CH632165A5 - Membran aus einem polyaether-polycarbonat-blockcopolymer fuer die haemodialyse. - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue und verbesserte Po-lycarbonatmembranen, die besonders geeignet sind zur Verwendung für die Hämodialyse.

Derartige, in künstlichen Nieren verwendete Membranen werden zur Zeit im allgemeinen aus cellulosehaltigem Material hergestellt. Das beste für diesen Zweck zur Zeit verwendete Material ist regenerierte Cellulose aus einer Kupferammoniumlösung, plastifiziert mit Glycerin und bezeichnet durch das Warenzeichen «Cuprophan. Obwohl «Cupro-phanmembranen» Ultrafiltrationsraten und Trennung von Molekülen mit niedrigem Molekulargewicht innerhalb des für eine einwandfreie Hämodialyse gewünschten Bereichs liefern, haben sie doch viele Nachteile, so dass sie nicht vollständig zufriedenstellend sind. Gewisse Toxine, die notwendigerweise durch Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden müssen, sind «mittlere Moleküle», d.h. Undefinierte Moleküle mit mittlerem Molekulargewicht im Bereich von 300 bis 5000 Dalton. Derartige «mittlere Moleküle» passieren langsamer als erwünscht durch «Cuprophanmembranen». Babb et al. («The Genesis of the Square Meter-Hour Hypothesis» Trans.ASAIO. Vol. XVII. (1971) Seiten 81-91) stellte die Hypothese auf, dass höhermolekulare Metaboliten (mittlere Moleküle) wichtige urämische Toxine sind. Kürzliche Untersuchungen haben gezeigt, dass das Blut von urämischen Patienten eine signifikante Menge von gewissen «mittleren Molekülen», insbesondere mit einem Molekulargewicht im Bereich von 300 bis 1500 aufweist, die bei nicht-urämischen Patienten nicht festgestellt werden. Babb et al. («Hemodialyzer Evaluation By Examination of Solute Molecular Spectra» Trans.ASAIO. Vo. XVIII (1972) Seiten 88-105), Popovich et al. («The Prédiction of Metabolite Accumulation Concomitant With Renal Insufficiency: The Middle Molecule Anomaly» Trans.ASAIO. VoLXX (1974) Seiten 377-387)

diskutiert die Ergebnisse von zahlreichen klinischen Forschern, die die Verbindung von Neuropathie zu der Konzentration von «mittleren Molekülen» untersuchten. Ferner ist die Bruch- und Zugfestigkeit von «Cuprophanmembranen» niedriger, als für ein derartiges Material, das in der Hämodialyse verwendet wird, erwünscht ist, und ihre Lagerbeständigkeit ist gering, vermutlich wegen des Abwanderns des Plastifiziermittels während des Lagerns. Wie weiterhin gefunden wurde, variiert die Permeabilität von «Cuprophanmembranen» von einem Ansatz zum andern und vermindert sich beim Altern. Schliesslich ist es sehr schwierig, ein Adhäsion zwischen «Cuprophan», anderen Materialien und zwischen «Cuprophan» selbst herzustellen. Daher ist es schwierig, verbesserte Hämodialysatoren einzusetzen, die leckdichte Abteilungen zur Abtrennung des Blutes von der Dialysatlösung und des Blutes und der Dialysatlösungen von der Atmosphäre benötigen, was abhängig ist vom Material der Membran.

Polycarbonatmembranen für Hämodialysatoren wurden beschrieben von B. S. Fisher et al. in («Modified Polycar-bonate Membranes for Hemodialysis», Trans. ASAIO. Vol.-XIX (1973) Seiten 429-434), und klinische Auswertungen dieser Membranen wurden berichtet von B.H. Barbour et al. in («Clinical Use of NISR 440 Polycarbonate Membranes for Hemodialysis», Trans. ASAIO. VoLXXI (1975) Seiten 144-154). Weitere Informationen über diese Membrane wurden in den folgenden Berichten veröffentlicht:

1. Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe, California. ANN. Rept. 1. July 70-31 Dec. 71. PB-213 160/6. Eingegangen bei NTIS (National Technical Information Service) im Januar 1973 und veröffentlicht in dem Zwei-wochen-Journal GRA Nr. 2 vom 25. Januar 1973.

2. Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe, California. Ann. Rept. 1 Jan.-31 Dec. 72. PB225 043/9. Eingegangen bei NTIS (National Technical Information Service) im Januar 1974 und veröffentlicht in dem Zweiwochen-Journal GRA Nr. 3 vom 8. Februar 1974.

3. Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research., Rancho Santa Fe, California. Rept. 15 Jun.-20 Sep. 69. PB-225 135/3. Eingegangen bei NTIS im Dezember 1973 und veröffentlicht in dem Zweiwochen-Journal GRA Nr. 2 vom 25. Januar 1974.

4. Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe, California. Ann. Rept. 1 Aug. 73-31 Mar. 74. PB-233 669/1. Eingegangen bei NTIS im August 1974 und veröffentlicht in dem Zweiwochen-Journal vom 6. September 1974 Nr. 18.

5. Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe, California. National Institute of Arthritis and Metabolie Diseases, Bethesda, Maryland. Ann. Rept. 1 Jan.-31 July 73. PB-235 792/9SL. Veröffentlicht in dem Zweiwochen-Journal Nr. 24 GRA vom 29. November 1974 und eingegangen bei NTIS im Oktober 1974.

6. Modified Polycarbonate Membrane for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe, California. Final Report March 31,1974-June 30,1975. Unterbreitet dem National Institute of Arthritis, Metabolism and Digestive Diseases, National Institute of Health September 1975.

Diese von Barbour et al. beschriebenen Polycarbonatmembranen hatten eine Dicke von 0,028 bis 0,036 mm, Berstfestigkeiten von 33 bis 37 cm Hg, Ultrafiltrationsraten von 3,4 bis 5,3 ml/h/m2 und eine Permeabilität (cm/

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min x 10 4 bei 37 °C) gegenüber Natriumchlorid, Harnstoff und Vitamin B12 wie folgt:

P NaCl = 640-750 P Harnstoff = 713-815

PBI2 = 91-106.

Der Artikel von Barbour, der diese Eigenschaften mit denen der «Cuprophanmembrane» vergleicht, gibt an, dass die Ultrafiltrationsraten von Polycarbonatmembranen das 1,25-bis 2,0-fache der Ultrafiltrationsraten von «Cuprophanmembranen» beträgt und dass das Verhältnis der Permeabilität für Harnstoff und Vitamin B12 1,09 bzw. 2,96 ist.

Eine kontinuierliche Herstellung von solchen Membranen, wie sie von Barbour geprüft wurden, ergab durchschnittliche Eigenschaften, die in Tabelle 1 von Beispiel 1 als «dicke Membranen» aufgeführt sind.

Die Verwendung von 0,03 mm dicken Polycarbonatmembranen in einem «D4 Kiil»-Dialysator anstelle von «Cuprophanmembranen» (0,023 mm dick) ergab eine Abnahme des Zwischenraums in der Blutabteilung und steigenden Transmembranedruck. Um die Polycarbonatmembranen besser verwendbar für die Dialysatoren zu machen, die für «Cuprophanmembranen» vorgesehen sind, wurden solche Einstellungen vorgenommen, die es möglich machten, Polycarbonatmembranen einer Dicke von 0,020 mm zu gies-sen. Die Reduktion der Membrandicke um 33% ergab eine erwartete gesteigerte Permeabilität für Harnstoff, Creatinin und Vitamin B12 und eine leichte Reduktion der Festigkeit. Jedoch sank die Ultrafiltrationsrate um 33%, obwohl für eine dünnere Membran ein Anstieg zu erwarten gewesen wäre, und hatte eine Permeabilität gegenüber mittleren Molekülen, die derjenigen von dicken Polycarbonatmembranen überlegen war, jedoch ohne eine schädliche Abnahme der Festigkeit.

Die nach der Erfindung hergestellten Membranen zeigen überlegene Eigenschaften gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Membranen, wie «Cuprophan»- und dicken Polycarbonatmembranen in den folgenden Punkten:

1. Dünne Polycarbonatmembranen erlauben eine 4,3 mal bessere Trennung der kritischen «mittlere Moleküle» Vitamin B12 als «Cuprophan» und als 1,3 mal dickere Polycarbonatmembranen in vergleichbaren Testen, und zeigen eine 1,2 bis 1,6 mal bzw. 0,67 bis 0,9 mal bessere Ultrafiltrationsrate als «Cuprophanmembranen» bzw. dicke Polycarbonatmembranen.

2. Dünne Polycarbonatmembranen sind steifer als «Cuprophan» in nassem Zustand, jedoch dünner als «Cuprophan». Diese Eigenschaft resultiert in dünneren Blutschichten im Dialysator, wirksamere Dialyse und niedrigeres Bluteingangsvolumen.

3. Wegen der höheren Wirksamkeit der Dialyse von mittleren Molekülen bei dünnen Polycarbonatmembranen ist es möglich, die Dialysedauer weiter zu reduzieren gegenüber derjenigen, die bei «Cuprophanmembranen» benötigt wird.

4. Die leicht gesteigerte Permeabilität der dünnen Membrane für Harnstoff und Natriumchlorid im Vergleich zu dicken Polycarbonatmembranen macht eine reduzierte Dialysedauer der Patienten mit teilweiser Nierenfunktion möglich, ohne die Dialyse deqenigen Patienten, die keine restlichen Nierenfunktionen haben, nachteilig zu beeinflussen.

Bei dem Versuch Hämodialysemembranen mit verbesserten mechanischen und Transporteigenschaften als denen von «Cuprophan» zu entwickeln, wurde kürzlich vorgeschlagen, Membranen aus Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymeren herzustellen, die ein Gleichgewicht von hydrophöben aromatischen Polycarbonatblöcken enthalten, die die Zähigkeit liefern, und hydrophilen Polyätherblöcken, die die Permeabilität für Wasser und Gelöstes liefern. Das Polycarbonatsystem wurde ausgewählt für die Entwicklung von Dialysemembranen wegen der aussergewöhnlichen mechanischen Eigen-

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Schäften von handelsüblichen Polycarbonaten, der sehr niedrigen Thrombogenizität von einwandfrei heparinisierten Po-lycarbonatoberflächen, der guten Verformbarkeit dieses Polymers in verschiedene Formen, wie Folien und Fasern, und 5 den vielen Möglichkeiten zur chemischen Modifikation der basischen aromatischen Polycarbonat-«backbone» -Struktur zur Erzielung der gewünschten Membrantransporteigenschaften. Wie beschrieben in «Proceedings of the 5th Annual Contractors' Conference of the Artificial Kidney Program of io the National Institute of Arthritis and the Metabolie Diseases», U.S. Department of Health, Education and Weifare (1972) Seiten 32-33, wurden gelierte Membranen aus Polyät-her Polycarbonat-Blockcopolymeren hergestellt durch die Phaseninversionstechnik, d.h. Giessen einer Lösung des Co-15 polymers in einem Lösungsmittel auf eine Substratoberfläche unter Ausbildung einer Schicht, die nur teilweise getrocknet und dann in ein flüssiges Geliermedium eingebracht wird, in dem das Copolymer unlöslich, das jedoch mischbar mit dem Lösungsmittel ist, unter Verwendung von Chloro-20 form als Giesslösungsmittel und Methanol als Geliermedium. Die nach diesem Verfahren erhaltenen gelierten Membranen zeigen eine beträchtliche Ueberlegenheit gegenüber «Cuprophanmembranen» in bezug auf ihre Permeabilität gegenüber Gelösten in dem «mittleren Molekül»-Bereich, 25 jedoch besitzen mehrere Nachteile hinsichtlich ihrer praktischen Verwendung als Hämodialysemembranen. Erstens beträgt ihre Ultrafiltrationsrate das 4- bis 5fache derjenigen von «Cuprophanmembranen», was für die Hämodialyse, wie sie zur Zeit angewendet wird, klinisch nicht akzeptierbar 30 ist wegen der Möglichkeit der Dehydrierung des Patienten während der Behandlung. Zweitens war ihre Reissfestigkeit nicht höher und in vielen Fällen niedriger als die von «Cuprophanmembranen». Drittens ergaben Versuche zum kontinuierlichen Giessen von Membranen auf Produktionsma-35 schinen in Dicken, die für handelsübliche Dialysatoren geeignet sind, weitere Probleme, die die Gelierung mit Methanol für gewerbliche Zwecke der Herstellung von Hämodialysemembranen ungeeignet machten.

Das schwerwiegendste Problem während des Testens bei 40 der Ultrafiltration war das häufige Hindurchsickern von Albumin durch die Membran, das, wie gefunden wurde, durch Löcher und andere Unvollkommenheiten in der ultradünnen Oberfläche der Membran, die die Trennung zwischen dem Blut und dem Dialysat oder der fliessenden Lösung bildet, 45 hervorgerufen wurde. Alle diese Membranen werden bezeichnet als «anisotrop» oder «skinned», was bedeutet, dass ihre beiden Seiten deutlich voneinander verschieden sind, wobei eine Seite relativ weich ist und die andere relativ rauh und porenhaltig. Die weiche Seite ist die Trennschicht, die so das Blut während der Hämodialyse abtrennt, und ist sehr dünn in der Grössenordnung von 0,05 bis 0,2 Mikron. Der Rest der Membran funktioniert lediglich als eine Stützstruktur und hat eine Dicke von 25 bis 30 Mikron. Der Zusammenhalt der Trennschicht ist kritisch für die Wirksamkeit 55 der Membran bei der Dialyse. Jede Perforation, Löcher oder andere Beeinträchtigungen des Zusammenhalts der Trennschicht beseitigt die Brauchbarkeit der Membran, und alle Stoffe, die in Kontakt mit der Membran sind, sickern lediglich hindurch. Es wurde nun durch Elektronenmikroskopie 60 bewiesen, dass die methanolgelierten Polycarbonatmembranen bei ihrer Herstellung in der Weise ausgebildet werden, dass ihre Trennschicht auf der Seite der Membran, die die Giessoberfläche berührt, und nicht auf der anderen Seite, die während des Trocknens der Luft ausgesetzt ist, liegt. Die 65 Bedeutung dieser Tatsache ist, dass das kontinuierliche Giessen dieser Membran auf Produktionsmaschinen ein ständiges Abschälen der empfindlichen Trennschicht von der Giessoberfläche erforderlich ist, wobei es nahezu unmöglich

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ist, den Zusammenhalt der Trennschicht aufrechtzuerhalten und eine Membran herzustellen, die zur Verwendung bei der Hämodialyse geeignet ist. Es wurde ferner gefunden, dass eine langzeitige Aussetzung der Membran gegenüber Methanol die Membraneigenschaften angreift, so dass ein schnelles und intensives Waschen der Membran zur Entfernung des Methanols und Ersatz durch Wasser erforderlich ist, um die Lagerbeständigkeit der Membran zu gewähren. Ein weiteres Problem war die UnWirtschaftlichkeit der Verwendung von grossen Volumen von Methanol als Geliermittel wegen der Kosten, Toxizität und Entflammbarkeit dieses Produkts.

Membranen vom Polycarbonattyp sind von anderen Forschern entwickelt worden, wie in der britischen Patentschrift Nr. 1 395 530 beschrieben, aber diese Membranen erwiesen sich als ungeeignet für die Hämodialyse. Es wird auch verwiesen auf Kesting, J. Macromol. Sei. (CHem), A4(3), Seiten 655-664 (1970; US Patente 2 964 794, 3 031 328, 3 450 650,3 526 588 und 3 655 591; und britisches Patent 1 059 945.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die im Patentanspruch 1 definierte Membran, die bei Verwendung für die Hämodialyse verbesserte Permeabilität für Gelöstes im mittleren Molekularbereich im Vergleich zu den zur Zeit verfügbaren Hämodialysemembranen und eine reduzierte Ultrafiltrationsrate im Vergleich mit den dicken Polycarbonatmembranen aufweist. Dieerfindungsgemässe Membran soll zweckmässig stärker als die Standard-NIAMDD-Bezugsmembran sein, jedoch dieselbe Dicke aufweisen.

Die erfindungsgemässe gelierte Polycarbonatmembran für die Hämodialyse kann leicht und wirtschaftlich auf grosstechnischen Maschinen hergestellt werden, ohne dass der Zusammenhalt der Trennschicht der Membran beeinträchtigt wird.

Diese Ziele werden erreicht durch die Herstellung einer gelierten Polycarbonatmembran aus einem Polyäther Poly-carbonat-Blockcopolymer durch eine Phaseninversionstechnik unter Verwendung eines wässrigen Gelierungssystems mit Wasser als Geliermittel und einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel als Giesslösungsmittel. Bei diesem Verfahren wird z.B. eine Schicht der Giesslösung aus einem Polyäther Polycarbonat-Blockcopolymer, enthaltend 5 bis 35 Gew.-% der Polyätherkomponente und ein wassermischbares organisches Lösungsmittel, zusammen mit einem Co-Lösungsmittel, das als Quellmittel für das Polymer reagiert, auf eine Substratoberfläche, die einen weichen Finish hat, gegossen. Dann folgt Trocknen der Schicht durch teilweises Verdampfen des Lösungsmittels, Eintauchen der teilweise getrockneten Schicht in Wasser zur Herstellung der gelierten Membran und Abstreifen der erhaltenen gelierten Membran von der Substratoberfläche.

Wie gefunden wurde, werden gelierte Polycarbonatmembranen, die auf diese Weise hergestellt werden, in der Weise ausgebildet, dass die Trennschicht auf der Seite der Membran ausgebildet wird, die während des Trocknens der Luft ausgesetzt wird, und nicht auf der Seite, die in Kontakt mit der Giessoberfläche ist, wie dies bei Methanol-gelierten Polycarbonatmembranen der Fall ist, wodurch erreicht wird,

dass die gelierte Membran leicht von der Giessoberfläche abgezogen werden kann, ohne den Zusammenhalt der empfindlichen Trennschicht zu beeinträchtigen, wodurch eine Herstellung dieser Membrane auf grosstechnischen Maschinen ermöglicht wird. Die Verwendung von Wasser als Geliermedium anstelle von Methanol vereinfacht auch die Herstellung auf grosstechnischen Maschinen dadurch, dass das Wasser, selbstverständlich weniger kostspielig, nichttoxisch und nicht entflammbar ist, und eliminiert auch die Notwendigkeit für ausgiebiges Waschen der Membran zur

Entfernung des Geliermittels, wie dies bei der Gelierung mit Methanol erforderlich ist. Es wurde ferner gefunden, dass die wassergelierte Polycarbonatmembran eine beträchtlich höhere Festigkeit hat als einerseits die methanolgelierten Po-5 lycarbonatmembranen oder «Cuprophanmembranen». Die nach dem beschriebenen Verfahren hergestellten Membranen sind ferner beträchtlich den «Cuprophanmembranen» hinsichtlich ihrer Permeabilität gegenüber Gelöstem im mittleren Molekularbereich überlegen, während die Ul-lo trafiltrationsrate und die Trennung von Gelöstem mit niedrigem Molekulargewicht vergleichbar ist derjenigen von «Cuprophanmembranen». Darüberhinaus wurde gefunden, dass die Ultrafiltrationsraten der erfindungsgemässen Membran in vergleichbarer Weise wie bei den «Cuprophanmem-i5 branen» durch geeignete Auswahl des Molekulargewichts des verwendeten Polyäther-Blockcopolymers auf kontrollierbare Bereiche einstellbar sind.

Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemässen Membran ist ein Polyäther Polycarbonat-2o Blockcopolymer, das vorzugsweise 5 bis 35 Gew.-% der Polyätherkomponente enthält. Wie gefunden wurde, macht dieser Anteil der Polyätherkomponente die normalerweise hydrophobe Polycarbonatkomponente ausreichend hydrophil, so dass sie zur Verwendung als Hämodialysemembran 25 geeignet wird. Gewisse derartige Blockcopolymere können hergestellt werden beispielsweise nach dem Verfahren von Goldberg (Journal of Polymer Science: Part C, Nr. 4, Seiten 707-730 (1963), wobei eine comonomere Mischung von 95 bis 65 Gew.-% von 2,2-(4,4'-Dihydroxydiphenyl)-propan, 30 im allgemeinen bekannt als «Bisphenol A», und entsprechend 5 bis 35 Gew.-% eines Polyätherglykols, wie beispielsweise Polyäthylenglykol, umgesetzt wird mit einem Carbonsäurederivat, wie Phosgen. Ein Polyäthylenglykol, das besonders geeignet ist, ist «Carbowax» 6000, ein Polyäthylen-35 glykol, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 6700 hat, obwohl auch Polyäthylenglykole mit anderen Molekulargewichten verwendet werden können, wie beispielsweise «Carbowax» 600,1000 und 4000, d.h. Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 600,1000 bzw. 4o 4000.

Das verwendete Polyäther Polycarbonat-Blockcopolymer besteht beispielsweise aus wiederkehrenden Einheiten der Formel

50

60

-(CII2CH2°'x-C-

II

worin x von 12 bis 152 und a und b derart ausgewählt werden, dass die «Bisphenol A-Carbonateinheit» (I) 95 bis 65% 65 und die Alkylenäthercarbonateinheit (II) 5 bis 35% des Gesamtgewichts der wiederkehrenden Einheit beträgt. Auch andere Polyäthylenglykole als Polyätherglykole können verwendet werden, wie beispielsweise Polypropylenoxid-Poly

äthylenoxid-Blockcopolymere, wie sie repräsentiert werden durch Glieder der Pluronicdiol-Serie, wie beispielsweise «Pluronic» F68.

Polyäther Polycarbonat-Blockcopolymere, die Molekulargewichte von 50 000 bis 750 000 haben, können in der oben beschriebenen Weise leicht hergestellt werden. Ein bevorzugter Molekulargewichtsbereich liegt bei 200 000 bis 500 000, wobei gefunden wurde, dass Membranen, die wie beschrieben aus Polyäther Polycarbonat-Blockcopolymeren hergestellt wurden, ein Molekulargewicht in diesem bevorzugten Bereich haben und Ultrafiltrationsraten aufweisen, die vergleichbar mit Cuprophanmembranen und daher klinisch akzeptabel zur Verwendung bei der Hämodialyse sind.

Geeignete Giesslösung zur Verwendung bei der Herstellung dieser Folien können hergestellt werden durch Auflösen des Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymers in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel für das Copoly-mer. Für ein optimales Giessen bei Zimmertemperatur hat das Lösungsmittel vorzugsweise einen Siedepunkt im Bereich von 50 bis 85°C. Das bevorzugte Lösungsmittel ist 1,3-Dioxalan, das eine geeignete Kombination von hoher Lösungskraft für das Copolymer, einen geeigneten Dampfdruck bei 25 °C, Wassermischbarkeit und einen Siedepunkt von 75 bis 76 °C aufweist. Andere geeignete Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind 1,3-Dioxan, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Butyrolacton, Acetonitril, Gellosolveace-tat, Dimethylformamid, Pyridin und Mischungen derselben. Chloroform, das bisher zur Verwendung als Giesslösungs-mittel bei Methanol-gelatinierten Polycarbonatmembranen vorgeschlagen wurde, ist nicht geeignet, da es nicht mit Wasser mischbar ist.

Die Giesslösungen werden im allgemeinen formuliert mit einem gesamten Feststoffgehalt von 1 bis 20 Gew.-%, wobei Lösungen mit einer Viskosität von 5000 bis 30 000 mPa.s erhalten werden. Geeignete Feststoffgehalte liegen im Bereich von 10 bis 20 Gew.-% mit Viskositäten von etwa 7000 bis 25 000 mPa.s, dem bevorzugten Bereich. Ein Quellmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, wird vorteilhafterweise zu der Giesslösung in Mengen von 10 bis 75 Gew.-% des Copo-lymers zugegeben, wobei der bevorzugte Bereich bei 15 bis 25 Gew.-% des Copolymers liegt. Die Zugabe des Quellmittels verbessert die Permeabilität der erhaltenen Membran. Andere Quellmittel, die verwendet werden können, sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetamid, Formamid und Pyridin.

Die Herstellung der Polycarbonatmembran kann kontinuierlich durchgeführt werden durch Aufrakeln der Giesslösung auf eine bewegte Oberfläche, die einen weichen Finish hat, wie beispielsweise beschichtetes Abzugspapier. Die gut gefilterte (10 |im) Giesslösung wird vorzugsweise einem Zuführungstrichter, der vor der «Rakel» angeordnet ist, durch eine positive Verdrängungs-Dosierpumpe zugeführt. Der Zuführungstrichter ist mit Seitenführungen zum Kontrollieren der Breite des Membranbandes versehen. Die Dicke der Membran wird durch Einstellen des Spaltes zwischen der Rakel und der bewegten Oberfläche reguliert, was gewöhnlich so reguliert wird, dass eine Membran mit einer Dicke von ca. 0,02 mm erhalten wird.

Die frisch gegossene und nasse Folie wird dann bei einer Temperatur von 20 bis 30 °C 1,0 bis 5,0 Minuten lang trocknen gelassen, wobei das Lösungsmittel teilweise verdampft, und die Trocknungsdauer wird bestimmt sowohl durch die Bandgeschwindigkeit als auch die Trockendistanz. Die teilweise getrocknete Folie wird zur Herstellung der endgültigen Membran geliert durch Eintauchen in ein Wasserbad, während sie noch an dem bewegten Band haftet. Die Temperatur des Gelierungsbades kann variiert werden zwischen 0 und

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40 °C, wobei der bevorzugte Bereich bei 20 bis 30 °C liegt. Nach der Gelierung wird die Membran von dem bewegten Band abgezogen und getrennt auf einen Zylinder aufgewik-kelt. Die Membran wird schliesslich endgültig gründlich mit deionisiertem Wasser zur Entfernung der letzten Spuren des Lösungsmittels und des Quellmittels gewaschen und in einem versiegelten Plastiksack oder einem anderen Behälter, der Wasser und ein Sterilisiermittel wie Formaldehyd enthält, gelagert. Die endgültige Dicke der Membran variiert gewöhnlich zwischen 0,015 bis 0,038 mm, in Abhängigkeit von der Einstellung des Rakelspaltes, der Viskosität der Giesslösung und der Bandgeschwindigkeit.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung im einzelnen noch näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Mischung von 2860 g des Polyäther Polycarbonat-Blockcopolymers, erhalten durch Umsetzung von Phosgen, mit einer Comonomermischung von «Bisphenol A» (75 Gew.-%) und «Carbowax» 6000 (25 Gew.-%), mit einer Viskosität von 1,57 mPa.s (in Chloroform bei 25 °C), mit einem Molekulargewicht von 320 200,18,092 g 1,3-Dioxalan und 572,0 g Dimethylsulfoxid werden langsam bewegt, bis die Lösung erfolgt ist (ungefähr 16 Stunden). Zur Entfernung von geringen Rückständen und feinem unlöslichem Material wird die rohe Lösung durch ein Druckfilter bei 4,22 bar mit einem Filtereinsatz von 1,5 Jim filtriert. Die erhaltene Giesslösung hat eine Viskosität von 9,713 mPa.s bei 25 °C.

Ungefähr 18,9 Liter der oben erwähnten Filtrationslösung werden mit Hilfe einer «Rakel» auf die Oberfläche eines 63,5 cm breiten Förderbandes, das sich mit einer Geschwindigkeit von 112 cm/Minute bewegt, gegossen. Die Endstücke des Zuführungstrichters wurden so eingestellt, dass eine Folie mit einer Breite von 39,47 cm erhalten wird, und der Spalt zwischen der «Rakel» und der bewegten Bandoberfläche wurde auf etwa 0,18 mm eingestellt und während der Produktion einreguliert, dass eine Membran mit einer End-Feuchtdicke von 0,020 ± 0,001 mm erhalten wird. Die Giesslösung wird durch eine Haube von 107 cm Länge, 56,5 cm Breite und 13,97 cm Höhe, durch die Stickstoff mit 6,66 Nm3/h geführt wird, passiert. Diese Abmessungen ergeben Proben, die zur Verwendimg in einem «Kiil»-Dialysator geeignet sind. Vor der Gelierung in einem Wasserbad wurde die gegossene Folie insgesamt ca. 1,7 Minuten lang trocknen gelassen. Die mittlere Lufttemperatur wurde auf 25,0 + 0,5 °C und die Temperatur des Gelierwasserbades auf 25 ± 0,5 °C eingestellt. Nach der Gelierung wurde die erhaltene Membran von dem bewegten Band abgezogen und getrennt auf einen Zylinder aufgewickelt. Innerhalb von 8 Stunden wurde auf diese Weise eine Membran von 0,5 m Länge hergestellt. Die Membran wurde in einem fliessenden Strom von deionisiertem Wasser gewaschen und in einem versiegelten Polyäthylenbehälter, der 2%igen wäss-rigen Formaldehyd enthält, gelagert.

Die physikalischen Eigenschaften und die Permeabilität (P) der auf diese Weise hergestellten Membran sind in Tabelle 1 angeführt. Für Vergleichszwecke sind die entsprechenden Werte für ein typisches Beispiel einer dicken Polycarbonatmembran und für eine «Cuprophan» PT 150 Membran angegeben, die die NIAMDD-Bezugsmembran, veröffentlicht in «Evaluation of Membranes for Hemodialyzers, U.S. Dempartment of Health, Education and Weifare' DHEW Publication Nr. (NIH) 74-605, Seite 68, ist. Die Permeabilität wurde in einer Testdialysezelle, wie sie vom National Bureau of Standards angegeben wird, bestimmt.

5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Tabelle 1

Vergleich der Membraneigenschaften

Polycarbonatmembran

Cuprophanmembran

Eigenschaften*** Trockendicke (n)

Nassdicke (|i) Ultrafiltrationsrate (ml/h/m2/l,33 mbar Berstfestigkeit (cm Hg) Permeabilität (P)

(cm/min) (x 1(H), (bei 37 °C)

NaCl

Vitamin Bî2

dick

30

30

4,5 + 0,5 30

705 + 45 98,3

dünn

21,6

21,6

3,51 + 0,08 27,6+1,4

818 ±94 118 +13

(PT150)**

13,5

22,9

2,45 19

518**** 28,0

* Permeabilitäten der NBS-Zelle

** Standard-NIAMDD-Referenzmembran

*** Die obigen Werte können um + oder —10% variieren

**** Harnstoff-Werte für Natriumchlorid sind nicht verfügbar

Beispiel 2

In derselben Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden mehrere Ansätze von Polymeren hergestellt und zu dünnen Polycarbonatmembranen vergossen, wobei das Molekulargewicht des Polymers, die Konzentration und die Viskosität der Giesslösung und die Stickstoffdurchflussgeschwindigkeit und Bandgeschwindigkeit während des Giessens variiert wurden. Diese Variablen sind zusammen mit den Eigenschaften der erhaltenen Membrane in Tabelle 2 aufgeführt. Die Werte für die Ultrafiltrationsrate (UF) und die Permeabilität (P) sind durchschnittliche Bestimmungen an mehreren Punkten im Verlauf von jedem Ansatz, wobei die durchschnittliche Länge eines Ansatzes ungefähr 43 cm betrug. Mit Ausnahme von Ansatz 11 war die Standardabweichung der Ultrafiltrationsrate weniger als 0,88. Ansatz 11 zeigte eine Standardabweichung von 1,21 für die Ultrafiltration und zeigte einen Anstieg der Ultrafiltrationsraten von 2,64 auf 6,31 während des Fortschritts des Giessens. Hieraus wurde geschlossen, dass die Verfahrensbedingungen für diesen Ansatz nicht einwandfrei kontrolliert wurden, und die

25 Eigenschaften von Ansatz 11 sollten daher nicht als typisch betrachtet werden.

Die restlichen Ansätze zeigten eine durchschnittliche Ultrafiltrationsrate (UF) von 3,53 ml/h/m2/133mbar ein PB12/ UF von 32,27 und PNaCl/UF = 236,5.

30

Unter Verwendung des «Babb-Scribner»-Diagramms zur Beurteilung der minimalen Dialysedauer für Patienten in Beziehung zum Körpergewicht, GFR und verschiedenen Mem-bran-Dialysator-Kombinationen, bezogen auf die Eigen-35 schatten der dünnen Membran, wurden Untersuchungen durchgeführt zur Bestimmung der minimal ausreichenden Dialysedauer für ein durchschnittliches Körpergewicht (Oberfläche 1,7 m2) mit keiner Nierenfunktion oder mit keiner «Residual Glomerular Filtration Rate» (G.F.R. —0) 40 und mit einer teilweisen Nierenfunktion (G.F.R. = 1). Die minimal erforderliche Zeitdauer für G.F.R. = 0 unter Verwendung der dünnen Polycarbonatmembran beträgt ungefähr 11,1 Stunden im Vergleich zu 18,6 Stunden für eine «Cuprophanmembran» von ähnlicher Dicke (Tabelle 3).

Tabelle 2

Ansatz-Nr. 1 2 3 4 5 6 7

Molekulargewicht des Polymers

260 800

319 000

292 850

308 000

314 550

351 500

327:

Giesslösung

Gew.-% Feststoff

15,45

13,72

14,49

14,05

13,88

12,95

13,6<

Viskosität, mPa.s

9,460

10,160

10,430

10,110

9,950

9,360

9,22(

Stickstoffdurchsatz, Nm3/h

5,66

6,23

6,23

6,66

6,66

6,66

6,66

Bandgeschwindigkeit, cm/s

0,49

0,57

0,53

0,56

0,56

0,60

0,57

Membraneigenschaften

Dicke, mm

0,0216

0,018

0,021

0,011

0,021

0,018

0,02<

Berstfestigkeit, cm Hg

25,0

26,6

26,7

27,1

25,2

25,3

26,0

Ultrafiltrationsrate, ml/h/m2 1,33 mbar

4,04

3,18

3,84

2,98

3,14

3,18

3,53

Permeabilität (P),

cm/min x lO^bei 37 °C

^NaCl

816

806

796

746

823

831

878

Pßn

118

111

104

101

113

108

126

PB12/UF

29,2

34,9

27,1

34,3

36,0

34,0

32,9

^NaCl/UF

202

253

207

250

262

261

249

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Ansatz-Nr.

Molekulargewicht des Polymers

Giesslösung Gew.-% Feststoff Viskosität, mPa.s Stickstoffdurchsatz, Nm3/h Bandgeschwindigkeit, cm/s

Membraneigenschaften Dicke, mm

Berstfestigkeit, cm Hg Ultrafiltrationsrate,

ml/h/m2 1,33 mbar Permeabilität (P),

cm/min x l(Hbei370C

^NaCl

PBl2

PB12/UF

^NaCI/UF

8 9 10

327 150 365 350 313 650

13,54 12,79 13,93

9,120 10,020 8,530

6,66 6,66 6,66

0,57 0,61 0,56

0,0208 0,0216 0,0216

27,8

27,2

27,7

3,78

3,83

3,81

863

895

833

118

119

122

31,2

31,1

32,0

228

234

219

11 12 13

313 750 361 800 328 100

13,94 12,84 13,51

9,600 9,280 10,760

6,66 6,66 6,66

0,56 0,61 0,58

0,206 0,0203 0,0208 26,3 26,4 28,1

4,27 3,90 3,51

843 848 794

118

27,6

197

Tabelle 3

Minimal ausreichende Dialysedauer (basiert auf Creatinin und B12-Trennung); für einen Durchschnittspatienten von 178 cm, 64,9 kg

Dialysator

G.F.R. = 0

G.F.R. = 1

D-4 «Kiil» Polycarbonat - Im2 Gambro «Cuprophan» (17 ja) - 1 m2 Gambro «Cuprophan» (13,5 n) -1 m2 Travenol «Cuprophan» - Im2 Dow 4 - -Hohlfasercelluloseacetat - Im2 QB = 200 QD = 500 QV = 5

11,1 h/Woche

27.3 h/Woche 18,6 h/Woche 18,6 h/Woche

20.4 h/Woche

9,6 h/Woche 18,0 h/Woche 12,3 h/Woche 12,3 h/Woche 13,5 h/Woche

Claims (6)

632 165

1. Membran aus einem Polyäther Polycarbonat-Block-copolymer, enthaltend 5-35 Gew.-% wiederkehrende Alkylenäthercarbonat-Einheiten und 95 bis 65 Gew.-% wiederkehrende Bisphenol-A-Carbonat-Einheiten, zur Verwendung in einem Hämodialyse-Apparat zur bevorzugten Entfernung von Molekülen mit mittlerem Molekulargewicht aus dem Blut, wobei die Membran eine Permeabilität, gemessen bei 37 °C für Natriumchlorid, von 800 bis 860 cm/

min x 10-4 und für Vitamin BJ2 von mehr als 105 cm/

min x 10-4, eine Ultrafiltrationsrate von weniger als 4,0 ml/ h/m2 1,33 mbar und eine Dicke von weniger als 0,024 mm aufweist.

2. Membran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein Molekulargewicht im Bereich von

50 000 bis 750 000, bestimmt durch Viskositätsmessung, besitzt.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Membran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein Molekulargewicht im Bereich von

200 000 bis 500 000, bestimmt durch Viskositätsmessung, besitzt.

4. Membran nach Anspruch 1 mit einer Dicke von 0,015 bis 0,022 mm.

5. Membran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis der Permeabilität in cm/min x 10-4 bei 37 °C zu der Ultrafiltrationsrate in ml/h/m2 1,33 mbar für Vitamin B12 und Natriumchlorid grösser als 29 bzw. 200 ist.

6. Membran nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Dicke von weniger als 0,023 mm aufweist.