**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.
REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de lactones Y, 6-insaturées de formule
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dans laquelle l'indice n sert à désigner un nombre entier compris entre 2 et 11, l'un des symboles R représente un radical alkyle inférieur et chacun des autres un atome d'hydrogène, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on
a. traite un alcool allylique de formule
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avec un halogénure de benzènesèlénényle pour fournir un acétal cyclique de formule
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b. oxyde ledit acétal pour donner le composé de formule
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c. soumet l'oxyde (IV) ainsi obtenu à un réarrangement thermique intramoléculaire pour fournir la lactone 7, insaturée désirée.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'halogénure de benzènesélénényle est le bromure de benzénesélénényle.
3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le réarrangement thermique intramoléculaire de l'oxyde de formule (IV) s'effectue dans un solvant organique inerte et à une température voisine de la température d'ébullition du solvant choisi.
4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est le toluène.
La présente invention a trait au domaine de la synthèse de lactones, en particulier elle concerne la préparation de lactones ayant une utilité dans le domaine de la parfumerie et des arômes ainsi que dans celui de substances médicamenteuses.
Nombreuses sont à ce jour les méthodes synthétiques permettant une préparation industrielle des lactones, en particulier des lactones macrocyliques. Au vu cependant de l'intérêt majeur présenté par ces composés, notamment dans le domaine de la parfumerie, I'industrie a déployé un effort constant à la recherche de voies de synthèse plus économiques [voir à cet effet Cosmetics and Perfurmery , 88, 67 (1973)].
L'objet de la présente invention consiste en un procédé nouveau et original pour la préparation de lactones y,ô-insaturées de formule
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dans laquelle l'indice n sert à désigner un nombre entier compris entre 2 et 11, l'un des symboles R représente un radical alkyle inférieur et chacun des autres un atome d'hydrogène, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on
a. traite un alcool allylique de formule
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avec un halogénure de benzènesélénényle pour fournir un acétal cyclique de formule
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b. oxyde ledit acétal pour donner le composé de formule
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c. soumet l'oxyde (1V) ainsi obtenu à un réarrangement thermique intramoléculaire pour fournir la lactone Y,Ï-insaturée désirée.
Les lactones ainsi obtenues constituent des produits intéressants soit en tant que produits finis, soit en tant qu'intermédiaires pour la préparation des lactones saturées correspondantes. Parmi les lactones qui peuvent être ainsi préparées figurent notamment le Phoracantholide J, un des constituants majeurs d'une glande de sécrétion de
Phoracantha synonyma [voir Austral. J. Chemistry , 29, 1365 (1976)] et le déhydrocyclopentadécanolide, composé aux propriétés olfactives intéressantes pouvant être transformé en cyclopentadécanolide (Exaltolide par simple hydrogénation catalytique.
Les alcools allyliques de formule (II), utilisés comme produits de départ dans le procédé de l'invention, peuvent être obtenus conformément à des méthodes synthétiques habituelles, par exemple à partir de l'éther halogénure correspondant. Une des méthodes spécifiques suivies est illustrée dans les exemples qui suivent.
La première étape du procédé de l'invention, à savoir l'addition d'un halogénure de benzènesélénényle sur l'alcool allylique (II), s'effectue en présence d'une base organique, de préférence azotée, telle une amine. A cet effet, on peut utiliser des amines telles que la diisopropylamine, la dicyclohexylamine ou l'hexylamine. La présence de la base est dictée par la nécessité de neutraliser l'acide hydrohalogéné formé au cours de la réaction, un tel acide pouvant favoriser l'hydrolyse de l'acétal formé.
Les étapes suivantes d'oxydation et respectivement de réarrange
ment intramoléculaire peuvent être effectuées conformément à des techniques usuelles [voir à cet effet D.L.J. Clive, Tetrahedron , 34, 1049 ss. (1978)]. C'est ainsi que les composés (III) peuvent être transformés en leurs dérivés oxydés correspondants à l'aide d'un periodate de métal alcalin, d'un peracide ou d'eau oxygénée.
Le réarrangement thermique, qui caractérise la dernière étape du procédé de l'invention, s'effectue en soumettant l'oxyde (IV) à l'action de la chaleur, par exemple dans un milieu organique inerte.
Suivant un mode d'exécution préférentiel du procédé de la présente invention, L'oxyde (IV) en suspension dans un hydrocarbure aromatique, comme par exemple le xylène ou le toluène, a été maintenu à reflux en présence de n-hexylaminejusqu'â élimination complète de l'acide benzènesélénénique et formation de la lactone insaturée désirée. Pour des raisons d'ordre pratique, le choix de la température de réaction en cette dernière étape dépend du solvant choisi. Des températures préférentielles sont comprises entre environ 100 et 150 C.
Il s'est révélé que la présence de n-hexylamine réduisait la formation de produits secondaires et permettait de ce fait une amélioration sensible des rendements en produit final.
Le réactif benzènesélénénique est un produit commercial.
A cause de la présence de la liaison éthylénique à la position 7,8 de leur molécule, les composés lactoniques obtenus conformément au procédé de l'invention peuvent se présenter sous l'une des formes isomériques pures ou, plus généralement, sous la forme d'un mélange d'isomères.
L'invention est illustrée d'une manière plus détaillée par l'exemple suivant dans lequel les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple
Phoracantholide J
a. Une solution de 40 mg (0,235 mmol) de 3-hydroxy-7-méthyl hept-l-ène-7-ylvinyléther et 85 p1(0,493 mmol) de N,N-diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile anhydre a été ajoutée sous vigoureuse agitation, dans une période de 30 min, à une solution de 111 mg (0,47 mmol) de bromure de benzènesélénényle dans 4 ml d'acétonitrile à 0 . Après avoir été laissé sous agitation pendant 15 min supplémentaires à cette même température, le mélange réactionnel a été versé dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis extrait à l'éther. Les extraits organiques ont été lavés avec une solution aqueuse saline saturée, séchés sur du carbonate de potassium et concentrés sous vide.
Une purification par chromatographie sur colonne [alumine; (activité III); élution à l'hexane et hexane: éther (8:1)] a permis d'isoler 54 mg (rend. 71 %) de l'acétal cyclique de formule
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IR(CCI4): 1480, Il 1115, 1040, 928 et 697 cm--1;
RMN (CECI3; 100MHz): 0,80-2,24 (9H, m); 2,90-3,46 (2H, m); 3,64-3,90 (1H, m); 3,96-4,28 (1H, m); 4,32-5,44 (3H, m); 5,66-6,12 (1H); 7,10-7,78 (5H, m) Ï ppm;
SM: M+ =326/324; m/e: 200, 171, 126, 109 (100%), 99, 91, 81, 67,55.
b. 84 mg (0,39 mmol) de periodate de sodium et 26 mg (0,31 mmol) de bicarbonate de sodium ont été ajoutés à 25 à une solution de 85 mg (0,26 mmol) du sélénure obtenu comme indiqué sous lettre a ci-dessus dans 10 ml d'un mélange alcool méthylique et eau 6:1. Après avoir été maintenu sous agitation pendant 30 min supplémentaires, le mélange a été versé dans une solution aqueuse de
NaHCO3 et extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits organiques ont été lavés avec une solution de NaCI, séchés sur du K2CO3 et concentrés sous vide pour donner un résidu huileux d'environ 100 mg d'une huile visqueuse. Cette huile, en mélange avec 103 1li (0,78 mmol) d'hexylamine et 260 mg de MgSO4 dans 5 ml de toluène, a été chauffée à reflux pendant 18 h.
Après filtration, on a éliminé les parties volatiles sous vide. Le résidu obtenu a été chromatographié sur de l'alumine (activité III) par élution avec un mélange hexane:éther 8:1, suivie d'une distillation dans un appareil à boules (température du bain 100-130"/10 Torr). Cela a fourni 35 mg (81%) d'un mélange isomérique de la lactone insaturée désirée, Phoracantholide J (mélange cis:/trans 7:2). Les isomères purs ont pu être séparés par chromatographie en phase gazeuse ( 120 /5 % SE-30).
isomère cis:
IR(CCI4): 1728, 1358, 1328, 1250, 1204, 1193, 1162, 1145, 1117, 1062, 971,928,882, 861 et 720cm-1;
RMN(CDCI3; 360 MHz): 1,24 (3H, d, J=7 Hz); 1,29-1,48 (2H, m); 1,79-1,99 (4H, m); 2,15-2,26 (1H, m); 2,47-2,57 (1H, m); 2,59 2,83 (2H, m); 5,03-5,13 (1H, m); 5,35(1H, d de d de d, J, =11, J2 = 11, J3 =3,5 Hz); 5,40-5,50 (1H, m) 8 ppm;
SM: M+=168; m/e: 150, 126, 113, 108,95,81,71 (100%), 67, 55,41.
Isomère trans:
IR(CCI4): 1725,1356,1330,1304,1240,1 155,1 1 19,1075, 1057, 1025,976,960,913 et 860cm-1;
RMN(CDCI3; 360 MHz): 1,16 (3H, d, J=7 Hz); 1,35-1,57 (2H, m); 1,68-1,95 (3H, m); 2,14-2,42 (5H, m); 4,81 (1H, q, J=6 Hz); 5,26 (d de d de d, J, = 15,5; J2 = 10,5; J3 =4 Hz); 5,38-5,50 (1H, m) Gppm;
SM:M+=168;m/e: 150,139,126,113, 108,95,85,81,71 (100%), 67, 55, 41.
Le 3-hydroxy-7-méthylhept- 1 -ène-7-ylvinyléther, utilisé comme produit de départ dans le procédé de l'invention, peut être préparé ainsi:
a. A un mélange refroidi à 0-5" de chlorure de 4-hydroxypentyle (10,5 g; 86 mmol) fraîchement préparé et 490 mg d'acétate de mercure, on a ajouté goutte à goutte 47 ml d'éther éthylvinylique fraîchement distillé. Une fois l'addition terminée, le mélange de réaction a été maintenu sous agitation pendant 30 min à 0", puis graduellement réchauffé jusqu'à reflux et maintenu à cette température pendant 46 h. La température du mélange était, au début de la réaction, de 43 443 et de 51-52 à la fin. Après refroidissement à 25", le mélange a été versé dans une solution aqueuse de Na2CO3, puis extrait à l'éther (3 x ).
Les extraits éthérés ont été lavés avec une solution aqueuse de
Na2CO3, une solution de NaCI, puis séchés sur K2CO3 et concentrés sous vide. Le résidu obtenu (12,0 g) a été purifié par filtration sur de l'alumine (activité III) par élution au pentane pour donner 5,83 g (45%) de chlorure de 4-vinyloxypentyle.
IR(CCI4): 1620,1200,1132, 1089 et 950 cm-1;
SM: M+ = 150 et 148; m/e: 133, 105, 69 (100%), 55, 43, 41.
b. 69,4 mg (9 mmol) de lithium métallique ont été suspendus dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre en présence de 1,15 mg (9 mmol) de naphtalène. Après avoir été maintenu sous agitation pendant 2 1/2 h, le mélange de réaction a été refroidi à - 78", puis 625 1li (4 mmol) du chlorure obtenu sous lettre a ci-dessus y ont été ajoutés goutte à goutte en 15 min.
335 1li (5 mmol) d'acroléine fraîchement distillée ont été ensuite ajoutés au mélange obtenu en prenant garde de ne pas dépasser la température de - 65", puis le tout a été maintenu sous agitation pendant 15 min à - 78', et enfin réchauffé à température ambiante.
Une solution aqueuse de NaHCO3 a été ajoutée au mélange et celui-ci a été ensuite extrait avec 3 fractions d'éther. Les extraits éthérés combinés Ont été soumis aux traitements habituels de lavage, séchage et évaporation pour fournir un produit brut qui, par chromatographie sur de l'alumine basique (activité III) a donné, par élution avec un mélange 9:1 de toluène:acétate d'éthyle, 440 mg (64%) de l'alcool allylique désiré.
IR: 3580, 1625, 1608,923cm-1;
SM:(M+ -H,O) 152; m/e: 127,109,67,57(100%), 55.
** ATTENTION ** start of the DESC field may contain end of CLMS **.
CLAIMS 1. Process for the preparation of Y, 6-unsaturated lactones of formula
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in which the index n is used to denote an integer between 2 and 11, one of the symbols R represents a lower alkyl radical and each of the others a hydrogen atom, said process being characterized in that
at. processes an allylic alcohol of formula
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with a benzeneselenenyl halide to provide a cyclic acetal of the formula
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b. oxidizes said acetal to give the compound of formula
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vs. subjects the oxide (IV) thus obtained to an intramolecular thermal rearrangement to provide the desired unsaturated lactone 7.
2. Method according to claim 1, characterized in that the benzeneselenenyl halide is benzeneselenenyl bromide.
3. Method according to claim 1, characterized in that the intramolecular thermal rearrangement of the oxide of formula (IV) is carried out in an inert organic solvent and at a temperature close to the boiling point of the chosen solvent.
4. Method according to claim 3, characterized in that the inert organic solvent is toluene.
The present invention relates to the field of lactone synthesis, in particular it relates to the preparation of lactones having utility in the field of perfumery and flavorings as well as in that of medicinal substances.
To date, there are many synthetic methods allowing industrial preparation of lactones, in particular macrocylic lactones. In view however of the major interest presented by these compounds, especially in the field of perfumery, the industry has made a constant effort in search of more economical synthetic routes [see for this purpose Cosmetics and Perfurmery, 88, 67 (1973)].
The object of the present invention consists of a new and original process for the preparation of γ-unsaturated lactones of formula
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in which the index n is used to denote an integer between 2 and 11, one of the symbols R represents a lower alkyl radical and each of the others a hydrogen atom, said process being characterized in that
at. processes an allylic alcohol of formula
EMI1.6
with a benzeneselenenyl halide to provide a cyclic acetal of the formula
EMI1.7
b. oxidizes said acetal to give the compound of formula
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vs. subjects the oxide (1V) thus obtained to an intramolecular thermal rearrangement to provide the desired Y, ins-unsaturated lactone.
The lactones thus obtained constitute useful products either as finished products or as intermediates for the preparation of the corresponding saturated lactones. Among the lactones which can be thus prepared include in particular Phoracantholide J, one of the major constituents of a secretion gland of
Phoracantha synonyma [see Austral. J. Chemistry, 29, 1365 (1976)] and dehydrocyclopentadecanolide, a compound with interesting olfactory properties which can be transformed into cyclopentadecanolide (Exaltolide by simple catalytic hydrogenation.
The allyl alcohols of formula (II), used as starting materials in the process of the invention, can be obtained in accordance with usual synthetic methods, for example from the corresponding ether halide. One of the specific methods followed is illustrated in the examples which follow.
The first step of the process of the invention, namely the addition of a benzeneselenenyl halide on allyl alcohol (II), is carried out in the presence of an organic base, preferably nitrogenous, such as an amine. Amines such as diisopropylamine, dicyclohexylamine or hexylamine can be used for this purpose. The presence of the base is dictated by the need to neutralize the hydrohalogenated acid formed during the reaction, such an acid being able to promote the hydrolysis of the acetal formed.
The following stages of oxidation and rearrangement respectively
intramolecular can be performed according to usual techniques [see for this purpose D.L.J. Clive, Tetrahedron, 34, 1049 ss. (1978)]. This is how the compounds (III) can be transformed into their corresponding oxidized derivatives using an alkali metal periodate, a peracid or hydrogen peroxide.
The thermal rearrangement, which characterizes the last step of the process of the invention, is carried out by subjecting the oxide (IV) to the action of heat, for example in an inert organic medium.
According to a preferred embodiment of the process of the present invention, the oxide (IV) in suspension in an aromatic hydrocarbon, such as xylene or toluene, was maintained at reflux in the presence of n-hexylamine until elimination. complete with benzeneselenenic acid and formation of the desired unsaturated lactone. For practical reasons, the choice of the reaction temperature in this last step depends on the solvent chosen. Preferred temperatures are between about 100 and 150 C.
It has been found that the presence of n-hexylamine reduces the formation of side products and thereby allows a substantial improvement in the yields of the final product.
The benzeneselenene reagent is a commercial product.
Because of the presence of the ethylenic bond at position 7,8 of their molecule, the lactonic compounds obtained according to the process of the invention can be in one of the pure isomeric forms or, more generally, in the form of 'a mixture of isomers.
The invention is illustrated in more detail by the following example in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
Example
Phoracantholide J
at. A solution of 40 mg (0.235 mmol) of 3-hydroxy-7-methyl hept-1-ene-7-ylvinyl ether and 85 p1 (0.493 mmol) of N, N-diisopropylethylamine in 2 ml of anhydrous acetonitrile was added under vigorous stirring, over a period of 30 min, to a solution of 111 mg (0.47 mmol) of benzeneselenenyl bromide in 4 ml of acetonitrile at 0. After having been left under stirring for an additional 15 min at this same temperature, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, then extracted with ether. The organic extracts were washed with saturated aqueous saline, dried over potassium carbonate and concentrated in vacuo.
Purification by column chromatography [alumina; (activity III); elution with hexane and hexane: ether (8: 1)] made it possible to isolate 54 mg (yield 71%) of the cyclic acetal of formula
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IR (CCI4): 1480, Il 1115, 1040, 928 and 697 cm - 1;
NMR (CECI3; 100MHz): 0.80-2.24 (9H, m); 2.90-3.46 (2H, m); 3.64-3.90 (1H, m); 3.96-4.28 (1H, m); 4.32-5.44 (3H, m); 5.66-6.12 (1H); 7.10-7.78 (5H, m) Ï ppm;
MS: M + = 326/324; m / e: 200, 171, 126, 109 (100%), 99, 91, 81, 67.55.
b. 84 mg (0.39 mmol) of sodium periodate and 26 mg (0.31 mmol) of sodium bicarbonate were added to 25 to a solution of 85 mg (0.26 mmol) of the selenide obtained as indicated under letter a above in 10 ml of a 6: 1 methyl alcohol and water mixture. After being stirred for an additional 30 min, the mixture was poured into an aqueous solution of
NaHCO3 and extracted three times with methylene chloride. The organic extracts were washed with NaCl solution, dried over K2CO3 and concentrated in vacuo to give an oily residue of about 100 mg of a viscous oil. This oil, mixed with 103 μl (0.78 mmol) of hexylamine and 260 mg of MgSO 4 in 5 ml of toluene, was heated at reflux for 18 h.
After filtration, the volatile parts were removed in vacuo. The residue obtained was chromatographed on alumina (activity III) by elution with a hexane: ether mixture 8: 1, followed by distillation in a ball apparatus (bath temperature 100-130 "/ 10 Torr). This provided 35 mg (81%) of an isomeric mixture of the desired unsaturated lactone, Phoracantholide J (cis: / trans mixture 7: 2). The pure isomers could be separated by gas chromatography (120/5% SE-30).
cis isomer:
IR (CCI4): 1728, 1358, 1328, 1250, 1204, 1193, 1162, 1145, 1117, 1062, 971,928,882, 861 and 720cm-1;
NMR (CDCI3; 360 MHz): 1.24 (3H, d, J = 7 Hz); 1.29-1.48 (2H, m); 1.79-1.99 (4H, m); 2.15-2.26 (1H, m); 2.47-2.57 (1H, m); 2.59 2.83 (2H, m); 5.03-5.13 (1H, m); 5.35 (1H, d of d of d, J, = 11, J2 = 11, J3 = 3.5 Hz); 5.40-5.50 (1H, m) 8 ppm;
MS: M + = 168; m / e: 150, 126, 113, 108.95.81.71 (100%), 67, 55.41.
Trans isomer:
IR (CCI4): 1725,1356,1330,1304,1240,1 155,1 1 19,1075, 1057, 1025,976,960,913 and 860cm-1;
NMR (CDCI3; 360 MHz): 1.16 (3H, d, J = 7 Hz); 1.35-1.57 (2H, m); 1.68-1.95 (3H, m); 2.14-2.42 (5H, m); 4.81 (1H, q, J = 6 Hz); 5.26 (d of d of d, J, = 15.5; J2 = 10.5; J3 = 4 Hz); 5.38-5.50 (1H, m) Gppm;
MS: M + = 168; m / e: 150,139,126,113, 108,95,85,81,71 (100%), 67, 55, 41.
3-hydroxy-7-methylhept-1-en-7-ylvinyl ether, used as starting material in the process of the invention, can be prepared as follows:
at. To a mixture cooled to 0-5 "of freshly prepared 4-hydroxypentyl chloride (10.5 g; 86 mmol) and 490 mg of mercury acetate, 47 ml of freshly distilled ethyl vinyl ether was added dropwise. After the addition was complete, the reaction mixture was kept stirring for 30 min at 0 ", then gradually warmed to reflux and kept at this temperature for 46 h. The temperature of the mixture was, at the start of the reaction, 43,443 and 51-52 at the end. After cooling to 25 ", the mixture was poured into an aqueous solution of Na2CO3, then extracted with ether (3 x).
The ethereal extracts were washed with an aqueous solution of
Na2CO3, a NaCl solution, then dried over K2CO3 and concentrated in vacuo. The residue obtained (12.0 g) was purified by filtration on alumina (activity III) by elution with pentane to give 5.83 g (45%) of 4-vinyloxypentyl chloride.
IR (CCI4): 1620,1200,1132, 1089 and 950 cm-1;
MS: M + = 150 and 148; m / e: 133, 105, 69 (100%), 55, 43, 41.
b. 69.4 mg (9 mmol) of metallic lithium were suspended in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran in the presence of 1.15 mg (9 mmol) of naphthalene. After being kept under stirring for 2 1/2 h, the reaction mixture was cooled to -78 ", then 625 ml (4 mmol) of the chloride obtained under letter a above were added dropwise to it in 15 min.
335 1li (5 mmol) of freshly distilled acrolein were then added to the mixture obtained, taking care not to exceed the temperature of - 65 ", then the whole was kept under stirring for 15 min at - 78 ', and finally warmed to room temperature.
An aqueous solution of NaHCO3 was added to the mixture and it was then extracted with 3 fractions of ether. The combined ether extracts were subjected to the usual washing, drying and evaporation treatments to provide a crude product which, by chromatography on basic alumina (activity III) gave, by elution with a 9: 1 mixture of toluene: acetate ethyl, 440 mg (64%) of the desired allyl alcohol.
IR: 3580, 1625, 1608.923cm-1;
MS: (M + -H, O) 152; m / e: 127,109.67.57 (100%), 55.