CH632261A5

CH632261A5 - Nouveaux derives du chromene et leurs procedes de preparation.

Info

Publication number: CH632261A5
Application number: CH443078A
Authority: CH
Inventors: Serge Beranger; Henri Pinhas
Original assignee: Laroche Navarron Sa
Priority date: 1977-05-09
Filing date: 1978-04-25
Publication date: 1982-09-30
Also published as: PH13728A; US4181722A; AT361921B; IL54576A; IT7868045A0; FR2390445B1; AR219746A1; GB1583811A; JPS53149978A; IE46823B1; BE866784A; IE780926L; IL54576A0; DK199778A; CA1099717A; AU519864B2; FR2390445A1; NO781618L; NZ187202A; NL7804907A

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés thérapeu- 65 préparation de ces composés et leur utilisation comme substances tiquement actifs dérivés du chromène, ainsi que des procédés de actives de compositions thérapeutiques.

Les composés thérapeutiquement actifs selon l'invention répondent à la formule générale

632 261

4

- CHX - (CH2)n - A

(i)

dans laquelle:

les radicaux représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical trifluorométhyle, un radical alcoyle linéaire ou ramifié en CVQ2, un radical cycloalcoyle en C3-C7, un radical alcoxy en Cj-C,, un radical cycloalcoyl-(C3-C7)-oxy, un radical alcoylène-(C2-C4)-dioxy, un radical hydroxy ou un atome d'halogène,

m = 1 ou 2,

R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en Cr

C„

n est égal à 0 ou 1,

X et Y représentent des atomes d'hydrogène, et Z est un radical hydroxy, un radical alcoxy en C]-C12 ou un alcanoyl-(C1-C7)-oxy, ou

Y et Z, pris ensemble, représentent un atome d'oxygène, ou lorsque n = 1, X et Z représentent une simple liaison, A représente un radical aminé choisi parmi:

a) le radical morpholino,

b) les radicaux de formule

R,

-N

/ \

R*

dans laquelle:

R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Q-C, ou cycloalcoyle en C3-C7, ou

R3 et R4 forment avec l'atome d'azote, sur lequel ils sont fixés, un radical pipéridino éventuellement substitué par un groupe phényle, ou par un groupe phényle et un groupe cyano, ou un radical tétra-hydropyridyle éventuellement substitué par un groupe phényle,

c) les radicaux de formule

-N-I

R<

(CH2)p—N—R7 R«

dans laquelle:

p est égal à 2,3 ou 4,

R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Ci-C7 ou cycloalxoyle en C3-C7, et

R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Cx-C7, cycloalcoyle en C3-C7, ou un radical aryloxyalcoyle en Ci-C7 ou arylthioalcoyle en C^C-,,

d) les radicaux de formule n- b-r8

dans laquelle:

B représente une simple liaison, le radical — CH2—CO — ou un radical alcoylène en C^C^ ou hydroxy alcoylène en C2-C3, éventuellement éthérifié par un radical alcoyle en Cx-C7 ou estérifie par un radical (alcoyl CrC6)-carbonyle choisi parmi les radicaux

-CH2-CH-, -CH2-CH-I I

OH O—alcoyle (Q-G,)

-CH2-CH-I

O—CO-alcoyle (CrC6)

is -CH-CH-, -CH2-CH-CH2-, -CH-CH-

II I II

CH3 OH OH CH3 O - alcoyle (C,-C7)

20 -CH-CH-

I I

CH3 o - CO-alcoyle (Q-Cg)

Rs représente un atome d'hydrogène, un radical phényle, phé-noxy, phénylthio, furyle, thiényle, pyridyle ou chroményle, ces 25 radicaux pouvant être mono-, di- ou trisubstitués par un atome d'hydrogène, un radical trifluorométhyle, un radical hydroxy, un radical alcoyle en C^C,, un radical alcoxy en Ci-C7, un radical CH2OH, un atome d'halogène, un radical alcanoyl-(Ci-C7)-oxy, un radical COO—alcoyle-(C1-C7), un radical CH20—alcoyle-(C1-C7), 30 un radical CH2OCO—alcoyle-CCi-Q), un radical COO—CO—alcoyle-fCj-Cis) ou un radical alcoylène-(C2-C4)-dioxy.

En plus des composés de formule I, l'invention concerne également leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.

35 Les sels d'addition peuvent notamment être ceux formés avec les acides halohydriques, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide méthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide tartrique et des sels métalliques acides, tels que Porthophosphate disodique et le sulfate monopotassique. 40 De plus, les bases libres peuvent être sous forme hydratée ou pratiquement anhydre.

Une classe particulière de composés de formule I est celle constituée par les composés de formule I, dans laquelle:

Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy en Q-

45 C7,

R2 représente un atome d'hydrogène,

n est égal à 0 ou 1,

X et Y représentent des atomes d'hydrogène, et

Z représente un radical hydroxy, ou Y et Z, pris ensemble, représentent un atome d'oxygène, ou lorsque n = 1, X et Z, pris ensemble, peuvent représenter une simple liaison,

A représente un radical aminé choisi parmi:

a) les radicaux de formule ^

50

-N

/ \

r4

dans laquelle:

R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome 60 d'hydrogène ou un radical alcoyle en Ci-C7 ou

R3 et R4 forment avec l'atome d'azote, sur lequel ils sont fixés, un radical pipéridino éventuellement substitué par un groupe phényle, ou par un groupe phényle et par un groupe cyano, ou un radical tétrahydropyridyle éventuellement substitué par un groupe phényle, 65 b) les radicaux de formule

-N-(CH2)p-N-R7

Rs

R«

5

632261

dans laquelle:

p est égal à 2, 3 ou 4

R5 et R6 sont des radicaux alcoyle en Q-C7, et R, représente un radical phénoxy(alcoyle en CrC7) ou phényl-thio(alcoyle en CrC.7), et c) les radicaux de formule

-N^ B-R,

dans laquelle:

B représente une simple liaison, un radical alcoylène en Q-Qo ou hydroxy alcoylène en C2-C3, et

Ra représente un atome d'hydrogène, un radical phényle, un radical alcoyl-(C1-C7)-phényle, un radical alcoxy-(Cj-C7)-phényle, un radical phénoxy éventuellement mono-, di- ou trisubstitué par un radical alcoyle en C,-C7, ou alcoxy en CrC7, un radical phénylthio, pyridyle ou chroményle,

ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.

Parmi cette classe, une classe particulièrement préférée de composés est celle des composés de formule I dans laquelle Z est un radical hydroxy ou X et Z, pris ensemble, forment une simple liaison et notamment ceux dans lesquels A est un radical de formule

V- B-Rs et tout particulièrement un radical

•O1

-<CH,b—O- <ö>

ou un radical

O<cH2h "s "{ô)

Les composés de formule I peuvent être préparés à partir de composés de formule

COCHL

3 (m dans laquelle:

Rj, m et R2 ont la signification donnée ci-dessus.

Ainsi, les composés de formule I, dans laquelle Y et Z représentent ensemble un atome d'oxygène et dans laquelle n = 1, peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule II avec une amine 45 de formule HA, en présence d'une source de formaldéhyde telle que le formaldéhyde ou le trioxyméthylène.

En général, on effectue la réaction de Mannich de la manière suivante: on chauffe à reflux dans 11 de solvant, par exemple l'éthanol, 1 mol d'acétylchromène de formule II et 0,8 mol d'amine 50 HA sous forme de chlorhydrate. Il est souvent avantageux de rajouter 1 à 2 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute en général en 2 à 4 h, par petites portions, 3 à 6 mol de trioxyméthylène. On maintient la réaction au reflux entre 6 et 20 h. En laissant refroidir, il se forme un précipité qui est essoré et cristallisé. Dans 55 certains cas, il est nécessaire de chasser un peu de solvant pour obtenir ce précipité ou de rajouter de l'éther sulfurique.

Les composés de formule I, dans laquelle Y et Z représentent ensemble un atome d'oxygène et dans laquelle n = 0, peuvent être obtenus par bromation d'un composé de formule II et réaction du m composé bromé obtenu de formule

Le dérivé bromé III peut être préparé en faisant réagir vers 0° C 1 mol de brome sur 1 mol de composé de formule II dissoute dans un solvant, généralement l'éther sulfurique, ou encore par réaction du bromure cuivrique sur un composé de formule II au reflux dans un 5 solvant inerte.

La réaction de ce dérivé bromé sur l'amine s'effectue généralement avantageusement en les faisant réagir mole à mole en présence de 2 mol d'un agent alcalin, te! que le carbonate de potassium, dans un solvant tel que l'acétone, la méthyléthylcétone par exemple. La m réaction s'effectue à froid sous agitation.

Les composés cétoniques de formule I ainsi préparés peuvent être réduits en alcools de formule I (Y = H et Z = OH) selon les méthodes classiques, par exemple avec BH4K dans le méthanol.

Les alcools de formule I peuvent être éthérifiés ou estérifiés selon 15 des méthodes classiques pour conduire aux composés de formule I, dans laquelle Y = H et Z = alcoxy ou alcanoyloxy.

Les composés de formule I, dans laquelle X et Z représentent une simple liaison, c'est-à-dire les composés de formule

CH = CH - CHp - A

(IV)

25 peuvent être obtenus par déshydratation, généralement en milieu acide, des composés de formule I dans laquelle Z est un radical hydroxy.

Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I.

30

Exemple 1:

Chlorhydrate de ([2H]-chroményl-3)-l-(N-méthyl pipérazino)-3 propanone-1

Rj = R2 = H; YetZ = 0;n = 1; a = -N

i- CH,

0,5 mol de 3-acétyl-[2H]-chromène sont dissous dans 250 ml d'éthanol en tiédissant. On ajoute 0,4 mol de chlorhydrate de N-méthylpipérazine dans 250 ml d'éthanol et 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute en 2 h, par petites portions, 3 mol de trioxyméthylène et on maintient au reflux une nuit. Il se forme peu à peu un précipité jaune pâle. On laisse refroidir, on filtre. On lave le précipité à l'éthanol, puis à l'éther. On sèche au dessiccateur à 90° C. On recristallise dans le minimum d'eau, F = 228° C.

Exemple 2:

Chlorhydrate de ([2H]-chroményl-3)-l-(N-méthyl pipérazino)-3-propanol-1

On dissout 0,1 mol du chlorhydrate obtenu à l'exemple 1 dans 400 ml de méthanol. On ajoute 0,22 mol de méthylate de sodium en solution méthanolique. On refroidit entre 0 et 5° C et on ajoute 0,4 mol de borohydrure de potassium. On laisse sous agitation une nuit. On évapore sous vide sans chauffer, on reprend avec un mélange éther/H20. On lave la phase éthérée à l'eau, on sèche et évapore. On obtient une huile jaune pâle dont on prépare le chlorhydrate par addition d'éther chlorhydrique. F : 220° C.

Exemple 3:

Chlorhydrate de ([2H]-chroményl-3)-l-(N-phénylpipérazino)-2-

éthanone-1

Rj = r2 = H;n = 0;YetZ = 0;A = ->f N-Ph

C0CHoBr

(in)

avec une amine de formule HA.

a) Préparation de la bromo-2-([2H]-chroményl-3)-l-éthanone-l

On dissout 0,2 mol d'acétyl-3-[2H]-chromène dans 250 ml d'éther éthylique et 10 ml de méthanol. La solution est réfrigérée entre 0 et 5° C. On ajoute sous agitation 0,21 mol de brome goutte à goutte. On laisse 2 h à température ordinaire. On ajoute 25 g de carbonate de potassium anhydre et on évapore à sec. Le résidu pâteux est placé

632261

6

dans un ballon avec 600 ml d'hexane et porté au reflux 1 h. On décante à chaud, laisse refroidir, place au congélateur la solution organique. Il se dépose des cristaux jaune brun d'une pureté suffisante pour la suite. Un échantillon recristallisé deux fois de l'hexane donne de longues aiguilles jaune pâle. F : 87° C.

RMN

S: CHo-Br S 4ppm 2 H S: CH?-0 S 4,8 ppm 2 H

b) Chlorhydrate de ([2H]-chroményl-3)-l-(N-phénylpipérazino)-2-éthanone-l

On dissout 0,02 mol de N-phénylpipérazine dans 100 ml d'acétone anhydre. On ajoute 0,04 mol de carbonate de potassium sec et refroidit la solution entre 0 et 5° C. On ajoute lentement une solution de 0,02 mol du dérivé obtenu en (a) dans 60 ml d'acétone. On laisse revenir à la température ambiante et on laisse une nuit sous agitation. On verse dans l'eau, filtre le précipité et sèche. On dissout dans l'isopropanol et prépare le chlorhydrate par addition d'éther chlorhydrique. F = 260° C.

Un échantillon de la base est recristallisé dans l'éther isopropyli-que. F: 165: C.

RMN (cci4.) caractéristique

8: —CH?—O S 5 ppm 2 H

8: — CO—CH?— s 3,5 ppm 2 H

Exemple 4:

Chlorhydrate de ([2H]-chroményl-3)-l-(N-phénylpipérazino)-2-éthanol-1

Rj = R2 = H; n = 0; Y = H; Z = OH; A = ph

On dissout 0,01 mol du chlorhydrate obtenu à l'exemple 3 dans 200 ml de méthanol. On ajoute 40 ml d'une solution 0,5 N de méthyl-ate de sodium dans le méthanol. On réfrigère entre 0 et 5° C. On ajoute, par petites portions, 0,03 mol de borohydrure de potassium. On laisse revenir à température ordinaire et on agite une nuit. On évapore sous vide à basse température, reprend dans l'éther, lave à l'eau, sèche la phase éthérée et évapore sous vide. On recristallise l'huile obtenue dans le méthanol. On obtient des cristaux blancs. F = 175° C.

RMN (cdci3) caractéristique

8: — O—CH? — (chromène) S 4,8 ppm 2 H

I

8: H—C—OH T 4ppm 1H

I

8: OH S 3,9 ppm

échangeable D20 1 H

On a rassemblé dans le tableau ci-après les caractéristiques des dichlorhydrates ou des monochlorhydrates des composés des exemples 1 à 4, ainsi que celles d'autres chlorhydrates de composés de formule I (dans laquelle R2 = H) préparés de manière analogue.

(Tableaux enfin de brevet)

Exemple 89:

{([2H-]-chroményl-3)-3-propène-2-yl}-l-{(phénoxy)-3-propyl}-4-pipérazinedichlorhydrate

IV :R! = R2 = H; A = -l/ (CH2)3 - O

20 g de chlorhydrate de l'aminoalcool correspondant à l'exemple 18 sont dissous dans le mélange éthanol/eau à 50%. On ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique 6N et on porte au reflux 2 h. Par refroidissement, il précipite des écailles nacrées qui sont essorées et recristallisées du mélange éthanol/eau 60/40. F : 270-275° C (décomposition 210° C).

Spectre RMN surla base (CDC13): 3 caractéristiques:

-CH = CH—Çg2—NC 2 H 3,3 ppm (d)

- CH=CH—CH2 - NC 1 H centré vers 5,8 ppm

-Çg=CH-CH2-NC 1H 6,4ppm (d)

Exemple 90:

{([2H]-chroményl-3)-3-propène-2-yl}-l-{(phénylthio)-3-propyl}-4-pipérazinedichlorhydrate

IV : Ri = R2 = H; A = (CH,)3 - S

Il est préparé en opérant comme à l'exemple 89. F: 275° C.

Les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables possèdent des propriétés bronchodilatatrices et une activité correctrice des anomalies du rythme cardiaque et peuvent être utilisées en thérapeutique comme bronchodilatateurs et antiarythmisants.

On donnera, ci-après, des résultats des études pharmacologiques mettant en évidence ces propriétés.

a) Activité bronchodilatatrice

Une activité préventive bronchodilatatrice chez le cobaye est recherchée par voie i.v. sur le bronchospasme induit à l'histamine selon la technique de H. Konzett et R. Rössler (« Arch. Exp. Path. pharmakol.», 1949, 78, pp. 210-224).

Les composés de formule I, administrés à la dose unique de 0,5 à 3 mg/kg par voie i.V., entraînent une diminution du bronchospasme de 25 à 85%. Ces résultats sont exprimés en pourcentage de variation par rapport à l'amplitude du bronchospasme témoin.

A titre d'exemple:

Produits

Doses (mg)

Diminution du bronchospasme (%)

Exemple 4

1

-83

Exemple 10

1

-71

Exemple 12

1

-60

Exemple 18

1

-70

Exemple 42

0,5

-26

Exemple 60

1

-55

Exemple 62

0,5

-81

Exemple 66

0,5

-30

Exemple 70

0,5

-72

Exemple 84

0,5

-81

Exemple 86

0,5

-49

Exemple 89

1

-63

b) Activité correctrice des anomalies du rythme cardiaque L'activité a été recherchée chez le chien anesthésié au pentobarbi-tal, présentant de l'arythmie et de la tachycardie ventriculaire à la suite de l'injection d'une dose déterminée (40 à 100 y/kg) d'ouabaïne. Les composés de formule I, et plus particulièrement les composés 12, 14,20,26,67 et 84 administrés par voie i.v. à des doses uniques de 0,5 à 5 mg/kg, entraînent une protection vis-à-vis des arythmies provoquées par Fouabaïne.

Par ailleurs, les composés de formule I se sont révélés peu toxiques per os et par voie i.v., aussi bien lors de l'étude de la toxicité aiguë que de la toxicité chronique.

La présente invention concerne donc également l'utilisation d'un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables comme substance active de compositions thérapeutiques, notamment en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Ces compositions thérapeutiques peuvent être administrées à l'homme par voie orale ou parentérale ou sous forme d'inhalation. Ces compositions peuvent être notamment sous forme de gélules, de comprimés, de solutions injectables ou d'aérosols. Ces compositions peuvent contenir notamment 1 à 80% de principe actif selon le mode d'administration. La dose journalière chez l'adulte peut être de 20 à 1000 mg de principe actif.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

632261

Ex.

ri n

Y

Z

A

F. (°C)

1

H

1

0

- n n - ch \ / 3

228

2

H

1

H

OH

- O - m3

222

3

H

0

O

-O-®

260

4

H

0

H

OH

-O-®

210

5

H

1

O

- NH - CH

214

6

H

1

H

OH

/-m3 - NH - CH

^<*3

122

7

H

1

0

-

«3

175

8

H

1

H

OH

-f/*3

156

9

H

1

O

- Oj V®

236

10

H

1

H

OH

- <Q< -(CH2)2^g>

204

11

H

0

- O - cv a,2- ° -®

225

12

H

1

H

OH

- "O - °v0

208

13

H

1

0

- î/^\l - ch2- ch2- 0 -^O) ^ CH3

232

14

H

1

H

OH

" O " "V W2~ °

^3

220

632 261

8

Ex.

Ri n

Y

Z

A

F. (°C)

15

H

1

O

W3

" O " 0f2- «Z" 0

216

16

H

1

H

OH

W3

- O' - °v- °v- ° .

W3

222

17

H

1

O

" O "(CHzV 0

230

18

H

1

H

OH

- O -0H.V-0

232

19

H

0

- O - °v-

258

20

H

0

H

OH

- O - °v- °v®

255

21

H

0

O

- Ö - W2" 0,2- 0 -<§>

225

22

H

0

H

OH

- O - °v- °v-G -<§>

232

23

H

0

O

W3

" N0 " CH2- °V ° ^2>

W3

248

24

H

0

H

OH

W3

- nQn - CHa- cn2- o

"3

218

25

H

0

- QJ -(o.2}3- 0 -©

218

26

H

0

H

OH

- -(CM2)3- 0

248

27

H

0

H

OH

/^CH3

- NH - CH

^H3

185

9

632 261

Ex.

Ri n

Y

Z

A

F. (°C)

28

H

0

H

OH

/CH3 - NH - C - CH„

3

198

29

H

1

O

0

1

218

30

H

1

H

OH

-o

146

31

H

0

- f/ ^M - cctyl \__/

252

32

H

0

H

OH

- - cotyl v_/

240

33

H

0

O

CH_

- O A

231

34

H

0

H

OH

CH3

-o-ô

212

35

H

0

O

0CH_

/—N 4 - N N

^ XJ

232

36

H

0

H

OH

OCH.

- N N -ï^ii w UJ

204

37

H

0

O

- O' -O-cc"3

245

38

H

0

H

OH

- o -O kh3

204

39

H

0

O

1

0 Ö-

220

40

H

0

H

OH

- O o

204

41

H

1

O

- O ■ ch2"0

242

42

H

1

H

OH

- O - "vO

220

43

H

0

O

- O " CHaO

235

632 261

10

Ex.

Ri n

Y

Z

A

F. (°C)

44

H

0

H

OH

- O ■ °vO

220

45

H

1

O

- fQj -(CH2)3HQ

240

46

H

1

H

OH

- ,Q. -(CKj)3-Q

215

47

H

0

" O -(CH253-0

278

48

H

0

H

OH

270

49

H

1

0

CH3

- O -(CH2 V0 -0

âÇ

245

50

H

1

H

OH

CA

. fry -(CH2)3- o .ry

218

51

H

0

O

ch3

- tÇy 4CH?)3- o ~Ç)

3

220

52

H

0

H

OH

CH_

- V7 ~ ^2 3~ 0 \J

CH,

208

53

H

0

O

^^ PCH3

- fQj -Cch2)3- 0 -<Q- CCH3

CCH^

w*

200

54

H

0

H

OH

F"3

- Q. -(CH2)3- 0 -Q. CCH.

och3

199

55

H

1

0

- ? -(«232- » -HV 0 "O

CH3 CH3

265

56

H

1

H

OH

- N -(CkJ„~ f! 0 -/T'/)

1 2 c. } d-o O-L CH.,

•J O

240

013

0

H

\L

S81

Sçy -

HO

H

1

H

0 L

8PZ

Q-

O

I

H

69

OlZ

<0>- o -vlEyo}- fO,' -

HO

H

0

H

89

zzz o -p(2H3}- ~

O

0

H

L9

8ÎZ

<^y~ 0 ~^(2na}- -

HO

H

I

H

99

5ÏZ

o- o -v(2HD)- try -

O

l

H

59

szz

^y- s -c(2HO)- fÇA -

HO

H

0

H

¥9

osz

^y~ s -CÎSHD)- -

0

H

19

zzz

£ -C(2H3)- tÇy -

HO

H

I

H

Z9

wz

^3~ s -c(2ho)- I{^\ -

0

I

H

19

Z6\

HO

<^Jr 0 -SH3 - HO -2HQ - N^N -

HO

H

l

H

09

8ZZ

HO

0 -2H3 - H3 -SH3 - Ql ~

0

I

H

65

ççz eH3 CH3 <(jy 0 -e(2H3]~ N -S(2H3)- N -

HO

H

0

H

85

9 LZ

^HO ^H3

0 -C(2H3}~ N -S(2H3)- N -

O

0

H

LS

Oc) 'H

V

Z

A

u

'y

•xa

Ï9ZZ€9

II

632261

12

Ex.

ri n

Y

Z

A

F.(°C)

72

H

0

H

OH

- n v cn

240

73

H

1

O

■oo

218

74

H

1

H

OH

■oo

204

75

H

0

O

-OO

230

76

H

0

H

OH

-OO

254

77

H

1

0

-OO

205

78

H

1

H

OH

- oo

215

79

H

0

-OO

214

80

H

0

H

OH

-oo

230

81

H

0

-O-«vs-Q0

262

82

H

0

H

OH

- O - oo ch ^0^^

238

83

6-OMe

1

O

- O -(CH253- 0 "O

206

84

6-OMe

1

H

OH

- 0 -(ch2)3- 0 0

210

85

7-OMe

1

O

- 0 -îw2)3- c -0

235

86

7-OMe

1

H

OH

- 0 -cch2),- 0 0

240

87

6-OMe

1

0

- 0< -{ch2}3- s 0

199

88

6-OMe

1

H

OH

- 0~ -Cch2}3- s -0

199

Claims

632 261

REVENDICATIONS 1. Composés thérapeutiquement actifs de formule générale

C - CHX - (CH2)n - A

(i)

dans laquelle:

les radicaux Rj représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical trifluorométhyle, un radical alcoyle linéaire ou ramifié en C1-Ci2, un radical cycloalcoyle en C3-C7, un radical alcoxy en CrC7, un radical cycloalcoyl-(C3-C7)-oxy, un radical alcoylène-(C2-C4)-dioxy, un radical hydroxy ou un atome d'halogène,

m = 1 ou 2,

R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en Q-

C„

n est égal à 0 ou 1,

X et Y représentent des atomes d'hydrogène, et Z est un radical hydroxy, un radical alcoxy en ci-C12 ou un alcanoyl-(C1-C7)-oxy, ou

Y et Z, pris ensemble, représentent un atome d'oxygène, ou lorsque n = 1, X et Z représentent une simple liaison, A représente un radical aminé choisi parmi :

a) le radical morpholino,

b) les radicaux de formule

15 -CH2-CH-, -CH2-CH-

r3

-N

/ \;
Ra.

rs r«

dans laquelle:

p est égal à 2, 3 ou 4,

Rs et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C7 ou cycloalcoyle en C3-C7, et

R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Cr C7, cycloalcoyle en C3-C7, ou un radical aryloxyalcoyle en Cj-C, ou arylthioalcoyle en CrC7,

d) les radicaux de formule

N- B-R„

dans laquelle:

B représente une simple liaison, le radical — CH2—CO — ou un radical alcoylène en Cj-C^ ou hydroxy alcoylène en C2-C3, éventuellement éthérifié par un radical alcoyle en C^-C-, ou estérifié par un radical (alcoyl Ci-C6)-carbonyle choisi parmi les radicaux

OH

Ó—alcoyle (Cj-C-;)

-CH2-CH-I

20 O—CO-alcoyle (Q-C,;)

-ch-ch-I I ch3 oh

-ch-ch-

-CH2-CH-CH2-, -CH-CH-

I I I

OH CH3 O—alcoyle (C,-C7)

dans laquelle:

R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Q-C, ou cycloalcoyle en C3-C7, ou

R3 et R+ forment, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, un radical pipéridino éventuellement substitué par un groupe phényle, ou par un groupe phényle et un groupe cyano, ou un radical tétra-hydropyridyle éventuellement substitué par un groupe phényle,

c) les radicaux de formule

—N—(CH2)p—N—R,

CH3 O - CO-alcoyle (C1-C6)

30 Rs représente un atome d'hydrogène, un radical phényle, phé-noxy, phénylthio, furyle, thiényle, pyridyle ou chroményle, ces radicaux pouvant être mono-, di- ou trisubstitués par un atome d'hydrogène, un radical trifluorométhyle, un radical hydroxy, un radical alcoyle en Cj-C,, un radical alcoxy en C1-C7, un radical

35 CH2OH, un atome d'halogène, un radical alcanoyl-(C1-C7)-oxy, un radical COO—alcoyle-CCj-C,), un radical CH20—alcoyle-(C1-C7), un radical CH2OCO—alcoyle-(Ci-C6), un radical COO—CO-alcoyle-(C!-C6) ou un radical alcoylène-(C2-C4)-dioxy, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.

40 2. Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle : Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy en C1-

c7,

R2 représente un atome d'hydrogène,

n est égal à 0 ou 1,

45 X et Y représentent des atomes d'hydrogène, et Z représente un radical hydroxy, ou Y et Z, pris ensemble, représentent un atome d'oxygène, ou lorsque n = 1, X et Z, pris ensemble, représentent une simple liaison,

so A représente un radical aminé choisi parmi :

a) les radicaux de formule

/'

-N

55

\

Ri dans laquelleR3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Cx-C7, ou

R3 et R4 forment avec l'atome d'azote, sur lequel ils sont fixés, un 60 radical pipéridino éventuellement substitué par un groupe phényle, ou par un groupe phényl et un groupe cyano, ou un radical tétra-hydropyridyle éventuellement substitué par un groupe phényle, b) les radicaux de formule

-N-(CH2)p-N-R7 Rs R«

dans laquelle:

p est égal à 2,3 ou 4,

3

632 261

R5 et R6 sont des radicaux alcoyle en C,-C7, et R7 représente un radical phénoxy-(alcoyle en Cj-C7), ou phényl-thio(alcoyle en Cj-C-,), et c) les radicaux de formule

-B—Rs dans laquelle:

B représente une simple liaison, un radical alcoylène en C1-C10 ou hydroxy alcoylène en C2-C3, et

Rs représente un atome d'hydrogène, un radical phényle, un radical alcoyl-(C,-C7)-phényle, un radical alcoxy-(C1-C7)-phényle, un radical phénoxy éventuellement mono, di- ou trisubstitué par un radical alcoyle en Q-C., ou alcoxy en Q-C,, un radical phénylthio, pyridyle ou chroményle,

ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que Z est un radical hydroxy ou X et Z, pris ensemble, forment une simple liaison.
4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que A est un radical de formule

N-B-R.
8. Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle Y est de l'hydrogène, Z est un radical alcoxy et n = 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé correspondant par le procédé selon la revendication 7 et qu'ensuite on éthérifie l'alcool obtenu.
9. Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle Y est de l'hydrogène, Z est un radical alcanoyloxy et n = 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé correspondant par le procédé selon la revendication 7, et qu'ensuite on estérifie l'alcool obtenu.
10. Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle X et Z représentent une simple liaison et n = 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé correspondant par le procédé selon la revendication 7, et qu'ensuite on déshydrate l'alcool obtenu.
11. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II

COCH-j

(il)

(R^

m dans laquelle:

B et Rs sont tels que définis à la revendication 2.
5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que A est 30 obtenu de formule III un radical dans laquelle:

R], m et R2 ont les significations données à la revendication 1, avec un agent de bromation, et l'on fait réagir le composé bromé

COCH~Br

(in)

ou un radical
6. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II
(R.)

COCH,

<R1 V

«I)

dans laquelle:

R1( m et R2 ont les significations données à la revendication 1, avec une amine de formule HA dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 1 en présence d'une source de formaldé-hyde, obtenant ainsi un composé de formule I, dans laquelle Y et Z représentent ensemble un atome d'oxygène et dans laquelle n = 1.
7. Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle Y est de l'hydrogène, Z est un hydroxyle et n = 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé correspondant par le procédé selon la revendication 6 et qu'ensuite on réduit la fonction cétonique.

1 Jm avec une amine de formule HA dans laquelle :

A a la signification donnée à la revendication 1, obtenant ainsi un composé de formule I dans laquelle Y et Z représentent ensemble un atome d'oxygène et n = 0.
12. Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle Y est l'hydrogène, Z est un hydroxyle et n = 0, caractérisé en ce qu'on prépare un composé correspondant par le procédé selon la revendication 11, et qu'ensuite on réduit la fonction cétonique.
13. Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle Y est l'hydrogène, Z est un radical alcoxy et n = 0, caractérisé en ce qu'on prépare un composé correspondant par le procédé selon la revendication 11, et qu'ensuite on éthérifie l'alcool obtenu.
14. Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle Y est l'hydrogène, Z est un radical alcanoyloxy et n = 0, caractérisé en ce qu'on prépare un composé correspondant par le procédé selon la revendication 11, et qu'ensuite on estérifie l'alcool obtenu.
15. Utilisation d'un composé de formule I selon la revendication 1, comme substance active d'une composition thérapeutique contenant, en outre, un excipient pharmaceutiquement acceptable.