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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For mell
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worin R einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II
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als freie Base oder in Form eines Salzes mit einer Verbindung der Formel III umsetzt,
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worin R dieselbe Bedeutung wie oben aufweist.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol und Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen 0 bis 80"C erfolgt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 bis 20"C erfolgt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung II in Form der freien Base verwendet und die Umsetzung vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel unter Zugabe einer Lewis-Säure, vorzugsweise von Bortrifluorid-diäthylätherat und bei Temperaturen zwischen 0 bis 20"C erfolgt.
5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II in Form ihres Salzes mit einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweis HCI oder HBr verwendet.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der Formel I
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worin R einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeutet. Diese Verbindungen weisen wertvolle biologische Aktivität auf. Die Verbindungen der Formel I werden erhalten aus Verbindungen der Formel II
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welche in Form der freien Base oder eines Salzes vorliegen kann. Wegen der wirtschaftlichen Vorteile werden die Salze der Halogenwasserstoffsäuren, z.B. das Hydrochlorid oder Hydrobromid, bevorzugt. Man kann auch andere Salze verwenden, wie z.B. Sulfate oder Pikrate, was aber die Isolierung von reinen Verbindungen der Formel I etwas erschwert. Die Verbindungen der Formel II können z.B. nach dem Verfahren gemäss dem belgischen Patent Nr. 875 994 hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II erfolgt erfindungsgemäss mit einem Aziridinderivat der Formel III
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worin R die gleiche Bedeutung wie oben aufweist. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. niederen Alkoholen, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril oder HMPTA (Hexamethylphosphorsäuretriamid) durchgeführt. Vom wirtschaftlichen Standpunkt aus haben sich Methanol, Äthanol und Dimethylsulfoxid als bevorzugt erwiesen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen zwischen 0 bis 80"C, vorzugsweise zwischen 0 und 20 C.
Wenn man die freie Base der Verbindung II verwendet, arbeitet man vorzugsweise unter Zusatz einer Lewis-Säure, am besten Bortrifluorid-diäthylätherat. Hierbei empfiehlt es sich, in einem aprotischen Lösungsmittel zu arbeiten, vorzugsweise in Acetonitril, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden bisher nach drei verschiedenen Methoden hergestellt [Drugs of the Future, Vol. I (1976), Nr. 1, Seite 13] und zwar ausgehend von: (a) N-Cyano-N',S-dimethylisothioharnstoff und 5-Methyl -4- [(2-aminoäthyl)-thiomethyl] -imidazol in Acetonitril (siehe DE-OS 2 344779 oder US-PS 3 876 647).
(b) 5-Methyl-4- [(2-aminoäthyl)-thiomethyl] -imidazol und Cyano-dithioamino-carbonsäure-dimethylester und anschliessender Umsetzung mit Methylamin (siehe FR-PS 2 199 467).
(c) l-Methyl-3-{2- [(5-methyl-imidazol-4-yl)-methyl] -thio äthyl)-2-thioharnstoff und Bleicyanid (siehe NL-PS 7 312 198).
Alle oben angegebenen Methoden verwenden unter anderem auch sehr teures Cisteamin und die Gesamtausbeuten an der Verbindung I sind relativ niedrig.
Demgegenüber ermöglicht das vorliegende neue Verfahren die Herstellung der Verbindungen der Formel I in einer Ausbeute von 70 bis 90%, je nach der Bedeutung von R1 und dem verwendeten Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I sind nützlich in der Medi
zin als Mittel für die H2-Rezeptor-Blockierung, d.h. für die Therapie der Ulcera im Magen und im Duodenum.
Präparation
4(5)-Methyl-5(4)-mercap tomethyl-imidazol-hydrochlorid
Man bereitete eine 4,5 %ige Lösung von KHS in absolutem Äthanol durch Einführung von trockenem Schwefelwasserstoff in eine alkoholische Lösung von Kaliumäthylat zu.
Diese Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4(5) -Methyl-5(4)-chlormethyl-imidazol-hydrochlorid (15 g, 0,09 Mol) in absolutem Äthanol (140 ml) bei 0 C bis 5"C unter Rühren zugesetzt. Dann wurde 2 Stunden gerührt und anschliessend eine I.ösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol zugesetzt, um einen pH-Wert von etwa 1 zu erzielen. Die ausgeschiedenen anorganischen Salze wurden abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Äthanol (300 ml) unter Erwärmen gelöst. Nach Zugabe von Aktivkohle wurde filtriert, wieder zur Trockene eingeengt, wobei das rohe Produkt auskristallisierte. Schmelzpunkt: 283 bis 285"C (14,5 g). Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol (60 ml) erhielt man 11,2 g reines Produkt.
Schmelzpunkt: 290 bis 291"C. IR (KBr): 2800 bis 3200 (breit), 1640, 1530, 1480, 1440, 1095, 815 carl.
Beispiel 1
N"-Cyan o-N'-methyl-N-( 2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yll- -methyl]-rhioäthyl)-guanidin
Zu 4(5)-Methyl-5(4)-mercaptomethyl-imidahol-hydrochlorid (1,64 g, 10 Mol) in Methanol wurde eine Lösung von N"-Cyano-N-methyl-N'-äthylen-guanidin (1,48 g, 12 Mol) in Methanol (50 ml) bei OOC unter Rühren zugesetzt. Nach 6 Stunden Rühren setzte man 10 ml einer methanolischen Ammoniaklösung zu, dampfte das Lösungsmittel ein und kristallisierte den Rückstand aus Isopropanol. Man erhielt die Titelverbindung in 75 bis 80% der Ausbeute. Schmelzpunkt: 141 bis 1430C.
Beispiel 2
N"-Cyano-N'-methyl-N-{2-[(5-methyl-lH-imidahol4-yl) -methyl]-thioäthyl}-guanidin
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendete jedoch Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel anstelle des Methanols. Die Umsetzung wurde 2 Stunden bei 20"C durchgeführt, danach das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand aus Isopropanol-Acetonitril umkristallisiert, wobei die reine Titelverbindung in 70 bis 75%- iger Ausbeute erhalten wurde. Schmelzpunkt: 141 bis 1430C.
Beispiel 3
N-Cyano-N'-äthyl-N-{2-[(5-methyl-l H-imidazol-4-yl)- -methyl]-thioäthyl)-guanidin
Man löste 4(5)-Methyl-5(4)-mercaptomethyl-imidahol (6,5 g, 0,05 Mol) in Tetrahydrofuran (80 ml) und setzte eine Lösung von N"-Cyano-N-äthyl-N'-äthylen-guanidin (8,28 g, 0,06 ml) in Tetrahydrofuran (40 ml) zu. Dann wurde eine Bortrifluorid-diäthylätheratlösung (0,05 ml) bei 10 bis 15"C zugetropft und das Reaktionsgemisch 4 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhielt eine 80 bis 85%ige Ausbeute an reinem Produkt.
Schmelzpunkt: 117 bis 119"C.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of compounds of the form
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wherein R represents an alkyl radical with a maximum of 3 carbon atoms in the chain, characterized in that the compound of formula II
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reacted as a free base or in the form of a salt with a compound of the formula III,
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where R has the same meaning as above.
2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction takes place in a polar solvent such as methanol, ethanol and dimethyl sulfoxide at temperatures between 0 to 80 "C.
3. The method according to claim 1, characterized in that the reaction takes place at temperatures between 0 to 20 "C.
4. The method according to claim 1, characterized in that the compound II is used in the form of the free base and the reaction is preferably carried out in an aprotic solvent with the addition of a Lewis acid, preferably boron trifluoride diethyl etherate and at temperatures between 0 to 20 "C. he follows.
5. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the compound of formula II is used in the form of its salt with a hydrohalic acid, preferably HCl or HBr.
The present invention relates to a process for the preparation of imidazole derivatives of the formula I.
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wherein R represents an alkyl radical with at most 3 carbon atoms in the chain. These compounds have valuable biological activity. The compounds of formula I are obtained from compounds of formula II
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which can be in the form of the free base or a salt. Because of the economic advantages, the salts of hydrohalic acids, e.g. the hydrochloride or hydrobromide is preferred. Other salts can also be used, e.g. Sulphates or picrates, but this makes the isolation of pure compounds of the formula I somewhat difficult. The compounds of formula II can e.g. according to the method according to Belgian Patent No. 875 994.
According to the invention, the compound of the formula II is reacted with an aziridine derivative of the formula III
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where R has the same meaning as above. The reaction is preferably carried out in a polar solvent, e.g. lower alcohols, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile or HMPTA (hexamethylphosphoric triamide). From an economic standpoint, methanol, ethanol and dimethyl sulfoxide have been found to be preferred. The reaction is usually carried out at temperatures between 0 and 80 ° C., preferably between 0 and 20 C.
If the free base of compound II is used, it is preferably carried out with the addition of a Lewis acid, preferably boron trifluoride diethyl etherate. It is advisable to work in an aprotic solvent, preferably in acetonitrile, methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane.
The compounds of the general formula I have hitherto been prepared by three different methods [Drugs of the Future, Vol. I (1976), No. 1, page 13], starting from: (a) N-cyano-N ', S- dimethylisothiourea and 5-methyl -4- [(2-aminoethyl) thiomethyl] imidazole in acetonitrile (see DE-OS 2 344779 or US Pat. No. 3,876,647).
(b) 5-Methyl-4- [(2-aminoethyl) thiomethyl] imidazole and cyano-dithioamino-carboxylic acid dimethyl ester and subsequent reaction with methylamine (see FR-PS 2 199 467).
(c) l-Methyl-3- {2- [(5-methylimidazol-4-yl) methyl] thioethyl) -2-thiourea and lead cyanide (see NL-PS 7 312 198).
All of the above methods also use very expensive cisteamine and the overall yields of compound I are relatively low.
In contrast, the present new process enables the preparation of the compounds of formula I in a yield of 70 to 90%, depending on the importance of R1 and the solvent used.
The compounds of formula I are useful in medicine
zin as an agent for H2 receptor blocking, i.e. for the therapy of ulcers in the stomach and duodenum.
preparation
4 (5) -methyl-5 (4) -mercap tomethyl-imidazole hydrochloride
A 4.5% solution of KHS in absolute ethanol was prepared by introducing dry hydrogen sulfide into an alcoholic solution of potassium ethylate.
This solution was added dropwise to a solution of 4 (5) -methyl-5 (4) -chloromethyl-imidazole hydrochloride (15 g, 0.09 mol) in absolute ethanol (140 ml) at 0 C to 5 "C with stirring The mixture was then stirred for 2 hours and then a solution of hydrogen chloride in isopropanol was added in order to achieve a pH of about 1. The inorganic salts which had separated out were filtered off, the filtrate was evaporated to dryness and the residue in ethanol (300 ml ) After heating activated carbon was filtered, concentrated again to dryness, during which the crude product crystallized out. Melting point: 283 to 285 "C. (14.5 g). After recrystallization from isopropanol (60 ml), 11.2 g of pure product were obtained.
Melting point: 290 to 291 "C. IR (KBr): 2800 to 3200 (broad), 1640, 1530, 1480, 1440, 1095, 815 carl.
example 1
N "-Cyan o-N'-methyl-N- (2 - [(5-methyl-1H-imidazol-4-yll- methyl] rhioethyl) guanidine
To 4 (5) -methyl-5 (4) -mercaptomethyl-imidahole hydrochloride (1.64 g, 10 mol) in methanol, a solution of N "-cyano-N-methyl-N'-ethylene-guanidine (1 , 48 g, 12 mol) in methanol (50 ml) at OOC with stirring, after 6 hours of stirring 10 ml of a methanolic ammonia solution was added, the solvent was evaporated and the residue was crystallized from isopropanol to give the title compound in 75 to 80% of the yield, melting point: 141 to 1430C.
Example 2
N "-Cyano-N'-methyl-N- {2 - [(5-methyl-1H-imidahol4-yl) methyl] thioethyl} guanidine
The procedure is as described in Example 1, but using dimethyl sulfoxide as the solvent instead of the methanol. The reaction was carried out for 2 hours at 20 ° C., then the solvent was evaporated to dryness in vacuo. The residue was recrystallized from isopropanol-acetonitrile, the pure title compound being obtained in a yield of 70 to 75%. Melting point: 141 to 1430 ° C.
Example 3
N-cyano-N'-ethyl-N- {2 - [(5-methyl-1 H-imidazol-4-yl) - methyl] thioethyl) guanidine
4 (5) -Methyl-5 (4) -mercaptomethyl-imidahole (6.5 g, 0.05 mol) was dissolved in tetrahydrofuran (80 ml) and a solution of N "-cyano-N-ethyl-N ' ethylene guanidine (8.28 g, 0.06 ml) in tetrahydrofuran (40 ml). A boron trifluoride diethyl etherate solution (0.05 ml) was then added dropwise at 10 to 15 ° C. and the reaction mixture was stirred for 4 hours. Working up was carried out as described in Example 1. An 80 to 85% yield of pure product was obtained.
Melting point: 117 to 119 "C.