CH632162A5

CH632162A5 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION, USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS OF PSYCHOGENIC ORIGIN.

Info

Publication number: CH632162A5
Application number: CH48378A
Authority: CH
Inventors: Giorgio Ferrari; Vittorio Vecchietti
Original assignee: Siphar Sa
Priority date: 1978-01-17
Filing date: 1978-01-17
Publication date: 1982-09-30
Also published as: JPS54100395A; BE870487R; FR2414334A2; GB2012164A

Description

La presente invenzione concerne composizioni farmaceutiche, contenenti una sostanza appartenente alla classe delle 2-aloergoline-8ß-sostituite, utili per il trattamento terapeutico dei disordini di origine psicogena comme quelle psicotici, psicofisiologici del sistema autonomo e viscerale, psi-coneurotici e della personalità. La sostanza sunnominata è la D-2-bromo-l,6-dimetil-8ß-(peridroazepinil-carbonilossi-metil)ergolina, di per sé, o sotto forma di suoi sali specialmente adatti per le composizioni farmaceutiche. The present invention relates to pharmaceutical compositions, containing a substance belonging to the class of 2-haloergoline-8ß-substitutes, useful for the therapeutic treatment of disorders of psychogenic origin such as psychotic, psychophysiological ones of the autonomic and visceral system, psi-coneurotics and personality. The substance named is D-2-bromo-1, 6-dimethyl-8ß- (peridroazepinyl-carbonyloxy-methyl) ergoline, per se, or in the form of its salts especially suitable for pharmaceutical compositions.

Nel brevetto svizzero 619 709 è descritta la preparazione di una serie di sostanze appartenenti alla classe delle 2-alo-ergoline-80-sostituite. Queste nuove sostanze sono, dal punto di vista chimico, degli esteri carbammici, variamente sostituiti, del 2-bromo lisergolo o del 2-bromo Nj alchile liser-golo e corrispondenti composti idrogenati. In the Swiss patent 619 709 the preparation of a series of substances belonging to the class of 2-halo-ergoline-80-substitutes is described. These new substances are, from the chemical point of view, of the variously substituted carbamic esters of the 2-bromine lysergol or of the 2-bromine Nj alkyl lysergol and corresponding hydrogenated compounds.

Le sostanze di queste serie, come descritto, posseggono singolari e importanti proprietà farmacologiche. Ciò specialmente per alcuni composti dotati di effetti adrenolitici potenti. The substances of these series, as described, have singular and important pharmacological properties. This is especially true for some compounds with powerful adrenolytic effects.

La composizione farmaceutica secondo l'invenzione, utile per il trattamento di disordini di origine psicogena, è caratterizzata nella rivendicazione 1 precedente. The pharmaceutical composition according to the invention, useful for the treatment of disorders of psychogenic origin, is characterized in claim 1 above.

II composto di cui alla formula (I) risponde alla formula grezza C24H32N,02Br; P.M. 474,5. The compound of formula (I) responds to the raw formula C24H32N, 02Br; P.M. 474.5.

Esso fornisce dei sali con acidi minerali e con acidi organici non tossici e accettabili per l'impiego terapeutico. Questi sali sono solubili in acqua e nelle soluzioni fisiologiche come ad es. il maleato (C28H36N306Br, p.f. 181-183°C) o il metansolfonato (C25H36N305Br S, P.M. 570,58; p.f. 225-231°C) e si possono preparare, secondo i metodi convenzionali per trattamento del composto (I) con la quantità equivalente dell'acido in mezzo acquoso, o in appropriato solvente o miscele di solventi organici come gli alcooli, gli eteri, i chetoni alifatici a basso peso molecolare ecc. presi singolarmente o in miscele opportune fra di loro — come verrà specificato negli esempi. It supplies salts with mineral acids and with non-toxic organic acids which are acceptable for therapeutic use. These salts are soluble in water and in physiological solutions such as e.g. the maleate (C28H36N306Br, pf 181-183 ° C) or the methanesulfonate (C25H36N305Br S, PM 570.58; pf 225-231 ° C) and can be prepared, according to conventional methods for treatment of the compound (I) with the quantity acid equivalent in aqueous medium, or in an appropriate solvent or mixtures of organic solvents such as alcohols, ethers, low molecular weight aliphatic ketones, etc. taken individually or in appropriate mixtures with each other - as will be specified in the examples.

L'attività farmacologica del composto di formula (I) si manifesta in una serie di saggi appropriati, condotti nell'animale da esperimenti ed è specialmente evidente e significativa sui seguenti test: The pharmacological activity of the compound of formula (I) is manifested in a series of appropriate tests, conducted in the animal by experiments and is especially evident and significant on the following tests:

antagonismo ptosi da reserpina I ED100 0,01 mg/kg/os antagonism reserpine ptosis I ED100 0.01 mg / kg / os

B. M. Askew Life Sciences 2, B. M. Askew Life Sciences 2,

725, 1963 725, 1963

imipramina imipramine

ED100 ED100

25 25

mg/kg/os anoressia mg / kg / os anorexia

I THE

EDJQO EDJQO

5 5

mg/kg/os mg / kg / os

amfetamina amphetamine

ED100 ED100

5 5

mg/kg/os attività mg / kg / os activity

I THE

ED100 ED100

20 20

mg/kg/os antiparkinson mg / kg / os antiparkinson

L-Dopa L-Dopa

EDjqO EDjqO

300 300

mg/kg/os tossicità mg / kg / os toxicity

DL50 topo os DL50 mouse os

600 600

mg/kg mg / kg

DL50 topo iv 65-83 mg/kg LD50 mouse iv 65-83 mg / kg

L'esame comparato con sostanze di confronto universalmente note per le loro proprietà ha messo in evidenza azioni significativamente più potenti per il composto (I), per esempio sotto forma di maleato, come risulta dai dati sopra citati. Comparative examination with comparator substances universally known for their properties revealed significantly more potent actions for compound (I), for example in the form of maleate, as shown by the above data.

L'esame della tossicità acuta, inoltre, dimostra che il composto (I) è ben tollerato e scarsamente tossico, per cui ne risulta un indice terapeutico favorevole. Furthermore, the examination of acute toxicity shows that compound (I) is well tolerated and scarcely toxic, for which a favorable therapeutic index results.

Se si tiene conto della potenza di azione manifestata dal composto nei confronti della imipramina risulta evidente il vantaggio e il progresso tecnico realizzato. Taking into account the power of action shown by the compound towards imipramine, the advantage and the technical progress achieved are evident.

Per l'utilizzazione a scopo terapeutico il composto può essere formulato sotto forma di sale adatto, secondo le indicazioni più sopra riportate, in varie composizioni farmaceutiche per uso orale o parenterale o rettale. Tali composizioni possono essere in forma di compresse o confetti o soluzioni gocce, o capsule di gelatina molle, o capsule di gelatina dura, per la somministrazione per via orale. Per tale via il composto di formula (I) può anche essere formulato in forma a cessione protratta. Le composizioni farmaceutiche per via parenterale, a loro volta, comprendono fiale contenenti una soluzione adatta per la somministrazione intramuscolare o endovenosa, o per via transcutanea, preparate con soluzione fisiologica o con solventi non acquosi adatti. Da ultimo le composizioni farmaceutiche per via rettale sono rappresentate dai suppositori. For use for therapeutic purposes, the compound can be formulated in the form of a suitable salt, according to the indications above, in various pharmaceutical compositions for oral or parenteral or rectal use. Such compositions can be in the form of tablets or sugared almonds or drops solutions, or soft gelatin capsules, or hard gelatin capsules, for oral administration. By this way the compound of formula (I) can also be formulated in protracted release form. The parenteral pharmaceutical compositions, in turn, include ampoules containing a solution suitable for intramuscular or intravenous administration, or transcutaneously, prepared with physiological solution or with suitable non-aqueous solvents. Finally, rectal pharmaceutical compositions are represented by suppositories.

Gli eccipienti, i disperdenti, i lubrificanti, le sostanze ausiliarie, i solventi per le preparazioni sono quelli che risultano note all'uomo di mestiere, adatte per ottenere una biodisponibilità soddisfacente del principio attivo e comunque se ne farà menzione specifica negli esempi. The excipients, dispersants, lubricants, auxiliary substances, solvents for preparations are those which are known to the man of the trade, suitable for obtaining a satisfactory bioavailability of the active principle and in any case specific mention will be made of it in the examples.

Le forme farmaceutiche menzionate contengono dosi di principio attivo comprese tra mg 0,1 e mg 25 per dose. Il principio attivo si intende somministrato tal quale o preferibilmente sotto forma di sale. Specialmente adatti risultano il maleato ed il metansulfonato che si prestano particolarmente bene per le loro caratteristiche di stabilità. Le composizioni farmaceutiche sopra citate sono adatte per il tratta5 The pharmaceutical forms mentioned contain doses of the active ingredient comprised between 0.1 mg and 25 mg per dose. The active ingredient is intended as it is or preferably in the form of salt. The maleate and methanesulfonate are particularly suitable and are particularly suitable for their stability characteristics. The pharmaceutical compositions mentioned above are suitable for the treatment5

io I

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3

632162 632162

mento dei disordini di origine psicogena e specialmente in quelle classificate come disordini psicotici, disordini psicofisiologici autonomi e viscerali, disordini psiconeurotici, disordini della personalità e in tutte quelle manifestazioni morbose dove è indicata la terapia con agenti antidepres-santi. ment of disorders of psychogenic origin and especially in those classified as psychotic disorders, autonomous and visceral psychophysiological disorders, psychoneurotic disorders, personality disorders and in all those morbid manifestations where therapy with antidepressant agents is indicated.

Sintesi della sostanza attiva: Synthesis of the active substance:

Sintesi 1 Synthesis 1

Maleato di D-2-bromo-l,6-dimetil-8ß(peridroazepiniI-carbonilossimetiljergolina g 1 di D-2-bromo-l,6-dimetiI-8ß(peridroazepinil-carbonil-ossimetil)ergolina sciolti in 10 mi di EtOH assoluto bollente vengono addizionati di g 0,250 di acido maleico sciolti in 3 mi dello stesso solvente. Per raffreddamento cristallizza il sale che viene filtrato e cristallizzato da 35 mi di EtOH assoluto ottenendo g 0,9 di maleato puro; p.f. 181-183°C; [a]D20 = -46,2 (c = 2 C5H5N); M+ 475.473: analisi elementare: calcolato per C28H36N306Br C% 56,95; H% 6,14; N% 7,12; trovato C% 57,49; H% 6,23; N% 6,99; U.V. \ MeOH 285 m[i (e 12.160) 227 m(x (s 29.300); IR (KBr™1690 cm"1. D-2-bromine-l, 6-dimethyl-8ß (peridroazepiniI-carbonyloxymethylgergoline g 1 g of D-2-bromine-l, 6-dimethylI-8ß (peridroazepinyl-carbonyl-oxymethyl) ergoline dissolved in 10 ml of absolute EtOH boiling, 0.250 g of maleic acid dissolved in 3 ml of the same solvent are added. By cooling the salt is filtered and crystallized from 35 ml of absolute EtOH obtaining 0.9 g of pure maleate; mp 181-183 ° C; [ a] D20 = -46.2 (c = 2 C5H5N); M + 475.473: elemental analysis: calculated for C28H36N306Br C% 56.95; H% 6.14; N% 7.12; found C% 57.49; H % 6.23; N% 6.99; UV \ MeOH 285 m [i (e 12.160) 227 m (x (s 29.300); IR (KBr ™ 1690 cm "1.

Sintesi 2 Synthesis 2

Metansulfonato di D-2-bromo-l,6-dimetil-8ß(peridroaze-pinil-carbonilossimetil)ergolina g 1 di D-2-bromo-l,6-dimetil-8ß(peridroazepinil-carbo-nilossimetil)ergolina sciolti in 25 mi di acetone bollente vengono trattati con 0,15 mi di acido metansolfonico. Si ha immediata precipitazione del sale che viene raccolto su filtro e cristallizato da acetone (metanolo 3 : 1) ottenendo 1 g di metansolfonato puro; p.f. 225-231°C; [a]D20 = —55 (c = 0,5 C5H5N) M+ 475.473. D-2-bromo-1, 6-dimethyl-8ß (peridroaze-pinyl-carbonyloxymethyl) ergoline methanesulfonate g 1 of D-2-bromo-1, 6-dimethyl-8ß (peridroazepinyl-carbo-nyloxymethyl) ergoline dissolved in 25 ml of boiling acetone are treated with 0.15 ml of methanesulfonic acid. There is immediate precipitation of the salt which is collected on a filter and crystallized from acetone (methanol 3: 1) obtaining 1 g of pure methanesulfonate; mp 225-231 ° C; [a] D20 = —55 (c = 0.5 C5H5N) M + 475.473.

Analisi elementare per C25H36N305BrS; calcolato C% 52,63; H% 6,36; N% 7,37; trovato C% 52,8; H% 6,12; Elemental analysis for C25H36N305BrS; calculated C% 52.63; H% 6.36; N% 7.37; found C 52.8%; H% 6.12;

N% 7,23; U.V. X MeOH 286 m|t (e 10.030) 228 m\i (e 35.000) 208 m^, (e 23.650). N% 7.23; Ultraviolet X MeOH 286 m | t (e 10.030) 228 m \ i (e 35.000) 208 m ^, (e 23.650).

Gli esempi che seguono sono unicamente illustrativi della presente invenzione e non ne limitano l'ambito. The following examples are only illustrative of the present invention and do not limit its scope.

5 5

Esempi di forme galeniche: Examples of Galenic forms:

Esempio 1 Preparazione di compresse io 0,5 g di D-2-bromo-l,6-dimetil-8(peridroazepinilcarboniI-ossimetil)ergolina maleato sono miscelati con 550 g di lattosio e 291,5 g di amido e bagnati con una soluzione al-coolica di 8 g di gelatina, poi setacciati. Dopo essiccamento vengono aggiunti ancora 60 g di amido, 60 g di talco, 10 g 15 di stearato di magnesio e 20 g di silice dispersa. Si miscela accuratamente e poi si pressa per fare 5000 compresse di 200 mg contenente ciascuna 1 mg di principio attivo. Example 1 Preparation of io io tablets 0.5 g of D-2-bromo-1, 6-dimethyl-8 (peridroazepinylcarboniI-oxymethyl) ergoline maleate are mixed with 550 g of lactose and 291.5 g of starch and wet with a solution al-coolica of 8 g of gelatin, then sieved. After drying, 60 g of starch, 60 g of talc, 10 g 15 of magnesium stearate and 20 g of dispersed silica are added. It is carefully mixed and then pressed to make 5000 tablets of 200 mg each containing 1 mg of active ingredient.

Esempio 2 20 Preparazione di fiale iniettabili Example 2 20 Preparation of injectable ampoules

1 g di D-2-bromo-l,6-dimetil-8(peridroazepinilcarbonil-ossimetil)ergolina metansolfonato sono sciolti in 500 mi di acqua destillata esente da pirogeni, aggiungendo poi 10 mi di alcool etilico 95% e 20 mi di glicole propilenico. Si porta 25 a volume (2000 mi) con acqua distillata, si filtra sterile e si infiala sotto azoto in 1000 ampolle. Si ottengono a questo modo fiale da 2 mi contenente ciascuna 0,5 mg di principio attivo. 1 g of D-2-bromo-1, 6-dimethyl-8 (peridroazepinylcarbonyl-oxymethyl) ergoline methanesulfonate is dissolved in 500 ml of distilled pyrogen-free distilled water, then adding 10 ml of 95% ethyl alcohol and 20 ml of propylene glycol . The mixture is brought to volume 25 (2000 ml) with distilled water, sterile filtered and infused under nitrogen in 1000 ampoules. In this way, 2 ml ampoules containing each 0.5 mg of active principle are obtained.

30 Esempio 3 30 Example 3

Preparazione di supposte Preparation of suppositories

2,5 g di D-2-bromo-l,6-dimetil-8(peridroazepinilcarbo-nilossimetil)ergolina si sospendono in 25 mi di acqua, la sospensione si disperde in 25 g di lanolina. Questa miscela 35 si introduce in una massa base per supposte, fatta con g 937,5 di burro di cacao e 10 g di cera bianca d'api e mantenute fuse a b.m. La massa fusa di cola in appositi stampi dag 1. 2.5 g of D-2-bromo-1, 6-dimethyl-8 (peridroazepinyl carbon-nyloxymethyl) ergoline are suspended in 25 ml of water, the suspension is dispersed in 25 g of lanolin. This mixture 35 is introduced into a base mass for suppositories, made with 937.5 g of cocoa butter and 10 g of white beeswax and kept melted at b.m. The melted mass of cola in special molds dag 1.

v v

Claims

6321<62 6321 <62

2 2

RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica utile per il trattamento di disordini di origine psicogena, caratterizzata dal fatto di contenere, quale ingrediente attivo D-2-bromo-l,6-dimetiI--8ß-(peridroazepinilcarbonilossimetil)ergolina avente formula (I) CLAIMS 1. Pharmaceutical composition useful for the treatment of disorders of psychogenic origin, characterized by the fact that it contains, as active ingredient D-2-bromo-1, 6-dimetiI - 8ß- (peridroazepinilcarbonililoxymethyl) ergoline having formula (I)

0 0

r-CH r-CH

mut, mut,

Br od un suo sale non tossico e farmaceuticamente accettabile con un acido inorganico od organico. Br or a non-toxic and pharmaceutically acceptable salt thereof with an inorganic or organic acid.

2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto composto (I) è presente in quantità compresa tra 0,1 e 25 mg per dose. 2. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that said compound (I) is present in an amount comprised between 0.1 and 25 mg per dose.

3. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1 o 2, caratterizzata dal fatto che detto ingrediente attivo è presente in forma di maleato o metansolfonato. 3. Pharmaceutical composition according to claims 1 or 2, characterized in that said active ingredient is present in the form of maleate or methanesulfonate.

4. Composizione farmaceutica secondo una delle rivendicazioni 1-3, adatta per somministrazione orale in forma di compresse, confetti, soluzione, capsule di gelatina molle o dura, sia in formulazione normale che a cessione protratta, in combinazione con eccipienti, disperdenti e solventi. Pharmaceutical composition according to one of claims 1-3, suitable for oral administration in the form of tablets, sugared almonds, solution, soft or hard gelatin capsules, both in normal formulation and with prolonged release, in combination with excipients, dispersants and solvents.

5. Composizione farmaceutica secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3, adatta per somministrazione parenterale o transcutanea, in forma di fiale, soluzioni fisiologiche e soluzioni in solventi non acquosi. Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 3, suitable for parenteral or transcutaneous administration, in the form of ampoules, physiological solutions and solutions in non-aqueous solvents.

6. Composizione farmaceutica secondo una delle rivendicazioni 1 - 3, in forma di suppositori. Pharmaceutical composition according to one of claims 1 - 3, in the form of suppositories.