, tablets and suppositories by known methods and the new dry solid choline salicylate products can be used in any of these dosage forms for the treatment of humans and animals.
Die neuen festen Dosierungsformen, welche mit den Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Metallionen-Kom- The new solid dosage forms, which are combined with the choline salicylate carboxymethyl cellulose metal ion com-
5 5
10 10th
J5 J5
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
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3 3rd
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plexen hergestellt sind, weisen besondere Vorteile für die Annehmlichkeit der Verabreichung von Cholinsalicylat, eine ausgezeichnete physiologische Verträglichkeit mit praktisch vollständiger Abwesenheit von Nebenwirkungen und verbesserter therapeutischer Wirksamkeit auf, wie durch eine rasche Erhöhung des Salicylationenspiegels im Blut von Menschen und Tieren nach Verabreichung von Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Suppositorien, welche eine therapeutisch genügende Menge des Cholinsalicylat-Carboxy-methylcellulose-Aluminium-, Wismuth-, Calcium- oder Ma-gnesium-Metallionen-Komplexes enthalten, nachgewiesen wurde. plexes have particular advantages for the convenience of the administration of choline salicylate, excellent physiological tolerance with virtually no absence of side effects and improved therapeutic effectiveness, such as by a rapid increase in the salicylate ion level in the blood of humans and animals after administration of tablets, capsules , Granules or suppositories which contain a therapeutically sufficient amount of the choline salicylate-carboxymethylcellulose-aluminum, bismuth, calcium or magnesium-metal ion complex have been detected.
Die neuen Cholinsalicylat-Komplexverbindungen werden im allgemeinen hergestellt, indem man zuerst eine wässerige Lösung der Carboxymethylcellulose bildet und dann die Cholinkomponente, die Salicylsäure und das Metallion, z.B. Aluminium-, Wismuth-, Calcium- oder Magnesiumion, zusetzt. Die gebildete Metall-Carboxymethylcellulose-Cholin-salicylat-Verbindung wird sich absetzen gelassen, worauf sie sich verdickt, und anschliessend wird die Masse getrocknet, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 40°C. Die erhaltenen getrockneten Pulver, welche die gebildete Cho-linsalicylat-Carboxymethylcellulose-Metallverbindung enthalten, ergeben eine Analyse, die in guter Übereinstimmung mit den theoretischen Mengen an Cholinsalicylat, Carboxymethylcellulose und dem entsprechenden Metallion ist. The new choline salicylate complex compounds are generally prepared by first forming an aqueous solution of the carboxymethyl cellulose and then the choline component, the salicylic acid and the metal ion, e.g. Aluminum, bismuth, calcium or magnesium ion. The metal carboxymethyl cellulose-choline salicylate compound formed is allowed to settle, whereupon it thickens, and then the mass is dried, preferably at a temperature of about 40 ° C. The dried powders obtained, which contain the chloro-salicylate-carboxymethyl cellulose metal compound formed, give an analysis which is in good agreement with the theoretical amounts of choline salicylate, carboxymethyl cellulose and the corresponding metal ion.
Die neuen Pulver, behalten ihre freifliessenden Feststoffeigenschaften während langer Zeit ohne Anzeichen von Zersetzung. Feste Dosierungsformen, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Granulate oder Suppositorien, welche mit diesen festen Pulvern hergestellt werden, sind stabil und behalten ihre Wirksamkeit über lange Zeit. Wenn 10 g der komplexen Aluminium-, Magnesium-, Wismuth- oder Calciumcarboxy-methylcellulosecholinsalicylat-Verbindung in eine offene Petri-Schale verbracht und während ausgedehnter Zeit der Atmosphäre ausgesetzt werden, bleiben die Pulver in ihrem ursprünglichen, festen, freifliessenden Zustand ohne Zersetzung. Wenn sie zu pharmazeutisch annehmbaren Dosierungsformen verarbeitet werden, welche abgepackt und bei Zimmertemperatur gelagert werden, sind diese pharmazeutischen Präparate während über 4 Jahren stabil. The new powders retain their free-flowing solids properties for a long time without any signs of decomposition. Solid dosage forms such as Tablets, capsules, granules or suppositories that are made with these solid powders are stable and retain their effectiveness for a long time. When 10 g of the complex aluminum, magnesium, bismuth or calcium carboxymethylcellulosecholine salicylate compound is placed in an open Petri dish and exposed to the atmosphere for an extended period of time, the powders remain in their original, solid, free-flowing state without decomposition. When processed into pharmaceutically acceptable dosage forms that are packaged and stored at room temperature, these pharmaceutical preparations are stable for over 4 years.
Die bevorzugten Metallionen zur Herstellung der neuen Pulver sind Aluminium-, Wismuth-, Calcium- und Magnesiumionen, doch können auch andere Metallionen verwendet werden. Es ist zu beachten, dass eine Wertigkeit von mindestens zwei für das Metallion benötigt wird, um die Bildung der neuen, festen, freifliessenden Pulver zu erzielen. Da das Produkt für therapeutische Zwecke bestimmt ist, ist die Eignung der Metallionen durch deren Sicherheit und Wirksamkeit beschränkt. So werden z.B. weder Quecksilberionen noch Arsenionen in diesem neuen Verfahren verwendet, noch andere Metallionen, welche inherente schädliche Eigenschaften aufweisen, welche die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen, und diese Metallionen sind dadurch ausdrücklich ausgeschlossen. The preferred metal ions for making the new powders are aluminum, bismuth, calcium and magnesium ions, but other metal ions can also be used. It should be noted that a valence of at least two is required for the metal ion in order to achieve the formation of the new, solid, free-flowing powders. Since the product is intended for therapeutic purposes, the suitability of the metal ions is limited by their safety and effectiveness. For example, neither mercury ions nor arsenic ions are used in this new process, nor any other metal ions which have inherent harmful properties which impair the safety of the patient, and these metal ions are expressly excluded as a result.
Das allgemeine Verfahren, welches zur Herstellung der neuen Komplexe gemäss der vorliegenden Erfindung angewandt wird, wird unten eingehend beschrieben. The general procedure used to prepare the new complexes according to the present invention is described in detail below.
Es ist bekannt, dass Carboxymethylcellulose in Wasser in der trockenen Säureform unlöslich ist. Es ist notwendig, dass die Carboxymethylcellulosesäure in eine wässerige Lösung umgewandelt wird, und dies kann durch Auflösen der üblichen metallischen Salze von Carboxymethylcellulose, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumcarboxymethylcellulose in der gewünschten Konzentration in Wasser und anschliessende Entfernung des solubilisierenden Ions, das heisst, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumions, mittels einer Säure-austauschersäule, wie sie in Fachkreisen bekannt ist, erfolgen. Die genaue Zusammensetzung der sauren Ionenaustauschersäule ist weder wichtig noch kritisch, da jedes Metallionenaustauscherharz, wie es zur Entfernung von Natrium- und Kaliumionen aus einer Lösung verwendet wird, s zu diesem Zwecke nützlich ist. Die Ionenaustauscherharze, welche in Fachkreisen bekannt sind, wie sulfonierte Polystyrolpolymere, und welche vernetzte Polyaminharze sind, sind im Handel unter der Marke «Amberlite» oder insbesondere als «Amberlite IR»- oder «Amberlite IR-120»-Harze io bekannt, welche von Rohm-Haas, Philadelphia, Pennsylvania, in den Handel gebracht werden. Harze vom selben Typus werden auch von anderen chemischen Firmen unter verschiedenen Handelsnamen verkauft, welche in Fachkreisen gut bekannt sind, und einige dieser Harze, sowie das Verls fahren zu ihrer Herstellung sind im US-Patent Nr. 2 402 384 beschrieben. Diese Harze werden auf bekannte Weise in der Wasserstofform verwendet, um Natrium- und/oder Kaliumionen zu entfernen. Carboxymethyl cellulose is known to be insoluble in water in the dry acid form. The carboxymethyl cellulose acid is required to be converted to an aqueous solution, and this can be done by dissolving the usual metallic salts of carboxymethyl cellulose, for example sodium or potassium carboxymethyl cellulose in the desired concentration in water, and then removing the solubilizing ion, i.e., for example Sodium or potassium ions, by means of an acid exchange column, as is known in the art. The exact composition of the acidic ion exchange column is neither important nor critical since any metal ion exchange resin used to remove sodium and potassium ions from a solution is useful for this purpose. The ion exchange resins which are known in the art, such as sulfonated polystyrene polymers and which are crosslinked polyamine resins, are commercially available under the "Amberlite" brand or in particular as "Amberlite IR" or "Amberlite IR-120" resins known from Rohm-Haas, Philadelphia, Pennsylvania. Resins of the same type are also sold by other chemical companies under different trade names, which are well known in the art, and some of these resins, as well as the method of making them, are described in U.S. Patent No. 2,402,384. These resins are used in the hydrogen form in a known manner to remove sodium and / or potassium ions.
Beispielsweise wird 1 g-Molgewicht Cholinbicarbonat zu 20 der zubereiteten wässerigen Lösung von Carboxymethylcellulose zugesetzt, welche als Eluat aus der sauren Ionen-austauschsäule nach Entfernung der Natrium- oder Kaliumionen erhalten wurde, und das Ganze wird gerührt, während das Gemisch auf etwa 70°C erwärmt wird. Das Rühren wird 25 während etwa 1 Stunde oder bis zur Beendigung der Gasentwicklung fortgesetzt. Das pH des Gemisches wird sodann bestimmt, und es wird innerhalb des Bereiches von pH 7 bis pH 7,8 mit einem durchschnittlichen pH-Wert von pH 7,4 betragen. For example, 1 gm molecular weight of choline bicarbonate is added to 20% of the prepared aqueous solution of carboxymethyl cellulose obtained as an eluate from the acidic ion exchange column after removal of the sodium or potassium ions, and the whole is stirred while the mixture is brought to about 70 ° C is heated. Stirring is continued for about 1 hour or until gas evolution ceases. The pH of the mixture is then determined and it will be within the range of pH 7 to pH 7.8 with an average pH of 7.4.
30 Vorzugsweise werden 3 g-Mol Salicylsäure sodann zu der Cholinbicarbonat-Carboxymethylcellulose-Lösung unter Rühren zugesetzt und das Gemisch erwärmt, wobei die Temperatur während 1 Stunde auf etwa 55°C gehalten wird. Wenn die ganze Salicylsäure-Menge zugesetzt ist und alles in Lö-35 sung gegangen ist, wird das Gemisch auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und 1 g-Mol des Metallionen-Donators zugesetzt. Der Zusatz der Matellionen liefernden Verbindung erfolgt unter starkem Rühren, während die Temperatur wiederum auf etwa 70°C erhöht wird. Wenn die ganze 40 Verbindung in das Gemisch einverleibt ist und die Lösung klar ist, wird das Rühren unterbrochen und der Ansatz über Nacht stehen gelassen. Nach dem Stehen wird die Masse dick und das Ganze wird während 24 Stunden in einem auf 80°C eingestellten Ofen getrocknet. Das erhaltene, praktisch 45 trockene Material wird pulverisiert und anschliessend weiter in einem Vakuumofen bei einer Temperatur von etwa 40°C und 2 mm Quecksilberdruck bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das derart erhaltene trockene Pulver ist die Me-tall-Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Verbindung, 50 welche stabil ist und einzigartige und reproduzierbare Eigenschaften aufweist und nützlich ist zur Herstellung fester Dosierungsformen wie Kapseln, Tabletten, Granulate und Suppositorien, die eine therapeutisch genügende Menge an aktiven Bestandteilen enthalten. 3 g-mole of salicylic acid are then preferably added to the choline bicarbonate-carboxymethyl cellulose solution with stirring and the mixture is heated, the temperature being kept at about 55 ° C. for 1 hour. When all of the salicylic acid has been added and everything has gone into solution, the mixture is allowed to cool to room temperature and 1 g mole of the metal ion donor is added. The compound providing the matellions is added with vigorous stirring, while the temperature is again raised to about 70 ° C. When all of the compound has been incorporated into the mixture and the solution is clear, stirring is stopped and the batch is left overnight. After standing, the mass becomes thick and the whole is dried for 24 hours in an oven set at 80 ° C. The obtained, practically 45 dry material is pulverized and then further dried in a vacuum oven at a temperature of about 40 ° C. and 2 mm mercury pressure to constant weight. The dry powder thus obtained is the metal choline salicylate carboxymethyl cellulose compound, 50 which is stable and has unique and reproducible properties and is useful for the preparation of solid dosage forms such as capsules, tablets, granules and suppositories which have a therapeutically sufficient amount of active Ingredients included.
55 Die oben beschriebene Metallionen abgebende Verbindung liefert eine Quelle für Metallionen, und die folgenden Metallionen abgebenden Verbindungen werden zu diesem Zweck bevorzugt: 55 The metal ion donating compound provides a source of metal ions, and the following metal ion donating compounds are preferred for this purpose:
(a) als Quelle für Aluminiumionen: Aluminiumiso-60 propoxid und Aluminiumhydroxid; (a) as a source of aluminum ions: aluminum iso-60 propoxide and aluminum hydroxide;
(b) als Quelle für Magnesiumionen: Magnesiumhydroxid und Magnesiumäthoxid; (b) as a source of magnesium ions: magnesium hydroxide and magnesium ethoxide;
(c) als Quelle für Wismuthionen: Wismutheitrat Wismuthphosphat oder Wismuthhydroxid; (c) as a source of bismuth ions: bismuth unity bismuth phosphate or bismuth hydroxide;
65 (d) als Quelle von Calciumionen: Calciumhydroxid, Calciumcarbonat, Calciumbicarbonat. 65 (d) as source of calcium ions: calcium hydroxide, calcium carbonate, calcium bicarbonate.
Wenn Cholinsalicylat in situ hergestellt wird, können Cholinchlorid, Cholincarbonat oder jedes andere lösliche If choline salicylate is prepared in situ, choline chloride, choline carbonate, or any other soluble one
635 816 635 816
4 4th
Cholinsalz in äquivalenter molarer Menge anstelle des oben erwähnten Cholinbicarbonates eingesetzt werden. Die neuen festen Pulver von Cholinsalicylat können auch erhalten werden, wenn Cholinsalicylat zu der Carboxymethylcellu-lose-Lösung vor dem Zusatz des Metalliones zugesetzt wird. Choline salt in an equivalent molar amount can be used instead of the above-mentioned choline bicarbonate. The new solid powders of choline salicylate can also be obtained if choline salicylate is added to the carboxymethyl cellulose solution prior to the addition of the metal ion.
Das trockene Pulver des nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Komplexes ist weiss, freifliessend und stabil und weist reproduzierbare physikalische und chemische Eigenschaften auf. Die entsprechenden Verbindungen (Molverhältnis von Cholin : Salicylat : Metall ist 1:3:1) ergeben folgende Analysenresultate : Die Aluminium-Cholin-salicylat-Carboxymethylcellulose-Verbindung enthält im wesentlichen 5,1% Aluminiumionen, 91,65% Cholinsalicylat und 3,25 % Carboxymethylcellulose; die Magnesium-Cholin-salicylat-Carboxymethylcellulose-Verbindung enthält im wesentlichen 3,0% Magnesiumionen, 92,3% Cholinsalicylat, 5,16% Carboxymethylcellulose; die Calcium Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Verbindung enthält 4,35 % Calcium, 91% Cholinsalicylat und 4,65 % Carboxymethylcellulose, und die Wismuth-Cholinsalicylat-Carboxymethylcellu-lose-Verbindung enthält 27,28% Wismuth, 49,5% Cholinsalicylat und 21,2% Carboxymethylcellulose. The dry powder of the complex obtained by the present process is white, free-flowing and stable and has reproducible physical and chemical properties. The corresponding compounds (molar ratio of choline: salicylate: metal is 1: 3: 1) give the following analysis results: The aluminum-choline salicylate-carboxymethyl cellulose compound essentially contains 5.1% aluminum ions, 91.65% choline salicylate and 3.25 % Carboxymethyl cellulose; the magnesium choline salicylate carboxymethyl cellulose compound essentially contains 3.0% magnesium ions, 92.3% choline salicylate, 5.16% carboxymethyl cellulose; the calcium choline salicylate carboxymethyl cellulose compound contains 4.35% calcium, 91% choline salicylate and 4.65% carboxymethyl cellulose, and the bismuth choline salicylate carboxymethyl cellulose compound contains 27.28% bismuth, 49.5% choline salicylate and 21. 2% carboxymethyl cellulose.
Wenn es erwünscht ist, die neuen komplexen Verbindungen zur Behandlung von Menschen und Tieren zu verwenden, um eine analgetische, antipyretische oder entzündungshemmende Wirkung zu erzielen und um den Blut-salicylat-Spiegel zu erhöhen, kann eine therapeutisch genügende Menge der geeigneten neuen Verbindung in Form von Tabletten, Granulat, Kapseln oder Suppositorien an Menschen und Tiere verabreicht werden. Die bevorzugte Einheitsdosierungs-Konzentration der jeweiligen neuen trok-kenen Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Metallionen-Komplexe in den Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Suppositorien ist eine genügende Menge der jeweiligen Verbindung, um etwa 250 mg des Salicylat-Bausteins pro Einheitsdosis oder etwa 339 mg Aluminium-Cholinsalicylat-Carboxy-methylcellulose-Verbindung, 370 mg Magnesium-Cholin-salicylat-Carboxymethylcellulose Verbindung, 395 mg Cal-cium-Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Verbindung beziehungsweise 693 mg Wismuth-Cholinsalicylat-Carboxy-methylcellulose-Verbindung zu ergeben. Der Konzentrationsbereich pro Einheitsdosis beträgt von 0,1 g der aktiven Verbindung pro Einheitsdosis bis 1,0 g der aktiven Verbindung pro Einheitsdosis. Die erforderliche genaue Dosierungskonzentration hängt von dem zu erreichenden therapeutischen Ziel und den Bedürfnissen des einzelnen Patienten ab. If it is desired to use the new complex compounds for the treatment of humans and animals in order to achieve an analgesic, antipyretic or anti-inflammatory effect and to increase the blood salicylate level, a therapeutically sufficient amount of the suitable new compound can be in the form from tablets, granules, capsules or suppositories to humans and animals. The preferred unit dose concentration of the respective new dry choline salicylate-carboxymethyl cellulose-metal ion complexes in the tablets, capsules, granules or suppositories is a sufficient amount of the respective compound to be about 250 mg of the salicylate building block per unit dose or about 339 mg of aluminum Choline salicylate carboxy methyl cellulose compound, 370 mg magnesium choline salicylate carboxymethyl cellulose compound, 395 mg calcium choline salicylate carboxymethyl cellulose compound or 693 mg bismuth choline salicylate carboxy methyl cellulose compound. The concentration range per unit dose is from 0.1 g of the active compound per unit dose to 1.0 g of the active compound per unit dose. The exact dosage concentration required depends on the therapeutic goal to be achieved and the needs of the individual patient.
Die Herstellung von Tabletten erfolgt üblicherweise durch Vermischen der entsprechenden Menge des gewählten aktiven Bestandteiles, mit einem Verdünner, z.B. Lactose, Saccharose, Stärke, Povidon oder jeder andere pharmazeutisch annehmbarer Tabletten-Verdünner, und Zusatz eines Bindemittels und eines Tabletten Schmiermittels zu diesem Gemisch, wobei dieses Bindemittel und Schmiermittel aus der Gruppe der pharmazeutisch annehmbaren Tabletten-Binde-mittel und Tabletten-Schmiermittel, wie sie in Fachkreisen bekannt sind, ausgewählt werden. Das Gemisch wird sodann mit Äthylalkohol granuliert und getrocknet und das getrocknete körnige Material wird sodann zu pharmazeutischen Tabletten von geeigneter Grösse und Gestalt gepresst. Tablets are usually prepared by mixing the appropriate amount of the selected active ingredient with a diluent, e.g. Lactose, sucrose, starch, povidone or any other pharmaceutically acceptable tablet thinner, and addition of a binder and a tablet lubricant to this mixture, these binders and lubricants being selected from the group of pharmaceutically acceptable tablet binders and tablet lubricants such as they are known in specialist circles. The mixture is then granulated with ethyl alcohol and dried, and the dried granular material is then pressed into pharmaceutical tablets of a suitable size and shape.
Ein anderes Tablettier verfahren besteht im Mischen der geeigneten Menge des ausgewählten aktiven Bestandteiles mit einem pharmazeutisch annehmbaren Tabletten-Verdün-ner, wie Lactose, Saccharose, Stärke oder kristalliner Mikro-cellulose, Pressen des Gemisches zu trockenen Tabletten nach bekannten Methoden, wie z.B. in einer Schneckenpresse (slugging) und anschliessendes Vermählen der derart erhaltenen Tablette zu einem körnigen Pulver mit einer Partikelgrösse von nicht über Nr. 16 U.S. Standard-Maschengrösse, Another tabletting method consists in mixing the appropriate amount of the selected active ingredient with a pharmaceutically acceptable tablet diluent such as lactose, sucrose, starch or crystalline micro-cellulose, pressing the mixture into dry tablets by known methods, e.g. in a screw press (slugging) and then grinding the tablet thus obtained to a granular powder with a particle size of no more than No. 16 U.S. Standard mesh size,
und anschliessendes Pressen dieses körnigen Pulvers zu pharmazeutisch annehmbaren Tabletten von geeeigneter Grösse und Gestalt. and then compressing this granular powder into pharmaceutically acceptable tablets of a suitable size and shape.
Kapseln werden im allgemeinen hergestellt durch Füllen 5 geeigneter Kapseln mit entweder dem aktiven Bestandteil allein oder vermischt mit einem Verdünnungsmittel. Verdünner, wie sie oben beschrieben sind, können zu diesem Zweck verwendet werden. Capsules are generally made by filling 5 suitable capsules with either the active ingredient alone or mixed with a diluent. Thinners as described above can be used for this purpose.
Es kann wünschenswert sein, die bei der Tablettenher-10 Stellung erhaltenen Granulate vor dem Verpressen zu Tabletten als Granulate abzugeben, in welchem Fall die Konzentration des gewählten aktiven Bestandteiles auf der Basis einer 5 g • Einheitsdosis oder eines solchen Gewichtes, wie es üblicherweise in einer Standard-Einheitsdosis abgegeben 15 würde, gewählt wird. It may be desirable to dispense the granules obtained in the tablet preparation position as granules prior to compression into tablets, in which case the concentration of the selected active ingredient based on a 5 g unit dose or weight, as is usually the case in a Standard unit dose given 15 would be chosen.
Suppositorien werden im allgemeinen hergestellt durch Vermischen des gewählten aktiven Bestandteiles mit einem geeigneten Gewicht an Kakaobutter oder Polyoxyäthylen-glykol mit einem Molekulargewicht von über 1500 oder mit 20 einer verträglichen pharmazeutisch annehmbaren Supposito-riengrundlage. Die Suppositorien werden sodann zu bekannten Dosierungsformen gestaltet. Suppositories are generally made by mixing the selected active ingredient with a suitable weight of cocoa butter or polyoxyethylene glycol with a molecular weight greater than 1,500 or with an acceptable pharmaceutically acceptable suppository base. The suppositories are then designed into known dosage forms.
Wenn alle oben erwähnten festen Dosierungsformen, welche die neuen Verbindungen enthalten, in der Behand-25 Iung von Menschen und Tieren verwendet werden, können sie ein- bis sechsmal täglich in einer Dosierungskonzentration, welche genügt, um die gewünschte therapeutische tägliche Dosis zu ergeben, verabreicht werden. When all of the above-mentioned solid dosage forms containing the new compounds are used in the treatment of humans and animals, they can be administered one to six times a day in a dosage concentration sufficient to give the desired therapeutic daily dose will.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Illustrierung 30 der vorliegenden Erfindung. The following examples serve to further illustrate 30 the present invention.
Beispiel 1 example 1
Etwa 1 Liter einer 4%igen Lösung von Natriumcarboxy-methylcellulose wird durch eine Säule, welche ein saures 35 Ionenaustauscherharz, z.B. «Amberlite-IR-120H» enthält, zirkuliert, um die Natriumionen aus der Lösung zu entfernen. Die auslaufende Lösung von Carboxymethylcellulose enthält nun etwa 75 Gewichtsprozent feste Stoffe und eine genügende Menge dieses Eluates, um 33 g Carboxymethyl-40 cellulose zu liefern, wird mit einer äquimolaren Menge Alu-miniumhydroxysalicylat vermischt und das Gemisch unter Erwärmen gerührt. Das Wasser wird durch Vakuumdestillation entfernt und das erhaltene trockene feste Material pulverisiert. Das trockene Material enthält das gebildete Alu-45 minium-Carboxymethylcellulose-Disalicylat und kann zur Bildung eines stabilen, festen, freifliessenden Pulvers von Cholinsalicylat, welches geeignet ist für pharmazeutische Verwendung, eingesetzt werden. About 1 liter of a 4% solution of sodium carboxymethyl cellulose is passed through a column containing an acidic ion exchange resin, e.g. “Amberlite-IR-120H” contains, circulated to remove the sodium ions from the solution. The escaping solution of carboxymethyl cellulose now contains about 75% by weight of solids and a sufficient amount of this eluate to provide 33 g of carboxymethyl-40 cellulose is mixed with an equimolar amount of aluminum hydroxysalicylate and the mixture is stirred with heating. The water is removed by vacuum distillation and the dry solid material obtained is pulverized. The dry material contains the aluminum 45-carboxymethyl cellulose disalicylate formed and can be used to form a stable, solid, free-flowing powder of choline salicylate, which is suitable for pharmaceutical use.
Zu einer wässerigen Lösung von Cholinsalicylat, welche so 9 g Cholinsalicylat gelöst in 10 g Lösung enthält, wird eine äquimolare Menge wasserfreies Aluminium Carboxymethyl-cellulose-disalicylat zugesetzt, worauf sich eine feste, pastenartige Masse bildet, welche sodann in dünnen Schichten ausgebeutet wird, um an der Luft zu trocknen. Das erhaltene 55 feste Produkt wird sodann zu einem feinen, freifliessenden Pulver gemahlen, welches stabil ist und nicht hygroskopisch und sich zur Herstellung pharmazeutisch annehmbarer fester Dosierungsformen, welche Cholinsalicylat als aktiven Bestandteil enthalten, eignen. To an aqueous solution of choline salicylate, which thus contains 9 g of choline salicylate dissolved in 10 g of solution, an equimolar amount of anhydrous aluminum carboxymethyl cellulose disalicylate is added, whereupon a solid, paste-like mass is formed, which is then exploited in thin layers to air dry. The resulting solid product is then ground to a fine, free flowing powder which is stable and not hygroscopic and is suitable for the preparation of pharmaceutically acceptable solid dosage forms containing choline salicylate as an active ingredient.
60 60
Beispiel 2 Example 2
Ungefähr 4,5 Liter einer 4%igen Lösung von Natrium-carboxymethylcellulose wird durch eine Säule, welche saueres Ionenaustauscherharz enthält, wie z.B. «Amberlite-Ir-120H» 65 zirkuliert, um das Natrium zu entgernen. Die auslaufende Lösung von Carboxymethylcellulose in Wasser enthält etwa 0,75 Gewichtsprozent Feststoffe. Eine genügende Menge dieses Eluates, um 32,7 g Carboxymethylcellulose zu erge- Approximately 4.5 liters of a 4% solution of sodium carboxymethyl cellulose is passed through a column containing acidic ion exchange resin, e.g. “Amberlite-Ir-120H” 65 circulates to de-water the sodium. The leaking solution of carboxymethyl cellulose in water contains about 0.75 weight percent solids. Sufficient of this eluate to yield 32.7 g of carboxymethyl cellulose
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<635816 <635816
ben, wird in einen, mit Rührer und Wärmemantel versehenen Glaskolben eingefüllt. Die Carboxymethylcelluloselö-sung wird auf etwa 30°C erwärmt und 22,47 g Cholinbicar-bonat werden in kleinen Portionen unter raschem Rühren zugesetzt. Es tritt ein starkes Sieden auf, wenn die Cholin-bicarbonatportionen zugesetzt werden, und die Temperatur wird langsam während des Zusatzes auf 70°C erhöht. Wenn alles Cholinbicarbonat zugesetzt ist, wird das Gemisch während etwa 1 Stunde unter Erwärmen gerührt und anschliessend auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das pH der Lösung beträgt etwa 7,4 mit einem Bereich von 7,0 bis 7,8. Zu dieser Lösung wird nun bei Zimmertemperatur 48 g Salicylsäure in kleinen Portionen unter konstantem Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird während 1 Stunde erhitzt und die Temperatur sodann auf 70°C erhöht und eine genügende Menge Aluminiumisopropoxyd zugesetzt, um 2,9 g Aluminiumionen zu ergeben. Das Rühren und Erwärmen wird während 1 Stunde fortgesetzt; anschliessend wird der Ansatz über Nacht stehen gelassen. ben, is filled into a glass flask equipped with a stirrer and a heating jacket. The carboxymethyl cellulose solution is heated to about 30 ° C. and 22.47 g of choline bicarbonate are added in small portions with rapid stirring. Strong boiling occurs when the choline bicarbonate portions are added and the temperature is slowly raised to 70 ° C during the addition. When all the choline bicarbonate has been added, the mixture is stirred with heating for about 1 hour and then allowed to cool to room temperature. The pH of the solution is about 7.4 with a range of 7.0 to 7.8. 48 g of salicylic acid are then added to this solution in small portions at room temperature with constant stirring. The mixture is heated for 1 hour and the temperature is then raised to 70 ° C and a sufficient amount of aluminum isopropoxide is added to give 2.9 g of aluminum ions. Stirring and heating continue for 1 hour; the mixture is then left to stand overnight.
Am nächsten Tag wird die verdickte Masse in einer dünnen Schicht ausgebreitet, um unter einem heissen Ofen bei 80°C zu trocknen. Wenn das Material trocken ist, wird es pulverisiert und anschliessend in einen Vakuumofen verbracht, um den Trocknungsprozess bei einer Temperatur von 40°C und einem Vakuum von 74 mm (29 Inches) fortzusetzen, bis zwei aufeinanderfolgende Proben keinen weiteren Gewichtsverlust mehr aufweisen. Das trockene Pulver wird sodann wieder gemahlen, abgepackt und in Glasflaschen eingefüllt. Die gebildete Verbindung ist Aluminiumcholin-saiicylat-carboxymethylcellulose, ein weisses Pulver, welches 5,1% Aluminium, 91,65% Cholinsalicylat und 3,25% Carboxymethylcellulose enthält. Das Pulver ist unlöslich in Wasser und stabil an der Luft bei Zimmertemperatur. The next day, the thickened mass is spread out in a thin layer to dry under a hot oven at 80 ° C. When the material is dry, it is pulverized and then placed in a vacuum oven to continue the drying process at a temperature of 40 ° C and a vacuum of 74 mm (29 inches) until two consecutive samples show no further weight loss. The dry powder is then ground again, packaged and filled into glass bottles. The compound formed is aluminum choline saiicylate carboxymethyl cellulose, a white powder which contains 5.1% aluminum, 91.65% choline salicylate and 3.25% carboxymethyl cellulose. The powder is insoluble in water and stable in air at room temperature.
Anstelle des als Quelle für Aluminiumionen beschriebenen Aluminiumisopropoxydes kann Aluminiumhydroxid-Trockengel oder Aluminium-Nassgel in einer Menge verwendet werden, welche genügt, um eine äquivalente Menge an Aluminiumionen wie oben erwähnt, zu ergeben. Instead of the aluminum isopropoxide described as the source of aluminum ions, aluminum hydroxide dry gel or aluminum wet gel can be used in an amount sufficient to give an equivalent amount of aluminum ions as mentioned above.
Beispiel 3 Example 3
Zu einer wässerigen Lösung von 16,3 g Carboxymethylcellulose werden 166 g Cholinbicarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und erwärmt, bis die Gasentwicklung aufhört, und anschliessend werden 414 g Salicylsäure zugesetzt. Das Gemisch wird erwärmt und gerührt, bis alle Feststoffe in Lösung gegangen sind. Das Rühren unter Erwärmung auf 70°C wird während etwa 1 Stunde fortgesetzt und anschliessend 114,3 g Magnesiumäthoxid zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, bis alle Feststoffe in Lösung gegangen sind, das Erwärmen während 1 Stunde fortgesetzt und das Gemisch über Nacht stehen gelassen. 166 g of choline bicarbonate are added to an aqueous solution of 16.3 g of carboxymethyl cellulose. The mixture is stirred and warmed until gas evolution ceases, and 414 g of salicylic acid are then added. The mixture is warmed and stirred until all solids have dissolved. The stirring with heating to 70 ° C. is continued for about 1 hour and then 114.3 g of magnesium ethoxide are added. The mixture is stirred until all solids have dissolved, heating continued for 1 hour and the mixture left overnight.
Am nächsten Tag wird die Lösung bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und das trockene Pulver pulverisiert. Das gebildete Produkt ist ein Magnesium cholinsalicylat-carboxymethylcellulose-komplex, welcher 2,5% Magnesium, 92,3% Cholinsalicylat und 5,16% Carboxymethylcellulose enthält. Das trockene weisse Pulver ist unlöslich in Wasser und nicht hygroskopisch; es ist während langer Zeit stabil, wenn es der Atmosphäre ausgesetzt ist. The next day the solution is dried to constant weight and the dry powder is pulverized. The product formed is a magnesium choline salicylate-carboxymethyl cellulose complex, which contains 2.5% magnesium, 92.3% choline salicylate and 5.16% carboxymethyl cellulose. The dry white powder is insoluble in water and not hygroscopic; it is stable for a long time when exposed to the atmosphere.
Anstelle des als Magnesiumionen-Donators verwendeten Magnesiumäthoxides können 61,78 g Magnesiumhydroxid verwendet werden. Instead of the magnesium ethoxide used as the magnesium ion donor, 61.78 g of magnesium hydroxide can be used.
Beispiel 4 Example 4
Zu einer wässerigen Lösung von Carboxymethylcellulose, welche etwa 17 g Carboxymethylcellulose auf wasserfreier Basis berechnet enthält, wird 1 g Mol Cholinbicarbonat und 2 g Mol Salicylsäure zugesetzt. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung gerührt und unter Rühren auf 70°C erwärmt und anschliessend mit 398 g Wismutheitrat versetzt, genügend um etwa 1 g Wismuthionen zu ergeben. 1 g mole of choline bicarbonate and 2 g mole of salicylic acid are added to an aqueous solution of carboxymethyl cellulose, which contains about 17 g of carboxymethyl cellulose calculated on an anhydrous basis. The mixture is stirred until completely dissolved and heated to 70.degree. C. while stirring, and 398 g of bismuth unitate are then added, sufficient to give about 1 g of bismuth ion.
Anstelle von Wismutheitrat kann jedes lösliche Wismuth-salz, z.B. Wismuthchlorid oder Wismuthphosphat, als Wis-muthionen-Donator verwendet werden. Wenn die ganze Menge der Wismuthverbindung zugesetzt ist, wird das Gemisch unter Erwärmen gerührt, bis eine klare Lösung entsteht, und anschliessend über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Material wird sodann in Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Instead of bismuth advice, any soluble bismuth salt, e.g. Bismuth chloride or bismuth phosphate can be used as a bismuth ion donor. When all of the bismuth compound has been added, the mixture is stirred with heating until a clear solution is obtained and then left to stand at room temperature overnight. The material is then dried in vacuum to constant weight.
Das trockene weisse Pulver ist Wismuth-cholinsalicylat-carboxymethylcellulose, welche bei Zimmertemperatur stabil ist und nicht hygroskopisch ist. Das Produkt ergibt eine Analyse, welche in guter Übereinstimmung mit den theoretischen Werten steht. The dry white powder is bismuth choline salicylate carboxymethyl cellulose, which is stable at room temperature and is not hygroscopic. The product results in an analysis which is in good agreement with the theoretical values.
Beispiel 5 Example 5
Zu einer Lösung von 4,6 g Carboxymethylcellulose in 100 cm3 Wasser werden 91g Cholinsalicylat, gelöst in 100 cm3 Lösung, zugesetzt. Das Gemisch wird während 3 Stunden auf 70°C erwärmt, worauf 4,35 g Calciumionen, erhalten aus Calciumhydroxid oder Calciumbicarbonat, zugesetzt werden. Wenn das ganze Calciumsalz in Lösung gegangen ist, wird das Gemisch für mindestens 10 Stunden stehen gelassen und das Produkt anschliessen im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das gebildete weisse Pulver ist Calcium-cholinsalicylat-carboxymethylcellulose, ein stabiles, nicht hygroskopisches Pulver, dessen Analyse in guter Übereinstimmung mit den theoretischen Werten steht. 91 g of choline salicylate, dissolved in 100 cm 3 of solution, are added to a solution of 4.6 g of carboxymethyl cellulose in 100 cm 3 of water. The mixture is heated at 70 ° C. for 3 hours, after which 4.35 g of calcium ions obtained from calcium hydroxide or calcium bicarbonate are added. When all the calcium salt has gone into solution, the mixture is left to stand for at least 10 hours and the product is then dried in vacuo to constant weight. The white powder formed is calcium choline salicylate carboxymethyl cellulose, a stable, non-hygroscopic powder, the analysis of which is in good agreement with the theoretical values.
Untersuchungen Investigations
I. Wenn 19 g Aluminium-cholinsalicylat-carboxymethyl-cellulose, Magnesium-cholinsalicylat-carboxymethylcellulose, Wismuth-cholinsalicylat-carboxymethylcellulose oder Cal-cium-cholinsalicylat-carboxymethylcellulose mit Chloroform extrahiert werden und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft wird, beträgt der Rückstand nicht mehr als 10 mg. Dieser Versuch zeigt, dass keine Trennung der Salicylsäure aus der gebildeten Verbindung, wie sie nach den obigen Beispielen 2 bis 5 hergestellt wurde, erfolgt. I. If 19 g of aluminum choline salicylate carboxymethyl cellulose, magnesium choline salicylate carboxymethyl cellulose, bismuth choline salicylate carboxymethyl cellulose or calcium cium choline salicylate carboxymethyl cellulose are extracted with chloroform and the solvent is evaporated to dryness, the residue is no more 10 mg. This experiment shows that the salicylic acid is not separated from the compound formed, as was prepared according to Examples 2 to 5 above.
Eine 10 g -Probe des Cholinsalicylat-carboxymethyl-cellulose-Komplexes, welcher nach den obigen Beispielen 2 bis 5 erhalten wurde, wird auf eine tarierte Petri-Schale gegeben, welche auf einem offenen Gestell der Atmosphäre ausgesetzt wird. Eine gleiche Menge kristallines Cholinsalicylat, Schmelzpunkt etwa 50°C, welches nach der Methode des US-Patentes Nr. 3 069 321 hergestellt wurde, wird sodann auf einer anderen Petri-Schale neben die Petri-Schale gesetzt, welche die nach den Beispielen 2 bis 5 hergestellten Salicylatcarboxymethylcellulose-Metallverbindung enthält. Beide Petri-Schalen werden in stündlichen Intervallen während des ersten Tages und anschliessend in 8 Stunden Intervallen untersucht. Jeder dieser Untersuchungen wird jede Petri-Schale gewogen, um eine Gewichtszunahme infolge Wasserabsorption zu bestimmen, und der physikalische Zustand des festen Materials wird begutachtet, um festzustellen, ob Veränderungen in den jeweiligen Verbindungen auftraten. Nach einstündiger Aussetzung an der Atmosphäre verflüssigte sich das kristalline Cholinsalicylat, welches gemäss US-Patent Nr. 3 069 321 hergestellt worden war, während die gebildeten neuen Verbindungen, wie sie nach den Beispielen 6 bis 9 erhalten worden waren, in ihrem ursprünglichen festen Zustand verblieben. Das verflüssigte Cholinsalicylat wies eine Gewichtszunahme von 1,963 g auf, was eine Wasserabsorption von fast 20% anzeigt, während die gebildeten neuen Verbindungen eine Gewichtszu- A 10 g sample of the choline salicylate-carboxymethyl cellulose complex, which was obtained according to Examples 2 to 5 above, is placed on a tared Petri dish, which is exposed to the atmosphere on an open rack. An equal amount of crystalline choline salicylate, melting point about 50 ° C, which was prepared according to the method of US Pat. No. 3,069,321, is then placed on another Petri dish next to the Petri dish, which corresponds to that according to Examples 2 to Contains 5 prepared salicylate carboxymethyl cellulose metal compound. Both Petri dishes are examined at hourly intervals during the first day and then at 8 hour intervals. Each of these tests weighs each Petri dish to determine weight gain due to water absorption and examines the physical condition of the solid material to determine if changes have occurred in the respective compounds. After exposure to the atmosphere for one hour, the crystalline choline salicylate, which had been prepared according to U.S. Patent No. 3,069,321, liquefied, while the new compounds formed as obtained according to Examples 6 to 9 remained in their original solid state . The liquefied choline salicylate had a weight gain of 1.963 g, which indicates a water absorption of almost 20%, while the new compounds formed a weight gain.
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
635816 635816
6 6
nähme von nur 67 mg aufwiesen, was darauf hinweist, dass praktisch keine hygroskopische Wirkung eintrat. were only 67 mg, which indicates that there was practically no hygroscopic effect.
Nach 3 Tagen an der Atmosphäre auf dem offenen Gestell hatte die verflüssigte Cholinsalicylatverbindung etwa 40 Gewichtsprozent (4,136 g) Wasser absorbiert, während die gebildeten neuen Verbindungen eine Gewichtszunahme von weniger als 1% oder 331 mg aufwiesen. Die Eigenschaften des freifliessenden Pulvers der gebildeten neuen Verbindungen blieb unverändert während der Untersuchungszeit. Dieser Test zeigt, dass eine Komplexbildung der Bestandteile eintritt, welche die Fähigkeit von Cholinsalicylat, Wasser aus der Atmosphäre zu absorbieren, verändert. Es ist bekannt, dass eine Wasserstoffbindung zwischen Cholinsalicylat und Wasser entsteht, und die Wirkung der neuen Verbindungen besteht darin, die Stelle einer möglichen Wasserstoffbindung zu blockieren, um die Absorption von Wassermolekülen durch die hygroskopische Verbindung zu verhindern. After 3 days in the open rack atmosphere, the liquefied choline salicylate compound had absorbed about 40 weight percent (4.136 g) of water while the new compounds formed had a weight gain of less than 1% or 331 mg. The properties of the free-flowing powder of the new compounds formed remained unchanged during the investigation period. This test shows that complexation of the components occurs which changes the ability of choline salicylate to absorb water from the atmosphere. A hydrogen bond between choline salicylate and water is known to occur, and the effect of the new compounds is to block the site of possible hydrogen bond to prevent absorption of water molecules by the hygroscopic compound.
Wenn eine gleiche Menge einer festen Cholinsalicylat-zusammensetzung, welche ein Gemisch von Cholinsalicylat und Magnesiumsalicylat enthält, in eine tarierte Petri-Schale eingefüllt und bei Zimmertemperatur der Atmosphäre ausgesetzt wird, wonach die Petrischale am ersten Tag stündlich und anschliessend alle 8 Stunden untersucht wird, wird eine Gewichtszunahme von etwa 8,7 % nach 3 Tagen festgestellt. Wenn dieser Test wiederholt wird mit einer festen Zusammensetzung, welche durch Vermischen von Cholinsalicylat, Magnesiumsalicylat und Carboxymethylcellulose erhalten wird, wird nach 3 tägiger Aussetzung an der Atmosphäre in einer offenen Petri-Schale eine Gewichtszunahme von 4,2% festgestellt. When an equal amount of a solid choline salicylate composition containing a mixture of choline salicylate and magnesium salicylate is placed in a tared Petri dish and exposed to the atmosphere at room temperature, after which the petri dish is examined every hour for the first day and then every 8 hours a weight gain of about 8.7% was found after 3 days. If this test is repeated with a solid composition obtained by mixing choline salicylate, magnesium salicylate and carboxymethyl cellulose, a weight gain of 4.2% is found after 3 days exposure to the atmosphere in an open Petri dish.
In allen dieses Tests, welche mit den oben beschriebenen festen Cholinsalicylatzusammensetzungen durchgeführt wurden, wurden die freifliessenden Eigenschaften durch die Aussetzung an der Atmosphäre während 3 Tagen nicht beeinträchtigt. In all of these tests, which were carried out with the solid choline salicylate compositions described above, the free-flowing properties were not impaired by exposure to the atmosphere for 3 days.
II. Die Fähigkeit der festen Cholinsalicylatpräparate, welche nach den obigen Beispielen erhalten wurden, ihren festen Zustand beizubehalten, wurde untersucht, indem eine 2 g -Probe des entsprechenden Präparates in einer tarierten Petri-Schale unter verschiedenen Feuchtigkeitsbedingungen der Atmosphäre bis zu 97 % relativer Feuchtigkeit bei einer 5 Temperatur von 37°C gelagert wurden. In vorbestimmten Zeitabständen wurden die Proben untersucht und der physikalische Zustand der Pulver festgehalten. II. The ability of the solid choline salicylate preparations obtained according to the above examples to maintain their solid state was examined by placing a 2 g sample of the corresponding preparation in a tared Petri dish under various atmospheric humidity conditions up to 97% relative humidity were stored at a temperature of 37 ° C. The samples were examined at predetermined intervals and the physical condition of the powders was recorded.
Cholinsalicylat, Schmelzpunkt 49,3°, hergestellt gemäss US-Patent Nr. 3 069 321, verflüssigte sich innerhalb 2 Milo nuten bei allen untersuchten relativen Feuchtigkeiten. Choline salicylate, melting point 49.3 °, produced according to US Pat. No. 3,069,321, liquefied within 2 mil minutes at all the relative humidities examined.
Magnesiumcholinsalicylat, hergestellt gemäss US-Patent Nr. 3 759 980, verflüssigte sich nach 32 Stunden in einer Atmosphäre von 60% relativer Feuchtigkeit bei 37°C, nach 20 Stunden in einer Atmosphäre von 80%iger relativer 15 Feuchtigkeit bei 37°C und nach 18 Stunden in einer Atmosphäre von 90%iger relativer Feuchtigkeit bei 37°C. Magnesium choline salicylate, made according to U.S. Patent No. 3,759,980, liquefied after 32 hours in an atmosphere of 60% relative humidity at 37 ° C, after 20 hours in an atmosphere of 80% relative humidity at 37 ° C and after 18 hours in an atmosphere of 90% relative humidity at 37 ° C.
Magnesium-carboxymethylcellulose-cholinsalicylat, welches gemäss Beispiel A erhalten wurde, blieb fest, wenn es während 7 Tagen einer Atmosphäre von 90%iger relativer 20 Feuchtigkeit bei 37°C ausgesetzt wurde, verflüssigte sich jedoch nach 7 Tagen in einer Atmosphäre von 97 %iger relativer Feuchtigkeit bei 37°C. Magnesium carboxymethyl cellulose choline salicylate obtained according to Example A remained solid when exposed to an atmosphere of 90% relative humidity at 37 ° C. for 7 days, but liquefied after 7 days in an atmosphere of 97% relative humidity at 37 ° C.
Aluminiumcarboxymethylcellulose-cholinsalicylat, welches gemäss Beispiel 3 erhalten wurde, war nach 7 Tagen 25 bei 80%iger relativer Feuchtigkeit bei 37°C teilweise fest und ebenso nach 7 Tagen in einer Atmosphäre von 90%iger relativer Feuchtigkeit bei 37°C. Aluminum carboxymethyl cellulose choline salicylate, which was obtained according to Example 3, was partially solid after 7 days 25 at 80% relative humidity at 37 ° C. and also after 7 days in an atmosphere of 90% relative humidity at 37 ° C.
Calciumcarboxymethylcellulose-cholinsalicylat, welches gemäss Beispiel 6 erhalten wurden, verflüssigte sich nach 30 7 Tagen in einer Atmosphäre von 60%iger relativer Feuchtigkeit und bei höheren relativen Feuchtigkeiten bei 37°C. Calcium carboxymethyl cellulose choline salicylate, which was obtained according to Example 6, liquefied after 30 7 days in an atmosphere of 60% relative humidity and at higher relative humidities at 37 ° C.
In der vorliegenden Beschreibung wurde in erster Linie auf Carboxymethylcellulose Bezug genommen. Es ist jedoch zu beachten, dass jede Carboxy-niederalkyl-cellulose ver- . 35 wendet werden kann, wie z.B. Carboxyäthylcellulose, Carb-oxypropylcellulose, usw. Carboxymethylcellulose wird wegen ihrer Verfügbarkeit und aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt. In the present description, reference has primarily been made to carboxymethyl cellulose. However, it should be noted that every carboxy-lower alkyl cellulose. 35 can be used, e.g. Carboxyethyl cellulose, carb-oxypropyl cellulose, etc. Carboxymethyl cellulose is preferred because of its availability and for economic reasons.
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