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zeichnet, dass man die racemischen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit geeigneten Hilfssäuren in ihre diastereomeren Salze überführt und letztere durch fraktionierte Kristallisation auftrennt.
22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Patentanspruch 1, worin R4 und A Wasserstoff sind und die Reste R1, R2, R3, Alkylen und Rs die im Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XI
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worin R1 bis R,, Alkylen und Rs die im Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Q die Werte -CH2- oder
CO- annehmen kann, zu einer Verbindung der Formel I, in der R4 und A Wasserstoff bedeuten, hydrolysiert und anschliessend gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
23. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel I nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man von optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgeht.
24. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel I nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man die racemischen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit geeigneten Hilfssäuren in ihre diastereomeren Salze überführt und letztere durch fraktionierte Kristallisation auftrennt.
Die Erfindung betrifft neue racemische oder optisch aktive l-Aryloxy-2-hydroxy-3-(alkylamino)-propanderivate der Formel I,
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und deren Säureadditionssalze, die Verwendung dieser neuen Verbindungen als Wirkstoffe in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In dieser Formel bedeuten:
R1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder eine Nitrogruppe, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, eine gerade oder ver zweigt Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 8 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, eine Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 C-Atomen eine ggf.
verbrückte und/oder ungesättigte Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 12 C-Atomen, einen Rest mit der Teilformel (CH2)X-A' wobei x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und A' eine Cyano-, Amino-, Carboxamido- oder Hydroxygruppe bedeutet, einen Rest mit der Teilformel -COOR6, wobei R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, einen nieder aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Acyl-, Acyloxy- oder Acylaminorest, einen Rest mit der Teilformel -NH-CO-NR7R6 oder -O-CO-NR7Rs, wobei R7 und Ra Wasserstoff, Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom einen Heterocyclus wie einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeutet, oder einen monocyclischen, ggf.
mit Halogen, Alkyl, einer Nitro-, Cyano- und/oder Carboxylgruppe ein oder mehrfach substituierten Aryl-, Aryloxy- oder Aralkoxy-, vorzugsweise einen Phenyl-, Phenoxyoder Benzyloxyrest, oder einen Rest mit der Teilformel NH-R9 oder N-(Alkyl)-Rg, wobei R9 niedere Alkylgruppen oder Acylgruppen wie die Gruppen CH3SO2-, (CH3)2N-SO2 oder Alkyl -O-CO- bedeuten, oder die Gruppen -CONH-Alkyl, -CONH -NH2, -CH2SO2CH3 sowie -CO-NH-OH, R2 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 14 C-Atomen, vorzugsweise den Benzyloxyrest, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Cyano-, Nitro-,
Hydroxy- oder Aminogruppe oder zusammen mit R3 die zweiwertigen Gruppierungen: 3,4(-O-CH2-O-), O-(CH2)2-O-, -CH = CH-CH = CH-, -OCH2-CONH-, -(CH2)2-CONH-, -CH = CH-NH-, -O-CO-NH-, -CH2 CH = CH-CH2-, -O-CH =CH-, -O-(CH2)3-, -S(CH2)3- oder -CO(CH2)2-, vorzugsweise mit Bindung der beiden freien Valenzen in ortho-Stellung zueinander,
R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 14 C-Atomen, vorzugsweise die Benzyloxygruppe oder eine OH-Gruppe;
R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 14 C-Atomen;
; Rs die heterocyclischen Gruppen
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wobei Rlo und R11 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit
1 bis 4 C-Atomen, eine Trifluormethyl- oder Carboxamido gruppe oder für eine zweiwertige Gruppe mit der Teilformel -O-(CH2)y¯O¯ wobei y = 1 oder 2 bedeutet, mit Bindung der beiden freien Valenzen in ortho-Stellung zueinander steht und B einen zweiwertigen Rest der Teilformel
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wobei R12 = Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet, oder -OCH2-, mit Bindung des Sauerstoffs an den ankondensierten Phenylring, sowie -(CH2)2- bedeutet.
Alkylen bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 12 C Atomen,
A bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder auch einen Acylrest, insbesondere die auch für R1 aufgeführten speziellen Acylreste.
Falls R1, R2 oder R3 eine Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, so kommen hierfür in erster Linie die Methyl- oder Methoxy-, die Äthyl- oder Äthoxygruppen oder die Isopropyl bzw. Isopropoxygruppe in Betracht, geeignete Werte für R in der Bedeutung von Alkenyl- oder Alkinylgruppen bzw.
Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppen sind die Vinyl-, Allyl-, Äthinyl-, Allyloxy oder Propargyloxygruppen. Für R1 geeignete Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppen sind beispiels
weise die Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentyloxy- oder die Adamantylgruppe. Geeignete Beispiele für R1, R2 oder R3 in der Bedeutung Halogen sind Fluor, Chlor oder Brom, ferner auch Jod.
Wenn R1 eine Acylgruppe bedeutet, so kommen hierfür beispielsweise die Acetyl-, Propionyl, Butyryl- oder Isobutyrylrest, ein gegebenenfalls am Phenyl mit Halogen, niederem Alkyl-, Nitro-, Cyano- und/oder Carboxylgruppen substituierter Phenacetyl-, Benzoyl- oder Naphthoylrest in Frage.
Die gleichen Gruppen können auch für die Veresterung der 2-Hydroxylgruppe in der Propanseitenkette in Betracht gezogen werden, d.h. für A.
Stellt R1 einen Acyloxy- oder Acylaminorest dar, so kann der Acylrest darin ebenfalls durch die im vorstehenden Absatz einzeln aufgeführten Acylreste verkörpert werden. Stellt R3 zusammen mit R2 die Gruppe -OCH2-O- dar, so handelt es sich vorzugsweise um die 3,4-OCH2-O-Gruppe.
Ein geeigneter Wert für die an Rs gebundene Alkylengruppe ist beispielsweise das Äthylen, Trimethylen-, Tetramethylen-, Hexamethylen-, Dodecamethylen-, 1 -Methyläthy- len-, 2-Methyläthylen-, 1, 1-Dimethyläthylen-, 1,1 -Dimethyl- propylen-, 1,1 -Dimethylbutylen- oder 1,1,4,4-Tetramethylbutylenradikal.
Die erfindungsgemässen 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-(alkylamino)-propanderivate besitzen mindestens ein asymmetrisches C-Atom, nämlich dasjenige in der -CHOH-Gruppe der Propankette. Sie können daher in racemischer oder optisch aktiver Form vorkommen. Die Trennung des Racemats in die optisch aktiven Isomeren kann in an sich bekannter Weise mittels üblicher optisch aktiver Hilfssäuren wie Dibenzoyloder Di-p-Toluyl-D-Weinsäure, D-3-Brom-Camphersulfonsäure oder (-)-2,3,4,5-Di-O isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure erfolgen, wobei man z.B. nach der ersten Kristallisation auch ein Solubilisierungsmittel (z.B. Allylamin in Petroläther) zusetzen kann. Optisch aktive Verbindungen können aber auch durch Einsetzen von bereits optisch aktiven Ausgangsmaterial erhalten werden.
Es wird weiter darauf hingewiesen, dass die pharmakologische Wirkung (vorzugsweise die -adrenergische Blockierungsaktivität) üblicherweise in derjenigen optisch aktiven Form stärker ist, die die absolute S -Konfiguration aufweist.
Ein geeignetes Säureadditionssalz der erfindungsgemässen Verbindung ist beispielsweise ein Salz, das durch Umsetzung mit einer anorganischen Säure erhalten werden kann, wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat; oder auch ein Salz, das durch Umsetzung mit einer organischen Säure erhalten werden kann, wie z.B. ein Methansulfonat, Maleinat, Acetat, Oxalat, Lactat, Tartrat, 8-Chlortheophyllinat, Salicylat, Citrat, ss-Naphthoat, Adipat, 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3 naphthoat) oder ein Salz das sich von einem sauren synthetischen Harz ableitet wie z.B.
von einem sulfonierten Polystyrolharz.
Die Verbindungen der Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben im Tierversuch eine Kombination von a- und ss-adrenolytischen Eigenschaften gezeigt. Sie kommen daher für den Einsatz aufiverschiedenen therapeutischen Gebieten in Frage. So können sie beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Die Wirkung ist dabei stärker als die bekannter Handelspräparate (z.B. des Propranolols oder Toliprolols). Therapeutisch ausserordentlich bedeutsam ist auch die Möglichkeit der Behandlung von hypertonen Krankheitsbildern. Verglichen mit bekannten a-Blockern wie z.B. dem Phentolamin ergibt sich dabei der Vorteil einer wesentlich geringeren bzw. fehlenden Tachycardie.
Ein drittes Einsatzgebiet ist die Verwendung als Antidepressiva, d.h. die Möglichkeit der Behandlungen von Krankheiten des depressiven Formenkreises.
Eine sowohl als a- als auch als ss-adrenolytisch wirksamer Blutdrucksenker ausserordentlich wertvolle Substanz ist das 1-(a- Naphthoxy)-3- [(1, 1-dimethyl-3-(benzimidazolinon- 1- -yl)-propylamino]-propanol-(2) in Form eines Säureadditionssalzes, z.B. als Hydrochlorid. Diese Substanz zeigt in Untersuchungen an genetisch hypertonen Ratten mit einmaliger i.p. und oraler sowie mehrmaliger oraler Gabe eine über 24 Stunden anhaltende Blutdrucksenkung und Bradycardie (Dosen von 10 und 30 mg/kg). An narkotisierten Kaninchen und Katzen zeigen sich nach intravenösen Dosen von 3 mg/ kg Blutdrucksenkung und Bradycardie. Die a-adrenolytische Wirkung ist um Zehnerpotenzen schwächer als die von Phentolamin (isolierte Rattensamenblase).
Die ss-adrenolytische Wirkung ist 3 bis 4mal grösser als die von Propranolol.
Eine ss-adrenolytisch ausserordentlich wirksame Substanz (ca. 10-12mal so stark wie Propranolol) mit deutlicher bradycarder Eigenwirkung p.o. ist auch das l-(2-Bromphenoxy)-3 [3-(benzimidazolinon-1-yl)-propylamino]-propanol-(2) in Form seiner Säureadditionssalze, z.B. als Hydrochlorid (die Prüfung erfolgte am Meerschweinchen in Urethan-Narkose).
Weitere Substanzen mit auffallenden pharmazologischen Befunden in den vorstehend angegebenen Gebieten sind nachstehend aufgeführt: a) Substanzen mit herausragender ss-Adrenolyse 1-[3,3-Dimethyl-3-(3-o-chlorphenoxy-2-hydroxypropyl- amino)-propyl] -3-phenylimidazolidinon-(2) 1-(2-Chlorphenoxy). 3-[1,1-dimethyl-3-(benzimidazolinon-1- -yl)-propylamino -propanol-(2) l-(2-Methylphenoxy)-3-[1, l-dimethyl-3-(3-phenylimidazo- lidin-2-on 1-yl)-propylamino]-propanol-(2) 1 -(2-Allylphenoxy)-3 - [3-(benzimidazolinon- 1 -yl)-propyl- aminol -propanol-(2) 1 -(3-Methylphenoxy)-3- [3-(benzimidazolinon- 1-yl)-propyl- amino] -propanol-(2) 1-(3-Methoxyphenoxy)-3- [1,1-dimethyl-3-(3-phenylimid- azolidin-2-on- 1 -yl)-propylamino]
-propanol (2) 1-(2-Propargyloxyphenoxy)-3- [1,1 -dimethyl-3-(3-phenylimidazolidin-2-on-1 -yl)-propylamino] -propanol- (2) 1-(2-Acetyl-4-butyrylaminophenoxy)-3 - [3-(benzimidazolinon- - 1-yl)- 1,1 -dimethyl-propylamino] -propanol-(2) 1 -(2-Chlor-5-methylphenoxy)-3 - [3-(benzimidazolinon- l-yl) -l , l-dimethyl-propylamino] -propanol- (2) b) Substanzen mit herausragender Blutdrucksenkung und/oder Bradycardie 1 -(2-Chlorphenoxy)-3-[3-(benzimidazolinon-1-yl)-1,
l-dime thylpropylamino]-propanol-(2) 1- [ 1,1 Dimethyl-3-(3 ,4-dihydro-2H- 1 ,4-benzoxazin-3 -on-4 -yl)-propylamino] -propanol-(2) 1 -(3-Methylphenoxy)-3- , 1-dimethyl-3-(3-phenylimid azolidin-2-on-1-yl) propylamino]-propanol-(2) 1-(3-Methylphenoxy)-3-[3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on- -1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino] propanol-(2) 1-(2-n-Propylphenoxy)-3- [1,1 -dimethyl-3-(3-phenylimid- azolidin-2on-l -yl)-propylamino] -propanol-(2) 1 -(4-Methoxyphenoxy)-3- [1,
-dimethyl-3 -(3-phenylimid- azolidin-2-on-1-yl)-propylamino] -propanol (2) 1 -(2-Allylphenoxy)-3- [ l-dimethyl-2-(3-phenylimidazolidin- -2-on- 1 -yl)-äthylamino] -propanol-(2) 1-(3-Trifluormethylphenoxy)-3- [ 1,1-dimethyl-2-(3-phenyl- imidazolidin-2-on- 1 -yl)-äthylaminoj -propanol-(2) 1 -(3-Indanyloxy)-3- [1,1-dimethyl-3-(3-phenylimidazolidin- -2-on- 1-yl)-propylamino]-propanol-(2) 1-(3 ,5-Dimethylphenoxy)-3- [ 1,1-dimethyl-3-(3-phenylimid- azolidin-2-on- 1 -yl)-propylamino] -propanol-(2) 1 -(2-Propargyloxyphenoxy)-3- [1, 1-dimethyl-3-(3-phenyl- imidazolidin-2-on-1-yl) propylamino]-propanol-(2) 1-(3-Methoxyphenoxy)-3-[ 1,
1-dimethyl-3-(3-phenylimid- azolidin-2-on- -yl)-propylamino] -propanol-(2) 1-(3,5-Dimethylphenoxy)-3- [2-(3-phenylimidazolidin-2-on -1-yl)-äthylaminoj propanol-(2) 1-(3-Methylphenoxy)-3- [2-(3-phenylimidazolidin-2-on- 1-yl)- -äthylaminoj -propanol-(2) 1-(3,5- Dimethylphenoxy)-3- [3-(3-phenylimidazolidin-2-on - 1-yl)-propylamino] -propanol-(2) 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-3-[1, 1-dimethyl-3-benzimid- azolinon- l-yl)-propylamino] -propanol-(2) 1-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-[ 1,
1-dimethyl-3-(benzimidazolinon- l-yl)-propylamino]-propanol-(2) 1-(2 Bromphenoxy)-3- [ 1-methyl-2-(benzimidazolinon- 1-yl) -äthylamino] -propanol-(2) 1 -(3-Methylphenoxy)-3- [1 -methyl-2-(benzimidazolinon- 1 -yl)- -äthylamino] -propanol-(2) 1-(2,4 Dichlorphenoxy)-3- [ 1-methyl-2-(benzimidazolinon-1- -yl)-äthylamino]-propanol-(2) 1 -(4-Chlrophenoxy)-3- [ 1,1-dimethyl-3-(1,2,3 ,4-tetrahydro- chinolin-2on- l-yl)- propylamino] -propanol-(2).
Eine Substanz mit antidepressiven Eigenschaften ist z.B.
das 1 -(2,6-Dichlorphenoxy)-3- [3-(benzimidazolinon- 1-yl)- -propylaminoj -propanol-(2).
Die Einzeldosis der erfindungsgemässen Substanzen liegt bevorzugt bei 1 bis 500 mg, besonders vorzugsweise 2 bis 200 mg (oral) bzw. 1 bis 20 mg (parenteral).
Die erfindungsgemässen Wirkstoffe können in die üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragéeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemässen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, erhalten.
Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dikkungsmittel, wie Natriumcarboxymethyl-Cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt,
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich auch für die Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie z.B. Coronardilatatoren, wie Dipyridamol, Sympathicomimetica, wie Isoprenalin oder Orciprenalin, Herzglykosiden oder Tranquilizern wie Chlordiazepoxid, Diazepam oder Oxazepam, Vasodilatatoren wie Glyceryltrinitrat oder Isosorbiddinitrat, Diuretica wie z.B. Chlorothiazid, Hypotensiva wie Clonidin, Reserpin oder Guanethidin, Antiparkinsonmittel wie Benzhexol, a-Blockern wie Phentolamin.
Die erfindungsgemässen l-Aryloxy-2-hydroxy-3-(alkyl- amino)-propanderivate können durch alle chemischen Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung bekannter analog gebauter l-Aryloxy-2-hydroxy- 3-subst. aminopropane bereits Verwendung gefunden haben.
So kann also die Synthese der neuen Verbindungen dadurch erfolgen, dass man die folgenden 4 Radikale miteinander verknüpft:
1. Ein Aryloxyradikal der Formel
EMI5.1
worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
2. eine ggf. veresterte 2-Hydroxypropylen-Seitenkette der Formel
EMI5.2
3. einen Iminorest der Formel
EMI5.3
worin R4 die obenbezeichnete Bedeutungen hat
4. eine heterocyclische Gruppe der Formel -Alkylen-R5, worin Alkylen und R5 die oben genannten Bedeutungen haben.
Die verschiedenen Zwischenstufen können prinzipiell in jeder beliebigen Reihenfolge ausgeführt werden.
Im einzelnen schlägt sich dies in den folgenden konkreten Verfahren nieder.
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II
EMI6.1
worin R, bis Ra die obengenannten Bedeutungen haben und Z die Gruppe
EMI6.2
(Hal = Halogen, A wie oben) bedeutet, mit einem Amin der Formel III HNR4 - Alkylen - R5 (III), worin R4, R5 und Alkylen die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Verbindungen der Formel II können dabei aus Phenolen der Formel IV
EMI6.3
worin R1 bis R3 die obenbezeichneten Bedeutungen haben, also einem Baustein gemäss a) des vorstehenden Reaktionsschemas, mit Epichlorhydrin
EMI6.4
also einem Baustein gemäss b) des vorstehenden Reaktionsschemas, hergestellt werden.
Auch bei allen im folgenden beschriebenen Herstellungsverfahren ist eine derartige Rückführung auf das allgemeine vierstufige Reaktionsschema möglich; dies wird jedoch nicht mehr im einzelnen dargestellt.
Weitere konkrete Herstellungsmethoden sind: b) Reduktive Aminierung von Verbindungen der Formel V
EMI6.5
worin M Wasserstoff oder Methyl und R5 die oben genannte Bedeutung hat, mit primären, gegebenenfalls an der 2-OH -Gruppe der Propanseitenkette veresterten, Aminen der Formel VI
EMI6.6
worin R1 bis R3 und A die obenbezeichnete Bedeutung haben.
Es werden übliche Hydrierungsmittel wie z.B. LiAIH4, SDMA oder katalytische Hydrierung angewendet.
Die Synthese kann auch von den als Zwischenstufe auftretenden Schiff'schen Basen der Formel VII
EMI6.7
worin R1 bis R3, M und R5 die obenbezeichnete Bedeutung haben, ausgehen. Das Verfahren ist weniger geeignet zur Herstellung von solchen Verbindungen der Formel I bei denen die Substituenten R1, R2 und/oder R3 gegen Reduktionsmittel empfindlich sind, z.B. eine ungesättigte C = C-Bindung, -C=N oder C=O Bindung enthalten.
c) Umsetzung von Phenolen der obigen Formel IV mit Azetidinolen der Formel VIII
EMI6.8
worin A, Alkylen und Rs die obenbezeichnete Bedeutung haben.
d) Kondensation eines Amins der Formel IX
EMI6.9
worin R1 bis R4 und A die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel X X - Alkylen - R5 (X), worin X eine leicht anionisch abspaltbare Estergruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, einen Mesyl- oder ltosylrest bedeutet.
e) Hydrolytische Oxazolidin-Spaltung von Verbindungen der Formel XI
EMI6.10
worin R1 bis R3, Alkylen und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und Q die Werte -CH2- oder -CO- annehmen kann. Dies Verfahren führt nur zu solchen Verbindungen der Formel I, bei denen R4 und A Wasserstoff bedeuten.
f) eine weitere Herstellungsmöglichkeit besteht z.B. in einer Schutzgruppenabspaltung aus einer Verbindung der Formel XII
EMI7.1
in welcher Sch eine Schutzgruppe, beispielsweise einen der auch für R1 aufgeführten Acylreste, eine Benzylgruppe oder eine Acetalgruppe bedeutet, führt zu solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen A ein Wasserstoff ist.
Die Abspaltung der Schutzgruppe kann hydrolytisch (z.B.
in wässrig-alkalischem oder saurem Milieu) oder hydrogenolytisch (z.B. mittels katalytisch erregtem Wasserstoff) erfolgen. In letzterem Fall ist die Herstellung von Verbindungen mit reduktionsempfindlichen Gruppen nicht möglich.
Weitere Möglichkeiten zur Herstellung erfindungsgemässer Substanzen bestehen darin, dass man einen oder mehrere der Substituenten Rl, R2, R3 oder R4, Rlo oder R11 in andere erfindungsgemässe Substituenten umwandelt. Die folgenden Methoden machen dies deutlich: g) Katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formel I, bei denen R4 einen Arylmethylrest darstellt, zu solchen Verbindungen, in welchen R4 ein Wasserstoffatom darstellt.
Das Verfahren eignet sich ebenfalls nur zur Herstellung solcher Substanzen der allgemeinen Formel I, bei denen R1, R2 und/oder R3 durch katalytisch erregten Wasserstoff nicht ver ändert werden.
h) Katalytische Hydrierung oder Ätherspaltung von Verbindungen der Formel I, bei welchen mindestens einer der Reste R, bis R3 eine Benzyloxygruppe bedeutet, zu solchen Verbindungen der Formel I, in welchen mindestens einer der Reste R1 bis R3 die OH-Gruppe bedeutet Die Ätherspaltung kann z.B. mittels Halogenwasserstoffsäure oder Bortrihalogenid erfolgen. Wird katalytisch hydriert, so sind ebenfalls nur reduktionsunempfindliche Substanzen der Formel I, d.h.
Substanzen herstellbar, bei denen die Reste R1, R2, R3 und/ oder R2 durch katalytisch erregten Wasserstoff nicht verändert werden.
i) Aminolyse von Verbindungen der Formel I, bei welchen R1 den Rest -COO-Alkyl bedeutet, zu solchen Verbindungen der allgemeinen Formel in denen R1 Reste mit der Teilformel -CONH2, -CONH-Alkyl, CON(Alkyl)2, -CO -NHNH2 oder -CONHOH bedeutet.
k) Nachträgliche Halogenierung von Verbindungen der Formel I, bei welchen mindestens einer der Reste Rl, R2 oder R3, Rlo oder R11 Wasserstoff bedeutet, z.B. mit Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von Wasserstoffperoxid. Durch Anwendung nur eines Äquivalents H Hal/H1O2 kann die Halogensubstitution auf einen Arylrest beschränkt werden.
1) Alkylierung von Verbindungen der Formel I, bei welchen R4 Wasserstoff bedeutet, zu solchen Verbindungen der Formel I, in welchen R4 eine Alkylgruppe bedeutet, mit Hilfe üblicher Alkylierungsmittel wie Alkylhalogeniden, -mesylaten oder -tosylaten oder (im Falle der Einführung einer Methylgruppe) mittels Formaldehyd/Ameisensäure.
m) Umwandlung von Verbindungen der Formel I, bei welchen R1 eine primäre Aminogruppe bedeutet, in solche Verbindungen der Formel I, bei welchen Rl ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe bedeutet, mittels der Sandmeyer-Reaktion (Diazotieren und Behandeln mit einem Kupfer I-halogenid oder -cyanid).
n) Reduktion von Verbindungen der Formel I, bei welchen Rl eine durch Reduktion in einen der für R1 genannten Gruppen umwandelbaren Rest wie eine NO2- oder eine COO Alkylgruppe bedeutet, in solche Verbindungen der Formel I, bei welchen R1 eine durch Reduktion herstellbare Gruppe wie eine NH2- oder eine -CH2OH-Gruppe bedeutet. Das Verfahren eignet sich ebenfalls nur zur Herstellung reduktionsunempfindlicher Verbindungen der Formel I, d.h als Ausgangsmaterial können nur Substanzen der Formel I Verwendung finden bei denen die Substituenten R2 und/oder R3 reduktionsunempfindliche Gruppierungen darstellen.
o) Ätherspaltung von Verbindungen der Formel I, bei welchen mindestens einer der Reste R1, R2 oder R3 eine niedere Alkoxy (vorzugsweise Methoxy)-gruppe bedeutet, zu sol ehen Verbindungen der Formel I, bei welchen mindestens einer der Reste R1, R2 oder R3 eine OH-Gruppe bedeutet, mittels konzentrierter Halogenwasserstoffsäure.
Die als Zwischenprodukte verwendeten Verbindungen der Formel II und V bis VII, IX sowie XI und XII sind bereits bekannt. Soweit sie noch nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Verfahren aus den Verbindungen der Formel III und IV aufgebaut werden. Während Phenole der Formel IV in der Mehrzahl ebenfalls bereits bekannt oder aber nach bekannten Methoden leicht zugänglich sind, sind Zwischenprodukte der Formeln III, VIII und X bisher in der Literatur nicht beschrieben. Die Wege zu ihrer Herstellung sollen daher im folgenden näher erläutert werden; vor allem auch deshalb, weil sie Ausgangsprodukte für die wirtschaftlich interessantesten Verfahren a, c und d zur Herstellung der erfindungsgemässen Endprodukte sind.
Verbindungen der Formel III können hergestellt werden al) durch Reduktion von Nitroverbindungen der Formel XIII O2N-Alkylen-R5 (XIII), worin Alkylen und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Dies Verfahren führt zu solchen Verbindungen der Formel III, bei denen R4 durch Wasserstoff repräsentiert wird bl) durch Abspaltung von einer oder zwei Schutzgruppen aus Verbindungen der Formel XIV
EMI7.2
wobei Such, eine Schutzgruppe, beispielsweise einen Acylrest, einen Rest mit der Teilformel -COO-D (D = Alkyl, Arylmethyl, Aryl) oder einen Arylmethylrest und Sch2 die Bedeutung von Such, haben kann,
aber zusätzlich auch Wasserstoff oder zusammen mit Such, die Gruppe = CH-D (wobei D die obengenannten Bedeutungen hat) oder den Rest einer Dicarbonsäure (z.B. den Succinyl- oder Phthalylrest) bedeuten.
Gewünschtenfalls wird nach üblichen Methoden in die Aminogruppe der nach al) oder bl) erhaltenen Verbindungen ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder ein Aralkylrest mit 7 bis 14 C-Atomen eingeführt.
Solche Ausgangsstoffe der Formel X, die der Formel XV
EMI7.3
entsprechen, worin Alkylen, R10, R11 und X die oben angegebene Bedeutung haben, können durch Umsetzung von Oxazolidinon der Formel XVI
EMI8.1
worin X und Alkylen wie oben definiert sind, mit Isocyanaten der Formel XVII
EMI8.2
worin Rlo und R11 die gleiche Bedeutung wie oben haben, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel VIII (A = Wasserstoff) können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man Aminoverbindungen der Formel III
EMI8.3
in welcher R4 und R5 die obengenannten Bedeutungen haben, mit Epichlorhydrin umsetzt.
Solche Ausgangsstoffe der Formel X, die der Formel XVIII
EMI8.4
entsprechen, in welcher X, Alkylen, B, Rlo und R11 die obengenannten Bedeutungen haben, können aus Verbindungen der Formel XIX
EMI8.5
worin Alkylen, B, Rlo und R11 die oben genannten Bedeutungen haben (hergestellt durch Ringschluss von Verbindungen der Formel XX
EMI8.6
worin Alkylen, Rlo und R11 die obengenannten Bedeutungen haben in üblicher Weise), dadurch gewonnen werden, dass man sie mit üblichen Halogenierungsmitteln (z.B. SOCl2 oder POCl3) behandelt.
Möglich ist auch die Einführung der Seitenkette X-Alkylen- in Verbindungen der Formel XXI
EMI8.7
mittels an beiden Enden unterschiedlich aktivierter Dihalogenalkylene der Formel XXII X2-Alkylen-X1 (XXII), in welcher Alkylen die obenbezeichnete Bedeutung hat und X1 sowie X2 Halogenatome darstellen, wobei X2 ein höheres Atomgewicht als X1 hat, beispielsweise mittels α-Brom-#- -chloralkylenen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
1-(α-Naphthoxy)-3-[1,1-dimethyl-3-(benzimidazolinon-1-yl)- -propylamino)-propanol-(2)-hydrochlorid-monohydrat nach Verfahren a
3 g 1-[3-Amino 3,3-(dimethyl)-propyl]-benzimidazolinon werden mit 3,3 g 1-[Naphthyl-(1)-oxy-propylen-(2,3)-oxyd in 12 ml 98 %igem Alkohol 3 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand in etwas Methanol aufgenommen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Essigester ausgeschüttelt. Nach dem Abdestillieren des Essigesters kristallisiert das Hydrochlorid nach Zugabe von Äther und etwas Wasser als Monohydrat aus. Die Ausbeute beträgt 60% d.Th., der Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol ist 1610C.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden, durch Umsetzung des entsprechenden Epoxids der Formel II mit der entsprechenden Aminoalkylverbindung der Formel III in 98 %igem Äthanol bei Rückflusstemperatur auch die folgenden Substanzen der Formel Ia synthetisiert
EMI8.8
( dito bedeutet: gleicher Rest wie bei der in der Tabelle vor hergehenden Substanz).
EMI9.1
<tb>
Ri <SEP> R2 <SEP> R8 <SEP> Alkylen <SEP> B <SEP> Fp <SEP> (in <SEP> OC)
<tb> <SEP> I
<tb> H <SEP> 2,3-CH=CH-CH=CH- <SEP> (CH3)2C-CH2- <SEP> -NH- <SEP> 217
<tb> <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 2-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> dito <SEP> dito <SEP> 214
<tb> <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 2-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)2- <SEP> dito <SEP> 169
<tb> <SEP> (Maleinat)
<tb> <SEP> I
<tb> 2-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3)2C(CH2)2- <SEP> -OCH2- <SEP> 153
<tb> <SEP> (p-Aminobenzoat)
<tb> 2-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> dito <SEP> -NH- <SEP> 166
<tb> <SEP> (Maleinat)
<tb> H <SEP> 2,3-CH=CH-CH=CH- <SEP> dito <SEP> -OCH2- <SEP> 125
<tb> <SEP> (Hydrochlorid-monohydrat)
<tb> H <SEP> dito <SEP> dito <SEP> -(CH2)2- <SEP> 95
<tb> <SEP> (Hydrochlorid-monohydrat)
<tb> 3-CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> dito <SEP> -NH- <SEP> 164
<tb> <SEP> (Hydrochlorid-monohydrat)
<tb> 3-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> dito <SEP> -OOH2- <SEP>
104
<tb> <SEP> (Hydrochlorid-monohydrat)
<tb> 3-CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> dito <SEP> -(CH2)2- <SEP> 107
<tb> <SEP> (Formiat)
<tb> 2-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> dito <SEP> dito <SEP> 85
<tb> <SEP> (Formiat)
<tb> 2-Allyloxy <SEP> H <SEP> H <SEP> dito <SEP> -NH- <SEP> 154
<tb> <SEP> Maleinat)
<tb> 2-Allyloxy <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH2)2C(CH2- <SEP> -OCH2- <SEP> 183
<tb> <SEP> (Sulfat)
<tb> dito <SEP> H <SEP> H <SEP> dito <SEP> -(H2)2- <SEP> 108
<tb> <SEP> (p-Aminobenzoat)
<tb> <SEP> I
<tb> H <SEP> 2,3-CH=CH-CH=CH- <SEP> (CH3)2C(CH2)3- <SEP> -NH- <SEP> 134
<tb> <SEP> (Succinat)
<tb> <SEP> I
<tb> 2-Allyl <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH2C(CH2)2- <SEP> dito <SEP> 162
<tb> <SEP> (Maleinat)
<tb> <SEP> I
<tb> dito <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3)2C(CH2)2- <SEP> -OCH2- <SEP> 181
<tb> <SEP> (p-Aminobenzoat)
<tb> 2-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3)2C(CH2)2- <SEP> -NH- <SEP> 187
<tb> <SEP>
(Maleinat)
<tb> 2-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3)2C(CH2)3- <SEP> dito <SEP> 134
<tb> <SEP> (p-Aminobenzoat)
<tb> 2-CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH > )2C(CH2)2- <SEP> -OCH2- <SEP> 157
<tb> <SEP> (p-Aminobenzoat)
<tb> 2-CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3)2C(CH2)2- <SEP> -(CH2)2- <SEP> 143
<tb> <SEP> (p-Aminobenzoat)
<tb> R1 R2 R3 Alkylen B Fp (in C) 2-n-Propyl H H dito -NH- 165 (Maleinat) 2-n-Propoxy H H dito -OCH2- 186 (Sulfat) 4-OCH3 H H dito -NH- 193 (Maleinat) dito H H dito -OCH2- 159 (p-Aminobenzoat) 2-CN H H dito -NH- 167 (Maleinat)
Durch Umsetzung des entsprechenden Epoxids der Formel II mit dem entsprechenden (gegebenenfalls substituierten) Aminoalkyl-N-Phenylimidazolidinon-(2) der Formel III in 98 % Äthanol bei Rückflusstemperatur nach der <RTI
ID=10.5> Methode des Beispiels 1 wurden ferner auch die folgenden Substanzen der Formel Ib erhalten.
EMI10.1
EMI10.2
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Alkylen <SEP> Rlo <SEP> Ru <SEP> Fp <SEP> C
<tb> 2-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3)3C-(CH2)3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 185 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> H <SEP> 2,3-CH <SEP> = <SEP> CH-CH <SEP> =CH- <SEP> dito <SEP> H <SEP> H <SEP> 228 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 3-CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> dito <SEP> H <SEP> H <SEP> 150 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 2-Allyloxy <SEP> H <SEP> H <SEP> dito <SEP> H <SEP> H <SEP> 222 <SEP> (Sulfat)
<tb> 2-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> dito <SEP> 2-OCH3 <SEP> 4-OCH3 <SEP> 183 <SEP> (Sulfat)
<tb> 2-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)3- <SEP> H <SEP> H <SEP> 78 <SEP> (Base),
<tb> <SEP> 152 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 2-Allyl <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3)2C(CH2)2- <SEP> H <SEP> H <SEP> 118 <SEP> (Formiat)
<tb> 2-CH3
<SEP> H <SEP> H <SEP> dito <SEP> H <SEP> H <SEP> 181 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 2-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> dito <SEP> H <SEP> 3-CF3 <SEP> 133 <SEP> (Formiat)
<tb> 2-n-Propyl <SEP> H <SEP> H <SEP> dito <SEP> H <SEP> H <SEP> 110 <SEP> (Formiat)
<tb> 2-n-Propoxy <SEP> H <SEP> H <SEP> dito <SEP> H <SEP> H <SEP> 226 <SEP> (Sulfat)
<tb> 2-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> dito <SEP> H <SEP> H <SEP> 186 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb>
Beispiel 2
1-(o-Tolyloxy)-3-[1-methyl-2-(benzimidazolinon-1-yl)- -äthylamino]-propano1-(2) nach Verfahren b
Eine Lösung von 5,8 g 3-Acetonyl-benzimidazolinon und 5,06 g 1-(2-Methylphenoxy)-3-aminopropanol-(2) in 120 ml Methanol wird nach Zugabe von 750 ml Platinoxid bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert. Die im Titel bezeichnete Verbindung hat einen Fp. von 16000.
Beispiel 3
I-(2,4-Dichlorphenoxyl-3-[l,l-dimethyl-2 azolidin-2-on-1-yl)-äthylamino]-propanol-(2) . HCI nach Verfahren a
4,25 g (0,015 Mol) 1,I-Dimethyl-2-(3phenylimidazolidin- -2-on-1-yl)-äthylamin werden in 30 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 3,3 g (0,015 Mol) 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan vereinigt. Nachdem eine Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt war, wurde das Lösungsmittel im Vakuum ab destilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt. Nach Einengen der einheitlichen Fraktionen verblieb ein öliger Rückstand, der in Essigester gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet wurde. Nach Abdestillieren des Essigesters wurden 3,2 g Base erhalten.
Diese wurde in Äther gelöst, die Lösung filtriert und in der Kälte zum Kristallisie- ren gebracht. Das farblose Kristallisat wurde abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1,7 g, Fp: 106-109 C.
Aus den übrigen Fraktionen wurden nach Aufarbeitung zusätzlich 1,9 g Reinsubstanz gewonnen.
Gemäss der Methode des Beispiels 3 wurden durch Umsetzung des entsprechenden Phenoxy 2,3-epoxypropans der Formel II mit 1,1-Dimethyl-2-(3-phenylimidazolidin-2-on-1- -yl-äthylamin in Äthanol bei Rückflusstemperatur noch folgende Verbindungen der Formel Ic hergestellt
EMI11.1
Ri R2 Fp.
( C (Base) 2-CN H 117-118 2-Br H 106-109 3-CH2 H 112-115 2-CH2-CH=CH2 H 85-87 2-Cl 6-C1 98-100 2-C1 5-CH3 Ö1 2-Cl H 96-101 2-O-CH2-CH=CH2 H 134-136 (Oxalat) 2-CH3 6-CH3 73-76 3-OCH2 H 184-186 (Oxalat) 4-COC2H2 H 138-139 3-CH2 5-CH3 177-180 (Oxalat)
Beispiel 4
1-62-Propargyloxyphenoxy)-3-[1, 1-d imethyl-3-(3- phenyl- imidazolid in-2-on-1-yl)-propylamino]-pro panol-(2J-oxalat nach Verfahren a
4,8 g (0,017 Mol) 1, 1-Dimethyl-3 (3-phenylimidazolidin -2-on-1-yl)-propylamin-hydrochlorid werden in 20 ml Methanol gelöst,
8,5 g (0,017 Mol) 2n NaOH zugegeben und mit einer Lösung von 3,46 g (0,017 Mol) 1-(2-Propargyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan in 20 ml Methanol vereinigt. Die Mischung wird eine Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die vereinigten einheitlichen Fraktionen werden eingeengt. Der in Essigester gelöste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, anschliessend der Essigester ab destilliert. Der verbleibende basische Rückstand wird in Aceton gelöst und eine Lösung von 3 g Oxalsäure in Aceton zugegeben. Nach Zugabe von Äther kristallisiert das Oxalat farblos aus.
Es wird nochmals aus einer Mischung von Acetonitril, Äthanol und Methanol unter Zugabe von Äther umlcri- stallisiert. Das sich abscheidende farblose Kristallisat (1,6 g) hat den Schmelzpunkt Fp: 207-209 C. Durch Einengen der Mutterlauge wird nochmals Festsubstanz erhalten, die nach Umkristallisation aus Methanol/Äther bei 205-207 C schmilzt.
Ausbeute: 1,5 g. Das Dünnschichtchromatogramm ist bei beiden Fraktionen einheitlich.
Gemäss der Vorschrift des Beispiels 4 wurden aus dem entsprechenden 1-Phenoxy-2,3-epoxypropan der allgemeinen Formel II und 1,1-Dimethyl-3-(3-phenylimidazolidin-2-on-1- yl)-propylamin. HC1 in alkalischem Methanol noch folgende Verbindungen der Formel Ib synthetisiert:
EMI11.2
R1 R3 Fp. C (Base) 2-NO2 H 84-86 2-C1 6-C1 84-86 2-Br H 104-107 2-C1 5-CH2 76-78 3-CH3 4-CH3 102-104
3,4-(CH2)3- 97-99 4-CO-C2H5 H 147-150 3-CH3 5-CH3 84-86 2-O-CH2-CCH H 207-208 (Oxalat) 2-C1 4-C1 159-163 (Hydrochlorid) 4-OCH3 H 97-99 3-OCH2 H 83-85 3-CFS H 119-121
Beispiel 5
1-(4-Methoxyphenoxy)-3-[2-(3-phenylimidazolidin-2-on <RTI
ID=11.25> -l-ylJ-äthylamino/-propanol-(2J noch Verfahren d
Eine Mischung von 2,8 g (0,0122 Mol) 1-(2-Chloräthyl) -3 phenylimidazolidinon-(2), 2,4 g (0,0122 Mol) 1-(4-Methoxyphenoxy)-3-amino-2-propanol, 15 ml Diglyme (= Diäthylenglykol-dimethyläther) und 1,3 g (0,0122 Mol) Soda werden zwei Stunden unter Rühren auf 150-160 C erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Essigester digeriert, mit NaOH und H2O gewaschen und über Nacht stehen gelassen. Die sich abscheidende kristalline Substanz wird nochmals aus Essigester umkristallisiert. Die farblose, kristalline Verbindung schmilzt bei 108-110 C.
Ausbeute: 500 mg.
Durch Aufarbeitung der Mutterlauge werden nochmals 200 mg Reinsubstanz vom Fp: 107-110 C gewonnen. Das Dünnschicht Chromatogramm der beiden Fraktionen ist einheitlich.
Gemäss der Methode des Beispiels 5-wurden durch Umsetzung des entsprechenden l-Phenoxy-3-aminopropanols-(2) der allgemeinen Formel IX mit 1-(2-Chloräthyl)-3-phenylimidazolidinon-(2) in alkalischer Diglyme-Lösung wurden noch folgende Verbindungen der Formel Ie hergestellt:
:
EMI12.1
R1 R2 R4 Fp, C (Hydrochlorid) 3-OCH2 H CH3 130-134 4-CN H CH3 102-104 4-Cl H CH2 137-140 3-CH3 5-CH2 H 199-201 3-CH3 H H 92-95 (Base)
Beispiel 6
1-(2-Cyanophenoxy)-3-[3-(3-phenylimidazolidin-2-on-1-yl)- -propylamino]-propanol-(2J nach Verfahren a
0,875 g (0,005 Mol) 1-(2-Cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan und 1,3 g (0,005 Mol) 1-[3-(Amino)-propyl]-3-phenylimid- azolidinon-(2) werden in 10 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 0,75 ml Triäthylamin eine Stunde zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Danach werden 2,5 ml ln-NaOH zugegeben. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird in Essigester gelöst und durch Abkühlung zur Kristallisation gebracht. Das farblose Kristallisat schmilzt bei 105-108 C. Ausbeute: 800 mg, Dünnschicht Chromatogramm einheitlich.
Nach der Methode des Beispiels 6 wurden durch Umsetzung des entsprechenden Epoxids der Formel II mit dem entsprechenden 1 -[(Amino)-alkylj 3-phenylimidazolidinon-(2) lisat schmilzt bei 105-1080C. Ausbeute: 800 mg, Dünnschicht-Chromatogramm einheitlich.
EMI12.2
R1 R2 Fp, C (Base) 2-C1 5-CH3 112-114 2-Cl 4-Cl 119-121 2-C1 6-Cl 93-95 2-Br H 107-110 2-CH2-CH=OH2 H 114-116 3-OCH2 H 86-88 R1 R2 Fp, C (Base) 4-CO-CH3 H 129-1311 2,3-(-CH=CH-)2 84-87 2-CH3 6-CH2 102-104 3-CH3 H 94-97 2-O-CH2-CH=CH2 H 108-110 3-CH3 4-CH3 78-79 3,4-(CH2)2 101-103 4-Cl H 128-131 3-CF2 H 105-107 2OOCH3 H 85-88 3-OH2 5-CH2 103-104 2-NO2 H 102-104
Beispiel 7
1-(2-Cyanophenoxy)-3-[1,1-dimethyl-4-(benzimidazolinon- -1-yl)-butylamino]-propanol-(2) nach Verfahren a
1,75 g (0,01
Mol) 1-(2-Cyanophenoxy) -2,3-epoxypropan und 2,16 g (0,008 Mol) 1- [4,4-Dimethyl-4-(amino)-butyl] - -benzimidazolinon-(2) werden in 80 ml Äthanol gelöst, 8 ml 1n NaOH zugegeben und eine Stunde unter Rühren zum Sieden erhitzt. Danach wird das Äthanol abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrührt und mit Essigester ausgeschüttelt.
Nach Trocknung der organischen Phase wird der Essigester abdestilliert. Der verbleibende basische Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt, wodurch 2,5 g Reinsubstanz gewonnen werden. Das Dünnschicht-Chromatogramm ist einheitlich. Die ölige Substanz kristallisiert weder als Base noch als Salz.
In gleicher Weise wurde die Substanz 1-(2-Bromphenoxy) -3. [1,1-dimethyl-4(benzimidazolinon-1-yl)-butylamino]- -propanol-(2) aus 1-(2-Bromphenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-[4,4-Dimethyl-4-(amino)-butyl]-benzimidazolinon-(2) in Äthanol NaOH bei Rückflusstemperatur hergestellt.
Beispiel 8
1-(3-Methoxyphenoxy)-3-[1,1-dimethyl-3-(benzimidazolinon- -I-yl)-propylamino]propanol-(2)-maleinat nach Verfahren a
4 g (0,022 Mol) 1 -(3-Methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 50 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 4,4 g (0,02 Mol) 1-[3,3 -Dimethyl-3-(amino)-propyl] -benzimid- azolinon in 50 ml Methanol zugegeben. Nach 1,Sstündigem Sieden unter Rückfluss wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die einheitlichen Fraktionen ergeben nach Abdestillieren des Lösungsmittelgemisches 7 g Rückstand. Dieser wird in Aceton gelöst und zu einer Lösung von Maleinsäure in Aceton eingerührt. Nach Zugabe von Äther kristallisiert das Maleinat aus. Es wird abgetrennt und nochmals aus Methanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 6 g, Fp: 167 bis
169 C. Das Dünnschicht-Chromatogramm ist einheitlich.
In Analogie zu Beispiel 8 wurden noch folgende Verbindungen der Formel Ig durch Umsetzung des entsprechenden l-Phenoxy-2,3-epoxypropans mit 1- [3,3-Dimethyl-3-(amino) -propyl]-benzimidazolinon-(2) in Methanol am Rückfluss hergestellt:
EMI13.1
Ri R2 Fp, C (Maleinat) 2-C1 6-Cl 168-170 2-Br H 160-162 2-Cl 5-CH2 174-175 2-CH3 6-CH3 183-184 3-CF2 H 185-187 4-CO-C2H5 H 195-197 4-NO2 H 213-215 3-CH3 5-cHs 136-139 (Base) 2-0-CH2-0#CH H 154-157 2-Cl 4-Cl 191-193
In Analogie zu Beispiel 5 wurden noch folgende Verbindungen der Formel Ig durch Verseifen der entsprechenden 4-(bzw.
3-) Methoxyverbindung insbesondere HBr bei 10000 hergestellt.
R1 R2 Fp, C (Maleinat) 4-OH H 121-125 3-OH H 156-159
Beispiel 9
1-(2-Fropargyloxyphenoxy)-3-f1 ,1-dtme thyl-2-(benzimid- azolinon-l -yl)-äthylamino]-pro panol-(2)-hydrochlorid nach Verfahren a
2,25 g (0,011 Mol) 1-(2-Propargyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 50 ml Methanol gelöst und eine methanolische Lösung von 2 g (0,01 Mol) 1-[2,2.Dimethyl-2-(amino)- -äthyl]-benzimidazolinon zugegeben. Nach einstündigem Sieden unter Rückfluss wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Äthanol gelöst und Äther zugegeben. Das Hydrochlorid scheidet sich in farblosen Kristallen ab. Es wird abgetrennt und nochmals aus Methanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. Ausbeute: 2,3 g, Fp: 203-205 C, das Dünnschicht-Chromatogramm ist einheitlich.
In Analogie zu Beispiele 9 wurden noch folgende Verbindungen der Formel Ih aus dem entsprechenden 1-Phenoxy -2,3-epoxypropan der Formel II und 1-[2,2-Dimethyl-2 -(amino) äthyl]benzimidazolinon-(2) in Methanol am Rückfluss hergestellt.
R1 R2 Fp, C (Hydrochlorid) 2-CN H 195-197 2-Cl 6-Cl 242-244 2-Br H 201-203 2-CH2-CH=CH2 H 243-245 2-Cl 5-CH3 210-212 4-OCH2 H 214-216 3-OCH3 H 191-194 2-O-CH2-CH=CH2 H 179-181 2-Cl 4-Cl 239-241
In Analogie zu Beispiel 9 wurden die in der folgenden Tabelle erfassten Verbindungen der Formel I aus dem entsprechenden 1-Phenoxy-2,3-epoxypropan der Formel II und 1 -[2,2-Dimethyl-2-(amino)-äthyl]-benzimidazolinon-(2) in Methanol bei Rückflusstemperatur hergestellt:
: Ri R2 Fp, C (Base) 2-C1 6-Cl 132-136 2-CN H 90-94 2-Br H 128-130 2-O-CH2-CH=CH2 H 78-81 3-CH3 H 104-105 3-CF2 H 139-140 2OOCH3 4NHCOC3H7 166-169 4-OCH3 H 117-120 4-OCOC2H5 H 143-146 2,3-(-CH=CH-) 150-154 3-OCH3 H viskos 201 4-Cl 140-143 2-O-CH2-C#CH H 101-103
Beispiel 10
1-(m-Tolyloxy)-3-[3-(benzimidazolinon-1-yl)-propylamino]- -propanol-(2) nach Verfahren a
3,28 g (0,02 Mol) 1-(m-Tolyloxy)-2,3-epoxypropan und 3,8 g (0,02 Mol) 3-(Benzimidazolinon-1-yl)-propylamin-(1) werden in 100 ml Äthanol gelöst und 40 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand über eine Kieselgelsäule fraktid- niert.
Die einheitlichen Fraktionen ergeben nach Abdestillieren des Lösungsmittelgemisches einen Rückstand, der aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert wird.
Nach Isolierung und Trocknung werden 2,8 g Base gewonnen. Fp: 133-135 C. Dünnschicht-Chromatogramm ist einheitlich.
In Analogie zu Beispiel 10 wurden auch die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen der Formel Ik aus dem entsprechenden 1-Phenoxy-2,3-epoxypropan der Formel II sowie 3-(Benzimidazolinon-1-yl)-propylamin-(1) in Äthanol am Rückfluss hergestellt:
EMI14.1
Rt R2 Fp, C 2-CN H 158-159 (Oxalat) 2-Br H 137-140 (Hydrochlorid) 2-Cl 5-CH3 178-180 (Hydrochlorid) 2-Cl H 140-143 (Hydrochlorid) 4-OCH3 H 131-132 (Base) 2-O-CH2-CH=CH2 H 101-104 (Base) 2-Cl 6C1 154-158 (Base) 4-CO-CHa H 122-125 (Base) 2-CH2-CH = CH2 H 97-99 (Base)
Beispiel 11
1-(2-Cyanophenoxy)-3-[1,1,4,4-tetramethyl-4-(benzimid-
azolinon-1-yl)-butylamino]-propanol-(2)-oxalat nach Verfahren a
2,61 g (0,01 Mol) 1-[4-Amino-1,1,4,4-(tetramethyl)-bu- tyl]-benzimidazolinon und 3,5 g (0,02 Mol) 1-(2-Cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 100 ml Äthanol gelöst und eine Stunde zum Sieden unter Rückfluss erhitzt.
Nach Abdestillieren des Äthanols wird der verbleibende Rückstand mit Wasser versetzt, NaOH zugegeben, mit Essigester ausgeschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Essigester wird abdestilliert und die Base über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die vereinigten einheitlichen Fraktionen werden eingeengt; der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und eine Lösung von 1,5 g Oxalsäure in Acetonitril zugegeben. Durch Zugabe von Äther kristallisiert das Oxalat farblos aus. Es wird nochmals aus Acetonitril unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 1,7 g; die Substanz schmilzt bei 107-109 C. Das Dünnschicht-Chromatogramm ist einheitlich.
Nach der Methode des Beispiels 11 wurden aus dem entsprechenden l-Phenoxy-2,3-epoxypropan der Formel II sowie dem 1-[4-Amino 1,1,4,4-(tetramethyl)-butyl]-benzimid- azolinon-(2) in Äthanol am Rückfluss noch folgende Verbindungen der Formel II hergestellt:
EMI14.2
R1 R2 Fp,
C (Base) 2-Cl 4-C1 99-103
2-Cl 5OH3 100-103
2-O-CH2-CH=CH2 H 120-125
2-CH2-CH=CH2 H 147-148
2-Cl 6-Cl 113-115 3-OCH3 H 128-1311 4-CO-CH3 H 131-133
2-Br H 100-102 2-CH3 6-CH3 118-122 4-CH3 H 135-137 2-OCH3 H 91-93 2-CH3 4-CH3 109-111 4-OCH3 H 108-111 2-O-CH2-C#CH H 109-110 3-CH3 H 118-119
2,3-(-CH = CH-)2 90-92
Beispiel 12
1-(2,4-Dichlorphenoxy)-3-[1,1-dimethyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro- chinolin-2-on-1 -yl)-propylamino]-propanol-(2)-oxalat nach Verfahren a
4,6 g 1-[3-Amino-3,3-(dimethyl-propyl]-1,2,3,4-tetra- hydrochinolin-2-on und 6 g
1-(2,4-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxy propan werden in 100 ml Äthanol gelöst und nach einstündigem Rückflusskochen eingeengt. Der Rückstand wird mit H2O versetzt, mit HCI angesäuert und mit Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit verd. NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Nach Waschen mit Wasser wird die Lösung über Na2SO4 getrocknet, abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die einheitlichen Fraktionen werden eingedampft.
Der basische Rückstand wird in Acetonitril gelöst, mit einer Lösung von Oxalsäure in Acetonitril vereinigt und Äther zugegeben, wodurch das Oxalat feinkristallin ausfällt, Nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther werden 3,1 g einer farblosen kristallinen Substanz gewonnen, deren Schmelzpunkt bei 144-145 C liegt. Das Dünnschicht-Chromatogramm ist einheitlich.
Nach der Methode des Beispiels 12 wurden weitere Verbindungen der Formel Im aus dem entsprechenden 1-Phenoxy 2,3-epoxypropan der Formel II sowie dem 1-[3-Amino -3,3 -(dimethyl)-propyl] - 1,2,3 ,4-tetrahydrochinolinon-(2) in Äthanol am Rückfluss hergestellt
EMI15.1
R1 R2 Fp,
C (Salz) 2-Cl 6-Cl viskoses öl Hydrochlorid 2-Cl 5-CH3 151-153 Oxalat 4-Cl H 116-117 (Base) 2-CH2-CH=CH2 H 118-120 Maleinat 2-CN H 93-97 Hydrochlorid 2-OCH3 H 128-129 Oxalat 4-OCH3 H 85-86 (Base) 2-O-CH2-C#CH H 82-84 Oxalat 2-CH3 6-CIH3 113-115 Oxalat
Nach der Methode des Beispiels 12 wurden die nachstehenden Verbindungen der Formel In
EMI15.2
aus dem entsprechenden 1-Phenoxy-2,3-epoxypropan der Formel II sowie aus 1-[3-(Amino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro- chinolinon-(2) bzw. 1- [3-Benzylamino-propyl]- 1,2,3,Stetra- hydrochinolinon-(2) in Äthanol am Rückfluss hergestellt:
:
R1 R2 R4 Fp, C (HCl-Salz)
2-Br H H 164-167
2-OCH3 H H 126-128 3-CH3 H H 125-126
4-OCH3 H H 116-117
2-CH3 H H 148-149 R1 R2 R4 Fp, C
2-OCH3 H -CH2-C6H5 öl
3-CH3, H -CH2-C6H5 öl 4-OCH3 H -CH2-C6H5 öl
3-OCH3 H -CH2-C6H5 öl
2-CH3 H -CH2-C6H5 öl
Beispiel 13
1-(3-Methoxyphenoxy)-3-[3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- -on-1-yl)-propylamino]-propanol-(2)-hydrochlorid nach Verfahren a
6,1 g 1- (3-Methoxyphenoxy)-3- [3-(1,2,3,4-tetrahydrochi- nolin-2-on-1-yl)-benzylpropylamino]-propanol-(2) werden in 50 ml Methanol gelöst und bei 60 C unter 5atü über Palladiumkohle hydriert.
Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt.
Die einheitlichen Fraktionen ergeben nach Abdestillieren des Lösungsmittelgemisches einen Rückstand, der in alkoholischer HC1 gelöst wird. Nach Zugabe von Äther kristallisiert das Hydrochlorid farblos aus. Es wird aus Methanol unter Zugabe von Äther nochmals umkristallisiert.
Ausbeute: 2,7 g. Schmelzpunkt: 122-1230C.
Das Dünnschicht-Chromatogramm ist einheitlich.
Beispiel 14
EMI15.3
nach Verfahren e Aus 0,5 g (0,00105 Mol)
EMI15.4
20 ml C2H5OH
5 ml H2O
1,5 g KOH wird eine Lösung bereitet.
Diese Lösung wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht, einge engt. Der Rückstand wird mit 40 ml Wasser versetzt, mit
10% HCI angesäuert, 2mal mit Methylenchlorid (40 ml) aus geschüttelt. Die Wasser-Phase wird unter Eiskühlung mit 10% NaOH alkalisch gestellt, 2mal mit je 50 ml Methylen chlorid ausgeschüttelt, dann die Methylenchlorid-Phase 1mal mit 30 ml Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, eingeengt.
Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Fp: 147-1490C.
Beispiel 15
EMI16.1
nach Verfahren 1 Aus 1,1 g (0,0024 Mol)
EMI16.2
3 ml Ameisensäure und
6 ml 30% Formalin-Lösung wird eine Lösung bereitet.
Diese Lösung wurde 1 Stunde im Wasserbad am Rück fluss gekocht. Es wurde CO2-Entwicklung beobachtet.
Der Versuch wird abgekühlt, mit 30 ml Wasser verdünnt und 2mal mit je 50 ml Äther ausgeschüttelt.
Die wässrige Phase wird mit 10% NaOH alkalisch gestellt, dann 3mal mit je 30 ml Essigester extrahiert, die Es sigester-Phase 1mal mit 20 ml Wasser gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit einer
Lösung von 70 ml Essigester, 30 ml Isopropanol und 2,5 ml Ammoniak (25 %) gereinigt. Die reine Verbindung wird in Acetonitril gelöst, mit alkalischer HCI angesäuert, mit Äther ausgefällt, abgesaugt, 1mal aus Acetonitril und Äther umkristallisiert.
Fp: 191-195 C.
Dünnschicht-Chromatogramm: rein.
Beispiel 16
EMI16.3
nach Verfahren f 880mg (0,002 Mol)
EMI16.4
werden in 15 cm3 Äthanol gelöst,
1 g KOH in 3 ml Wasser gelöst werden zugegeben und das
Ganze
1 Stunde unter Rückfluss gekocht.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und 2mal mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigester-Phase mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und nach Filtrieren eingedampft.
Das Hydrochlorid wird aus Acetonitril unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Fp: 135-1370C.
Beispiel 17
EMI17.1
nach Verfahren c 0,7 g ( 0,0025 Mol)
EMI17.2
werden in 20 cm3 Benzylalkohol gelöst, dann werden
0,4 g ( 0,003 Mol) 3-Methoxyphenol und 0,1 g KOH zugegeben.
Unter Rühren wird nun 5 Stunden bei 140"C Ölbadtemperatur reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 1n HCl angesäuert und 2mal mit Essigester ausgeschüttelt.
Die Wasser-Phase wird mit In NaOH alkalisch gestellt und 2mal mit wenig Essigester ausgeschüttelt. Der Essigester wird über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, der Rückstand über einer Kieselgelsäule gereinigt.
Beispiel 18
1-(2-A mino phenoxy)-3-[3-(3-phenylimid azolidin-2-on-1-yl)- -propylamino)-propanol-(2) nach Verfahren n
3 g 1 -(2-Nitrophenoxy)-3- [3 -phenylimidazolidin-2-on- 1- -yl)-propylamino] -propanol-(2) werden in 100 ml Methanol gelöst und über Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird vom Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel i.V. abdestilliert. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mit methanolischer HC1 angesäuert. Die Lösung wird filtriert und mit Äther versetzt. Das sich abscheidende farblose Kristallisat wird abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 1,9 g, Fp: 190-1920q DC einheitlich.
Beispiel 19
1-(2-Cyanophenoxy)-3-13-(3-phenyhmidawlldin-2-on-1-yi)- -propylamino]-propanol-(2) nach Verfahren I
876 mg (0,0015 Mol) 1-(2-Aminophenoxy)-3-[3-(3-phe- nylimidazolidin-2- on- 1-yl)-propylamino]-propanol-(2)-dihy- drochlorid werden in 5 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 1 ml conc. HCI wird eine Lösung von 207 mg NaNO2 in 25 ml H2O bei 3 bis 5"C zugetropft. Die homogene Lösung wird nach 60 Minuten bei 20"C gerührt.
Diese Lösung wird in eine heisse Mischung von 800 mg CuSO,. H3O, 850 mg KCN und 5 ml Wasser bei 80 bis 900C unter Rühren langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird mit NaOH alkalisch gestellt. Verharzte Anteile werden abgetrennt und die wässrige Lösung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i.V.
eingeengt. Der viskose Rückstand wird über eine Kieselgelsäule aufgetrennt. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittelgemisch i.V. abdestilliert und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Das farblose Kristallisat schmilzt bei 103 bis 107 C. Das Dünnschichtchromatogramm ist einheitlich, der Rr-Wert identisch mit dem der unter Beispiel 6 genannten Substanz.
Herstellung der Zwischenprodukte:
Die Herstellung der neuen Zwischenprodukte der Formel III wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel A
EMI17.3
Aus 69,6 g der Verbindung
EMI18.1
und 55,6 g Chloraceton werden unter Zusatz von Pottasche und Kaliumjodid in Aceton und nach säurekatalysierter Hydrolyse 32 g
EMI18.2
erhalten Fp: 18200.
Für die reduktive Aminierung werden 19 g dieser Substanz in 300 ml Methanol mit 25 ml Ammoniak versetzt und mit Raney-Nickel als Katalysator bei 40-60 C und 5 atü hydriert. Isoliert werden 15,6 g der auf Seite 48 zuerst dargestellten Amino-Verbindung als Hydrochlorid (Fp: 267-2700C).
Beispiel B
EMI18.3
Zu einer Lösung von 0,42 Mol Natrium in 200 ml absolutem Alkohol werden 69,6 g
EMI18.4
und anschliessend 0,44 Mol 3-(Dibenzylamino)propylchlorid in 300 ml absoluten Alkohol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden am Rückfluss gekocht und nach dem Abtrennen des angefallenen Natriumchlorids unter Rühren und Kühlen mit 45 ml konzentrierter H2SO4 versetzt. Nach 3 Stunden werden 700 ml Wasser zugesetzt, der Alkohol abdestilliert und nach Zugabe von Ammoniak die Verbindung
EMI18.5
isoliert (Fp. 1460C aus Acetonitril).
60 g dieser Verbindung werden in einem Gemisch von 400 ml Methanol und 200 ml Wasser in Gegenwart von 16 ml konzentrierter Salzsäure und Palladiumkohle bei 60"C und 5 atü bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert. Die obengenannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 88 % d.Th. (Fp: 600C) isoliert.
Beispiel C
EMI18.6
Eine Lösung von 53,4 g
EMI18.7
in 420 ml Methanol und 80 ml Wasser wird in Gegenwart von 20 ml konzentrierter Salzsäure und Palladiumkohle bei 60"C und 5 atü bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert. Die obengenannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 91 % als Hydrochlorid (Fp: 315"C) isoliert.
Beispiel D
EMI18.8
Zu einer Lösung von 31,1 g
EMI18.9
in 150 ml Hexametapol werden unter Stickstoff 10,1 g Natriumhydrid und 45 g N-(3-Chlorpropyl)-phtalimid gegeben und 5 Stunden bei 10000 gerührt.
Das isolierte:
EMI18.10
wird als Rohprodukt in 1 1 Alkohol mit 13 g 85 %igem Hydrazin . Hydrat 90 Minuten unter Rückfluss gekocht, mit 21 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser versetzt und wieder 20 Minuten erwärmt. Das ausgefallene Phthal säurehydrazid wird abgesaugt und die obengenannte Verbindung als Hydrochlorid isoliert (Fp: 195 C aus Alkohol).
Beispiel E
EMI19.1
Zu einer Lösung von 9,2 g
EMI19.2
in 40 ml abs. Hexametapol werden unter Stickstoff 3,3 g Natriumhydrid (55 %ig) und nach Abgabe der berechneten Menge Wasserstoff eine Lösung 3-Benzalaminopropylchlorid (Kp12 140 C) in 13 ml Hexametapol gegeben. Nach Sstündigem Rühren bei 10000 wird die Lösung auf Eis gegossen, die Verbindung:
EMI19.3
wird durch Ausschütteln mit Äther isoliert und ohne Reinigung mit 2 N HCI hydrolysiert. Die obengenannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 67 % als Hydrochlorid (Fp.
152-155 C) isoliert.
Entsprechend den Beispielen A bis E wurden auch die folgenden neuen Zwischenprodukte hergestellt:
EMI19.4
<tb> <SEP> Formel <SEP> Fp. <SEP> [OC] <SEP> Base <SEP> Salzform <SEP> Fp. <SEP> [OC] <SEP> Salz
<tb> <SEP> CH
<tb> CH2 <SEP> -CH <SEP> 2-C-NH2
<tb> <SEP> 175 <SEP> Hydrochlorid <SEP> x <SEP> H,O <SEP> 280
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> Ii
<tb> <SEP> ([-CH2-CH2C,it2-Ni.I2 <SEP> Hydrochlorid <SEP> 150
<tb> <SEP> L <SEP> L
<tb> <SEP> ,¯z <SEP> CH3
<tb> <SEP> I3
<tb> <SEP> s <SEP> cH2- <SEP> CH2- <SEP> Y <SEP> 2 <SEP> Maleinat <SEP> 157
<tb> <SEP> g <SEP> Ct
<tb> <SEP> 3
<tb> CS-C <SEP> H2-CX2-C <SEP> H2--WH2
<tb> <SEP> A <SEP> Hydrochlorid <SEP> 214-216
<tb> <SEP> Hydrochlorid <SEP> 214-216
<tb> <SEP> cl
<tb> <SEP> cIH
<tb> <SEP> 3
<tb> W <SEP> 0 <SEP> C <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> 277-279
<tb> <SEP> cH3
<tb> <SEP> CH3
<tb>
EMI20.1
<tb> Formel
<SEP> Fp. <SEP> [OC] <SEP> Base <SEP> Salzform <SEP> Fp. <SEP> [OC] <SEP> Salz
<tb> <SEP> O <SEP> CH
<tb> \ <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> Hydrochlorid <SEP> 237-239
<tb> <SEP> 2-CH2--NH2
<tb> <SEP> < <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> î <SEP> 3
<tb> W <SEP> -(CH2) <SEP> 3-C-NH2 <SEP> Hydrochlorid <SEP> 266-268
<tb> <SEP> N <SEP> O <SEP> CH
<tb> <SEP> H <SEP> 3
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> 1 <SEP> C\ <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> S <SEP> Iu-CH <SEP> - <SEP> I <SEP> -NH2 <SEP> 76 <SEP> Hydrochlorid <SEP> x <SEP> H20 <SEP> 140,5
<tb> <SEP> 21 <SEP> 2
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH
<tb> t-CH2-lc-NH2 <SEP> 135 <SEP> Hydrochlorid <SEP> 306
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> H
<tb> (CH33'NfI,
<tb> <SEP> c <SEP> Hydrochlorid <SEP> 253
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> 0- <SEP> cU\ <SEP> I
<tb> <SEP> < W/- <SEP> C-H2-CH2- <SEP> 1 <SEP> -NH2 <SEP> p-Aminobenzoat <SEP> 245
<tb> <SEP> ei
<SEP> CH3
<tb> <SEP> OCH <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH,O-Z4 <SEP> 2-CH2 <SEP> 2 <SEP> | <SEP> -NH <SEP> p-Aminobenzoat <SEP> 225
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH2- <SEP> -CH2-CH2-C-N?12 <SEP> p-Aminobenzoat <SEP> 233
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> C1H3
<tb> N <SEP> N- <SEP> CH- <SEP> Hydrochlorid <SEP> 267-270
<tb> W <SEP> < <SEP> Hydrochlorid <SEP> 267-270
<tb>
EMI21.1
<tb> Formel <SEP> Fp. <SEP> [OC] <SEP> Base <SEP> Salzform <SEP> Fp.
<SEP> [OC] <SEP> Salz
<tb> <SEP> o4 <SEP> cl
<tb> 0 <SEP> N-(cH2)3-c-iNH2 <SEP> Maleinat <SEP> 179
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 3 <SEP> P- <SEP> l <SEP> /CO\ <SEP> 3
<tb> <SEP> N <SEP> N- <SEP> CN2- <SEP> CH2- <SEP> 2 <SEP> 81 <SEP> Hydrochlorid <SEP> 246
<tb> <SEP> CH3
<tb> N- <SEP> C <SEP> H2 <SEP> ¯ <SEP> CH2 <SEP> -NH- <SEP> C <SEP> H94 <SEP> Hydrochlo}id <SEP> 246
<tb> Beispiel F
EMI21.2
Eine Lösung von 174 g:
EMI21.3
in 700 ml absolutem Hexametapol wird mit 48 g NaH als 55 %ige Suspension und nach beendeter Wasserstoffbildung mit341g
EMI21.4
(Fp. 760C) in 450 ml Hexametapol gelöst, versetzt.
Die Lösung wird 5 Stunden bei 10000 gerührt, auf Eis gegossen, ausgeäthert und nach dem Einengen der Rückstand in 31 Alkohol gelöst und mit 300 mlS N Schwefelsäure versetzt. Am nächsten Tag wird die Verbindung:
EMI21.5
in einer Ausbeute von 61% (Fp. 198"C) isoliert. 58,75 g die ser Verbindung werden in 1700 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von Raney-Nickel bei 5 atü und 40-60 C hydriert.
Die oben genannte Verbindung wird in einer Ausbeute von
92% (Fp. 135 C) isoliert. Das Hydrochlorid hat den Fp.
306"C.
Die Herstellung der neuen Zwischenprodukte der Formel VIII wird durch folgendes Beispiel illustriert:
Beispiel G
1,4 g N-1, 1-Dimethyl-2-benzimidazolonyläthyl-aze ttdinol
3,1 g N- 1-Amino-2,2-dimethyläthylbenzimidazolon werden in 30 ml Acetonitril gelöst und 1,4 g Epichlorhydrin zugegeben. Das Ganze wird sechs Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird i.V. eingeeengt. Der Rückstand wird mit H2O digeriert und mit Essigester ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit NaOH alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, der Essigester abdestilliert. Es werden 1,4 g N-1, 1-Dimethyl- -2-benzimidazolonyläthyl-azetidinol erhalten.
Die Herstellung der neuen Zwischenprodukte der Formel X wird durch die folgenden Beispiele illustriert:
Beispiel H 1-(2-Chloräthyi)-3-(4-chlorphenyl)imidazolidinon
22,4 g (0,15 Mol) N-2 Chloräthyloxazolidinon-2 werden mit 23 g (0,15 Mol) 4-Chlorphenylisocyanat unter Zugabe von Lithiumchlorid fünf Stunden auf 160-180 C erhitzt. Der erkaltende Kristallbrei wird aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 26 g, Fp: 105-107"C.
Beispiel I N-2-Chlorpropyl-benzimidazolon
13,2 g N-2-Hydroxypropylbenzimidazolon werden in 150 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 8 ml SOCl2 eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach Einengen i.V. wird der verbleibende Rückstand in Essigester gelöst, mit Bikarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels werden 13,4 g N-2 -Chlorpropyl-benzimidazolon erhalten.
Formulierungsbeispiele 1. Tabletten
1-(2-Cyanophenoxy)-3-[1,1-dimethyl- -4-(benzimidazolinon- 1 -yl)-butylaminoj - -propanol-(2) . HCI 40,0 mg
Maisstärke 164,0 mg sek. Calciumphosphat 240,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
445,0 mg
Herstellung: Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird zu Tabletten von 445 mg Gewicht verpresst, von denen jede 40 mg Wirkstoff enthält.
Anstelle des in diesem Beispiel genannten Wirkstoffs können auch die Substanzen 1-(a-Naphthoxy)-3-[1,1 dime- thyl-3 -(benzimidazolinon- 1 -yl)-propylamino] -propanol-(2) -hydrochloridmonohydrat und 1-(o-Tolyloxy)-3-[ -methyl-2 -(benzimidazolinon- l-yl)-äthylamino]-propanol-(2) in gleicher Menge verwendet werden.
2. Gelatine-Kapsel
Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt zusammen: 1-(4-Hydroxyphenoxy)-3-[ l,l-dimethyl- -3-(3-phenylimidazolidin-2-on-1-yl)-propyl- amino]-propanol-(2)-oxalat 25,0 mg
Maisstärke 175,0 mg
200,0 mg
Herstellung: Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 200 mg-Portioneh der Mischung werden in Gelatine-Kapseln geeigneter Grösse abgefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs.
3. Depotdragees
Kern: 1 -(a-Naphthoxy)-3- [1,1-dimethyl-3- (benzimidazolinon- 1-yl)-propylamino] - -propanol-(2) . HCI 25,0 g
Carboxymethylcellulose (CMC) 295,0 g
Stearinsäure 20,0 g
Celluloseacetatphthalat (CAP) 40,0 g
380,0 g
Herstellung: Der Wirkstoff, die CMC und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine Lösung des CAP in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/Ätheracetat verwendet. Das Granulat wird dann zu 380 mg-Kernen verpresst, die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5 %igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden. Jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.
4. Tabletten (-)-l-(a-Naphthoxy)-3-[l,l-dimethyl-3- -(benzimidazolinon- 1 -yl)-propylamino] -propanol-(2) . HCI 35,0 g
2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin 75,0 g
Milchzucker 164,0 g
Maisstärke 194,0 g kolloidale Kieselsäure 14,0 g
Polyvinylpyrrolidon 6,0 g
Magnesiumstearat 2,0 g lösliche Stärke 10,0 g
500,0 g
Anstelle des in diesem Beispiel genannten ss-adrenolytisch wirksamen Stoffs können z.B.
auch die Substanzen 1-(2,4 -Dichlorphenoxy)-3-[1, 1-dimethyl-2-(3-phenylimidazolidin -2-on-1 -yl)-äthylamino] -propanol-(2)- und 1 -(2-Propargyloxy- phenoxy)-3- [1, 1-dimethyl-2-(benzimidazolinon- l-yl) äthyl- aminoj-propanol-(2) . HCI in gleicher Menge verwendet werden.
Herstellung: Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Milchzucker, der Maisstärke, der kolloidalen Kieselsäure und dem Polyvinylpyrrolidon nach intensiver Durchmischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine wässrige Lösung der löslichen Stärke verwendet. Das Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu 1000 Tabletten von je 500 mg Gewicht verpresst, die je 35 mg des ersten und 75 mg des zweiten Wirkstoffs enthalten.
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is characterized in that the racemic compounds of the formula I are converted into their diastereomeric salts by reaction with suitable auxiliary acids and the latter are separated by fractional crystallization.
22. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1, wherein R4 and A are hydrogen and the radicals R1, R2, R3, alkylene and Rs have the meanings given in claim 1, characterized in that a compound of formula XI
EMI3.1
wherein R1 to R ,, alkylene and Rs have the meanings given in claim 1 and Q has the values -CH2- or
Can accept CO to a compound of the formula I in which R4 and A are hydrogen, hydrolyzed and then, if appropriate, the compounds obtained are converted into their physiologically tolerable acid addition salts.
23. A process for the preparation of optically active compounds of the formula I according to claim 22, characterized in that one starts from optically active starting materials.
24. A process for the preparation of optically active compounds of the formula I according to claim 22, characterized in that the racemic compounds of the formula I are converted into their diastereomeric salts by reaction with suitable auxiliary acids and the latter are separated by fractional crystallization.
The invention relates to new racemic or optically active 1-aryloxy-2-hydroxy-3- (alkylamino) propane derivatives of the formula I,
EMI3.2
and their acid addition salts, the use of these new compounds as active ingredients in pharmaceuticals and processes for their preparation.
In this formula:
R1 represents a hydrogen or a halogen atom, a trifluoromethyl or a nitro group, a straight or branched alkyl group with 1 to 8 C atoms, a straight or branched alkoxy group with 1 to 4 C atoms, an alkoxyalkyl group with 2 to 8 C atoms Atoms, an alkenyl or alkynyl group with 2 to 5 carbon atoms, an alkenyloxy or alkynyloxy group with 3 to 6 carbon atoms a possibly
bridged and / or unsaturated cycloalkyl or cycloalkoxy group with 3 to 12 C atoms, a radical with the partial formula (CH2) XA 'where x is zero or an integer from 1 to 3 and A' is a cyano, amino, carboxamido or hydroxyl group, a radical with the partial formula -COOR6, where R6 is hydrogen or an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a lower aliphatic, araliphatic or aromatic acyl, acyloxy or acylamino radical, a radical with the partial formula -NH- CO-NR7R6 or -O-CO-NR7Rs, where R7 and Ra are hydrogen, alkyl or together with the N atom is a heterocycle such as a pyrrolidino, piperidino or morpholino radical, or a monocyclic, optionally
with halogen, alkyl, a nitro, cyano and / or carboxyl group one or more substituted aryl, aryloxy or aralkoxy, preferably a phenyl, phenoxy or benzyloxy radical, or a radical with the partial formula NH-R9 or N- (alkyl ) -Rg, where R9 is lower alkyl groups or acyl groups such as the groups CH3SO2-, (CH3) 2N-SO2 or alkyl -O-CO-, or the groups -CONH-alkyl, -CONH -NH2, -CH2SO2CH3 and -CO- NH-OH, R2 a hydrogen or a halogen atom, a straight or branched alkyl or alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, an aralkoxy group with 7 to 14 carbon atoms, preferably the benzyloxy radical, an alkenyl group with 2 to 4 carbon atoms Atoms, a cyano, nitro,
Hydroxy or amino group or together with R3 the divalent groups: 3,4 (-O-CH2-O-), O- (CH2) 2-O-, -CH = CH-CH = CH-, -OCH2-CONH- , - (CH2) 2-CONH-, -CH = CH-NH-, -O-CO-NH-, -CH2 CH = CH-CH2-, -O-CH = CH-, -O- (CH2) 3 -, -S (CH2) 3- or -CO (CH2) 2-, preferably with binding of the two free valences in the ortho position to one another,
R3 is a hydrogen or a halogen atom, a straight or branched alkyl or alkoxy group with 1 to 4 C atoms, an aralkoxy group with 7 to 14 C atoms, preferably the benzyloxy group or an OH group;
R4 represents a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 5 C atoms or an optionally substituted aralkyl group with 7 to 14 C atoms;
; Rs the heterocyclic groups
EMI3.3
wherein Rlo and R11 for a hydrogen or halogen atom, a straight or branched alkyl or alkoxy group with
1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl or carboxamido group or for a divalent group with the partial formula -O- (CH2) y¯O¯ where y = 1 or 2, with binding of the two free valences in the ortho position to one another and B is a divalent radical of the sub-formula
EMI3.4
where R12 = hydrogen, lower alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or optionally substituted aryl, or -OCH2-, with binding of the oxygen to the fused-on phenyl ring, and - (CH2) 2-.
Alkylene means a straight or branched alkylene group with 1 to 12 C atoms,
A is preferably hydrogen or an acyl radical, in particular the special acyl radicals also listed for R1.
If R1, R2 or R3 denotes an alkyl or alkoxy group, the methyl or methoxy, the ethyl or ethoxy groups or the isopropyl or isopropoxy group are suitable for this purpose, suitable values for R in the meaning of alkenyl or alkynyl groups or
Alkenyloxy or alkynyloxy groups are the vinyl, allyl, ethynyl, allyloxy or propargyloxy groups. Cycloalkyl or cycloalkoxy groups suitable for R1 are examples
as the cyclopropyl, cyclopentyl, cyclopentyloxy or the adamantyl group. Suitable examples of R1, R2 or R3 in the meaning halogen are fluorine, chlorine or bromine, and also iodine.
If R1 is an acyl group, this includes, for example, the acetyl, propionyl, butyryl or isobutyryl radical, a phenacetyl, benzoyl or naphthoyl radical optionally substituted on the phenyl with halogen, lower alkyl, nitro, cyano and / or carboxyl groups Question.
The same groups can also be considered for the esterification of the 2-hydroxyl group in the propane side chain, i.e. for a.
If R1 represents an acyloxy or acylamino radical, the acyl radical can also be embodied therein by the acyl radicals listed individually in the preceding paragraph. If R3 together with R2 represents the group -OCH2-O-, it is preferably the 3,4-OCH2-O group.
A suitable value for the alkylene group bonded to Rs is, for example, ethylene, trimethylene, tetramethylene, hexamethylene, dodecamethylene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1, 1-dimethylethylene, 1,1-dimethyl - propylene, 1,1-dimethylbutylene or 1,1,4,4-tetramethylbutylene radical.
The 1-aryloxy-2-hydroxy-3- (alkylamino) propane derivatives according to the invention have at least one asymmetric carbon atom, namely that in the -CHOH group of the propane chain. They can therefore occur in racemic or optically active form. The racemate can be separated into the optically active isomers in a manner known per se by means of customary optically active auxiliary acids such as dibenzoyl or di-p-tolyl-D-tartaric acid, D-3-bromo-camphorsulfonic acid or (-) - 2,3,4. 5-Di-O isopropylidene-2-keto-L-gulonic acid take place, for example after the first crystallization, a solubilizing agent (e.g. allylamine in petroleum ether) can also be added. Optically active compounds can also be obtained by using already optically active starting material.
It is further pointed out that the pharmacological effect (preferably the adrenergic blocking activity) is usually stronger in the optically active form which has the absolute S configuration.
A suitable acid addition salt of the compound according to the invention is, for example, a salt which can be obtained by reaction with an inorganic acid, such as e.g. a hydrochloride, hydrobromide, phosphate or sulfate; or a salt that can be obtained by reaction with an organic acid, e.g. a methanesulfonate, maleinate, acetate, oxalate, lactate, tartrate, 8-chlorothheophyllinate, salicylate, citrate, ss-naphthoate, adipate, 1,1-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate) or a salt that differs from one acid synthetic resin derives such as
from a sulfonated polystyrene resin.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerated acid addition salts have shown a combination of a- and ss-adrenolytic properties in animal experiments. They are therefore suitable for use in various therapeutic areas. For example, they can be used in human medicine for the treatment or prophylaxis of diseases of the coronary arteries and for the treatment of cardiac arrhythmias, in particular of tachycardia. The effect is stronger than the known commercial products (e.g. propranolol or toliprolol). The possibility of treating hypertensive clinical pictures is also extremely important from a therapeutic point of view. Compared to known a-blockers such as phentolamine has the advantage of a significantly lower or missing tachycardia.
A third area of application is the use as antidepressants, i.e. the possibility of treating diseases of the depressive type.
An extremely valuable substance that acts both as a- and as ss-adrenolytically active is 1- (a-naphthoxy) -3- [(1, 1-dimethyl-3- (benzimidazolinone-1- -yl) -propylamino] - propanol- (2) in the form of an acid addition salt, for example as hydrochloride.This substance shows in tests on genetically hypertensive rats with a single ip and oral and repeated oral administration a drop in blood pressure and bradycardia lasting over 24 hours (doses of 10 and 30 mg / kg) Anesthetized rabbits and cats show reduced blood pressure and bradycardia after intravenous doses of 3 mg / kg The a-adrenolytic effect is ten orders of magnitude weaker than that of phentolamine (isolated rat seminal vesicle).
The ss-adrenolytic effect is 3 to 4 times greater than that of propranolol.
A ss-adrenolytically extremely effective substance (approx. 10-12 times as strong as propranolol) with a clear bradycardic effect p.o. is also l- (2-bromophenoxy) -3 [3- (benzimidazolinon-1-yl) propylamino] propanol- (2) in the form of its acid addition salts, e.g. as hydrochloride (the test was carried out on guinea pigs under urethane anesthesia).
Further substances with striking pharmacological findings in the areas indicated above are listed below: a) Substances with outstanding ss-adrenolysis 1- [3,3-dimethyl-3- (3-o-chlorophenoxy-2-hydroxypropylamino) propyl] -3-phenylimidazolidinone- (2) 1- (2-chlorophenoxy). 3- [1,1-dimethyl-3- (benzimidazolinone-1- -yl) -propylamino-propanol- (2) 1- (2-methylphenoxy) -3- [1,1-dimethyl-3- (3-phenylimidazo - lidin-2-one 1-yl) -propylamino] -propanol- (2) 1 - (2-allylphenoxy) -3 - [3- (benzimidazolinone-1-yl) -propyl-aminol -propanol- (2) 1 - (3-methylphenoxy) -3- [3- (benzimidazolinon-1-yl) propylamino] propanol- (2) 1- (3-methoxyphenoxy) -3- [1,1-dimethyl-3- ( 3-phenylimidazolidin-2-one-1-yl) propylamino]
-propanol (2) 1- (2-propargyloxyphenoxy) -3- [1,1 -dimethyl-3- (3-phenylimidazolidin-2-one-1-yl) -propylamino] -propanol- (2) 1- (2nd -Acetyl-4-butyrylaminophenoxy) -3 - [3- (benzimidazolinone- - 1-yl) - 1,1 -dimethyl-propylamino] -propanol- (2) 1 - (2-chloro-5-methylphenoxy) -3 - [3- (benzimidazolinon-l-yl) -l, l-dimethyl-propylamino] -propanol- (2) b) Substances with excellent blood pressure reduction and / or bradycardia 1 - (2-chlorophenoxy) -3- [3- (benzimidazolinone -1-yl) -1,
l-dime thylpropylamino] -propanol- (2) 1- [1,1 dimethyl-3- (3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-one-4-yl) -propylamino] -propanol- (2) 1 - (3-methylphenoxy) -3-, 1-dimethyl-3- (3-phenylimide azolidin-2-one-1-yl) propylamino] propanol- (2) 1- (3-methylphenoxy) - 3- [3- (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one, -1-yl) -1,1-dimethyl-propylamino] propanol- (2) 1- (2-n-propylphenoxy) -3 - [1,1 -dimethyl-3- (3-phenylimide-azolidin-2on-l -yl) -propylamino] -propanol- (2) 1 - (4-methoxyphenoxy) -3- [1,
-dimethyl-3 - (3-phenylimidazolidin-2-one-1-yl) propylamino] propanol (2) 1 - (2-allylphenoxy) -3- [l-dimethyl-2- (3-phenylimidazolidine -2-one-1 -yl) -ethylamino] -propanol- (2) 1- (3-trifluoromethylphenoxy) -3- [1,1-dimethyl-2- (3-phenyl-imidazolidin-2-one-1 - yl) -ethylaminoj -propanol- (2) 1 - (3-indanyloxy) -3- [1,1-dimethyl-3- (3-phenylimidazolidin- -2-one-1-yl) -propylamino] -propanol- ( 2) 1- (3,5-dimethylphenoxy) -3- [1,1-dimethyl-3- (3-phenylimidazolidin-2-one-1-yl) -propylamino] -propanol- (2) 1 - ( 2-propargyloxyphenoxy) -3- [1,1-dimethyl-3- (3-phenylimidazolidin-2-one-1-yl) propylamino] propanol- (2) 1- (3-methoxyphenoxy) -3- [ 1,
1-dimethyl-3- (3-phenylimidazolidin-2-one-yl) propylamino] propanol- (2) 1- (3,5-dimethylphenoxy) -3- [2- (3-phenylimidazolidin-2 -on -1-yl) -ethylaminoj-propanol- (2) 1- (3-methylphenoxy) -3- [2- (3-phenylimidazolidin-2-one-1-yl) - -ethylaminoj-propanol- (2) 1 - (3,5-Dimethylphenoxy) -3- [3- (3-phenylimidazolidin-2-one - 1-yl) propylamino] propanol- (2) 1- (2,6-dimethylphenoxy) -3- [1 , 1-dimethyl-3-benzimide-azolinone-l-yl) -propylamino] -propanol- (2) 1- (3,5-dimethylphenoxy) -3- [1,
1-dimethyl-3- (benzimidazolinon-l-yl) propylamino] propanol- (2) 1- (2 bromophenoxy) -3- [1-methyl-2- (benzimidazolinon-1-yl) ethylamino] propanol - (2) 1 - (3-methylphenoxy) -3- [1 -methyl-2- (benzimidazolinone-1-yl) - ethylamino] propanol- (2) 1- (2,4-dichlorophenoxy) -3- [ 1-methyl-2- (benzimidazolinone-1- -yl) -ethylamino] -propanol- (2) 1 - (4-chlorrophenoxy) -3- [1,1-dimethyl-3- (1,2,3,4 -tetrahydro-quinolin-2on-l-yl) -propylamino] -propanol- (2).
A substance with antidepressant properties is e.g.
the 1 - (2,6-dichlorophenoxy) -3- [3- (benzimidazolinon-1-yl) - -propylaminoj -propanol- (2).
The individual dose of the substances according to the invention is preferably 1 to 500 mg, particularly preferably 2 to 200 mg (oral) or 1 to 20 mg (parenteral).
The active compounds according to the invention can be brought into the usual pharmaceutical use forms, such as tablets, dragees, solutions, emulsions, powders, capsules or depot forms, it being possible to use the customary pharmaceutical auxiliaries and the customary production methods for their preparation. Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredients with known auxiliaries, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving them a depot effect, such as carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
The tablets can also consist of several layers. Correspondingly, coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. The core can also consist of several layers to achieve a depot effect or to avoid incompatibilities. Likewise, the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, it being possible to use the auxiliaries mentioned above for the tablets.
Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract are obtained.
They can also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
Injection solutions are made in the usual way, e.g. with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as complexones, produced and filled into injection bottles or ampoules.
The capsules containing active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules,
Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing the active substances or combinations of active substances intended for this purpose with conventional carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
The compounds according to the invention are also suitable for combination with other pharmacodynamically active substances, e.g. Coronary dilators such as dipyridamole, sympathicomimetics such as isoprenaline or orciprenaline, cardiac glycosides or tranquilizers such as chlordiazepoxide, diazepam or oxazepam, vasodilators such as glyceryl trinitrate or isosorbide dinitrate, diuretics such as e.g. Chlorothiazide, hypotensive drugs such as clonidine, reserpine or guanethidine, antiparkinson drugs such as benzhexol, a-blockers such as phentolamine.
The l-aryloxy-2-hydroxy-3- (alkylamino) propane derivatives according to the invention can be prepared by all chemical processes which are known for the production of known analogue l-aryloxy-2-hydroxy-3-subst. aminopropanes have already been used.
So the synthesis of the new compounds can be done by linking the following 4 radicals together:
1. An aryloxy radical of the formula
EMI5.1
wherein R1, R2 and R3 have the meanings given above,
2. an optionally esterified 2-hydroxypropylene side chain of the formula
EMI5.2
3. an imino residue of the formula
EMI5.3
where R4 has the meanings given above
4. a heterocyclic group of the formula -alkylene-R5, in which alkylene and R5 have the meanings given above.
In principle, the various intermediate stages can be carried out in any order.
In detail, this is reflected in the following specific procedures.
a) implementation of a compound of formula II
EMI6.1
wherein R, to Ra have the meanings given above and Z the group
EMI6.2
(Hal = halogen, A as above) means with an amine of the formula III HNR4-alkylene-R5 (III), in which R4, R5 and alkylene have the meanings given above.
Compounds of the formula II can be obtained from phenols of the formula IV
EMI6.3
wherein R1 to R3 have the meanings indicated above, that is to say a building block in accordance with a) of the above reaction scheme, with epichlorohydrin
EMI6.4
that is, a building block according to b) of the above reaction scheme.
Such a traceability to the general four-stage reaction scheme is also possible in all the production processes described below; however, this is no longer shown in detail.
Other specific production methods are: b) Reductive amination of compounds of the formula V
EMI6.5
wherein M is hydrogen or methyl and R5 has the meaning given above, with primary amines of the formula VI which may have been esterified on the 2-OH group of the propane side chain
EMI6.6
wherein R1 to R3 and A have the meaning given above.
Common hydrogenation agents such as e.g. LiAIH4, SDMA or catalytic hydrogenation applied.
The synthesis can also be carried out from the Schiff bases of the formula VII which occur as an intermediate stage
EMI6.7
where R1 to R3, M and R5 have the meaning given above. The process is less suitable for the preparation of those compounds of formula I in which the substituents R1, R2 and / or R3 are sensitive to reducing agents, e.g. contain an unsaturated C = C bond, -C = N or C = O bond.
c) reaction of phenols of formula IV above with azetidinols of formula VIII
EMI6.8
where A, alkylene and Rs have the meaning given above.
d) condensation of an amine of formula IX
EMI6.9
in which R1 to R4 and A have the meanings given above, with a compound of the formula X X - alkylene - R5 (X), in which X denotes an easily removable anionic ester group, preferably a halogen atom, a mesyl or isosyl radical.
e) Hydrolytic oxazolidine cleavage of compounds of formula XI
EMI6.10
wherein R1 to R3, alkylene and R2 have the meaning given above and Q can assume the values -CH2- or -CO-. This process only leads to those compounds of the formula I in which R4 and A are hydrogen.
f) there is another manufacturing possibility e.g. in a deprotection from a compound of formula XII
EMI7.1
in which Sch is a protective group, for example one of the acyl radicals also listed for R1, a benzyl group or an acetal group, leads to those compounds of the general formula I in which A is a hydrogen.
The protective group can be split off hydrolytically (e.g.
in an aqueous-alkaline or acidic medium) or hydrogenolytically (e.g. using catalytically excited hydrogen). In the latter case, the production of compounds with reduction-sensitive groups is not possible.
Further possibilities for the production of substances according to the invention consist in converting one or more of the substituents R1, R2, R3 or R4, Rlo or R11 into other substituents according to the invention. The following methods make this clear: g) Catalytic hydrogenation of compounds of the formula I in which R4 represents an arylmethyl radical to those compounds in which R4 represents a hydrogen atom.
The method is also suitable only for the preparation of those substances of the general formula I in which R1, R2 and / or R3 are not changed by catalytically excited hydrogen.
h) Catalytic hydrogenation or ether cleavage of compounds of the formula I in which at least one of the radicals R 1 to R 3 is a benzyloxy group, to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals R1 to R3 is the OH group e.g. by means of hydrohalic acid or boron trihalide. If catalytic hydrogenation is used, only substances of formula I which are insensitive to reduction, i.e.
Substances can be produced in which the residues R1, R2, R3 and / or R2 are not changed by catalytically excited hydrogen.
i) aminolysis of compounds of the formula I in which R1 denotes the radical -COO-alkyl, to those compounds of the general formula in which R1 radicals with the partial formula -CONH2, -CONH-alkyl, CON (alkyl) 2, -CO - NHNH2 or -CONHOH means.
k) Subsequent halogenation of compounds of the formula I in which at least one of the radicals R 1, R 2 or R 3, R 10 or R 11 is hydrogen, e.g. with hydrohalic acid in the presence of hydrogen peroxide. By using only one equivalent of H Hal / H1O2, the halogen substitution can be restricted to an aryl radical.
1) Alkylation of compounds of the formula I in which R4 is hydrogen to those compounds of the formula I in which R4 is an alkyl group using customary alkylating agents such as alkyl halides, mesylates or tosylates or (if a methyl group is introduced) using formaldehyde / formic acid.
m) Conversion of compounds of the formula I in which R1 is a primary amino group into those compounds of the formula I in which Rl is a halogen atom or a cyano group by means of the Sandmeyer reaction (diazotization and treatment with a copper I-halide or -cyanide).
n) Reduction of compounds of the formula I in which R1 is a radical which can be converted by reduction into one of the groups mentioned for R1, such as a NO2 or COO alkyl group, into those compounds of the formula I in which R1 is a group which can be prepared by reduction such as represents an NH2 or a -CH2OH group. The process is also only suitable for the preparation of compounds of the formula I which are insensitive to reduction, i.e. only substances of the formula I in which the substituents R2 and / or R3 represent groups which are insensitive to reduction can be used as starting material.
o) ether cleavage of compounds of the formula I in which at least one of the radicals R1, R2 or R3 denotes a lower alkoxy (preferably methoxy) group, to such compounds in the formula I in which at least one of the radicals R1, R2 or R3 means an OH group, by means of concentrated hydrohalic acid.
The compounds of the formulas II and V to VII, IX and XI and XII used as intermediates are already known. If they are not yet known, they can be built up from the compounds of the formula III and IV by processes known per se. While the majority of phenols of the formula IV are likewise already known or are easily accessible by known methods, intermediates of the formulas III, VIII and X have not hitherto been described in the literature. The ways of their manufacture will therefore be explained in more detail below; especially because they are the starting materials for the most economically interesting processes a, c and d for the production of the end products according to the invention.
Compounds of the formula III can be prepared a1) by reduction of nitro compounds of the formula XIII O2N-alkylene-R5 (XIII), in which alkylene and R5 have the meanings given above. This process leads to those compounds of the formula III in which R4 is represented by hydrogen b1) by splitting off one or two protective groups from compounds of the formula XIV
EMI7.2
where search, a protective group, for example an acyl radical, a radical with the partial formula -COO-D (D = alkyl, arylmethyl, aryl) or an arylmethyl radical and Sch2 may have the meaning of search,
but additionally also hydrogen or together with Such, the group = CH-D (where D has the abovementioned meanings) or the residue of a dicarboxylic acid (e.g. the succinyl or phthalyl residue).
If desired, an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms or an aralkyl radical having 7 to 14 carbon atoms is introduced into the amino group of the compounds obtained according to al) or b1) using customary methods.
Such starting materials of formula X, those of formula XV
EMI7.3
correspond, in which alkylene, R10, R11 and X have the meaning given above, can by reaction of oxazolidinone of the formula XVI
EMI8.1
wherein X and alkylene are as defined above, with isocyanates of the formula XVII
EMI8.2
wherein Rlo and R11 have the same meaning as above, are prepared.
Compounds of the formula VIII (A = hydrogen) can be prepared, for example, by reacting amino compounds of the formula III
EMI8.3
in which R4 and R5 have the meanings given above, reacted with epichlorohydrin.
Such starting materials of formula X, those of formula XVIII
EMI8.4
correspond in which X, alkylene, B, Rlo and R11 have the meanings given above, can from compounds of formula XIX
EMI8.5
wherein alkylene, B, Rlo and R11 have the meanings given above (prepared by ring closure of compounds of formula XX
EMI8.6
wherein alkylene, Rlo and R11 have the meanings given above in the usual way), can be obtained by treating them with conventional halogenating agents (e.g. SOCl2 or POCl3).
It is also possible to introduce the side chain X-alkylene in compounds of the formula XXI
EMI8.7
by means of dihaloalkylenes of the formula XXII X2-alkylene-X1 (XXII) in which alkylene has the meaning given above and X1 and X2 are halogen atoms, where X2 has a higher atomic weight than X1, for example by means of α-bromine # - chloroalkylenes.
The following examples illustrate the invention:
example 1
1 - (α-Naphthoxy) -3- [1,1-dimethyl-3- (benzimidazolinon-1-yl) - -propylamino) -propanol- (2) -hydrochloride monohydrate according to method a
3 g of 1- [3-amino 3,3- (dimethyl) propyl] benzimidazolinone are mixed with 3.3 g of 1- [naphthyl- (1) -oxypropylene- (2,3) -oxide in 12 ml 98 % alcohol boiled under reflux for 3 hours.
After the alcohol has been distilled off, the residue is taken up in a little methanol, acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After the ethyl acetate has been distilled off, the hydrochloride crystallizes out as a monohydrate after the addition of ether and a little water. The yield is 60% of theory, the melting point after recrystallization from alcohol is 1610C.
According to the procedure of Example 1, the following substances of the formula Ia were also synthesized by reacting the corresponding epoxide of the formula II with the corresponding aminoalkyl compound of the formula III in 98% ethanol at reflux temperature
EMI8.8
(Ditto means: the same residue as for the substance preceding in the table).
EMI9.1
<tb>
Ri <SEP> R2 <SEP> R8 <SEP> alkylene <SEP> B <SEP> Fp <SEP> (in <SEP> OC)
<tb> <SEP> I
<tb> H <SEP> 2,3-CH = CH-CH = CH- <SEP> (CH3) 2C-CH2- <SEP> -NH- <SEP> 217
<tb> <SEP> (hydrochloride)
<tb> 2-cl <SEP> H <SEP> H <SEP> ditto <SEP> ditto <SEP> 214
<tb> <SEP> (hydrochloride)
<tb> 2-cl <SEP> H <SEP> H <SEP> - (CH2) 2- <SEP> ditto <SEP> 169
<tb> <SEP> (maleinate)
<tb> <SEP> I
<tb> 2-cl <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3) 2C (CH2) 2- <SEP> -OCH2- <SEP> 153
<tb> <SEP> (p-aminobenzoate)
<tb> 2-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> ditto <SEP> -NH- <SEP> 166
<tb> <SEP> (maleinate)
<tb> H <SEP> 2,3-CH = CH-CH = CH- <SEP> ditto <SEP> -OCH2- <SEP> 125
<tb> <SEP> (hydrochloride monohydrate)
<tb> H <SEP> ditto <SEP> ditto <SEP> - (CH2) 2- <SEP> 95
<tb> <SEP> (hydrochloride monohydrate)
<tb> 3-CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> ditto <SEP> -NH- <SEP> 164
<tb> <SEP> (hydrochloride monohydrate)
<tb> 3-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> ditto <SEP> -OOH2- <SEP>
104
<tb> <SEP> (hydrochloride monohydrate)
<tb> 3-CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> ditto <SEP> - (CH2) 2- <SEP> 107
<tb> <SEP> (formate)
<tb> 2-cl <SEP> H <SEP> H <SEP> ditto <SEP> ditto <SEP> 85
<tb> <SEP> (formate)
<tb> 2-allyloxy <SEP> H <SEP> H <SEP> ditto <SEP> -NH- <SEP> 154
<tb> <SEP> maleinate)
<tb> 2-allyloxy <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH2) 2C (CH2- <SEP> -OCH2- <SEP> 183
<tb> <SEP> (sulfate)
<tb> ditto <SEP> H <SEP> H <SEP> ditto <SEP> - (H2) 2- <SEP> 108
<tb> <SEP> (p-aminobenzoate)
<tb> <SEP> I
<tb> H <SEP> 2,3-CH = CH-CH = CH- <SEP> (CH3) 2C (CH2) 3- <SEP> -NH- <SEP> 134
<tb> <SEP> (succinate)
<tb> <SEP> I
<tb> 2-allyl <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH2C (CH2) 2- <SEP> ditto <SEP> 162
<tb> <SEP> (maleinate)
<tb> <SEP> I
<tb> ditto <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3) 2C (CH2) 2- <SEP> -OCH2- <SEP> 181
<tb> <SEP> (p-aminobenzoate)
<tb> 2-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3) 2C (CH2) 2- <SEP> -NH- <SEP> 187
<tb> <SEP>
(Maleinate)
<tb> 2-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3) 2C (CH2) 3- <SEP> ditto <SEP> 134
<tb> <SEP> (p-aminobenzoate)
<tb> 2-CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH>) 2C (CH2) 2- <SEP> -OCH2- <SEP> 157
<tb> <SEP> (p-aminobenzoate)
<tb> 2-CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3) 2C (CH2) 2- <SEP> - (CH2) 2- <SEP> 143
<tb> <SEP> (p-aminobenzoate)
<tb> R1 R2 R3 alkylene B Fp (in C) 2-n-propyl HH ditto -NH- 165 (maleate) 2-n-propoxy HH ditto -OCH2- 186 (sulfate) 4-OCH3 HH ditto -NH- 193 (Maleinate) ditto HH ditto -OCH2- 159 (p-aminobenzoate) 2-CN HH ditto -NH- 167 (maleinate)
By reacting the corresponding epoxide of formula II with the corresponding (optionally substituted) aminoalkyl-N-phenylimidazolidinone (2) of formula III in 98% ethanol at the reflux temperature after the <RTI
ID = 10.5> Method of Example 1 the following substances of the formula Ib were also obtained.
EMI10.1
EMI10.2
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> alkylene <SEP> Rlo <SEP> Ru <SEP> Fp <SEP> C
<tb> 2-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3) 3C- (CH2) 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 185 <SEP> (hydrochloride)
<tb> H <SEP> 2,3-CH <SEP> = <SEP> CH-CH <SEP> = CH- <SEP> ditto <SEP> H <SEP> H <SEP> 228 <SEP> (hydrochloride)
<tb> 3-CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> ditto <SEP> H <SEP> H <SEP> 150 <SEP> (hydrochloride)
<tb> 2-allyloxy <SEP> H <SEP> H <SEP> ditto <SEP> H <SEP> H <SEP> 222 <SEP> (sulfate)
<tb> 2-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> ditto <SEP> 2-OCH3 <SEP> 4-OCH3 <SEP> 183 <SEP> (sulfate)
<tb> 2-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> - (CH2) 3- <SEP> H <SEP> H <SEP> 78 <SEP> (base),
<tb> <SEP> 152 <SEP> (hydrochloride)
<tb> 2-allyl <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3) 2C (CH2) 2- <SEP> H <SEP> H <SEP> 118 <SEP> (formate)
<tb> 2-CH3
<SEP> H <SEP> H <SEP> ditto <SEP> H <SEP> H <SEP> 181 <SEP> (hydrochloride)
<tb> 2-cl <SEP> H <SEP> H <SEP> ditto <SEP> H <SEP> 3-CF3 <SEP> 133 <SEP> (formate)
<tb> 2-n-propyl <SEP> H <SEP> H <SEP> ditto <SEP> H <SEP> H <SEP> 110 <SEP> (formate)
<tb> 2-n-propoxy <SEP> H <SEP> H <SEP> ditto <SEP> H <SEP> H <SEP> 226 <SEP> (sulfate)
<tb> 2-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> ditto <SEP> H <SEP> H <SEP> 186 <SEP> (hydrochloride)
<tb>
Example 2
1- (o-tolyloxy) -3- [1-methyl-2- (benzimidazolinon-1-yl) - ethylamino] propano1- (2) by method b
A solution of 5.8 g of 3-acetonylbenzimidazolinone and 5.06 g of 1- (2-methylphenoxy) -3-aminopropanol- (2) in 120 ml of methanol is added after the addition of 750 ml of platinum oxide until 1 equivalent of hydrogen is taken up hydrated. The compound identified in the title has an mp of 16,000.
Example 3
I- (2,4-dichlorophenoxyl-3- [l, l-dimethyl-2 azolidin-2-one-1-yl) ethylamino] propanol- (2). HCI according to procedure a
4.25 g (0.015 mol) 1, I-dimethyl-2- (3phenylimidazolidin- -2-one-1-yl) ethylamine are dissolved in 30 ml ethanol and with a solution of 3.3 g (0.015 mol) 1 - (2,5-dichlorophenoxy) -2,3-epoxypropane combined. After boiling under reflux for one hour, the solvent was distilled off in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel. After concentration of the uniform fractions, an oily residue remained, which was dissolved in ethyl acetate, washed twice with water and dried over MgSO4. After distilling off the ethyl acetate, 3.2 g of base were obtained.
This was dissolved in ether, the solution was filtered and crystallized in the cold. The colorless crystals were suction filtered and dried. Yield: 1.7 g, mp: 106-109 C.
After working up, an additional 1.9 g of pure substance were obtained from the other fractions.
According to the method of Example 3, the following were obtained by reacting the corresponding phenoxy 2,3-epoxypropane of the formula II with 1,1-dimethyl-2- (3-phenylimidazolidin-2-one-1-yl-ethylamine in ethanol at reflux temperature Compounds of formula Ic prepared
EMI11.1
Ri R2 Fp.
(C (Base) 2-CN H 117-118 2-Br H 106-109 3-CH2 H 112-115 2-CH2-CH = CH2 H 85-87 2-Cl 6-C1 98-100 2-C1 5 -CH3 Ö1 2-Cl H 96-101 2-O-CH2-CH = CH2 H 134-136 (oxalate) 2-CH3 6-CH3 73-76 3-OCH2 H 184-186 (oxalate) 4-COC2H2 H 138 -139 3-CH2 5-CH3 177-180 (oxalate)
Example 4
1-62-propargyloxyphenoxy) -3- [1, 1-d imethyl-3- (3-phenyl-imidazolide in-2-one-1-yl) -propylamino] -pro panol- (2J-oxalate according to method a
4.8 g (0.017 mol) of 1,1-dimethyl-3 (3-phenylimidazolidin -2-one-1-yl) propylamine hydrochloride are dissolved in 20 ml of methanol,
8.5 g (0.017 mol) of 2N NaOH were added and combined with a solution of 3.46 g (0.017 mol) of 1- (2-propargyloxyphenoxy) -2,3-epoxypropane in 20 ml of methanol. The mixture is heated to boiling under reflux for one hour, then the solvent is distilled off. The residue is taken up in ether, the solution washed with water, separated and dried over Na2SO4. After the ether has been distilled off, the residue is purified on a silica gel column. The combined uniform fractions are concentrated. The residue dissolved in ethyl acetate is washed with water and dried, then the ethyl acetate is distilled off. The remaining basic residue is dissolved in acetone and a solution of 3 g of oxalic acid in acetone is added. After adding ether, the oxalate crystallizes out colorless.
It is recrystallized again from a mixture of acetonitrile, ethanol and methanol with the addition of ether. The colorless crystals which separate (1.6 g) have a melting point of mp: 207-209 C. By concentrating the mother liquor, solid substance is again obtained, which melts at 205-207 C after recrystallization from methanol / ether.
Yield: 1.5 g. The thin layer chromatogram is uniform for both fractions.
According to the procedure of Example 4, the corresponding 1-phenoxy-2,3-epoxypropane of the general formula II and 1,1-dimethyl-3- (3-phenylimidazolidin-2-one-1-yl) propylamine. HC1 synthesized the following compounds of formula Ib in alkaline methanol:
EMI11.2
R1 R3 mp C (base) 2-NO2 H 84-86 2-C1 6-C1 84-86 2-Br H 104-107 2-C1 5-CH2 76-78 3-CH3 4-CH3 102-104
3,4- (CH2) 3-97-99 4-CO-C2H5 H 147-150 3-CH3 5-CH3 84-86 2-O-CH2-CCH H 207-208 (oxalate) 2-C1 4-C1 159-163 (hydrochloride) 4-OCH3 H 97-99 3-OCH2 H 83-85 3-CFS H 119-121
Example 5
1- (4-methoxyphenoxy) -3- [2- (3-phenylimidazolidin-2-one <RTI
ID = 11.25> -l-ylJ-ethylamino / -propanol- (2J still process d
A mixture of 2.8 g (0.0122 mol) of 1- (2-chloroethyl) -3 phenylimidazolidinone- (2), 2.4 g (0.0122 mol) of 1- (4-methoxyphenoxy) -3-amino- 2-propanol, 15 ml diglyme (= diethylene glycol dimethyl ether) and 1.3 g (0.0122 mol) soda are heated to 150-160 C with stirring for two hours. After the solvent has been distilled off, the residue is digested with ethyl acetate, washed with NaOH and H2O and left to stand overnight. The crystalline substance which separates out is recrystallized again from ethyl acetate. The colorless, crystalline compound melts at 108-110 C.
Yield: 500 mg.
By working up the mother liquor, a further 200 mg of pure substance of mp: 107-110 C are obtained. The thin layer chromatogram of the two fractions is uniform.
According to the method of Example 5-were still by reacting the corresponding l-phenoxy-3-aminopropanols (2) of the general formula IX with 1- (2-chloroethyl) -3-phenylimidazolidinone- (2) in alkaline diglyme solution the following compounds of formula Ie are prepared:
:
EMI12.1
R1 R2 R4 Fp, C (hydrochloride) 3-OCH2 H CH3 130-134 4-CN H CH3 102-104 4-Cl H CH2 137-140 3-CH3 5-CH2 H 199-201 3-CH3 HH 92-95 (Base)
Example 6
1- (2-Cyanophenoxy) -3- [3- (3-phenylimidazolidin-2-one-1-yl) - -propylamino] -propanol- (2J according to method a
0.875 g (0.005 mol) of 1- (2-cyanophenoxy) -2,3-epoxypropane and 1.3 g (0.005 mol) of 1- [3- (amino) propyl] -3-phenylimide-azolidinone- (2) dissolved in 10 ml of ethanol and heated to reflux for one hour after the addition of 0.75 ml of triethylamine. Then 2.5 ml of In NaOH are added. The solvent is distilled off in vacuo, the residue is mixed with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed, dried and concentrated.
The residue is dissolved in ethyl acetate and brought to crystallization by cooling. The colorless crystals melt at 105-108 C. Yield: 800 mg, thin layer chromatogram uniform.
According to the method of Example 6, by reaction of the corresponding epoxide of the formula II with the corresponding 1 - [(amino) alkylj 3-phenylimidazolidinone (2) lisate melts at 105-1080C. Yield: 800 mg, thin layer chromatogram uniform.
EMI12.2
R1 R2 Fp, C (base) 2-C1 5-CH3 112-114 2-Cl 4-Cl 119-121 2-C1 6-Cl 93-95 2-Br H 107-110 2-CH2-CH = OH2 H 114-116 3-OCH2 H 86-88 R1 R2 Fp, C (base) 4-CO-CH3 H 129-1311 2.3 - (- CH = CH-) 2 84-87 2-CH3 6-CH2 102- 104 3-CH3 H 94-97 2-O-CH2-CH = CH2 H 108-110 3-CH3 4-CH3 78-79 3,4- (CH2) 2 101-103 4-Cl H 128-131 3- CF2 H 105-107 2OOCH3 H 85-88 3-OH2 5-CH2 103-104 2-NO2 H 102-104
Example 7
1- (2-cyanophenoxy) -3- [1,1-dimethyl-4- (benzimidazolinon--1-yl) butylamino] propanol- (2) by method a
1.75 g (0.01
Mol) 1- (2-cyanophenoxy) -2,3-epoxypropane and 2.16 g (0.008 mol) 1- [4,4-dimethyl-4- (amino) -butyl] - -benzimidazolinone- (2) are in 80 ml of ethanol dissolved, 8 ml of 1N NaOH added and heated to boiling with stirring for one hour. Then the ethanol is distilled off, the residue is stirred with water and extracted with ethyl acetate.
After the organic phase has dried, the ethyl acetate is distilled off. The remaining basic residue is purified on a silica gel column, whereby 2.5 g of pure substance are obtained. The thin layer chromatogram is uniform. The oily substance crystallizes neither as a base nor as a salt.
In the same way, the substance was 1- (2-bromophenoxy) -3. [1,1-dimethyl-4 (benzimidazolinon-1-yl) butylamino] - -propanol- (2) from 1- (2-bromophenoxy) -2,3-epoxypropane and 1- [4,4-dimethyl-4 - (Amino) -butyl] -benzimidazolinone- (2) in ethanol NaOH at reflux temperature.
Example 8
1- (3-methoxyphenoxy) -3- [1,1-dimethyl-3- (benzimidazolinone- -I-yl) -propylamino] propanol- (2) -maleinate according to process a
4 g (0.022 mol) of 1 - (3-methoxyphenoxy) -2,3-epoxypropane are dissolved in 50 ml of methanol and a solution of 4.4 g (0.02 mol) of 1- [3,3-dimethyl-3- (amino) propyl] benzimide azolinone added in 50 ml of methanol. After boiling under reflux for 1 hour, the solvent is distilled off and the residue is purified on a silica gel column. After the solvent mixture has been distilled off, the uniform fractions give 7 g of residue. This is dissolved in acetone and stirred into a solution of maleic acid in acetone. After adding ether, the maleinate crystallizes out. It is separated off and recrystallized again from methanol with the addition of ether.
Yield: 6 g, mp: 167 to
169 C. The thin-layer chromatogram is uniform.
In analogy to Example 8, the following compounds of the formula Ig were obtained by reacting the corresponding l-phenoxy-2,3-epoxypropane with 1- [3,3-dimethyl-3- (amino) propyl] benzimidazolinone- (2) in Methanol made at reflux:
EMI13.1
Ri R2 Fp, C (maleate) 2-C1 6-Cl 168-170 2-Br H 160-162 2-Cl 5-CH2 174-175 2-CH3 6-CH3 183-184 3-CF2 H 185-187 4 -CO-C2H5 H 195-197 4-NO2 H 213-215 3-CH3 5-cHs 136-139 (base) 2-0-CH2-0 # CH H 154-157 2-Cl 4-Cl 191-193
In analogy to Example 5, the following compounds of the formula Ig were saponified by saponifying the corresponding 4- (or
3-) Methoxy compound especially HBr made at 10000.
R1 R2 mp, C (maleate) 4-OH H 121-125 3-OH H 156-159
Example 9
1- (2-Fropargyloxyphenoxy) -3-f1, 1-dtmethyl-2- (benzimide-azolinone-l -yl) -ethylamino] -pro panol- (2) -hydrochloride according to method a
2.25 g (0.011 mol) of 1- (2-propargyloxyphenoxy) -2,3-epoxypropane are dissolved in 50 ml of methanol and a methanolic solution of 2 g (0.01 mol) of 1- [2,2-dimethyl-2 - (Amino) - ethyl] benzimidazolinone added. After boiling under reflux for one hour, the solvent is distilled off, the residue is dissolved in ethanol and ether is added. The hydrochloride separates out in colorless crystals. It is separated off and recrystallized again from methanol with the addition of ether. Yield: 2.3 g, mp: 203-205 C, the thin layer chromatogram is uniform.
In analogy to Example 9, the following compounds of the formula Ih were also obtained from the corresponding 1-phenoxy -2,3-epoxypropane of the formula II and 1- [2,2-dimethyl-2 - (amino) ethyl] benzimidazolinone- (2) in Made methanol at reflux.
R1 R2 Fp, C (hydrochloride) 2-CN H 195-197 2-Cl 6-Cl 242-244 2-Br H 201-203 2-CH2-CH = CH2 H 243-245 2-Cl 5-CH3 210- 212 4-OCH2 H 214-216 3-OCH3 H 191-194 2-O-CH2-CH = CH2 H 179-181 2-Cl 4-Cl 239-241
Analogously to Example 9, the compounds of the formula I listed in the table below were obtained from the corresponding 1-phenoxy-2,3-epoxypropane of the formula II and 1 - [2,2-dimethyl-2- (amino) ethyl] - benzimidazolinone- (2) prepared in methanol at reflux temperature:
: Ri R2 Fp, C (base) 2-C1 6-Cl 132-136 2-CN H 90-94 2-Br H 128-130 2-O-CH2-CH = CH2 H 78-81 3-CH3 H 104 -105 3-CF2 H 139-140 2OOCH3 4NHCOC3H7 166-169 4-OCH3 H 117-120 4-OCOC2H5 H 143-146 2.3 - (- CH = CH-) 150-154 3-OCH3 H viscous 201 4- Cl 140-143 2-O-CH2-C # CH H 101-103
Example 10
1- (m-tolyloxy) -3- [3- (benzimidazolinon-1-yl) propylamino] - -propanol- (2) according to method a
3.28 g (0.02 mol) of 1- (m-tolyloxy) -2,3-epoxypropane and 3.8 g (0.02 mol) of 3- (benzimidazolinon-1-yl) propylamine- (1) dissolved in 100 ml of ethanol and heated to boiling under reflux for 40 minutes. After the solvent has been distilled off, the residue is fractionated on a silica gel column.
After the solvent mixture has been distilled off, the uniform fractions result in a residue which is recrystallized from ethyl acetate with the addition of petroleum ether.
After isolation and drying, 2.8 g of base are obtained. Mp: 133-135 C. Thin layer chromatogram is uniform.
Analogously to Example 10, the compounds of the formula Ik listed in the table below were also obtained from the corresponding 1-phenoxy-2,3-epoxypropane of the formula II and 3- (benzimidazolinon-1-yl) propylamine- (1) in ethanol made at reflux:
EMI14.1
Rt R2 Fp, C 2-CN H 158-159 (oxalate) 2-Br H 137-140 (hydrochloride) 2-Cl 5-CH3 178-180 (hydrochloride) 2-Cl H 140-143 (hydrochloride) 4-OCH3 H 131-132 (base) 2-O-CH2-CH = CH2 H 101-104 (base) 2-Cl 6C1 154-158 (base) 4-CO-CHa H 122-125 (base) 2-CH2-CH = CH2 H 97-99 (base)
Example 11
1- (2-cyanophenoxy) -3- [1,1,4,4-tetramethyl-4- (benzimide-
azolinon-1-yl) butylamino] propanol (2) oxalate according to method a
2.61 g (0.01 mol) of 1- [4-amino-1,1,4,4- (tetramethyl) butyl] benzimidazolinone and 3.5 g (0.02 mol) of 1- (2 -Cyanophenoxy) -2,3-epoxypropane are dissolved in 100 ml of ethanol and heated to boiling under reflux for one hour.
After the ethanol has been distilled off, water is added to the remaining residue, NaOH is added, the mixture is shaken with ethyl acetate, the organic phase is washed with water and dried over sodium sulfate. The ethyl acetate is distilled off and the base is purified on a silica gel column. The combined uniform fractions are concentrated; the residue is dissolved in acetonitrile and a solution of 1.5 g of oxalic acid in acetonitrile is added. By adding ether, the oxalate crystallizes out colorless. It is recrystallized again from acetonitrile with the addition of ether.
Yield: 1.7 g; the substance melts at 107-109 C. The thin layer chromatogram is uniform.
According to the method of Example 11, the corresponding l-phenoxy-2,3-epoxypropane of the formula II and the 1- [4-amino 1,1,4,4- (tetramethyl) butyl] benzimide azolinone- ( 2) the following compounds of the formula II are prepared in reflux in ethanol:
EMI14.2
R1 R2 Fp,
C (Base) 2-Cl 4-C1 99-103
2-Cl 5OH3 100-103
2-O-CH2-CH = CH2 H 120-125
2-CH2-CH = CH2 H147-148
2-Cl 6-Cl 113-115 3-OCH3 H 128-1311 4-CO-CH3 H 131-133
2-Br H 100-102 2-CH3 6-CH3 118-122 4-CH3 H 135-137 2-OCH3 H 91-93 2-CH3 4-CH3 109-111 4-OCH3 H 108-111 2-O- CH2-C # CH H 109-110 3-CH3 H 118-119
2,3 - (- CH = CH-) 2 90-92
Example 12
1- (2,4-dichlorophenoxy) -3- [1,1-dimethyl-3- (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one-1-yl) propylamino] propanol- (2nd ) oxalate according to method a
4.6 g of 1- [3-amino-3,3- (dimethyl-propyl] -1,2,3,4-tetra-hydroquinolin-2-one and 6 g
1- (2,4-dichlorophenoxy) -2,3-epoxy propane are dissolved in 100 ml of ethanol and concentrated after refluxing for one hour. The residue is mixed with H2O, acidified with HCI and shaken out with ether. The aqueous phase is made alkaline with dilute NaOH and the precipitated base is taken up in ether. After washing with water, the solution is dried over Na2SO4, separated and concentrated. The residue is purified on a silica gel column. The uniform fractions are evaporated.
The basic residue is dissolved in acetonitrile, combined with a solution of oxalic acid in acetonitrile and ether is added, as a result of which the oxalate precipitates out in fine crystalline form. After recrystallization from ethanol / ether, 3.1 g of a colorless crystalline substance are obtained, the melting point of which is 144-145 ° C. lies. The thin layer chromatogram is uniform.
According to the method of Example 12, further compounds of the formula Im were obtained from the corresponding 1-phenoxy 2,3-epoxypropane of the formula II and 1- [3-amino -3,3 - (dimethyl) propyl] - 1,2, 3, 4-tetrahydroquinolinone- (2) in ethanol at reflux
EMI15.1
R1 R2 Fp,
C (Salt) 2-Cl 6-Cl viscous oil hydrochloride 2-Cl 5-CH3 151-153 oxalate 4-Cl H 116-117 (base) 2-CH2-CH = CH2 H 118-120 maleate 2-CN H 93 -97 Hydrochloride 2-OCH3 H 128-129 oxalate 4-OCH3 H 85-86 (base) 2-O-CH2-C # CH H 82-84 oxalate 2-CH3 6-CIH3 113-115 oxalate
Following the method of Example 12, the following compounds of formula In
EMI15.2
from the corresponding 1-phenoxy-2,3-epoxypropane of the formula II and from 1- [3- (amino) propyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinolinone- (2) or 1- [3 -Benzylamino-propyl] - 1,2,3, stetra-hydroquinolinone- (2) in ethanol at reflux:
:
R1 R2 R4 Fp, C (HCl salt)
2-Br H H 164-167
2-OCH3 H H 126-128 3-CH3 H H 125-126
4-OCH3 H H 116-117
2-CH3 H H 148-149 R1 R2 R4 Fp, C
2-OCH3 H -CH2-C6H5 oil
3-CH3, H -CH2-C6H5 oil 4-OCH3 H -CH2-C6H5 oil
3-OCH3 H -CH2-C6H5 oil
2-CH3 H -CH2-C6H5 oil
Example 13
1- (3-methoxyphenoxy) -3- [3- (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2- -on-1-yl) propylamino] propanol (2) hydrochloride according to method a
6.1 g of 1- (3-methoxyphenoxy) -3- [3- (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one-1-yl) -benzylpropylamino] -propanol- (2) are in 50 ml of methanol dissolved and hydrogenated at 60 C under 5atü over palladium-carbon.
After the hydrogen uptake has ended, the catalyst is filtered off with suction, the solvent is distilled off and the residue is purified on a silica gel column.
After the solvent mixture has been distilled off, the uniform fractions result in a residue which is dissolved in alcoholic HC1. After adding ether, the hydrochloride crystallizes out colorless. It is recrystallized again from methanol with the addition of ether.
Yield: 2.7 g. Melting point: 122-1230C.
The thin layer chromatogram is uniform.
Example 14
EMI 15.3
by method e From 0.5 g (0.00105 mol)
EMI 15.4
20 ml of C2H5OH
5 ml H2O
A solution is prepared for 1.5 g of KOH.
This solution is refluxed for 1 hour, concentrated. The residue is mixed with 40 ml of water
Acidified 10% HCI, shaken twice with methylene chloride (40 ml). The water phase is made alkaline with ice-cooling with 10% NaOH, shaken twice with 50 ml of methylene chloride each time, then the methylene chloride phase is washed once with 30 ml of water, dried over Na2SO4 and concentrated.
The residue is recrystallized from isopropanol.
Mp: 147-1490C.
Example 15
EMI16.1
according to method 1 from 1.1 g (0.0024 mol)
EMI16.2
3 ml of formic acid and
6 ml of 30% formalin solution is prepared.
This solution was refluxed for 1 hour in a water bath. CO2 evolution was observed.
The experiment is cooled, diluted with 30 ml of water and shaken out twice with 50 ml of ether each time.
The aqueous phase is made alkaline with 10% NaOH, then extracted 3 times with 30 ml of ethyl acetate each time, the Es sigester phase washed once with 20 ml of water, over
Na2SO4 dried and concentrated.
The residue is passed through a silica gel column with a
Solution of 70 ml of ethyl acetate, 30 ml of isopropanol and 2.5 ml of ammonia (25%) cleaned. The pure compound is dissolved in acetonitrile, acidified with alkaline HCl, precipitated with ether, suction filtered, recrystallized once from acetonitrile and ether.
Mp: 191-195 C.
Thin layer chromatogram: pure.
Example 16
EMI 16.3
according to procedure f 880mg (0.002 mol)
EMI 16.4
are dissolved in 15 cm3 of ethanol,
1 g of KOH dissolved in 3 ml of water are added and that
Whole
Boiled under reflux for 1 hour.
The solvent is distilled off in vacuo. The residue is mixed with water and extracted twice with ethyl acetate. The ethyl acetate phase is washed with water, dried over Na2SO4 and evaporated after filtering.
The hydrochloride is recrystallized from acetonitrile with the addition of ether.
Mp: 135-1370C.
Example 17
EMI17.1
according to method c 0.7 g (0.0025 mol)
EMI17.2
are dissolved in 20 cm3 of benzyl alcohol, then
0.4 g (0.003 mol) of 3-methoxyphenol and 0.1 g of KOH were added.
The mixture is then left to react for 5 hours at an oil bath temperature of 140 ° C. The solvent is distilled off in vacuo. The residue is acidified in 1N HCl and extracted twice with ethyl acetate.
The water phase is made alkaline with In NaOH and extracted twice with a little ethyl acetate. The ethyl acetate is dried over Na2SO4 and evaporated, the residue is purified over a silica gel column.
Example 18
1- (2-A mino phenoxy) -3- [3- (3-phenylimide azolidin-2-one-1-yl) - -propylamino) -propanol- (2) according to method n
3 g of 1 - (2-nitrophenoxy) -3- [3 -phenylimidazolidin-2-one-1-yl) -propylamino] -propanol- (2) are dissolved in 100 ml of methanol and over Raney nickel at room temperature and normal pressure hydrated. After the theoretical amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is suctioned off and the solvent i.V. distilled off. The residue is dissolved in acetonitrile and acidified with methanolic HC1. The solution is filtered and ether is added. The colorless crystals which separate out are filtered off and dried.
Yield: 1.9 g, mp: 190-1920q DC uniform.
Example 19
1- (2-Cyanophenoxy) -3-13- (3-phenyhmidawlldin-2-one-1-yi) - -propylamino] -propanol- (2) according to method I
876 mg (0.0015 mol) of 1- (2-aminophenoxy) -3- [3- (3-phenylimidazolidin-2- on-1-yl) propylamino] propanol (2) dihydrochloride dissolved in 5 ml of water. After adding 1 ml conc. HCl a solution of 207 mg NaNO2 in 25 ml H2O is added dropwise at 3 to 5 "C. The homogeneous solution is stirred after 60 minutes at 20" C.
This solution is poured into a hot mixture of 800 mg CuSO ,. H3O, 850 mg KCN and 5 ml water at 80 to 900C slowly added dropwise with stirring. After the addition has ended, the mixture is made alkaline with NaOH. Gummed portions are separated and the aqueous solution extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and i.V.
constricted. The viscous residue is separated on a silica gel column. The uniform fractions are combined, the solvent mixture i.V. distilled off and the residue recrystallized from ethyl acetate. The colorless crystals melt at 103 to 107 C. The thin layer chromatogram is uniform, the Rr value is identical to that of the substance mentioned in Example 6.
Production of intermediate products:
The preparation of the new intermediates of formula III is illustrated by the following examples:
Example A
EMI17.3
From 69.6 g of the compound
EMI18.1
and 55.6 g of chloroacetone are added with potash and potassium iodide in acetone and after acid-catalyzed hydrolysis 32 g
EMI18.2
received mp: 18200.
For the reductive amination, 19 g of this substance in 300 ml of methanol are mixed with 25 ml of ammonia and hydrogenated with Raney nickel as a catalyst at 40-60 C and 5 atm. 15.6 g of the amino compound shown first on page 48 are isolated as the hydrochloride (mp: 267-2700C).
Example B
EMI18.3
69.6 g are added to a solution of 0.42 mol of sodium in 200 ml of absolute alcohol
EMI18.4
and then 0.44 mol of 3- (dibenzylamino) propyl chloride in 300 ml of absolute alcohol. The reaction mixture is boiled under reflux for 6 hours and, after the sodium chloride obtained has been separated off, 45 ml of concentrated H2SO4 are added with stirring and cooling. After 3 hours, 700 ml of water are added, the alcohol is distilled off and, after the addition of ammonia, the compound
EMI18.5
isolated (mp. 1460C from acetonitrile).
60 g of this compound are hydrogenated in a mixture of 400 ml of methanol and 200 ml of water in the presence of 16 ml of concentrated hydrochloric acid and palladium-carbon at 60 ° C. and 5 atm until 1 equivalent of hydrogen is taken up. The above-mentioned compound is obtained in a yield of 88 % of theory (mp: 600C) isolated.
Example C
EMI 18.6
A solution of 53.4 g
EMI18.7
in 420 ml of methanol and 80 ml of water is hydrogenated in the presence of 20 ml of concentrated hydrochloric acid and palladium-carbon at 60 ° C. and 5 atm until 1 equivalent of hydrogen is taken up. The above-mentioned compound is obtained in a yield of 91% as hydrochloride (mp: 315 "C) isolated.
Example D
EMI 18.8
To a solution of 31.1 g
EMI 18.9
10.1 g of sodium hydride and 45 g of N- (3-chloropropyl) phthalimide are added to 150 ml of hexametapol under nitrogen and the mixture is stirred at 10,000 for 5 hours.
The isolated:
EMI18.10
is as a crude product in 1 1 alcohol with 13 g of 85% hydrazine. Boiled hydrate for 90 minutes under reflux, mixed with 21 ml of concentrated hydrochloric acid and 100 ml of water and warmed again for 20 minutes. The precipitated phthalic acid hydrazide is filtered off and the above compound is isolated as hydrochloride (mp: 195 C from alcohol).
Example E
EMI19.1
To a solution of 9.2 g
EMI19.2
in 40 ml abs. Hexametapol are added under nitrogen 3.3 g of sodium hydride (55%) and after the calculated amount of hydrogen, a solution of 3-benzalaminopropyl chloride (Kp12 140 C) in 13 ml of hexametapol. After stirring for 10 hours at 10,000, the solution is poured onto ice, the compound:
EMI 19.3
is isolated by shaking with ether and hydrolyzed with 2N HCl without purification. The above compound is obtained in a yield of 67% as hydrochloride (mp.
152-155 C) isolated.
The following new intermediates were also prepared in accordance with Examples A to E:
EMI 19.4
<tb> <SEP> formula <SEP> Fp. <SEP> [OC] <SEP> base <SEP> salt form <SEP> Fp. <SEP> [OC] <SEP> salt
<tb> <SEP> CH
<tb> CH2 <SEP> -CH <SEP> 2-C-NH2
<tb> <SEP> 175 <SEP> hydrochloride <SEP> x <SEP> H, O <SEP> 280
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> ([-CH2-CH2C, it2-Ni.I2 <SEP> hydrochloride <SEP> 150
<tb> <SEP> L <SEP> L
<tb> <SEP>, ¯z <SEP> CH3
<tb> <SEP> I3
<tb> <SEP> s <SEP> cH2- <SEP> CH2- <SEP> Y <SEP> 2 <SEP> Maleinat <SEP> 157
<tb> <SEP> g <SEP> Ct
<tb> <SEP> 3
<tb> CS-C <SEP> H2-CX2-C <SEP> H2 - WH2
<tb> <SEP> A <SEP> hydrochloride <SEP> 214-216
<tb> <SEP> hydrochloride <SEP> 214-216
<tb> <SEP> cl
<tb> <SEP> cIH
<tb> <SEP> 3
<tb> W <SEP> 0 <SEP> C <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> 277-279
<tb> <SEP> cH3
<tb> <SEP> CH3
<tb>
EMI20.1
<tb> formula
<SEP> Fp. <SEP> [OC] <SEP> base <SEP> salt form <SEP> Fp. <SEP> [OC] <SEP> salt
<tb> <SEP> O <SEP> CH
<tb> \ <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> hydrochloride <SEP> 237-239
<tb> <SEP> 2-CH2 - NH2
<tb> <SEP> < <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> î <SEP> 3
<tb> W <SEP> - (CH2) <SEP> 3-C-NH2 <SEP> hydrochloride <SEP> 266-268
<tb> <SEP> N <SEP> O <SEP> CH
<tb> <SEP> H <SEP> 3
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> 1 <SEP> C \ <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> S <SEP> Iu-CH <SEP> - <SEP> I <SEP> -NH2 <SEP> 76 <SEP> hydrochloride <SEP> x <SEP> H20 <SEP> 140.5
<tb> <SEP> 21 <SEP> 2
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH
<tb> t-CH2-lc-NH2 <SEP> 135 <SEP> hydrochloride <SEP> 306
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> H
<tb> (CH33'NfI,
<tb> <SEP> c <SEP> hydrochloride <SEP> 253
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> 0- <SEP> cU \ <SEP> I
<tb> <SEP> <W / - <SEP> C-H2-CH2- <SEP> 1 <SEP> -NH2 <SEP> p-aminobenzoate <SEP> 245
<tb> <SEP> egg
<SEP> CH3
<tb> <SEP> OCH <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH, O-Z4 <SEP> 2-CH2 <SEP> 2 <SEP> | <SEP> -NH <SEP> p-aminobenzoate <SEP> 225
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH2- <SEP> -CH2-CH2-C-N? 12 <SEP> p-aminobenzoate <SEP> 233
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> C1H3
<tb> N <SEP> N- <SEP> CH- <SEP> hydrochloride <SEP> 267-270
<tb> W <SEP> < <SEP> hydrochloride <SEP> 267-270
<tb>
EMI21.1
<tb> formula <SEP> Fp. <SEP> [OC] <SEP> base <SEP> salt form <SEP> Fp.
<SEP> [OC] <SEP> salt
<tb> <SEP> o4 <SEP> cl
<tb> 0 <SEP> N- (cH2) 3-c-iNH2 <SEP> Maleinat <SEP> 179
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 3 <SEP> P- <SEP> l <SEP> / CO \ <SEP> 3
<tb> <SEP> N <SEP> N- <SEP> CN2- <SEP> CH2- <SEP> 2 <SEP> 81 <SEP> hydrochloride <SEP> 246
<tb> <SEP> CH3
<tb> N- <SEP> C <SEP> H2 <SEP> ¯ <SEP> CH2 <SEP> -NH- <SEP> C <SEP> H94 <SEP> Hydrochlo} id <SEP> 246
<tb> Example F
EMI21.2
A solution of 174 g:
EMI21.3
in 700 ml of absolute hexametapol, with 48 g of NaH as a 55% suspension and after the formation of hydrogen with 341 g
EMI21.4
(Mp. 760C) dissolved in 450 ml of hexametapol, added.
The solution is stirred for 5 hours at 10,000, poured onto ice, extracted with ether and, after concentration, the residue is dissolved in 31 alcohol and 300 ml of S N sulfuric acid are added. The next day the connection will be:
EMI21.5
isolated in a yield of 61% (mp. 198 "C.) 58.75 g of this compound are dissolved in 1700 ml of methanol and hydrogenated at 5 atm and 40-60 C after addition of Raney nickel.
The above compound is obtained in a yield of
92% (mp. 135 C) isolated. The hydrochloride has the mp.
306 "C.
The preparation of the new intermediates of formula VIII is illustrated by the following example:
Example G
1.4 g of N-1, 1-dimethyl-2-benzimidazolonylethyl aze ttdinol
3.1 g of N-1-amino-2,2-dimethylethylbenzimidazolone are dissolved in 30 ml of acetonitrile and 1.4 g of epichlorohydrin are added. The whole is heated under reflux for six hours. After cooling, i.V. constricted. The residue is digested with H2O and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is made alkaline with NaOH and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and the ethyl acetate is distilled off. 1.4 g of N-1, 1-dimethyl--2-benzimidazolonylethyl-azetidinol are obtained.
The preparation of the new intermediates of formula X is illustrated by the following examples:
Example H 1- (2-chloroethyi) -3- (4-chlorophenyl) imidazolidinone
22.4 g (0.15 mol) of N-2 chloroethyloxazolidinone-2 are heated to 160-180 ° C. for five hours with 23 g (0.15 mol) of 4-chlorophenyl isocyanate with the addition of lithium chloride. The cooling crystal slurry is recrystallized from ethanol.
Yield: 26 g, mp: 105-107 "C.
Example I N-2-chloropropyl benzimidazolone
13.2 g of N-2-hydroxypropylbenzimidazolone are dissolved in 150 ml of dioxane and refluxed for one hour after the addition of 8 ml of SOCl2. After narrowing i.V. the remaining residue is dissolved in ethyl acetate, washed with bicarbonate solution and water and dried over Na2SO4.
After the solvent has been distilled off, 13.4 g of N-2-chloropropylbenzimidazolone are obtained.
Formulation Examples 1. Tablets
1- (2-Cyanophenoxy) -3- [1,1-dimethyl- -4- (benzimidazolinone-1-yl) -butylaminoj - -propanol- (2). HCI 40.0 mg
Corn starch 164.0 mg sec. Calcium phosphate 240.0 mg
Magnesium stearate 1.0 mg
445.0 mg
Production: The individual components are mixed intensively with one another and the mixture is granulated in the usual way. The granules are pressed into tablets weighing 445 mg, each containing 40 mg of active ingredient.
Instead of the active ingredient mentioned in this example, the substances 1- (a-naphthoxy) -3- [1,1 dimethyl-3 - (benzimidazolinone-1-yl) -propylamino] -propanol- (2) -hydrochloride monohydrate and 1- (o-Tolyloxy) -3- [-methyl-2 - (benzimidazolinon-l-yl) ethylamino] propanol (2) can be used in the same amount.
2. Gelatin capsule
The contents of the capsules are composed as follows: 1- (4-hydroxyphenoxy) -3- [l, l-dimethyl- -3- (3-phenylimidazolidin-2-one-1-yl) propylamino] propanol - (2) oxalate 25.0 mg
Corn starch 175.0 mg
200.0 mg
Production: The components of the capsule contents are mixed intensively and 200 mg portions of the mixture are filled into gelatin capsules of a suitable size. Each capsule contains 25 mg of the active ingredient.
3. Depot coated tablets
Core: 1 - (a-naphthoxy) -3- [1,1-dimethyl-3- (benzimidazolinon-1-yl) propylamino] - -propanol- (2). HCI 25.0 g
Carboxymethyl cellulose (CMC) 295.0 g
Stearic acid 20.0 g
Cellulose acetate phthalate (CAP) 40.0 g
380.0 g
Preparation: The active ingredient, the CMC and the stearic acid are mixed intensively and the mixture is granulated in the customary manner, using a solution of the CAP in 200 ml of a mixture of ethanol / ether acetate. The granules are then pressed into 380 mg cores, which are coated in the usual way with a 5% sugar-containing solution of polyvinylpyrrolidone in water. Each coated tablet contains 25 mg of active ingredient.
4. Tablets (-) - l- (a-naphthoxy) -3- [l, l-dimethyl-3- - (benzimidazolinone-1-yl) -propylamino] -propanol- (2). HCI 35.0 g
2,6-bis (diethanolamino) -4,8-dipiperidino pyrimido- [5,4-d] pyrimidine 75.0 g
Milk sugar 164.0 g
Corn starch 194.0 g colloidal silica 14.0 g
Polyvinyl pyrrolidone 6.0 g
Magnesium stearate 2.0 g soluble starch 10.0 g
500.0 g
Instead of the ss-adrenolytically active substance mentioned in this example, e.g.
also the substances 1- (2,4-dichlorophenoxy) -3- [1, 1-dimethyl-2- (3-phenylimidazolidin -2-one-1-yl) ethylamino] propanol- (2) - and 1 - (2-Propargyloxy-phenoxy) -3- [1, 1-dimethyl-2- (benzimidazolinon-l-yl) ethylamino-propanol- (2). HCI can be used in the same amount.
Production: The active ingredient is granulated together with the milk sugar, the corn starch, the colloidal silica and the polyvinylpyrrolidone in the usual manner after thorough mixing, using an aqueous solution of the soluble starch. The granules are mixed with magnesium stearate and pressed into 1000 tablets each weighing 500 mg, each containing 35 mg of the first and 75 mg of the second active ingredient.