CH633280A5 - 5-FLUORURACIL DERIVATIVES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue 5-Fluoruracil-Derivate und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel. The invention relates to new 5-fluorouracil derivatives and medicaments containing these compounds as active ingredients.
Im besonderen betrifft die Erfindung 1-substituierte 5-Fluoruracile der allgemeinen Formel I In particular, the invention relates to 1-substituted 5-fluorouracils of the general formula I.
O O
N N
NH O NH O
I, I,
R-CH-O-Alkylen-X R-CH-O-alkylene-X
worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 8 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 7 C-Atomen, Alkylen einen Alkylen-Rest mit 1 bis 6 C-Atomen und X Halogen, Mercapto-, eine Thiosulfat-Gruppe, eine Alkyl-thio oder Alkylsulfoxyd-Gruppe mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen oder die Hälfte einer Disulfid-Gruppe (-S-S-) bedeutet. in which R is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, aralkyl having 7 to 8 carbon atoms or aryl having 6 to 7 carbon atoms, alkylene is an alkylene radical having 1 to 6 carbon atoms and X is halogen, mercapto, a thiosulfate group, an alkyl-thio or alkyl sulfoxide group each having 1 to 4 carbon atoms or half of a disulfide group (-SS-).
6. l-(2-Thiosulfonatoäthoxy)-methyl-5-fluoruracil der Formel I, worin R Wasserstoff und X eine Thiosulfat-Gruppe bedeutet als Verbindung nach Anspruch 1. 6. l- (2-thiosulfonatoethoxy) methyl-5-fluorouracil of the formula I, in which R is hydrogen and X is a thiosulfate group as a compound according to claim 1.
7. l-(2-Mercaptoäthoxy)-methyl-5-fluoruracil als Verbindung nach Anspruch 1. 7. l- (2-mercaptoethoxy) methyl-5-fluorouracil as a compound according to claim 1.
8. l-(2-Methylthioäthoxy)-methyl-5-fluoruracil als Verbindung nach Anspruch 1. 8. l- (2-methylthioethoxy) methyl-5-fluorouracil as a compound according to claim 1.
9. Bis- [(5-fluor-2,4-dioxo-tetrahydro-pyrimidyl-(l))-met-hoxyäthyl]-disulfid der Formel 9. Bis- [(5-fluoro-2,4-dioxo-tetrahydro-pyrimidyl- (l)) - met-hoxyethyl] disulfide of the formula
O O
NH NH
CH,-0-CH2-CH2-S- CH, -0-CH2-CH2-S-
als Verbindung nach Anspruch 1. as a connection according to claim 1.
10. Arzneimittelzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, is dass sie aus einer Verbindung der Formel I und pharmazeutisch inerten Lösungsmitteln, Trägermaterialien und/oder Bindemitteln bestehen. 10. Pharmaceutical preparations, characterized in that they consist of a compound of formula I and pharmaceutically inert solvents, carrier materials and / or binders.
■ 5-Fluoruracil selbst, l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruraciI, 1-Acyl-und l-Sulfonyl-5-fluoruracile sowie einfache 1-Alko-20 xymethyl- und Aryloxymethyl-5-fluoruracile sind bekannte Antimetaboliten, die zur Behandlung von Krebskrankheiten verschiedener Organe empfohlen wurden. ■ 5-fluorouracil itself, l- (2-tetrahydrofuryl) -5-fluorouraciI, 1-acyl and l-sulfonyl-5-fluorouracile as well as simple 1-alko-20 xymethyl- and aryloxymethyl-5-fluorouracile are known antimetabolites that for the treatment of cancer of various organs have been recommended.
5-Fluoruracil ist jedoch in seiner Verwendungsfähigkeit durch seine hohe Toxizität eingeschränkt. Es ist daher vorge-2s schlagen worden, Kombinationen von 5-Fluoruracil mit Folinsäure für bestimmte Krebsbehandlungen bei Tieren und am Menschen zu prüfen. [Maugh, Science Vol. 194. S. 310 (1976).] 5-Fluorouracil, however, is limited in its usefulness due to its high toxicity. It has therefore been proposed to test combinations of 5-fluorouracil with folinic acid for certain cancer treatments in animals and humans. [Maugh, Science Vol. 194, p. 310 (1976).]
l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil ist viel weniger toxisch 30 als 5-Fluoruracil selbst, Dosis letalis 50% [(DLso) i.p. l- (2-Tetrahydrofuryl) -5-fluorouracil is much less toxic 30 than 5-fluorouracil itself, lethal dose 50% [(DLso) i.p.
750 mg/kg gegenüber 130 mg/kg], aber gleichzeitig auch weit weniger aktiv als dieses; [Institute of Organic Synthesis, Aca-demy of Sciences, Letvian S.S.R., Giller 1975 (2) 129-130, deutsche Auslegeschrift 2.455.423, Ishida (Asahi) deutsche 35 Offenlegungsschrift 2.602.175 (29.7.1976)] sind zwar aktiver als l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil jedoch weit weniger aktiv als 5-Fluoruracil selbst. 750 mg / kg versus 130 mg / kg], but at the same time far less active than this; [Institute of Organic Synthesis, Academy of Sciences, Letvian SSR, Giller 1975 (2) 129-130, German Auslegeschrift 2,455,423, Ishida (Asahi) German 35 Offenlegungsschrift 2,602,175 (29.7.1976)] are more active than However, l- (2-tetrahydrofuryl) -5-fluorouracil is far less active than 5-fluorouracil itself.
Einfache 1-Alkoxymethyl-und l-Aryloxymethyl-5-fluor -uracile sind aus den japanischen Patentanmeldungen 40 75/37,787 (Ono, publiziert am 8.4.1975; Chem. Abstracts 84.17405t) und 76/19,778 (Seiyaku, publiziert am 17.2.1976; chem. Abstracts 85.123963c) bekant. Ihre cytostatische Wirkung ist ziemlich gering. Simple 1-alkoxymethyl and 1-aryloxymethyl-5-fluoro-uracile are known from Japanese patent applications 40 75 / 37,787 (Ono, published on April 8, 1975; Chem. Abstracts 84.17405t) and 76 / 19,778 (Seiyaku, published on February 17. 1976; chem. Abstracts 85.123963c). Their cytostatic effect is rather low.
Die erfindungsgemässen im endständigen Alkyl-Rest sub-45 stituierten l-Alkyloxyalkyl-5-fluoruracile zeichnen sich bei verhältnismässig hoher Verträglichkeit durch eine starke Aktivität aus. The l-alkyloxyalkyl-5-fluorouracils which are sub-45 substituted in the terminal alkyl radical according to the invention are notable for their high activity and relatively high tolerance.
Als relativ einfache aber höchst aussagekräftige vergleichende Methode zur Bewertung der cytostatischen Aktivität so wurde die Beeinflussung des in vitro Wachstums der sogenannten L-Zellen benutzt. Influencing the in vitro growth of the so-called L cells was used as a relatively simple but highly meaningful comparative method for evaluating the cytostatic activity.
Diese von einer einzigen Mäusefibrosarkomzelle stammenden genetisch einheitlichen Tochterzellen wachsen wie normale Fibroblasten in der Gewebekultur, demonstrieren ss jedoch ihre unveränderte Bösartigkeit sofort nach Reimplantation in ein gesundes Tier. Die genetische Einheitlichkeit der L-Zellen bedingt die Genauigkeit ihrer Antwort auf zell-wachstumsfördernde oder hemmende Agentien. Die biologische Streuung der Resultate liegt mit weniger als 1% um 60 mehr als eine Grössenordnung niedriger als bei den bisher üblichen Testmodellen. These genetically uniform daughter cells, derived from a single mouse fibrosarcoma cell, grow like normal fibroblasts in tissue culture, but demonstrate their unchanged malignancy immediately after reimplantation into a healthy animal. The genetic uniformity of the L cells determines the accuracy of their response to cell growth-promoting or inhibitory agents. The biological dispersion of the results is less than 1%, 60 more than an order of magnitude lower than in the test models that have been customary to date.
Die in vitro-Resultate lassen sich auf das Verhalten im Ganztier übertragen. The in vitro results can be transferred to behavior in whole animals.
Die für eine 50%ige und 100%ige Wachstumshemmung von 65 L-Zellen (Stamm Monolayer Mausfibroblasten) erforderliche Wirkstoffkonzentration der erfindungsgemässen Verbindungen A,B, C und D und die des bekannten hochwirksamen Methyl-bis-(2-chloräthyl)-amin.hydrochlorides E The active ingredient concentration required for the compounds A, B, C and D according to the invention for a 50% and 100% growth inhibition of 65 L cells (strain monolayer mouse fibroblasts) and that of the known highly effective methyl bis (2-chloroethyl) amine. hydrochlorides E
sowie die des strukturell nahestehenden l-(2-Tetrahydro-furyl)-5-fluoruracils F werden in der folgenden Tabelle aufgeführt. and those of the structurally related l- (2-tetrahydro-furyl) -5-fluorouracil F are listed in the following table.
Es bedeuten: It means:
A: l-(4-Chlorbutoxy)-methyl-5-fluoruracil (Beispiel 3) B: l-(2-Bromäthoxy)-methyl-5-fluoruracil (Beispiel 2) C: l-[l-(2-Chloräthoxy)-äthyl[-5-fluoruracil (Beispiel 4) D: Bis-[(5-fluor-2,4-dioxo-tetrahydro-pyrimidyl-( 1 ))-met-hoxyäthylj-disulfid (Beispiel 6) A: l- (4-chlorobutoxy) methyl-5-fluorouracil (example 3) B: l- (2-bromoethoxy) methyl-5-fluorouracil (example 2) C: l- [l- (2-chloroethoxy) -ethyl [-5-fluorouracil (Example 4) D: bis - [(5-fluoro-2,4-dioxo-tetrahydro-pyrimidyl- (1)) - met-hoxyethylj-disulfide (Example 6)
E: Methyl-bis-(2-chloräthyl)-amin • hydrochlorid, das bekannte hochwirksame Stickstoff-Lost E: Methyl bis (2-chloroethyl) amine • hydrochloride, the well-known highly effective nitrogen mustard
F: l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, ein bekanntes Präparat, welches für die Behandlung von Brust- und Gastro-Intestinal-Krebsen empfohlen wird. F: 1- (2-tetrahydrofuryl) -5-fluorouracil, a well-known preparation that is recommended for the treatment of breast and gastrointestinal cancers.
Tabelle table
Verbindung connection
50%ige Hemmdosis 50% inhibitory dose
100%ige Hemmdosis 100% inhibitory dose
A A
0,225 ng/ml 0.225 ng / ml
0,5 [ig/ml 0.5 [ig / ml
B B
0,275 0.275
2,5 2.5
C C.
0,275 0.275
2,5 2.5
D D
0,275 0.275
0,5 0.5
E E
0,1 0.1
0,25 0.25
F F
0,235 0.235
1,5 1.5
Aus der Tabelle geht hervor, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine starke Hemm Wirkung gegen die hochvirulenten aus Mausfibroblasten gewonnenen L-Zellen ausüben. Ihre Aktivität erreicht oder übertrifft diejenigen des bekannten l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracils F und liegt in der gleichen Grössenordnung wie die Aktivität des hochwirksamen aber auch hochtoxischem Stickstoff-Lost E. The table shows that the compounds according to the invention exert a strong inhibitory action against the highly virulent L cells obtained from mouse fibroblasts. Their activity reaches or exceeds that of the known l- (2-tetrahydrofuryl) -5-fluorouracil F and is in the same order of magnitude as the activity of the highly effective but also highly toxic nitrogen mustard E.
Ein bedeutender Vorteil der erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber dem 5-Fluoruracil selbst und dessen 1-Acyl- und 1-Sulfonyl-Derivaten ist ihr weit stärkerer lipo-philer Charakter, welcher das Eindringen beispielsweise in das Hirngewebe erleichtert, sowie ihre geringe Toxizität. Die erfindungsgemässen Verbindungen wirken besonders starkhemmend auf das Wachstum von Gehirntumorkulturen. Offenbar vermögen die neuen Moleküle dank ihres relativ stark Iipophilen Charakters gut in die Gehirnzellen einzudringen. Die bisher bekannten Cytostatika dagegen zeigen keine spezifische Aktivität gegen Gehirntumorzellen. An important advantage of the compounds according to the invention over the 5-fluorouracil itself and its 1-acyl and 1-sulfonyl derivatives is their far stronger lipophilic character, which facilitates penetration into the brain tissue, for example, and their low toxicity. The compounds according to the invention have a particularly strong inhibitory effect on the growth of brain tumor cultures. Apparently, thanks to their relatively strongly ipophilic character, the new molecules can penetrate the brain cells well. The previously known cytostatics, however, show no specific activity against brain tumor cells.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass sie aus Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch inerten Lösungsmitteln, Trägermaterialien und/oder Bindemitteln bestehen. The invention also relates to medicaments which are characterized in that they consist of compounds of the general formula I and pharmaceutically inert solvents, carrier materials and / or binders.
Die neuen 1-substituierten 5-Fluoruracile werden erhalten, indem man entsprechende 1-Halogenalkyläther der allgemeinen Formel III The new 1-substituted 5-fluorouracils are obtained by corresponding 1-haloalkyl ether of the general formula III
Halogen halogen
I I.
R-CH-O-Alkylen-X' III R-CH-O-alkylene-X 'III
mit 5-Fluoruracil, einem Salz von 5-Fluoruracil oder mit am Sauerstoff silyliertem 5-Fluoruracil umsetzt und gegebenenfalls anschliessend die schützenden Silyl-Gruppen durch vorsichtige Hydrolyse entfernt und soweit notwendig die Gruppe X' in die Gruppe X umwandelt. reacted with 5-fluorouracil, a salt of 5-fluorouracil or with 5-fluorouracil silylated on oxygen and, if appropriate, subsequently the protective silyl groups are removed by careful hydrolysis and, if necessary, the group X 'is converted into the group X.
633280 633280
Beispiel 1 example 1
l-(2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoruracil Allgemeine Formel I : R=H, -Alkylen=-CH2-CH2, X=C1 a) 2,4-Bis-trimethylsilyloxy-5-fluor-pyrimidin 13 g 5-Fluoruracil (0,1 Mol) werden in 60 ml Hexamethyldisi-lazan suspendiert, mit 1,0 ml Chlortrimethylsilan versetzt und unter Rühren erwärmt. Zwischen —75 und 135°C tritt starke Gasentwicklung auf (NH3/). Man rührt während 4 h bei Rückflusstemperatur (145°C). 1- (2-chloroethoxy) methyl-5-fluorouracil General formula I: R = H, -alkylene = -CH2-CH2, X = C1 a) 2,4-bis-trimethylsilyloxy-5-fluoropyrimidine 13 g 5 -Fluoruracil (0.1 mol) are suspended in 60 ml of hexamethyldisilazane, mixed with 1.0 ml of chlorotrimethylsilane and heated with stirring. Strong gas evolution occurs between -75 and 135 ° C (NH3 /). The mixture is stirred at reflux temperature (145 ° C.) for 4 h.
Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung im Vakuum bei 1 Torr, und 70°C vollständig eingedampft. Der Eindampfrückstand (27,7 g d.s. 101,1% der Theorie) wird ohne weitere Behandlung zur Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet. For working up, the reaction solution is completely evaporated in vacuo at 1 Torr and 70 ° C. The evaporation residue (27.7 g d.s. 101.1% of theory) is used without further treatment for the synthesis of the compounds according to the invention.
b) l-(2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoruracil 88,22 g rohes 2,4-Bis-trimethylsilyloxy-5-fluor-pyrimidin (0,3 Mol) werden bei -30-:—40°C mit 38,7 g Clormethoxyäthylchlorid (0,3 Mol) verrührt. Die Reaktionsmischung lässt man allmählich auf Raumtemperatur erwärmen; anschliessend rührt man noch 20-24 Stunden bei 20-30°C. b) l- (2-chloroethoxy) methyl-5-fluorouracil 88.22 g of crude 2,4-bis-trimethylsilyloxy-5-fluoropyrimidine (0.3 mol) are at -30 -: - 40 ° C with 38.7 g of chloromethoxyethyl chloride (0.3 mol) were stirred. The reaction mixture is allowed to gradually warm to room temperature; then stirred for a further 20-24 hours at 20-30 ° C.
Nun tropft man innert 1-2 Stunden 60 ml einer Mischung aus 4 Vol.teilen Äthanol und 1 Vol.teil Wasser in das Reaktionsgut. Unter stark exothermer Reaktion werden die schützenden Trimethylsilyl-Reste abgespalten und das gewünschte l-(2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoruracil scheidet sich kristallin aus. Es wird abfiltiert, mit Äthanol/Wasser 4:1 gewaschen und getrocknet. 60 ml of a mixture of 4 parts by volume of ethanol and 1 part by volume of water are then added dropwise to the reaction mixture within 1-2 hours. The protective trimethylsilyl residues are cleaved off under a strongly exothermic reaction and the desired 1- (2-chloroethoxy) methyl-5-fluorouracil separates out in crystalline form. It is filtered off, washed with ethanol / water 4: 1 and dried.
Ausbeute: 66,08 g (l-(2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoruracil, d.s. 98,95% der Theorie. Yield: 66.08 g (l- (2-chloroethoxy) methyl-5-fluorouracil, i.e. 98.95% of theory.
Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Toluol):107°C. Melting point (after recrystallization from toluene): 107 ° C.
Äquivalentgewicht (titriert mit Tetramethylammoniumhy-droxyd): ber. 222,61; gf. 221,56. Equivalent weight (titrated with tetramethylammonium hydroxide): calc. 222.61; if applicable, 221.56.
Löslichkeiten: Die Wasserlöslichkeit bei Raumtemperatur beträgt 1,2 g/100 ml und bei Siedetemperatur 25-30 g/100 ml. Die Verbindung ist leicht löslich in Methanol und Aceton, dagegen wenig löslich in Äthern und Benzin. Solubilities: The water solubility is 1.2 g / 100 ml at room temperature and 25-30 g / 100 ml at boiling temperature. The compound is easily soluble in methanol and acetone, but slightly soluble in ether and petrol.
Beispiel 2 Example 2
l-(2-Bromäthoxy)-methyl-5-fluoruracil 1- (2-bromoethoxy) methyl-5-fluorouracil
Allgemeine Formel I : R=H, -Alkylen=-CH2CH2-, X=Br General formula I: R = H, -alkylene = -CH2CH2-, X = Br
10,98 g rohes 2,4-Bis-trimethylsilyloxy-5-fluor-pyrimidin (40 mMol) werden analog Beispiel lb) mit 6,94 g 2-Chlor-methoxy-äthylbromid (40 mMol) behandelt und anschliessend in gleicher Weise wie dort aufgearbeitet. 10.98 g of crude 2,4-bis-trimethylsilyloxy-5-fluoropyrimidine (40 mmol) are treated analogously to Example Ib) with 6.94 g of 2-chloro-methoxy-ethyl bromide (40 mmol) and then in the same manner as worked up there.
Ausbeute: 9,1 g l-(2-Bromäthoxy)-methyl-5-fluoruracil, d.s. 85,2% der Theorie. Yield: 9.1 g of l- (2-bromoethoxy) methyl-5-fluorouracil, d.s. 85.2% of theory.
Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Toluol): 109°C. Äquivalentgewicht: ber. 267,07; gef. 265,4. Melting point (after recrystallization from toluene): 109 ° C. Equivalent weight: calc. 267.07; found 265.4.
Löslichkeiten: In Wasser bei Raumtemperatur 0,6 g/100 ml, bei Siedetemperatur 20 g/100 ml. Leicht löslich in Methanol und Aceton, wenig löslich in Äthern und Benzin. Solubilities: In water at room temperature 0.6 g / 100 ml, at boiling temperature 20 g / 100 ml. Easily soluble in methanol and acetone, slightly soluble in ether and petrol.
Beispiel 3 Example 3
l-(4-Chlorbutoxy)-methyl-5-fluoruracil 1- (4-chlorobutoxy) methyl-5-fluorouracil
Allgemeine Formel I : R=H, -Alkylen = -CH2CH2CH2CH2-, X=C1 General formula I: R = H, -alkylene = -CH2CH2CH2CH2-, X = C1
10,98 g 2,4-Bis-trimethylsilyloxy-5-fluor-pyrimidin (40 mMol) werden analog Beispiel lb) mit 6,28 g 4-Chlor-methoxy-butylchlorid (40 mMol) behandelt und wie dort aufgearbeitet. 10.98 g of 2,4-bis-trimethylsilyloxy-5-fluoropyrimidine (40 mmol) are treated analogously to Example Ib) with 6.28 g of 4-chloro-methoxy-butyl chloride (40 mmol) and worked up there.
Ausbeute: 9,53 g l-(4-Chlorbutoxy)-methyl-5-fluoruracil, d.s. 95,01% der Theorie. Yield: 9.53 g of l- (4-chlorobutoxy) methyl-5-fluorouracil, d.s. 95.01% of theory.
Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Toluol): 88-89°C. Äquivalentgewicht: ber. 250,67; gef. 250,24. Melting point (after recrystallization from toluene): 88-89 ° C. Equivalent weight: calc. 250.67; found 250.24.
Löslichkeiten: In Wasser bei Raumtemperatur 0,12%, bei Solubilities: 0.12% in water at room temperature, at
3 3rd
s s
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
633280 633280
4 4th
Siedetemperatur 6%. Leicht löslich in Methanol, Aceton und Äthylacetat; wenig löslich in Äthern und Benzinen. Boiling temperature 6%. Easily soluble in methanol, acetone and ethyl acetate; little soluble in ether and petrol.
Beispiel 4 Example 4
1 -[1 -(2-Chloräthoxy)-äthyl]-5-fluoruracil 1 - [1 - (2-chloroethoxy) ethyl] -5-fluorouracil
Allgemeine Formel I : R=CH3, -Alkylen = -CH2CH2-, X=C1 General formula I: R = CH3, -alkylene = -CH2CH2-, X = C1
10,98 g 2,4-Bis-trimethylsilyloxy-5-fluor-pyrimidin (40 mMol) werden mit 5,72 g 1-Chloräthyl-2-chloräthyl-äther [l-(2-Chloräthoxy)-l-chlor-äthan] (40 mMol) behandelt und wie dort aufgearbeitet. 10.98 g of 2,4-bis-trimethylsilyloxy-5-fluoropyrimidine (40 mmol) are mixed with 5.72 g of 1-chloroethyl-2-chloroethyl ether [l- (2-chloroethoxy) -l-chloroethane ] (40 mmol) treated and worked up there.
Ausbeute: 8,6 g l-[l-(2-Chloräthoxy)-äthyl]-5-fluoruracil, d.s. 90,8% der Theorie. Yield: 8.6 g of l- [l- (2-chloroethoxy) ethyl] -5-fluorouracil, d.s. 90.8% of theory.
Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Toluol): 142°C. Äquivalentgewicht: ber. 236,64; gef. 235,6. Melting point (after recrystallization from toluene): 142 ° C. Equivalent weight: calc. 236.64; found 235.6.
Löslichkeiten: In Wasser bei Raumtemperatur 0,3%, bei Siedetemperatur 10%. Leicht löslich in Methanol, Aceton und Äthylacetat, wenig löslich in Äthern und Benzin. Solubilities: 0.3% in water at room temperature, 10% at boiling temperature. Easily soluble in methanol, acetone and ethyl acetate, slightly soluble in ether and petrol.
Beispiel 5 Example 5
l-(6-Chlorhexyloxy)-methyl-5-fluoruracil 1- (6-chlorohexyloxy) methyl-5-fluorouracil
Allgemeine Formel I : R=H, -Alkylen = -(CH2)ó-, X=C1 General formula I: R = H, -alkylene = - (CH2) ó-, X = C1
10,98 g rohes 2,4-Bis-trimethylsilyloxy-5-fluor-pyrimidin (40 mMol) werden analog Beispiel lb) mit 7,4 g 2-Chlor-met-hoxy-hexyl-chlorid (40 mMol) umgesetzt und ähnlich wie dort beschrieben aufgearbeitet. 10.98 g of crude 2,4-bis-trimethylsilyloxy-5-fluoropyrimidine (40 mmol) are reacted analogously to Example 1b) with 7.4 g of 2-chloromethoxy-hexyl chloride (40 mmol) and the like worked up as described there.
Ausbeute: 8,2 g l-(6-Chlorhexyloxy)-methyl-5-fluoruracil, d.s. 73,5% der Theorie. Yield: 8.2 g of l- (6-chlorohexyloxy) methyl-5-fluorouracil, d.s. 73.5% of theory.
Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Isopro-panol):87°C. Äquivalentgewicht: ber.278,72; gef. 281,3. Melting point (after recrystallization from isopropanol): 87 ° C. Equivalent weight: about 278.72; found 281.3.
Löslichkeiten: In Wasser bei 20°C 0,01-0,02%, bei 100°C 0,5%, leicht löslich in Methanol, Äthanol, Äthylacetat und Aceton, löslich in Isopropanol, wenig löslich in Äthyläther. Solubilities: In water at 20 ° C 0.01-0.02%, at 100 ° C 0.5%, easily soluble in methanol, ethanol, ethyl acetate and acetone, soluble in isopropanol, slightly soluble in ethyl ether.
Das als Ausgangsmaterial verwendete, in der Literatur nicht beschriebene 2-Chlormethoxy-hexylchlorid wird analog Beispiel 5b) hergestellt durch Umsetzung von 100 g 6-Chlor-hexanol-l mit 22 g Paraformaldehyd und HCl-Gas. The 2-chloromethoxy-hexyl chloride used as starting material, which is not described in the literature, is prepared analogously to Example 5b) by reacting 100 g of 6-chloro-hexanol-1 with 22 g of paraformaldehyde and HCl gas.
Ausbeute: 80 g d.s. 80,7% der Theorie. Yield: 80 g d.s. 80.7% of theory.
Kp: 152-153°C/6 T orr. Kp: 152-153 ° C / 6 T orr.
Beispiel 6 Example 6
l-(2-Methylthioäthoxy)-methyl-5-fluoruracil 1- (2-methylthioethoxy) methyl-5-fluorouracil
Allgemeine Formel I : R=H, Alkylen = -CH2CH2-, X=-S-CHj General formula I: R = H, alkylene = -CH2CH2-, X = -S-CHj
2,67 g l-(2-Bromäthoxy)-methyl-5-fluoruracil [Beispiel 2] werden mit 10 ml (0,01 Mol) äthanolischer Natriummethyl-merkaptan-Lösung erwärmt. Die Lösung wird zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird aus Aceton/Petroläther umgefällt. 2.67 g of l- (2-bromoethoxy) methyl-5-fluorouracil [Example 2] are heated with 10 ml (0.01 mol) of ethanolic sodium methyl mercaptan solution. The solution is evaporated to dryness. The residue is reprecipitated from acetone / petroleum ether.
Ausbeute: 1,2 g l-(2-Methylthioäthoxy)-methyl-5-fluor-uracil, d.s. 51% der Theorie. Yield: 1.2 g of l- (2-methylthioethoxy) methyl-5-fluorouracil, d.s. 51% of theory.
Schmelzpunkt: 100°C. Äquivalentgewicht: ber. 234,25; gef. 236,1. Melting point: 100 ° C. Equivalent weight: calc. 234.25; found 236.1.
Beispiel 7 Example 7
l-(2-Natrium-thiosulfonatoäthoxy)-methyl-5-fluoruracil 1- (2-sodium-thiosulfonatoethoxy) methyl-5-fluorouracil
Allgemeine Formel I: R=H, Alkylen = -CI12CH2-, X = -S-SCbNa General formula I: R = H, alkylene = -CI12CH2-, X = -S-SCbNa
5 g l-(2-Bromäthoxy)-methyl-5-fluoruracil [Beispiel 2] (18,7 mMol) werden in 20 ml Methanol mit 4,65 g Natrium-thiosulfat (18,7 mMol) versetzt. Die Reaktionslösung wird einige Stunden bei Rückflusstemperatur gehalten und danach eingeengt. Der Rückstand wird in frischem trockenen Methanol aufgenommen, das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und mit Methanol und Aceton gewaschen. 5 g of l- (2-bromoethoxy) methyl-5-fluorouracil [Example 2] (18.7 mmol) in 20 ml of methanol are mixed with 4.65 g of sodium thiosulfate (18.7 mmol). The reaction solution is kept at the reflux temperature for a few hours and then concentrated. The residue is taken up in fresh dry methanol, the product which has separated out is filtered off and washed with methanol and acetone.
Ausbeute: 3,17 g l-(2-Natrimthiosulfonatoäthoxy)-methyl-5-fluoruracil, d.s. 52,5% der Theorie. Yield: 3.17 g of l- (2-sodium thiosulfonatoethoxy) methyl-5-fluorouracil, d.s. 52.5% of theory.
Schmelzpunkt:~200°C Zersetzung (nicht scharf). Löslichkeiten: Leicht löslich in Wasser, wenig löslich in Aceton und Äthylacetat. Melting point: ~ 200 ° C decomposition (not sharp). Solubilities: Easily soluble in water, slightly soluble in acetone and ethyl acetate.
Beispiel 8 Example 8
Bis-[(5-fluor-2,4-dioxo-tetrahydro-pyrimidyl-( 1 ))-met-hoxy-äthyl]-disulfid Bis - [(5-fluoro-2,4-dioxo-tetrahydro-pyrimidyl- (1)) - met-hoxy-ethyl] disulfide
Allgemeine Formel I: R=H, Alkylen = -CH2CH2-, X = -S-]2 General formula I: R = H, alkylene = -CH2CH2-, X = -S-] 2
3 g l-(2-Natriumthiosulfonatoäthoxy)-methyl-5-fluoruracil werden in wenig Wasser gelöst und mit 8,5 ml 35%iger Was-serstoffperoxyd-Lösung versetzt. 3 g of l- (2-sodium thiosulfonatoethoxy) methyl-5-fluorouracil are dissolved in a little water and mixed with 8.5 ml of 35% hydrogen peroxide solution.
Das entstehende Produkt wird abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert. The resulting product is filtered off, washed with a little water, dried and recrystallized from water.
Ausbeute: 1,1 gBis-[(5-fluor-2,4-dioxo-tetrahydro-pyri-midyl-(l))-methoxyäthyl]-disulfid, d.s. 53,5% der Theorie. Yield: 1.1 gBis - [(5-fluoro-2,4-dioxo-tetrahydro-pyrimidyl- (l)) - methoxyethyl] disulfide, d.s. 53.5% of theory.
Schmelzpunkt: 140-141°C. Melting point: 140-141 ° C.
Äquivalentgewicht: ber. 219,2; gef. 222,2. Equivalent weight: calc. 219.2; found 222.2.
Dieselbe Verbindung wird auch erhalten, wenn man 5 g l-(2-Bromäthoxy)-methyl-5-fluoruracil in 20 ml Methanol mit 2,1 g Natriumdisulfid (Na2S2) einige Stunden bei Rückflusstemperatur umsetzt, das Lösungsmittel verdampft, den Rückstand in Wasser aufnimmt, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Wasser wäscht und trocknet. The same compound is also obtained if 5 g of l- (2-bromoethoxy) methyl-5-fluorouracil in 20 ml of methanol are reacted with 2.1 g of sodium disulfide (Na2S2) for a few hours at reflux temperature, the solvent is evaporated and the residue is dissolved in water absorbs, the separated product is filtered off, washed with water and dried.
Ausbeute: 3 g Bis[(5-fluor-2,4-dioxo-tetrahydro-pyrimidyl-(l))-methoxyäthyl]-disulfid, d.s. 73% der Theorie. Yield: 3 g bis [(5-fluoro-2,4-dioxo-tetrahydro-pyrimidyl- (l)) methoxyethyl] disulfide, d.s. 73% of theory.
Beispiel 9 Example 9
l-(2-Mercaptoäthoxy)-methyl-5-fluoruracil 1- (2-mercaptoethoxy) methyl-5-fluorouracil
Allgemeine Formel I: R=H, Alkylen = -CH2CH2-, X = -SH General formula I: R = H, alkylene = -CH2CH2-, X = -SH
5 g l-(2-Bromäthoxy)-methyl-5-fluoruracil [Beispiel 2] (18,7 mMol) werden in eine methanolische Lösung von NaSH - bereitet aus 30 ml Methanol, eintragen von 0,43 g (18,7 mMol) Natrium und anschliessende Sättigung mit Schwefelwasserstoff - eingetragen und 4 Stunden am Rückflusskühler schwach gekocht. Die Reaktionslösung wird zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und aus wenig Isopropanol oder aus Benzol umkristallisiert. 5 g of l- (2-bromoethoxy) methyl-5-fluorouracil [Example 2] (18.7 mmol) are placed in a methanolic solution of NaSH - prepared from 30 ml of methanol, and 0.43 g (18.7 mmol) are added ) Sodium and subsequent saturation with hydrogen sulfide - entered and cooked weakly for 4 hours on a reflux condenser. The reaction solution is evaporated to dryness. The residue is taken up in water, the product which has separated out is filtered off and recrystallized from a little isopropanol or from benzene.
Ausbeute: 2,1 g l-(2-Mercaptoäthoxy)-methyl-5-fluo-ruracil, d.s. 51% der Theorie. Yield: 2.1 g of l- (2-mercaptoethoxy) methyl-5-fluoro-ruracil, d.s. 51% of theory.
Schmelzpunkt: 117°C. Melting point: 117 ° C.
Beispiel 10 Example 10
Pharmakologie von l-(2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoru-racil Pharmacology of 1- (2-chloroethoxy) methyl-5-fluoru-racil
Obschon diese Verbindung gegenüber L-Zellen aus Maus-fibroblasten nur eine relativ geringe Hemmwirkung aufweist (50%ige Wachstumshemmdosis = 1,5 ug/ml, 100%ige Hemmdosis = 3,5 ug/ml), erweist sie sich im Tierversuch als ziemlich stark tumorhemmend. Although this compound has only a relatively low inhibitory effect on L cells from mouse fibroblasts (50% growth inhibition dose = 1.5 µg / ml, 100% inhibition dose = 3.5 µg / ml), it has been shown to be fair in animal experiments strongly anti-tumor.
Die Toxizität DLso intraperitoneal bei der Ratte beträgt 450 mg/kg. The toxicity DLso intraperitoneally in the rat is 450 mg / kg.
48 männlichen Ratten wurden transplantable Tumoren, und zwar maligne Neurinoma, die sich bereits in der 36. subcutanen Tierpassage befanden, eingepflanzt. Transplantable tumors, namely malignant neurinomas, which were already in the 36th subcutaneous animal passage, were implanted in 48 male rats.
12 Tiere blieben als Kontrollen unbehandelt. Die übrigen Tiere erhielten 20,40 und 60 Tage nach der Tumorimplan-taton 3 x 65 mg, 3x130 mg oder 3 x 260 mg 1 -(2-Chlor-äthoxy)-methyl-5-fluoruracil in DMSO gelöst. 12 animals remained untreated as controls. The remaining animals received 3 x 65 mg, 3x130 mg or 3 x 260 mg 1 - (2-chloroethoxy) methyl-5-fluorouracil dissolved in DMSO 20, 40 and 60 days after the tumor implantation.
s s
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
633280 633280
Resultate: Results:
Gruppen groups
12 3 4 12 3 4
Kontrollen 3x65 mg 3x130 mg 3x260 mg mittlere Überlebenszeit 103 Tage 109 Tage 119 Tage 128 Tage Controls 3x65 mg 3x130 mg 3x260 mg mean survival 103 days 109 days 119 days 128 days
Volumenzu- 30Tgn 2,9 0,15 0,9 0,22 nähme der Tumoren in cm3 nach Volume increase 30 Tgn 2.9 0.15 0.9 0.22 read the tumors in cm3
40Tgn 9,6 6,1 1,9 2,8 40Tgn 9.6 6.1 1.9 2.8
50Tgn 53,7 22,6 15,0 17,1 50 Tgn 53.7 22.6 15.0 17.1
60Tgn 173,7 96,3 30,3 27,2 60Tgn 173.7 96.3 30.3 27.2
Die Grösse der überimpften Tumore wird unter der Chemotherapie mit l-(2-Chloräthoxy)-methyI-5-fluoruracil ganz wesentlich reduziert, d.h. das Tumorwachstum in vivo wird stark gehemmt. Dadurch verlängert sich auch die Überlebenszeit der Tiere. The size of the vaccinated tumors is significantly reduced under chemotherapy with 1- (2-chloroethoxy) -methyl-5-fluorouracil, i.e. tumor growth in vivo is strongly inhibited. This also extends the survival time of the animals.
B B
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