CH630623A5 - Procede de preparation de derives de l'acide propionique. - Google Patents
Procede de preparation de derives de l'acide propionique. Download PDFInfo
- Publication number
- CH630623A5 CH630623A5 CH1478077A CH1478077A CH630623A5 CH 630623 A5 CH630623 A5 CH 630623A5 CH 1478077 A CH1478077 A CH 1478077A CH 1478077 A CH1478077 A CH 1478077A CH 630623 A5 CH630623 A5 CH 630623A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- dihydro
- mixture
- thiepin
- chch3
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/14—[b,f]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
La présente invention a pour objet la préparation de nouveaux dérivés de l'acide propionique.
La titulaire a étudié une grande varitété de composés, et elle a déterminé que les dérivés de l'acide propionique répondant à la formule (I):
45
50
(I)
(V)
(vi)
(VII)
dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène, Y représente CH ou N, A représente un atome d'oxygène ou de soufre, et R représente un radical hydroxy, un groupe amino ou un groupe alcoxy comportant de 1 à 5 atomes de carbone, possèdent une excellente action antiinflammatoire.
C'est pourquoi l'un des objets de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés d'acide propionique représentés par la formule (I).
Un autre objet de la présente invention consiste à fournir des dérivés d'acide propionique de formule (I) possédant une forte action anti-inflammatoire.
dans lesquelles X et R ont la même signification que précé-55 demment.
Les composés de formule (IV) sont subdivisés suivant les groupes ci-après de formules (VIII) et (IX):
CH,
I 5
- CH-CQ3 (vixl)
(IX)
3
630 623
dans lesquelles R a la même signification que précédemment.
Les composés de formule (V) sont subdivisés suivant les groupes ci-après de formules (X) et (XI):
CH,
I *
•CH-COR
(XV)
(X)
dans lesquelles R a la même signification que précédemment.
Les composés de formules (VIII) à (XV) sont en outre subdivisés selon la position du substituant -CH(CH3)COR. Parmi les composés de formule (I), les composés préférés io sont ceux des formules (Vili), (X), (XIII) et (XV).
Parmi les composés ci-dessus, les composés particulièrement préférés sont ceux répondant aux formules (XVI) à (XIX):
(XI)
dans lesquelles R a la même signification que précédemment.
Les composés de formule (VI) sont subdivisés suivant les groupes ci-après de formules (XII) et (XIII):
CH-
15
OCP-£-
(rvi)
Ul
, 3 CH-COR
CH,
(XII)
;N •
CH-COR (XIII) 3,
CH-COR
Y_/
CH-COR
dans lesquelles R a la même signification que précédemment. ^ CH ^
' ix1
ÌKstr- CH-<
Les composés de formule (VII) sont subdivisés suivant les groupes ci-après de formules (XIV) et (XV): 35
CH,
Û
\ / ^
CH-COR
dans lesquelles R a la même signification que précédemment. ( ""TV"} Les procédés de préparation des composés de formule I 40 sont définis dans les revendications indépendantes. Dans la description qui suit, ces procédés, leurs variantes et modes d'exécution pratique sont illustrés.
Procédé 1
&
K
ÇHj COOH
CH-CHCN
-CECONH,
(XX)
Dans les formules ci-dessus, Y et A ont la même signification que précédemment.
Conformément au procédé 1, les composés de formule (XXI) sont préparés en cyclisant les composés de formule (XX) ou leurs dérivés réactifs, en présence d'un agent de condensation.
par exemple, l'acide polyphosphorique, les esters d'acide 55 polyphosphorique et analogues. La réaction est de préférence effectuée pendant 0,5 à 4 heures, entre 80 et 150°C, avec ou sans solvant.
Le composé de départ de formule (XX) est obtenu selon le schéma suivant:
Parmi les agents de condensation appropriés, on peut citer, 60
a
B
CH,
-t-
2
COOH
COCH-
ÜUh&coch5
(XXII)
(XXIII)
'2
COOH
(XXIV)
630 623
4
dans lesquelles Y et A ont la même signification que précé- rifiés par un alcool inférieur de manière à obtenir les com-demment; Ri représente un groupe alcoxy inférieur compor- posés de formule (XXV), qui sont à leur tour réduits pour tant de 1 à 5 atomes de carbone; B et C représentent un atome 25 fournir les composés de formule (XXVI); ces derniers sont d'halogène, ou un groupe hydroxy ou mercapto ou encore ensuite halogénés pour fournir les composés de formule l'un de leurs sels métalliques, B étant un atome d'halogène (XXVII) qui sont mis a réagir avec un cyanure métallique quand C est un groupe hydroxy ou mercapto ou encore l'un pour fournir les composés de formule (XXVIII) qui sont de leurs sels métalliques et B étant un groupe hydroxy ou enfin liydrolysés pour conduire aux composés de formule mercapto ou encore l'un de leurs sels métalliques quand C est 30 (XX).
un atome d'halogène; et Z représente un atome d'halogène. Selon une autre possibilité, les composés de formule
Cela étant, les composés de formule (XXII) sont mis à (XXV) peuvent être préparés par réaction de l'ester d'alkyle réagir avec des dérivés de l'acétophénone de formule (XXIII) inférieur des composés de formule (XXII) avec les composés pour fournir les composés de formule (XXIV), qui sont esté- de formule (XXIII).
Procédé 2
ch5
!' -5-- chcontl un-
h- cHcosn
ÖD3-iäcoos
(xnx) (ou =:t5hco:îh2) ch3
13
(xxô
Dans les formules ci-dessus, Y et A ont la même signification que précédemment.
Conformément au procédé 2, les composés de formule (XXX) sont préparés par réaction des composés de formule (XXI) avec une hydrazine ou un semicarbazide et en faisant réagir l'hydrazone ou la semicarbazone résultante de formule (XXIX) avec un agent alcalin.
Lors de la préparation des composés de formule (XXIX) à partir des composés de formule (XXI), la réaction peut être effectuée sans solvant; mais elle est de préférence réalisée en présence d'un solvant organique, comme par exemple les alcools tels que le méthanol et l'éthanol et les éthers tels que le dioxane et le tétrahydrofurane, pendant 1 à 8 heures sous reflux.
Lors de la préparation des composés de formule (XXX) à partir des composés de formule (XXIX), ces derniers sont 60 mis à réagir avec un agent alcalin dans un solvant inerte qui ne participe pas à la réaction, comme par exemple les alcools tels que l'éthanol, le t-butanol et le diéthylèneglycol; et les éthers tels que le dio xane et le tétrahydrofurane, et de préférence dans le diéthylèneglycol, entre 100 et 200°C, pendant 1 65 à 5 heures.
Parmi les agents alcalins qui peuvent être utilisés pour cette réaction, on peut citer l'hydroxyde de potassium, l'hydro-xyde de sodium et les alcoolates métalliques.
5
Procédé 3
630 623
yya ìf ìóncoH
"s w?
(XXXI)
( XXXII )
Dans les formules ci-dessus, Y, A et R ont la même signifï- Clemmensen. La réaction est de préférence réalisée dans un cation que précédemment. solvant inerte contenant une faible quantité d'acide chlorhy-
Conformément au procédé 3, les composés de formule drique concentré et d'eau, en présence de zinc ou d'un amal-(XXXII) sont préparés en réduisant les composés de formule game de zinc, pendant 1 à 4 heures sous reflux.
(XXXI), de préférence en les soumettant à la réduction de w
Procédé 4
Dans les formules ci-dessus, Y, A et X ont la même signifï- et l'éthanol contenant une faible quantité d'eau, et un utili-cation que précédement, et R2 représente un groupe amino ou sant un catalyseur tel que l'hydroxyde de potassium, l'hydro-alcoxy inférieur comportant de 1 à 5 atomes de carbone. 30 xyde de sodium, l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, à Cette réaction est effectuée de manière classique. une température comprise entre la température ambiante et la
La réaction est de préférence effectuée dans un solvant température d'ébullition.
hydraté, comme par exemple les alcools tels que le méthanol
Procédé 5
o:^
CH.
CHC0R-. y
X
CHCOR1
(XXXV)
(XXXVI)
Dans les formules ci-dessus, X, Y et A ont la même signifï- 45 laquelle Ri a la même signification que ci-dessus), avec utili-cation que précédemment, Ri représente un groupement sation d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique et l'acide alcoxy inférieur comportant de l à 5 atomes de carbone et R3 chlorhydrique, à une température comprise entre la tempéra-représente un groupe hydroxy ou amino. ture ambiante et la température d'ébullition, pendant 1 à 5
Cette réaction est effectuée de manière classique. Elle est de heures.
préférence mise en œuvre dans un alcool Ri H (formule dans so
Dans les formules ci-dessus, X, Y et A ont la même signification que précédemment.
Le diazométhane est de préférence utilisé pour la fabrication des composés de formule (XXXVII) à partir des composés de formule (XXXIV). A une solution des composés de formule (XXXIV), est ajouté du diamézothane dissous dans 65 le diéthyl éther et le mélange est agité à température ambiante. On obtient ainsi les composés de formule (XXXVII) avec un bon rendement.
630 623
Procédé 7
CHCOR ^
(XXXVIII)
Dans les formules ci-dessus, X, Y et A ont la même signification que précédemment, R.4 représentant un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur comportant de 1 à 5 atomes de carbone.
Conformément au procédé 7, les composés de formule (XXXVIII), leurs halogénures d'acide, leurs anhydrides d'acide mixtes ou leurs esters activés sont mis à réagir avec de l'ammoniac dans un solvant qui ne participe pas à la réaction, comme par exemple le chlorure de méthylène, le benzène, le toluène ou le chloroforme, à température ambiante ou sous reflux. Dans le cas de l'utilisation des dérivés de l'acide propionique libres de formule (XXXIV), un agent de condensation tel que le dicyclohexyl carbodiimide, peut être utilisé.
Les composés obtenus selon la présente invention manifestent à la fois une activité par voie parentérale et par voie orale, et peuvent être mis sous forme posologique pour administration orale, parentérale, rectale ou topique. Parmi les formes posologiques solides, pour administration par voie orale, il faut citer les capsules, les comprimés, les pilules, les poudres et les granulés. Dans de telles formes posologiques solides, le composé actif est mélangé à au moins un diluant inerte tel que le sucrose, le lactose ou l'amidon. De telles formes posologiques peuvent également contenir, comme cela est habituellement le cas en pratique, des substances additionnelles autres que le diluant inerte, comme par exemple des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium. Dans le cas de capsules, de comprimés et de pilules, les formes posologiques peuvent également contenir des agents tampons. Les comprimés et les pilules peuvent, en outre, être préparés avec un revêtement entérique.
Parmi les formes posologiques liquides pour administration par voie orale, on peut citer les émulsions, les solutions, les suspensions, les sirops et les élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes communément utilisés dans la pratique, tels que l'eau purifiée et les alcools. En
COÎÏH,
(XXXIX)
plus des diluants inertes, de telles compositions peuvent également contenir des adjuvants tels que les agents mouillants, des agents émulsionnants et des agents de suspension, ainsi 15 que des agents adoucissants, aromatisants et parfumants. Des préparations pour administration par voie parentérale, comprennent les solutions aqueuses et non aqueuses, des suspensions ou des émulsions stériles. A titre d'exemples de solvants ou de véhicules non aqueux, on peut citer le propylène glycol, 20 le polyéthylène glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle.
Les compositions pour administration par voie rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre la substance 25 active, des excipients tels que le beurre de cacao ainsi que la cire pour suppositoires.
Le dosage de l'ingrédient actif dans les compositions pharmaceutiques est varié; cependant, il est nécessaire que la quantité d'ingrédients actifs soit telle qu'une forme posologique appropriée puisse être obtenue. La dose sélectionnée dépend de l'effet thérapeutique désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement. Généralement, des doses comprises entre 0,4 et 20 mg/kg de poids corporel sont administrées quotidiennement à des mammifères pour parvenir à 35 une réduction efficace de l'inflammation.
Les composés répondant à la formule (I) manifestent d'excellents effets anti-inflammatoires.
A des rats mâles Wister pesant environ 100 g (1 groupe 40 comprend 5 à 7 animaux), on administre oralement les composés obtenus selon la présente invention, puis on provoque un œdème au niveau des pattes postérieures par injections sub-cutanées de 0,1 ml de carrageenine à 1% une heure après l'injection des composés testés, après quoi le volume des 45 pattes postérieures est mesuré au moyen d'un appareil de mesure différentielle de volume. Les résultats sont répertoriés dans le tableau 1.
30
Tableau 1
Composés testés
Dose mg/kg Inhibition (%)
1 heure
2 heures
3 heures
4heures
5 heures
6 heures
Composé 1 10 47,1
2 10 55,0
2 1 53,8
3 10 62,3
4 10 47,2
5 10 56,6
6 10 65,9
7 10 58,7
8 10 43,2
9 10 52,1
10 10 71,2
11 10 21,2
12 10 34,2
13 10 42,4
66,7
70,5
73,6
68,0
66,0
76,3
78,0
78,5
74,8
70,0
57,3
70,9
69,6
68,7
65,6
72,0
79,9
78,2
74,5
64,5
58,8
54,6
48,3
41,0
35,0
68,0
67,4
52,2
38,7
29,3
41,5
31,8
26,1
22,3
20,5
39,6
31,2
25,9
22,3
18,8
37,8
26,9
20,1
15,8
15,1
41,0
27,5
21,3
16,6
16,3
69,3
76,3
76,7
56,4
34,4
56,8
64,9
70,0
62,8
52,6
58,3
79,4
83,1
71,1
51,4
55,5
65,4
63,3
49,1
33,3
7
Tableau 1 (suite)
630 623
Composés testés Dose mg/kg Inhibition CM
1 heure
2 heures
3 heures
4 heures
5 heures
6 heures
14
10
48,6
67,6
60,3
53,2
35,8
26,0
15
10
36,1
44,1
53,3
48,7
33,0
27,2
16
10
53,6
49,9
50,7
46,2
37,0
26,2
17
10
65,9
49,4
35,4
29,0
17,2
13,0
18
8
34,3
36,4
38,3
36,1
36,1
35,1
19
10
45,1
51,3
28,2
25,1
18,7
10,2
20
10
45,0
54,3
47,5
33,8
28,9
24,3
21
10
69,5
75,6
69,0
67,0
70,3
64,6
22
10
29,6
51,7
59,1
57,0
45,9
42,8
23
5
22,6
53,8
60,9
64,1
51,8
37,5
24
10
19,6
52,1
49,9
38,3
28,2
27,2
25
10
42,8
57,7
61,0
52,7
33,4
29,2
26
5
55,7
52,6
40,0
32,2
29,7
24,0
27
5
68,0
83,5
79,0
81,0
70,6
61,5
28
5
11,7
35,1
50,9
55,4
47,1
37,7
29
5
18,1
38,3
53,5
53,8
46,2
42,9
30
5
21,4
56,4
59,0
52,8
38,6
27,3
Phényl butazone
10
12,4
23,7
27,4
20,0
14,4
8,6
Phényl butazone
5
—
22,7
21,1
22,2
13,1
13,6
Acide flufénamique
10
-2,9
23,9
26,8
29,5
23,8
15,4
Acide flufénamique
5
6,8
25,9
26,2
25,3
16,0
10,6
Indométhacine
10
64,4
59,8
52,1
63,8
54,4
50,3
Indométhacine
5
38,3
51,7
59,2
58,4
48,7
41,0
Indométhacine
1
21,6
39,6
29,9
36,4
28,9
28,7
Composé 1: 2-(l 0,11 -dihydro-11 -oxodibenzo[b,f]thiépin-2-yl)-propionamide 2: acide 2-( 10,11 -dihydro-11 -oxodibenzo[b,f]
thiépin-2-yl)-propionique 3: 2-(10,l 1-dihydro-l l-oxodibenzo[b,f]thiépin-
2-yl)-propionate d'éthyle 4: acide 2-( 10,11 -dihydrodibenzo[b,f|thiépin-
2-yI)-propionique 5: 2-(10,11 -dihydrodibenzo[b,fjthiépin-
2-yl)-propionate d'éthyle
6: acide 2-( 10,11-dihydro-l l-oxodibenzo[b,f]
thiépin-3-yl)-propionique 7: 2-( 10,11 -dihydro-11 -oxodibenzo[b,f]
thiépin-3-yl)-propionate d'éthyle 8: 2-( 10,11 -dihydrodibenzo[b,fjthiépin-3-yl)-
propionate d'éthyle 9: acide 2-( 10,11 -dihydrodibenzo[b,f]thiépin-
3-yl)-propionique
10: 2-(10,11 -dihydro-11 -oxodibenzo[b,f]oxépin-
2-yl)-propionamide 11: 2-( 10,11 -dihydro-11 -oxodibenzo[b,f]oxépin-
2-yl)- propionate d'éthyle 12: acide 2-( 10,11 -dihydro-11 -oxodibenzo[b,f]
oxépin-2-yl)-propionique 13: acide 2-( 10,11 -dihydrodibenzo[b,f]oxépin-
2-yl)-propionique 14: 2-(10,l l-dihydrodibenzo[b,f]oxépin-
2-yl)-propionate d'éthyle 15: 2-( 10,11 -dihydrodibenzo[b,f]oxépin-2-yl)-
propionamide 16: acide 2-( 10,11 -dihydro-11 oxodibenzo[b,f]
oxépin-3-yl)-propionique 17: 2-( 10,11 -dihydro-11 -oxodibenzo[b,f]oxépin-
4-yl)-propionamide
18: acide2-(10,l 1-dihydro-l l-oxodibenzo[b,f] oxépin-4-yl)-propionique
35
40
45
50
55
19: acide 2-( 10,11 -dihydrodibenzo[b,f]oxépin-
4-yl)-propionique 20: acide 2-(5,6-dihydro-6-oxobenzo[b]pyrido
[3,2-f]thiépin-8-yl)-propionique 21: acide 2-(5,6-dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]
thiépin-8-yl)-propionique 22: 2-(5,6-dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]thiépin-
8-yl)-propionate d'éthyle 23: 2-(5,6-dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]thiépin-
8-yl)-propionamide
24: acide 2-(5,6-dihydrobenzo [b]pyrido [3,2-f]
thiépin-9-yl)-propionique 25: 2-(5,6-dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]thiépin-
9-yl)-propionate d'éthyle
26: acide 2-(5,6-dihydro-6-oxobenzo[b]pyrido
[3,2-f]oxépin-8-yl)-propionique 27: acide 2-(5,6-dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f|
oxépin-8-yl)-propionique 28: 2-(5,6-dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]oxépin-
8-yl)-propionate d'éthyle 29: 2-(5,6-dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]oxépin-
8-yl)-propionamide 30: 2-(10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiépin-2-yl)-propionamide
Comme cela ressort des réulstats du tableau 1 les composés 60 de formule I manifestent des effets importants; en particulier les composés de formule (XVI), )XVII), (XVIII) et XIX) manifestent d'excellents effets en comparaison avec le phényl butazone, l'acide flufénamique et l'indométhacine qui sont largement utilisés en tant que médicaments anti-infïamma-65 toires.
La présente invention est illustrée ci-après avec davantage de détails, en référence à des exemples; elle n'est toutefois pas limitée à ces exemples.
630623
8
Exemple 1
2-(10,11-dihydro-l 1-oxo dibenzo[b,f]thiépin-2-yl)-propion amide:
A 289 mg d'acide 2-[4'-(oc-cyanoéthyl)-phénylthio -phényl-acétique, on ajoute 5,8 g d'acide polyphosphorique et le mélange ainsi obtenu est agité à 100°C pendant 30 minutes. A celui-ci est ensuite ajouté un mélange eau-glace et il est extrait à l'acétate d'éthyle, l'extrait est la vé avec une solution saturée d'hydorgénocarbonate de sodium, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et séché sur sulfate de sodium anhydre. Le solvant est séparé par distillation ce qui conduit à 207 mg d'une huile brun pâle qui est chromatographiée sur gel de silice et éluée avec un mélange n-hexane/acétone (3/1). On obtient ainsi 110 mg de 2-(10,l 1-dihydro-l 1-oxo dibenzo[b,flthiépin-2-yl)-propionamide se présentant sous la forme de cristaux jaune pâle ayant un point de fusion de 180,8 à 184,8°C. Ces cristaux sont recristallisés dans un mélange acétone/n-hexane et conduisent à de nouveaux cristaux ayant un point de fusion de 190,0—192,5°C.
IWujgSï cm-'): 3530,3420 (NHb), 1660 (C=0) RMN (CDCb)ô: 1,42 (3H,d,J=8Hz,=CH-CHa) 3,52 (1 H,q,J=8Hz, '.CH-ch3) 4,28 (2H,s,-CH2-CO-)
5,30 - 5,82 (2H,large,-conh2)
7.0 - 7,64 (6H,m,protons aromatiques)
8.01 (1H,s,Ci-H)
Exemple 2
Acide 2-(10,l 1-dihydro-l 1-oxo dibenzo[b,f]thiépin-2-yl)-propionique:
A 105 mg de 2-(l 0,11 -dihydro-11 -oxo dibenzo[b,f]thiépin-2-yl)-propionamide, on ajoute 150 mg d'hydroxyde de potassium, 1 ml d'éthanol et 1 ml d'eau, le mélange résultant étant maintenu au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est acidifiée par de l'acide chlorhydrique, extrait à l'acétate d'éthyle et l'extrait est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séché sur sulfate de sodium anhydre. Le solvant est séparé par distillation, ce qui conduit à l'obtention d'une huile brun rougeâtre qui est chromatographiée sur gel de silice, éluée avec un mélange n-hexane/acétone ( 15/2). On obtient ainsi 45 mg d'une huile jaune pâle qui est cristallisée à partir de n-hexane pour fournir28mgd'acide2-(10,ll-dihydro-ll-oxo dibenzo[b,f] thiépin-2-yl)-propionique se présentant sous la forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 141 à 146°C. Une partie de ces cristaux est ensuite recristallisée dans un mélange benzène/n-hexane pour fournir de nouveaux cristaux ayant un point de fusion de 155 à 156,5°C.
IR(i)KBr cm-'): 1710,1675 (C=0)
RMN (CDCb)8: 1,39 (3H,d,J=8Hz,=CHCH3)
3,62 ( 1 H,q, J=8 Hz,=CHCH3) 4,22 (2H,s,-CO-CH2-)
6,89 - 7,53 (6H,m, protons aromatiques) 7,95(1 H,d,J=2Hz,Ci-H)
9,81-10,09 (lH,l.s,-COOH)
Exemple 3
2-(10,l 1-dihydro-l 1-oxo dibenzo [b,f]thiépin-2-yl)-propio-nate d'éthyle:
A 200 mg de 2-( 10,11 -dihydro-11 -oxo dibenzo[b,f] thiépin-2-yl)-propionamide dans 4 ml d'éthanol on ajoute 0,4 ml d'acide sulfurique concentré et le mélange est maintenu au reflux sous agitation pendant 1 heure. Le solvant est ensuite séparé par distillation pour fournir un résidu auquel on ajoute des morceaux de glace et le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle, l'extrait étant lavé avec une solution saturée • d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et enfin séché sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation ce qui s conduit à une huile brune que l'on Chromatographie sur gel de silice et élue avec un mélange benzène-chloroforme. On obtient ainsi 141 mg de 2-( 10,11 -dihydro-11 -oxo dibenzo[b,f]-thiépin-2-yl)-propionate d'éthyle ayant l'aspect d'une huile jaune pâle.
10
IRffi cm-1): 1730,1680 (C=0)
RMN (CDCb)8: 1,06 (3H,t,J=7Hz,-C-K2ch3) 1,34 (3H,d,J=7Hz,=C-HCH3) 3,58 (lH,q,J=7Hz,=C-HCH3 15 3,98 (2H,q,J=7Hz,-C-h2ch3)
4,23 (2H,s,-coch2-)
6,96 -7,70 (6H,m,protons aromatiques) 8,02 (1 H,d,J=2Hz,Ci-H)
SM (m/e): 326 (M+)
20
Exemple 4
2-( 10,11-dihydro-l 1-hydrazo dibenzo[b,f]thiépin-2s 2-yl)-propionamide:
A 30 mg de 2-(l 0,11 -dihydro-11 -oxo dibenzo [b,f] thiépin-2-yl)-propionamide dans 2 ml d'éthanol on ajoute 0,3 ml d'hydrate d'hydrazine et le mélange est maintenu au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on élimine le 30 solvant par distillation ce qui conduit à un résidu que l'on extrait au chloroforme, l'extrait étant ensuite lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séché sur sulfate de sodium anhydre. On sépare enfin le solvant par distillation pour obtenir 32 mg de 2-(10,l 1-dihydro-l 1-hydrazo 35 dibenzo[b,f]thiépin-2-yl)-propionamide sous la forme de cristaux jaunes.
IR(ifi cm-'): 3400-3100 (nh2), 1660 (C=0)
SM (m/e): 311 (M+)
40
Exemple 5
Acide 2-(10,l 1-dihydro dibenzo[b,f]thiépin-2-yl)-propio-nique:
45 On agite à 150°C pendant 1,5 heure, un mélange de 32 g de 2-( 10,11-dihydro-l 1-hydrazo dibenzo[b,f]thiépin-2-yl)-pro-pionamide, de 800 mg d'hydroxyde de potassium et de 8 ml de diéthylène glycol. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique, 50 extrait à l'acétate d'éthyle, l'extrait étant lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séché sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à une huile brune qui est soumise à une Chromatographie sur couche mince pour obtenir 10 mg d'acide 2-( 10,11 -ss dihydro dibenzo[b,f]thiépin-2-yl)-propionique sous la forme d'une huile jaune pâle. Celle-ci est cristallisée à partie d'un mélange benzène-n-hexane pour fournir des cristaux incolores ayant un point de fusion de 103-104,5°C.
60 IR(uK|r Cm-1): 1705 (C=0)
SM (m/e): 284 (M+)
Exemple 6
65 2-( 10,11 -dihydro dibenzo[b,f]thiépin-2-yl)-propionate d'éthyle:
A 100 mg d'acide 2-( 10,11 -dihydro dibenzo[b,fjthiépin-2-yl)-propionique, on ajoute 2 ml d'éthanol contenant 17% de
9
630623
chlorure d'hydrogène et le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures. On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à un résidu auquel on ajoute un mélange eau-glace et que l'on extrait par l'acétate d'éthyle, l'extrait étant ensuite lavé par une solution saturée de chlorure de sodium et séché sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à une huile brun pâle que l'on Chromatographie sur gel de silice et on élue avec un mélange benzène-chloroforme. On obtient 96 mg de 2-(10,l 1 -dihydro dibenzo[b,f]thiépin-2yl)-propionate d'éthyle sous la forme d'une huile jaune pâle.
IR(iS cm-i): 1730 (C=0)
RMN (CDCb)S: l,16(3H,t,J=7Hz,-CH2CH3) 1,43 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 3,28 (4H,s,-CH2CH2-)
3,60 ( 1 H,q, J=7Hz,=CHCH3) 4,07 (2H,q,J=7Hz,-CH2CH3)
6,80-7,50 (7H,m, protons aromatiques) SM (m/e): 312 (M+)
Exemple 7
2-( 10,11 -dihydro dibenzo[b,f]thiépin-2-yl)-propionamide: On dissout 55 mg d'acide 2-(10,l 1-dihydro dibenzo[b,f] thiépin-2-yl)-propionique dans 0,5 ml de chloroforme contenant 0,02 ml de triéthylamine. On ajoute le mélange résultant, goutte à goutte en 5 minutes et avec refroidissement à la glace, à 0,5 ml de chloroforme contenant 0,02 ml de chloro-carbonate d'éthyle. On agite le mélange pendant 10 minutes à la même température, puis à température ambiante pendant 30 minutes après introduction d'ammoniac. La réaction une fois terminée, on ajoute de l'eau et le mélange résultant est extrait au chloroforme. On lave l'extrait avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation ce qui conduit à des cristaux brun pâle que l'on Chromatographie sur gel de silice, l'élution étant assurée par du chloroforme. On obtient ainsi des cristaux jaune pâle. Ceux-ci sont recristallisés dans le mélange benzène-n-hexane pour fournir 26 mg de 2-( 10,11 -dihydro dibenzo[b,f] thiépin-2-yl)-propionamide se présentant sous la forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 135-135,5°C.
IR(u£Br cm-'): 3380,3180 (NH2), 1650 (C=0) RMN (CDCb)S: 1,47 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 3,32 (4H,s,-CH2CH2-) 3,49 (lH,q,J=7Hz,=CHCH3) 5,34 (2H,1.s,-CONH2)
6,80-7,60 (7H,m, protons aromatiques) SM (m/e) 283 (M+)
Exemple 8
2-(10,l 1-dihydro-l l-oxo dibenzo[b,f]thiépin-3-yl)-propio-namide:
A 1,8 g d'acide 2-[3'(a-cyanoéthyl)-phénylthio]-phénylacé-tique on ajoute 36 g d'acide polyphosphorique et on agite le mélange obtenu entre 100 et 105°C pendant une heure. Après refroidissement, on y ajoute un mélange eau-glace et on extrait le mélange résultant à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de carbonate de sodium, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Le solvant est séparé par distillation ce qui conduit à l'obtention de 1,64 g d'une huile brun pâle que l'on Chromatographie sur gel de silice. On élue avec un mélange n-hexane/acétone (5/1-1/1), et on obtient ainsi 990 mg de 2-( 10,11-dihydro-l 1-oxo dibenzo-[b,f| thiépin-3-yl)-propionamide se présentant sous la forme de cristaux orange pâle. On recristallise alors ces derniers dans l'acétone pour obtenir des cristaux jaune pâle ayant un point de fusion de 178-179°C.
IR(u£Bxr cm-1): 3350 (CONH2), 1680 (C=0) RMN (CDCb)8: 1,50 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 3,57 (lH,q,J=7Hz,=CHCH3) 4,32 (2H,s,-CO-CH2-)
5,24-5,82 (2H,1.s,CONH2)
7,02-7,72 (6H,m, protons aromatiques) 8,12(1 H,d,J=8Hz,Ci-H)
Exemple 9
Acide 2-(10,l 1-dihydro-l 1-oxo dibenzo[b,f]thiépin-3-yl)-propionique:
A 250 mg de 2-( 10,11 -dihydro-11 -oxo dibenzo[b,f] thiépin-3-yl)-propionamide, on ajoute 3 ml d'éthanol, 400 mg d'hydroxyde de potassium et 2 ml d'eau, le mélange obtenu étant maintenu au reflux sous agitation pendant 4,5 heures. Après refroidissement, on élimine le solvant par distillation ce qui conduit à un résidu auquel on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium IN et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave cet extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à 250 mg d'une huile brun pâle que l'on Chromatographie sur gel de silice. On obtient ainsi 117 mg d'acide 2-(10,l 1-dihydro-l 1-oxo dibenzo-[b,f]thiépin-3-yl)-propionique se présentant sous la forme d'une huile jaune pâle.
IR(o™cl3 cm-1): 1715,1675 (C=0)
RMN (CDCb)8: 1,50 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 3,76 (lH,q,J=7Hz,=CHCH3) 4,30 (2H,s,-CO-CH2-)
7,02-7,65 (6H,m, protons aromatiques) 8,12 (lH,d,J=8Hz,Ci-H)
8,87 (H,l.s, COOH)
SM (m/e) 298 (M+)
Exemple 10
2-( 10,11-dihydro-l 1-oxo dibenzo[b,f]thiépin-3-yl)- propio-nate d'éthyle:
A 300 mg de 2-(10,l 1-dihydro-l 1-oxo dibenzo[b,f]thiépin-3-yl)-propionamide dans 3 ml d'éthanol, on ajoute 0,3 ml d'acide sulfurique concentré et on maintient le mélange résultant à reflux pendant 3,5 heures, on sépare le solvant par distillation pour obtenir un résidu auquel on ajoute des morceaux de glace et on extrait le mélange résultant à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à l'obtention d'une huile brune que l'on Chromatographie sur gel de silice. On élue avec du chloroforme et on obtient ainsi 277 mg de 2-( 10,11 -dihydro-11 -oxo dibenzo [b,f]thiépin-3-yl)-propionate d'éthyle se présentant sous la forme d'une huile brun pâle.
IR(i)chci3 cm-i): 730; 1675 (C=0)
RMN (CDCb)8: l,10(3H,t,J=7Hz,-CH2CH3) 1,48 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 3,66 (lH,q,J=7Hz,=CHCH3) 4,08 (2H,q,J=7Hz,-CH2CH3) 4,30(2H,s,-C0-CH2)
7,00-7,66 (6H,m, protons aromatiques) 8,08(1 H,d,J=8Hz,Ci-H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630 623
IO
Exemple 11
2-( 10,11-dihydro dibenzo[b,f|thiépin-3-yl)-propionate d'éthyle:
A172mgde2-(10,11 -dihydro-11 -oxo dibenzo[b,f]-thiépin-3-yl)-proprionate d'éthyle dans 1 ml de toluène, on ajoute une faible quantité d'amalgame de zinc, 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et 0,4 ml d'eau puis on maintient le mélange à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on filtre le mélange et on extrait le filtrat au benzène. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à l'obtention d'une huile jaune que l'on soumet à la Chromatographie sur couche mince. On obtient ainsi 26 mg de 2-(10,l 1-dihydro dibenzo[b,f]thiépin-3-yl)-propionate d'éthyle se présentant sous la forme d'une huile jaune pâle.
RMN (CDCb)S: 1,16 (3H,t,J=7Hz,-CH2CH3) 1,40 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 3,20(4H,s,-CH2CH2-) 3,50 (lH,q,J=7Hz,=CHCH3) 3,98 (2H,q,J=7Hz,-CH2CH3)
6,80-7,36 (7H,m, protons aromatiques)
Exemple 12
Acide 2-( 10,11 -dihydro dibenzo[b,f|thiépin-3-yl)-propio-nique.
On ajoute à température ambiante pendant une heure un mélange de 26 mg de 2-(10,l 1-dihydro dibenzo-[b,fJthiépin-3-yl)-propionate d'éthyle, de 1 ml d'éthanol, de 200 mg d'hydroxyde de potassium et de 1 ml d'eau. On sépare ensuite le solvant par distillation ce qui conduit à l'obtention d'un résidu que l'on acidifie par de l'acide chlorhydrique et l'on extrait le mélange résultant à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir 24 mg d'acide 2-(10,l 1-dihydro dibenzo[b,f]thiépin-3-yl)-propionique se présentant sous la forme d'une huile jaune pâle.
IR(i)£axc13 cm-1): 1715 (C=0)
RMN (CDCb)S: 1,44 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 3,26(4H,s,-CH2CH2-) 3,60 (lH,q,J=7Hz,=CHCH3)
6,88-7,44 (7H,m, protons aromatiques) 9,72(1 H,l.s,COOH)
SM (m/e) 284 (M+)
Exemple 13
Acide 2-( 10,11-dihydro-l 1-oxo dibenzo[b,f]thiépin-3-yl)-propionique:
On ajoute à température ambiante pendant 2 heures un mélange de 83 mg de 2-(10,l 1-dihydro-l 1-oxo dibenzo [b,f]thiépin-3-yl)-propionate d'éthyle, de 0,8 ml d'éthanol, de 120 mg d'hydroxyde de potassium et de 0,8 ml d'eau. On élimine le solvant par distillation ce qui conduit à un résidu que l'on acidifie par de l'acide chlorhydrique et on extrait le mélange résultant à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation pour obtenir une huile brune que l'on Chromatographie sur gel de silice, l'élution se faisant par le chloroforme. On obtient ainsi 59 mg d'acide 2-(l 0,11 -dihydro-11 -oxo dibenzo[b,f]thiépin-3-yl)-propionique sous la forme d'une huile jaune pâle. L'analyse spectroscopique IR de ce composé est en accord avec celle du composé obtenu à l'exemple 9.
Exemple 14
2-(10,l 1-dihydro-l 1-oxo dibenzo[b,fjoxépin-2-yl)-propio-namide:
A 730 mg d'acide 2-[4'-(a-cyanoéthyl)-phénoxy]-phényl-5 acétique, on ajoute 15 g d'acide polyphosphorique et on agite le mélange à 100°C pendant 0,5 heure. Après refroidissement, on y ajoute de morceaux de glace et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec une solution io saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à l'obtention d'huile jaune que l'on Chromatographie sur gel de silice, l'élution étant réalisée à l'aide de chloroforme. On obtient ainsi 378 mg de 2-( 10,11-dihydro-l 1-oxo îs dibenzo[b,f]oxépin-2-yl-propionamide se présentant sous la forme d'une huile jaune. Cette dernière est cristallisée à partir d'un mélange acétate d'éthyle-n-hexane ce qui conduit à des cristaux jaune pâle ayant un point de fusion de 154-155°C.
20 IR(uK cm-'): 3400,3200 (nh2), 1670 (C=0) RMN (CDCb)ô: 1,42 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 3,58 (lH,q,J—7Hz,~CHCH3) 4,02(2H,s,COCH2)
6,08,6,52 (2H,l.s,-conh2) 25 6,84-7,62 (6H,m, protons aromatiques)
7,92(1 H,d,J-3Hz,Ci-H)
SM (m/e): 281 (M+)
Exemple 15
30 2-(l 0,11 -dihydro-11 -oxo dibenzo[b,f]oxépin-2-yl)-propio-nate d'éthyle:
A 62 mg de 2-(10,l 1-dihydro-l 1-oxo dibenzo[b,f]oxépin-2-yl)-propionamide dans 2 ml d'éthanol on ajoute 3 gouttes d'acide sulfurique concentré et on maintient le mélange au 35 reflux sous agitation pendant 4 heures. La réaction une fois terminée, on sépare le solvant par distillation et l'on obtient un résidu auquel on ajoute de la glace, le mélange résultant étant ensuite extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis 40 avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à l'obtention d'une huile brune que l'on Chromatographie sur gel de silice, l'élution étant réalisée au chloroforme. On obtient de cette manière 58 mg de 45 2-(10,l 1-dihydro-l 1-oxo dibenzo[b,f]
oxépin-2-yl)-propionte d'éthyle se présentant sous la forme d'une huile jaune pâle.
IR(iS cm-1): 1730,1680 (C=0)
50 RMN (CDCb)5: 1,10 (3H,t,J=7Hz,-CH2CH3) 1,48 (3H,d,J—7Hz,*=CHCH3)
3,72 (1 H,q, J=7Hz,=CHCH3) 4,08(2H,s,-CH2) 4,10 (2H,q,J=7Hz,-CH2CH3) 55 7,10-7,64 (6H,m, protons aromatiques)
7,97 (lH,d,J=3Hz,Ci-H)
SM(m/e): 310 (M+)
Exemple 16
60 Acide 2-( 10,11 -dihydro-11 -oxo dibenzo[b,f]oxépin-2-yl)-propionique:
A151 mg de 2-(10,l 1-dihydro-l 1-oxo dibenzo[b,f]-oxépin-2-yl)-propionate d'éthyle dans 2 ml d'éthanol, on ajoute 400 mg d'hydroxyde de potassium dans 2 ml d'eau et 65 l'on agite le mélange résultant à température ambiante pendant 0,5 heure. La réaction une fois terminée, on y ajoute de l'eau et on extrait le mélange au benzène. On acidifie la couche aqueuse par l'acide chlorhydrique et on l'extrait à
11
630623
l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une.solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à l'obtention d'une huile brun pâle que l'on Chromatographie sur gel de silice, l'élution étant réalisée au chloroforme. On obtient de cette manière 112 mg d'acide 2-( 10,11 -dihydro-11-oxo dibenzo[b,f] oxépin-2-yl)-propionique sous la forme d'une huile jaune pâle. Celle-ci est cristallisée à partir d'un mélange acétate d'éthyle-n-hexane ce qui conduit à l'obtention de cristaux jaune pâle ayant un point de fusion de 156-157°C.
IR(d^ cm-1): 1700(épaulement), 1680 (C=0) RMN (CDCb)5: 1,48 (3H,d,J=7Hz,CHCH3) 3,72 (lH,q,J=7Hz,=CHCH3) 4,04(2H,s,=CH2)
7,05-7,74 (6H,m, protons aromatiques) 7,92(1 H,d,J=3Hz,Ci-H)
SM (m/e): 282 (M+)
Exemple 17
Acide 2-(10,l 1-dihydro dibenzo[b,f]oxépin-2-yl)-propio-nique:
A145 mg de 2-(10,l 1-dihydro-l 1-oxo dibenzo[b,fl-oxépin-2-yl)-propionamide dans 5 ml d'éthanol, on ajoute 10 gouttes d'hydrate d'hydrazine et l'on maintient le mélange au reflux sous agitation pendant 3 heures. La réaction une fois terminée, on sépare le solvant par distillation ce qui conduit à un résidu auquel on ajoute 10 ml de diéthylène glycol et 500 mg d'hydroxyde de sodium, le mélange résultant étant agité à 132-133°C pendant une heure. On acidifie ensuite le mélange réactionnel par de l'acide chlorhydrique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On réextrait l'extrait obtenu par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On acidifie l'extrait alcalin obtenu par de l'acide chlorhydrique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait obtenu avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à l'obtention d'une huile brune que l'on Chromatographie sur gel de silice l'élution étant réalisée au chloroforme. On obtient ainsi 65 mg d'acide 2-(10,l 1-dihydro dibenzo[b,floxépin-2-yl)-propionique se présentant sous la forme d'une huile jaune pâle.
IR(umS cm-'): 1710 (C=0)
RMN(CDCl3)8: l,44(3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 3,10(4H,s,-CH2CH2-) 3,63 (1 H,q,J=7Hz,=CHCH3)
6,80-7,28 (7H,m, protons aromatiques) SM (m/e): 268 (M+)
Exemple 18
2-(10,l 1-dihydro dibenzo[b,f]oxépin-2-yl)-propionate d'éthyle:
On dissout 190 mg d'acide 2-(10,l 1-dihydro dibenzo[b,f]-oxépin-2-yl)-propionique dans 5 ml d'éthanol contenant 10% de chlorure d'hydrogène et on agite le mélange résultant à température ambiante pendant 1,5 heure. On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à un résidu que l'on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. Le solvant est séparé par distillation ce qui conduit à l'obtention d'une huile brun pâle que l'on Chromatographie sur gel de silice, l'élution étant réalisée au benzène. On obtient ainsi 185 mg de 2-(10,l 1-dihydro dibenzo-[b,f|oxépin-2-yl)-propionate d'éthyle se présentant sous la forme d'une huile jaune pâle.
IRfficm-1): 1730 (C-O)
RMN (CDCl3)ô: 1,18 (3H,t,J=7Hz,-CH2CH3) l,42(3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 3,12 (4H,s,-CH2CHi-) 3,62 (lH,q,J=7Hz,=CHCH3) 4,10 (2H,q,J=7Hz,-CH2CH3)
6,86-7,28 (7H,m, protons aromatiques) SM (m/e): 296 (M+)
Exemple 19
2-(10,l 1-dihydro dibenzo[b,f]oxépin-2-yl)-propionamide:
A 132 mg d'acide 2-(10,l 1-dihydro dibenzo[b,floxépin-2-yl)-propionique dans 2 ml de benzène on ajoute 0,6 ml de chlorure de thionyle ainsi que 3 gouttes de pyridine et on agite le mélange à température ambiante pendant une heure. On le maintient ensuite à reflux sous agitation pendant une heure. On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à un résidu que l'on dissout dans 2 ml de chloroforme. A la solution résultante on ajoute 2 ml d'ammoniaque à 28%. On agite le mélange à température ambiante pendant trois heures. On acidifie le mélange réactionnel par de l'acide chlorhydrique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave cet extrait avec une solution d'hydroxyde de sodium 1N puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation pour obtenir une huile brun jaunâtre que l'on Chromatographie sur gel de silice, l'élution étant réalisée avec un mélange chloroforme/méthanol (200/1). L'éluat est cristallisé à partir d'un mélange benzène-n-hexane ce qui fournit 115 mg de 2-(10,l 1-dihydro dibenzo[b,f|oxépin-2-yl)-propionamide se présentant sous la forme de cristaux jaune pâle ayant un point de fusion de 122,5-123°C.
IR(u£Br cm-1): 3320,3160 (NH2), 1660 (C=0) RMN (CDCb)ô: 1,48 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 3,12 (4H,s,-CH2CH2-) 3,52(1 H,q,J=7Hz,=CHCH3)
5,10, 5,90 (2H,l.s,-CONH2)
6,90-7,60 (7H,m, protons aromatiques) SM(m/e): 267 (M+)
Exemple 20
2-(10,l 1-dihydro-l 1-oxo dibenzo[b,f]oxépin-3-yl)-propio-namide:
A 1,1 g d'acide 2-[3'-(a-cyanoéthyl)-phénoxy]-phénylacé-tique, on ajoute 22 g d'acide polyphosphorique et on agite le mélange obtenu à 100-105°C pendant 1 heure. Après refroidissement, on y ajoute un mélange eau-glace et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de carbonate de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à une huile brune que l'on Chromatographie sur gel de silice, lélution étant réalisée avec un mélange n-hexane/acétone (5/1 -1 /1 ). On obtient ainsi 680mgde2-(10,ll -dihydro-11-oxo dibenzo[b,f|oxépin-3-yl)-propionamide se présentant sous la forme d'une huile brun pâle. On cristallise celle-ci à partir de chloroforme et les cristaux obtenus sont lavés avec un mélange n-hexane/acétone (2/1). On obtient ainsi des cristaux incolores ayant un point de fusion de 159-160°C.
IR(u£Hci3 cm-'): 3500,3400 (CONH2), 1680 (C=C) RMN (CDCb)ô: 1,50 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 3,67 (lH,q,J=7Hz,=CHCH3) 4,03 (2H,s,-CO-CH2-)
6,18,6,48 (2H,l.s,-CONH2)
7,04-7,48 (6H,m, protons aromatiques) 7,98(1 H,d,J=8Hz,Ci-H)
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
«0
65
630 623
Exemple 21
Acide 2-( 10,11 -dihydro- 3 3 -oxo dibenzo [b,f] oxépin-3-yI)-propionique:
On porte à reflux pendant 8 heures un mélange de 340 mg de 2-( 10,11-dihydro-l 1-oxo dibenzo [b,f] oxepin-3-yl)-pro-pionamide, 3 ml d'éthanol, 500 mg d'hydroxyde de potassium et 3 m! d'eau. Après refroidissement, on élimine par distillation l'éthanol pour obtenir un résidu auquel on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium-IN et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution de chlorure de sodium saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine par distillation le solvant pour obtenir 380 mg d'huile brune que l'on Chromatographie sur gel de silice pour avoir 157 mg d'acide 2-(l0,11-dihydro-l 1-oxo dibenzo [b,f] -oxépin-3-yl)-propionique sous forme d'huile jaune.
IR(ficl3 cm-1): 1715,1680(00)
RMN (CDCb)S: 1,52 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 3,76 (1 H,q,J=7Hz,=CHCH3) 4,00 (2H,s,-CO-CH2-)
7,01-7,40 (H,m, protons aromatiques) 7,92 (lH«d,J=8Hz,Ci-H) 10,36(1 H,l.s,COOH)
SM (m/e): 282 (M+)
12
95 mg de 2-( 10,11-dihydro-l 1-oxo dibenzo [b,f] oxépin-3-yl)-propionate de méthyle sous forme d'huile jaune pâle.
S IR(u™c'3 cm-'): 1730,1680 (C«=0)
Exemple 24
2-(10,l 1-dihydro dibenzo [b,f] oxépin-3-yl)-propionate de .
méthyle:
» On ajoute à 95 mg de 2-(l 0,11 -dihydro-11 -oxo dibenzo [bsf] -oxépin-3-yl)-propionate de méthyle dans 1 ml de toluène, une petite quantité d'amalgame de zinc, 0,3 ml d'acide chlorhydrique concentré et 0,2 ml d'eau, puis on porte le mélange à reflux en agitant pendant 1 heure. Après refroidissement, îs on filtre le mélange et on extrait le filtrat avec du benzène. On lave l'extrait avec une solution de chlorure de sodium saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir une huile jaune pâle que l'on soumet à une Chromatographie sur couche mince pour 29 avoir 30 mg de 2-(10,l 1-dihydro dibenzo [b,f] oxépin-3-yl)-propionate de méthyle sous forme d'huile jaune pâle.
RMN (CDCb)S: 1,44 (3H,d,J-7Hz,=CHCH3) 3,14(4H,s,-CH2CH2-) 25 3,56 (3H,s,-COOCH3)
3,60 (1 H,q,J=7Hz,=CHCH3)
6,72-7,14 (7H,m,protons aromatiques)
Exemple 22 30
2-(10,l 1-dihydro-l 1-oxo dibenzo [b,f] oxépin-3-yl)-propio-nate d'éthyle:
On ajoute à 50 mg de 2-( 10,11 -dihydro-11 -oxo dibenzo [b,f] oxépin-3-yl)-propionamide dans 2 ml d'éthanol, 0,2 ml d'acide sulfurique concentré et on porte le mélange à reflux 35 en agitant 5 heures. On élimine par distillation le solvant pour obtenir un résidu qui est extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution de chlorure de sodium saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine par distillation le solvant pour obtenir une huile jaune que l'on 40 Chromatographie sur gel de silice, on élue avec du chloroforme et on obtient 55 mg de 2-( 10,11-dihydro-l 1-oxo dibenzo [b,f] oxépin-3-yl)-propionate d'éthyle sous forme d'huile jaune pâle.
IR(u£Br cm-'): 1730,1680 (C=0)
RMN (CDCb)8: 1,10 (3H,t,J=7Hz,-CH2CH3) 1,52 (3 H,d, J=7Hz,=CHCH3) 3,74(1 H,q,J=7Hz,=CHCH3) 4,06 (2H,s,-COCH2-) 4,11 (2H,q,J=7Hz,-CH2CH3)
7,04-7,36 (6H,m, protons aromatiques) 8,00(1 H,d,J=8Hz,Ci-H)
SM (m/e): 310 (M+)
Exemple 25
Acide 2-(10,l 1-dihydro dibenzo [b,f] oxépin-3-yl)-propio-nique:
On agite à température ambiante pendant 15 minutes un mélange de 30 mg de 2-(l 0-11-dihydro dibenzo [b,f] oxépin-3-yl)-propionate de méthyle, de 1 ml d'éthanol, de 200 mg d'hydroxyde de potassium et de 1 ml d'eau. On élimine le solvant par distillaton pour obtenir le résidu que l'on acidifie avec de l'acide chlorhydrique puis on extrait le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution de chlorure de sodium saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir 28,4 mg d'acide 2-(10,l 1-dihydro dibenzo [b,f] oxépin-3-yl)-propionique sous forme d'huile jaune pâle.
45
IR(umax cm-'): RMN (CDCb)8:
50
SM (m/e):
1705 (C=0)
1,42 (3 H,d, J=7Hz,=CHCH3) 2,99 (4H,s,-CH2CH2-) 3,56 (1 H,q,J=7Hz,=CHCH3) 6,70-7,14 (7H,m,protons aromatiques) 268 (M+)
55
Exemple 23
2-( 10,11-dihydro-l 1-oxo dibenzo [b,f] oxépin-3-yl)-propio-nate de méthyle:
On ajoute à 100 mg de 2-( 10,11 -dihydro-11 -oxo dibenzo «o [b,f] oxépin-3-yl)-propionamide dans 2 ml de méthanol, 0,2 ml d'acide sulfurique concentré et on porte le mélange à reflux en agitant pendant 4 heures. Après refroidissement, on élimine le solvant par distillation pour obtenir le résidu auquel on ajoute de la glace puis on extrait le mélange avec de 65 l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution de chlorure de sodium saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir
Exemple 26
2-( 10,11-dihydro-l 1-oxo dibenzo [b,f] oxépin-4-yl)-propio-namide:
On ajoute à 349 mg d'acide 2- [2'-(a-cyanoéthyl)-phé-noxy]-phénylacétique, 7 g d'acide polyphosphorique et on agite le mélange à 87-89°C pendant 2 heures. A ceci on ajoute des morceaux de glace, on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait avec une solution hydrogénocar-bonate de sodium saturée puis une solution de chlorure de sodium saturée puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir une huile jaune que l'on Chromatographie sur gel de silice, élue avec du chloroforme et cristallise dans l'acétone-n-hexane pour avoir 292 mg de 2-(l0,11-dihydro-l 1-oxo dibenzo [b,f] oxépin-4-yl)-propionamide sous forme de cristaux jaunes pâles possédant un point de fusion de 177-178,5°C.
13
630623
IR(uS cm-'): 3430 (NHa), 1670 (C=0)
SM (m/e) 281 (M+)
Exemple 27 Acide 2-(10,l 1-dihydro-l 1-oxo dibenzo [b,f] oxépin-4-yl)-propionique:
On ajoute à 100 mg de 2-( 10,11 -dihydro-11 -oxo dibenzo [b,f] oxépin-4-yl)-propionamide dans 2 ml d'éthanol, 400 mg d'hydroxyde de potassium dans 2 ml d'eau et on porte le mélange à reflux sous agitation pendant 6,5 heures. Après achèvement de la réaction, on élimine le solvant par distillation pour obtenir un résidu auquel on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium-2N et on extrait le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution de chlorure de sodium saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir une huile brune que l'on Chromatographie sur gel de silice, élue avec du chloroforme et cristallise dans l'acétone-n-hexane pour avoir 85 mg d'acide 2-( 10,11-dihydro-l 1-oxo dibenzo [b,f] oxépin-4-yl)-propionique sous forme de cristaux jaunes pâles possédant un point de fusion de 159-160°C.
IR(u£fxr cm-1): 1710,1680 (C=0)
RMN[(CD3)2CO]8: 1,59 (3H,d,J-7Hz,=CHCH3) 4,10 (2H,S,-CH2CO-) 4,54(lH,q,J=7Hz,=CHCH3) 7,12-8,02 (7H,m,protons aromatiques) SM (m/e): 282 (M+)
Exemple 28
Acide 2-( 10,11 -dihydro dibenzo [b,f] oxépin-4-yl)-propio-nique:
On ajoute à 80 mg de 2-( 10,11-dihydro-l 1-oxo dibenzo [b,f] oxépin-4-yl)-propionamide dans 4 ml d'éthanol, 0,3 ml d'hydrate d'hydrazine et on porte le mélange à reflux sous agitation pendant 8 heures. On élimine le solvant par distillation pour obtenir une huile jaune pâle à laquelle on ajoute 3 ml de diéthylène glycol et 400 mg d'hydroxyde de sodium et on agite le mélange résultant à 125°C pendant 1 heure. A ce mélange, on ajoute de l'eau, on acidifie la solution résultante aveec de l'acide chlorhydrique puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On extrait la couche organique avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution de chlorure de sodium saturée on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir des cristaux jaunes pâles que l'on recristallise dans du ben-zène-n-hexane et on obtient 37 mg d'acide 2-( 10,11 -dihydro dibenzo [b,f] oxépin-4-yl)-propionique sous forme de cristaux jaunes pâles possédant un point de fusion de 133-133,5°C.
IR(iScm-'): 1700 (C=0)
RMN (CDCb)8: 1,50 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 3,10(4H,s,-CH2CH2-) 4,30(1 H,q,J=7Hz,=CHCH3)
6,80-7,30 (7H,m,protons aromatiques) 9,48(1 H,l.s,-COOH)
SM (m/e): 268 (M+)
Exemple 29 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] thiépin-8-yl)-propionamide:
On agite à 150°C pendant 65 minutes le mélange de 101 mg d'acide 2-[4'(a-cyanoéthyl)-phénylthio]-3-pyridylacétique et de 2 g d'acide polyphosphorique. Après refroidissement, on ajoute à ceci un mélange glace-eau, on neutralise le mélange avec une solution d'hydroxyde de sodium concentrée et une solution d'hydroxyde de sodium à 3%, puis on le rend alcalin avec ceux-ci. On extrait le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution d'hydroxyde de sodium à 3% puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir 36 mg de substance glutineuse jaune que l'on Chromatographie sur gel de silice, on élue avec le mélange n-hexane/acétone (2/1) et l'on obtient 25 mg de 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f]-thiepin-8-yl)- propionamide comme substance glutineuse sans couleur. On solidifie ceci avec de l'éthanol pour obtenir des cristaux possédant un point de fusion de 175-180°C. On recristallise ceux-ci dans l'éthanol pour obtenir des cristaux possédant un point de fusion de 190-192,5°C.
IR(i)CHCi3 cm-i): 3520,3420 (NH2), 1680 (C=0) RMN[(CD3)2SO]S: 1,23 (3H,d,J=8Hz,=CHCH3) 3,12 (2H,s,-CONH2)
3,54 (1 H,q, J=8 Hz,=CHCH3) 4,16 (2H,s,-COCH2-)
6,40-8,40 (6H,m, protons aromatiques)
Exemple 30
Acide 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] thiépin-8-yl)-propionique:
On ajoute à 101 mg de 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b]pyrido [3,2-f]-thiépin-8-yl)-propionamide, 0,4 g d'hydroxyde de potassium, 1 ml d'eau et 4 ml d'éthanol puis on porte le mélange à reflux en agitant pendant 5 heures. Après refroidissement, on ajoute à ceci de l'eau et une solution d'hydroxyde de sodium à 3%, puis une petite quantité d'éther diéthy-lique, puis on secoue le mélange. On receuille la couche aqueuse, on l'acidifie avec de l'acide acétique, on y ajoute du chlorure de sodium et on extrait le mélange résultant avec du chloroforme. On lave l'extrait avec une solution de chlorure de sodium saturée puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir 115 mg de substance glutineuse brune que l'on Chromatographie sur gel de silice, on élue avec un mélange chloroforme/ méthanol (100/1-20/1) et l'on obtient 83 mg d'acide 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] thiépin-8-yl)-propionique sous forme de substance glutineuse sans couleur. On solidifie ceci par lavage avec du n-hexane et on obtient des cristaux sans couleur possédant un point de fusion de 141-143°C.
IR(i)&Br cm-1): 1720,1670 (C=0)
RMN (CDCb)8: 1,46 (3H,d,J=8Hz,=CHCH3) 3,70(1 H,q,J=8Hz,=CHCH3) 4,24 (2H,s,-COCH2-)
7,00-8,40 (6H,m, protons aromatiques) SM (m/e): 299 (M+)
Exemple 31 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] thiépin-8-yl)-propionate de méthyle:
On ajoute à 54 mg d'acide 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f]-thiépin-8-yl)-propionique dans de l'éthanol, 5 ml d'une solution de diazométhane dans de l'éther, puis on agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute à ceci de l'acide acétique pour décomposer un réactif en excès puis une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée pour rendre la solution alcaline, puis on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution de chlorure de sodium saturée et on sèche sur sulfate
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630 623
14
de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir 51 mg de substance huileuse que l'on Chromatographie sur gel de silice, on élue avec l'ensemble benzène/ chloroforme (1/1) pour obtenir la substance huileuse sans couleur que l'on cristallise dans l'éthanol pour obtenir 40 mg de 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] thiépin-8-yl)-propionate de méthyle sous forme de cristaux sans couleur possédant un point de fusion de 98-99,5°C.
IR(i)Chci3 cm-'): 1730,1680 (C=0)
RMN (CDCl3)S: 1,45 (3H,d,J=8Hz,=CHCH3)
3,60 (3H,s,-COOCH3 et lH,m,=CHCH3) 4,22 (2H,s,-C0CH2-)
7,20-8,02(6H,m, protons aromatiques) SM (m/e): 313 (M+)
Exemple 32
2-(5,6-dihydro-6-hydrazo benzo [b] pyrido [3,2-f] thiépin-8-yl)- propionamide:
On porte à reflux en agitant pendant 1,5 heures le mélange de 134 mg de 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] -pyrido [3,2-f] thiépin-8-yl)-propionamide, de 1,5 ml d'hydrate d'hydrazine et de 10 ml d'éthanol. On élimine le solvant par distillation pour obtenir le résidu que l'on dissout dans du chloroforme puis on lave le mélange résultant avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir 139 mg de 2-(5,6-dihydro-6-hydrazo benzo [b] pyrido [3,2-f] thiépin-8-yl)-propionamide sous forme de cristaux jaunes pâles.
IR(Umax cm-1): 3600-3300 (NH2), 1660 (C=0)
SM (m/e): 312 (M+)
Exemple 33 Acide 2-(5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f]thiépin-8-yl)-propionique:
On agite de 130 à 140°C pendant 4 heures un mélange de 74 mg de 2-(5,6-dihydro-6-hydrazo benzo[b]-pyrido [3,2-f] thiépin-8-yl)-propionamide de 1,8 g d'hydroxyde de potassium et de 18 ml de diéthylène glycol. Après refroidissement, on ajoute de l'eau à ceci et on acidifie le mélange avec de l'acide acétique puis on extrait avec du chloroforme. Après lavage à l'eau, on sèche le mélange sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir une huile brune que l'on Chromatographie sur gel de silice, on élue avec un mélange chloroforme-méthanol et on obtient de 36 mg d'acide 2-(5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] thiépin-8-yl)-propionique sous forme d'huile jaune pâle. On cristallise ceci dans l'acétate d'éthyle pour obtenir des cristaux sans couleur possédant un point de fusion de 181-183°C.
IR(umax cm-1): 1700 (C=0)
RMN[(CD3)2SO]5: 1,30 (3H,d,J=8Hz,=CHCH3) 3,12 (4H,m,-CH2CH2-)
3,58 ( 1 H,q, J=8Hz,=CHCH3)
7,00-8,40 (6H,m,protons aromatiques)
Exemple 34
2-(5,6-dihydro benzo [b]pyrido [3,2-f] thiépin-8-yl)-propio-nate d'éthyle:
On dissout une quantité de 30 mg d'acide 2-(5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f]-thiépin-8-yl)-propionique dans 2 ml d'éthanol saturé avec du chlorure d'hydrogène et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure. Après achèvement de la réaction, on rend le mélange alcalin avec une solution d'hydorgènocarbonate de sodium saturée, on extrait avec du chloroforme et on lave l'extrait avec de l'eau puis une solution de chlorure de sodium saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir une huile jaune que l'on Chromatographie sur gel de silice, on élue avec le mélange benzène-chloroforme et on obtient 27 mg de 2-(5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f]-8-yl)-propionate d'éthyle sous forme d'huile sans couleur.
IR(u£axC'3 cm-1): 1725 (C=0)
RMN (CDCb)5: 1,20 (3H,t,J=7Hz,-CH2CH3) 1,42 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 3,20(4H,m,-CH2CH2-) 3,58(lH,m,=CHCH3) 4,10(2H,m,-CH2CH3)
7,00-8,30 (6H,m, protons aromatiques) SM(m/e): 313 (M+)
Exemple 35
2-(5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] thiépin-8-yl)-propio-namide:
On dissout une quantité de 50 mg d'acide 2-(5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f]-thiépin-8-yl)-propionique dans les solvants mélangés, à savoir 20 ml de chlorure de méthylène et 20 gouttes de chloroforme en chauffant, et on ajoute à ceci 50 mg de dicyclohexylcarbodiimide tout en refroidissant par la glace, puis on ajoute goutte à goutte 3 ml de chlorure de méthylène saturé avec de l'ammoniaque liquide. On agite le mélange résultant pendant 1,5 heures sous courant d'azote. Après achèvement de la réaction, on ajoute au mélange des morceaux de glace et de l'acide acétique, puis on extrait le mélange résultant avec du chloroforme. On lave l'extrait avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée, puis une solution de chlorure de sodium saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir un résidu que l'on Chromatographie sur gel de silice et que l'on élu avec un mélange n-hexane/acétone (4/1-1/1), et on obtient un solide sans couleur. On recristallise ceci dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 38 mg de 2-(5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f) -thiépin-8-yl)-propio-namide sous forme de cristaux sans couleur possédant un point de fusion de 173,5-175°C.
IR«3r cm-1): 3350,3160 (NH2), 1680 (C=0) RMN (CDCb)8: 1,44 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3)
3,04-3,25 (4H,m,-CH2CH2-)
3,45 ( 1 H,q, J=7Hz,=CHCH3) 5,50 (2H,l.s,-CONH2)
6,80-8,10 (6H,m,protons aromatiques) SM (m/e): 284 (M+)
Exemple 36 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] thiépin-9-yl)-propionamide:
On agite à 160°C pendant 2 heures un mélange de 6 g d'acide 2-(3'(a-cyanoéthyl)-phénylthio]-3-pyridylacétique et de 120 g d'acide polyphosphorique. Après refroidissement, on ajoute à ceci un mélange glace-eau et on alcalifie le mélange résultant avec de l'ammoniaque concentré et on extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait avec une solution de chlorure de sodium saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillaton pour obtenir une substance glutineuse que l'on Chromatographie sur gel de silice, on élue avec un mélange chloroforme/
5
10
îs
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
630623
éthanol (50/1) et on obtient une substance solide. Ceci est recristallisé dans du chloroforme n-hexane pour donner 1,8 g de 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] thiépin-9-yl)-propionamide sous forme de poudre jaune pâle possédant un point de fusion de 161 -162°C.
IR(u£äf3 cm-1): 3540,3420 (NH2), 1680 (C=0) RMN [(CÖ3)2SO]S: 1,30 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 3,22 (2H,s,-CONH2) 3,61 ( 1 H,q,J=7Hz,=CHCH3) 4,24 (2H,s,-COCH2-)
6,70-8,36 (6H,m,protons aromatiques) SM (m/e): 298 (M+)
Exemple 39 2-(5,6-dihydro-6-hydrazo benzo[b]pyrido[3,2-f]thiépin-9-yl)-propionamide: On maintient au reflux pendant 3 heures un mélange de s 400 mg de 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo[b] pyrido[3,2-f]thiépin-9-yl)-propionamide, de 1 gramme d'hydrate d'hydrazine et de 10 ml d'éthanol. Après refroidissement, on élimine le solvant par évaporation jusqu'à siccité, ce qui conduit à l'obtention d'un résidu que l'on recristallise 10 dans un mélange de benzène/éthanol (10/1); on obtient ainsi 350 mg de 2-(5,6-dihydro-6-hydrazo benzo [b] pyrido[3,2-f] thiépin-9-yl)-propionamide sous la forme d'une poudre jaune pâle.
Exemple 37 Acide 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f]thiépin-9-yl)-propionique:
On porte à reflux pendant 5 heures le mélange de 100 mg de 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] -pyrido [3,2-f] thiépin-9-yl)-propionamide, de 170 mg d'hydroxyde de potassium, de 1,5 ml d'eau et de 3 ml d'éthanol. Après refroidissement, on élimine le solvant par distillation pour obtenir un résidu auquel on ajoute le mélange glace-eau puis on acidifie le mélange résultant avec de l'acide acétique et on extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir une substance solide que l'on recristallise dans du benzène pour avoir 70 mg d'acide 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] thiépin-9-yl)-propionique sous forme de poudre jaune pâle possédant un point de fusion de 150-151 °C.
IR(umaxr cm-'): 1720,1680 (C=0)
RMN [(CD3)2SO]6: 1,36 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 3,73 ( 1 H,q,J=7Hz,=CHCH3) 4,22 (2H,s,-COCH2-)
7,12-8,04 (5H,m,protons aromatiques) 8,32 (lH,d,J=5Hz, proton aromatique) SM (m/e): 299 (M+)
15 IR(uS cm-'): SM (m/e):
3400-3170 (NH2), 1670 (C=0) 312 (M+)
Exemple 38 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] thiépin-9-yl)-propionate de méthyle:
A 30 mg d'acide 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] -thiépin-9-yl)-propionique dans 5 ml d'éthanol on ajoute goutte à goutte une solution de diazométhane dans l'éther à 0°C. Après 2 minutes, on ajoute à ceci de l'acide acétique pour décomposer un excès du réactif, puis on ajoute du chloroforme et de l'eau. On receuille la couche organique, on lave avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% puis avec une solution de chlorure de sodium saturée on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir un résidu que l'on Chromatographie sur gel de silice et on élue avec un mélange benzène/ chloroforme (4/1) et on obtient 30 mg de 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] thiépin-9-yl)-propionate de méthyle sous forme de substance glutineuse sans couleur.
IR^Sai1 cm-1): RMN (CDCh)ô:
SM (m/e):
1740,1680 (C=0)
1,50 (3 H,d, J=7Hz,=CHCH3)
3,70(3H,s,-COOCH3)
3,76 (1 H,q,J=7Hz,=CHCH3
4,31 (2H,s,-COCH2-)
7,20-8,24 (5H,m, protons aromatiques)
8,40 (lH,d,J=4Hz, proton aromatique)
313 (M+)
Exemple 40
20 Acide 2-(5,6-dihydro benzo[b]pyrido[3,2-f]thiépin-9-yl)-propionique:
On agite à 130°C pendant deux heures un mélange de 300 mg de 2-(5,6-dihydro-6-hydrazo benzo[b]pyrido[3,2-f]thiépin-9-yl)-propionamide, de 15 ml de 25 diéthyléne glycol et de 1,5 g d'hydroxyde de potassium. Après refroidissement, on acidifie le mélange avec de l'acide acétique et on extrait au chloroforme, l'extrait étant ensuite lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séché sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distil-30 lation ce qui conduit à un résidu que l'on Chromatographie sur gel de silice, l'élution étant assurée au chloroforme. On obtient ainsi une substance solide que l'on recristallise dans le benzène, ce qui conduit à 150 mg d'acide 2-(5,6-dihydro benzo[b]pyrido[3,2-f]thiépin-9-yl)-propionique, se présentant 35 sous la forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de161-162°C.
IRfficm-'): 1720 (C=0)
RMN[(CD3)2SO]5: 1,30 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 40 2,90-3,32 (4H, large doublet,-CH2CH2-)
3,56(1 H, q,J=7Hz,=CHCH3)
6,96-7,52 (5H,m,protons aromatiques) 8,14 (lH,d,J=5Hz,proton aromatique) SM (m/e): 285 (M+)
45
Exemple 41
2-(5,6-dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]thiépin-9-yl)-propio-50 nate d'éthyle:
A 40 mg d'acide 2-(5,6-dihydro benzo[b]pyrido[3,2-f]thiépin-9-yl)-propionique, on ajoute 15 ml d'éthanol contenant du chlorure d'hydrogène et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures. 55 On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à un résidu auquel on ajoute un mélange eau-glace, et le mélange résultant est rendu basique par addition d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%. Elle est ensuite extraite à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait obtenu avec de «0 l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation ce qui conduit à l'obtention d'une substance huileuse que l'on Chromatographie sur gel de silice, l'élution étant assurée par un mélange benzène/chloro-forme(l/l). On obtient ainsi 35 mg de 2-(5,6-dihydro 65 benzo[b]pyrido[3,2-f]thiépin-9-yl)-propionate d'éthyle sous la forme d'une huile.
IR(ümax4 cm-1): 1735 (C=0)
630 623
16
RMN(CCk)8: 1,17 (3H,t,J=7Hz,-CH2CH3) 1,40 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 2,94-3,28 (4H,m,-CH2CH2-) 3,51 (lH,q,J=7Hz,=CHCH3) 4,00 (2H,q,J=7Hz,-CH2CH3) 6,70-7,36 (5H,m,protons aromatiques) 8,07(1 H, d,J=4Hz,C2-H)
SM (m/e): 313 (M+)
Exemple 42
2-(5,6-dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]thiépin-9-yl)-propio-namide:
On agite à 0°C pendant 20 minutes et sous un courant d'azote, un mélange de 80 mg d'acide 2-(5,6-dihydro benzo[b]pyrido[3,2-f]thiépin-9-yl)-propionique, de 120 mg de dicyclohexylcarbodiimide et de 5 ml de chloroforme. On ajoute ensuite goutte à goutte 1 ml de chloroforme contenant une quantité en excès d'ammoniac, le mélange résultant étant agité pendant deux heures à 0°C, puis à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute ensuite 50 g d'un mélange eau-glace, on acidifie avec de l'acide acétique et on extrait au chloroforme. On lave l'extrait à l'eau avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, puis à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à un résidu que l'on dissout dans l'acétate d'éthyle. On filtre et on élimine le solvant pour obtenir un résidu que l'on Chromatographie sur gel de silice, l'élution étant assurée par un mélange chloroforme/éthanol (100/1). On obtient ainsi 63 mg de 2-(5,6-dihydro benzo[b]pyrido[3,2-f]thiépin-9-yl)-propionamide sous la forme d'une substance glutineuse incolore.
IR(i.™ci_, cm-i); 3530 3400, (NH2), 1680 (C=0) RMN(CDCb)S: l,44(3H,d,J=7Hz,=CHCH3)
3,00-3,30 (4H,m,-CH2CH2-)
3,48 ( 1 H,q, J=7Hz,=CHCH3)
5,60-6,08 (2H,large s,-CONH2)
6,80-7,40 (5H,m,protons aromatiques) 8,16 (lH,d,J=4Hz,proton aromatique) SM (m/e): 284 (M+)
Exemple 43
2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo[b]pyrido[3,2-f]oxépin-8-yl)-propionamide:
A 147 mg d'acide 2-[4'-(a-cyanoéthyl)phénoxyl]-3-pyridyl acétique, on ajoute 3 grammes d'acide polyphosphorique et on agite le mélange à 130°C pendant 3 heures. Après refroidissement, on y ajoute un mélange eau-glace, après quoi, on alcalinise à l'aide d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre; on élimine le solvant par distillation ce qui conduit à 32 mg d'un solide brun que l'on Chromatographie sur gel de silice, l'élution étant réalisée au chloroforme. Le produit obtenu est ensuite soumis à la Chromatographie sur couche mince et on obtient 15 mg de 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo[b]pyrido[3,2-f]oxépin-8-yl)-propionamide sous la forme de cristaux incolores ayant un point de fusion (décomposition) de 200-220°C.
IR(u£Br cm-1): 3440,3180 (NH2), 1680 (C=0) RMN[(CD3)2SO]- 1,30 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 8: 3,66 (I H,q,J=7Hz,=CHCH3)
4,10 (2H,S,-COCH2-)
6,80(1H,S,-CONH2)
7,30-8,40 (7H,m,protons aromatiques) et -CONH2)
SM (m/e): 282(M+)
Exemple 44
Acide 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo[b]pyrido[3,2-f]oxépin-8-yl)-propionique:
On maintient au reflux sous agitation pendant 6 heures un mélange de 100 mg de 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo[b]-pyrido [3,2-f]oxépin-8-yl)-propionamide, de 400 mg d'hydroxyde de potassium, de 1,25 ml d'eau et de 3,75 ml d'éthanol. Après refroidissement, on y ajoute de l'eau et on lave le mélange résultant à l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse à l'aide d'acide acétique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation pour obtenir 106 mg d'un résidu que l'on Chromatographie sur gel de silice, l'élution étant assurée par le chloroforme. On obtient ainsi 52 mg d'acide 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo[b]pyrido[3,2-f]oxépin-8-yl)-pro-pionique sous la forme d'une huile jaune pâle.
IR(uCHci cm-i): 1710, 1685 (C=0)
RMN(CDCb)8: 1,50 (3H,d,J=8Hz,=CHCH3)
3,74 ( 1 H,q, J=8 Hz,=CHCH3) 4,03 (2H,s,-COCH2-)
7,20-8,30 (6H,m,protons aromatiques) SM (m/e): 283 (M+)
Exemple 45
Acide 2-(5,6-dihydro benzo[b]pyrido[3,2-f]oxépin-8-yl)-propionique:
A 300 mg de 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo[b]pyrido[3,2-f] oxépin-8-yl)-propionamide, dans 30 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 5 ml d'hydrate d'hydrazine et on maintient le mélange au reflux sous agitation pendant 1 heure. La réaction une fois terminée, on élimine le solvant par distillation et on obtient une substance solide à laquelle on ajoute 30 ml de diéthyléne glycol et 700 mg d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange résultant à 130°C pendant 3 heures dans un courant d'azote. Après refroidissement, on y ajoute de l'eau et on lave à l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse par de l'acide acétique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à un résidu que l'on Chromatographie sur gel de silice, l'élution étant assurée par un mélange n-haxane-acétone(5/l-2/l). On obtient ainsi 29 mg d'huile que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle ce qui fournit 17 mg d'acide 2-(5,6-dihydro benzo[b]pyrido[3,2-f] oxépin-8-yl)-propionique se présentant sous la forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 182,5-184°C.
IR0S cm-'): 1710 (C=0)
RMN(CDCb)8: 1,50 (3H,d,J=8Hz,=CHCH3) 3,04(4H,s,-CH2CH2-)
3,65 (1 H,q, J=8Hz,=CHCH3)
6,90-8,10 (6H,m,protons aromatiques) SM (m/e): 269 (M+)
Exemple 46
2-(5,6-dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]oxépin-8-yl)-propio-nate d'éthyle:
On agite à température ambiante pendant 1 heure un mélange de 30 mg d'acide 2-(5,6-dihydro benzo[b]pyrido [3,2-f]oxépin-8-yl)-proprionique, dans 0,5 ml d'éthanol et de 2 ml d'éthanol saturé par du chlorure d'hydrogène gazeux. On alcalinise le mélange avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on l'extrait au chloroforme. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium s
1®
1S
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
17
630 623
et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à un résidu huileux que l'on Chromatographie sur gel de silice, l'élution étant assurée par un mélange chloroforme/benzène(l/4-l/3). On obtient ainsi 30 mg de 2-(5,6-dihydro benzo[b]pyrido[3,2-f]oxépin-8-yl)-propionate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore.
IR(ugS» cm-'): 1730 (C=0)
RMN(CCl4)Ô: 1,10 (3H,t,J=8Hz,-CH2CH3) 1,35 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 2,94(4H,s,-CH2CH2-)
3,33 ( 1 H,q, J=7Hz,—CHCH3) 3,84 (2H,q,J=8Hz,-CH2CH3)
6,50-7,78 (6H,m,protons aromatiques) SM(m/e): 297 (M+)
Exemple 47
2-(5,6-dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]oxépin-8-yl)-propion-amide:
A 10 ml de chlorure de méthylène contenant 50 mg d'acide 2-(5,6-dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]oxépin-8-yl)oxépin-8-yl)oxépin-8-yl)-propionique et 50 mg de dicyclohexylcar-bodiimide, on ajoute 5 ml de chlorure de méthylène saturé en ammoniac. On agite ensuite pendant deux heures tout en refroidissant avec de la glace. On ajoute de l'acide acétique et de la glace et on extrait le mélange résultant au chloroforme. On lave l'extrait avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à l'obtention d'un résidu que l'on extrait à l'acétate d'éthyle puis on élimine le solvant. On Chromatographie le résidu résultant sur gel de silice, l'élution étant assurée par un mélange n-hexane/acétone(4/l-l/l) et on obtient ainsi 22 mg de 2-(5,6-dihydro benzo[b]pyrido[3,2-f]oxépin- 8-yl)-propionamide sous la forme de cristaux blancs. Ceux-ci sont recristallisées dans l'acétate d'éthyle pour donner de nouveaux cristaux incolores ayant un point de fusion de 162-165°C.
6,95-8,15 (6H,m,protons aromatiques^ SM(m/e): 268 (M+)
Exemple 48
s 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo[b]pyrido[3,2-f]oxépin -9-yl)-propionamide:
On agite à 150°C pendant deux heures un mélange de 1,3 g de 2-[3'-(a-cyanoéthyl)-phénoxy]-3-pyridylacétique et de 30 g d'acide polyphosphorique. Après refroidissement, on y 10 ajoute un mélange eau-glace et on basifie le mélange par addition d'ammoniaque à 10% puis on extrait au chloroforme. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par distillation ce qui conduit à une huile 15 que l'on Chromatographie sur gel de silice, l'élution étant assurée par un mélange chloroforme/éthanol(50/l). On obtient ainsi une substance solide que l'on recristallise dans le méthanol, ce qui fournit 250 mg de 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo[b]pyrido[3,2-f]oxépin-9-yl)-propionamide sous la 20 forme d'une poudre jaune pâle ayant un point de fusion de 89-90°C.
IR0>CHÇ.3 cm-,):
SM(m/e):
3540,3420 (NH2), 1680 (C=0) 282 (M+)
25
IR(uînax cm-'): RMN(CDCb)8:
3350,3180 (NH2), 1680 (C=0) 1,50 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 3,ll(4H,s,-CH2CH2-) 3,55 (lH,q,J=7Hz,=CHCH3) 5,75 (2H,large s,-NH2)
Exemple 49
Acide 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo[b]pyrido[3,2-f]oxépin-9-yl)-propionique:
30 On maintient sous reflux avec agitation pendant 5 heures un mélange de 40 mg de 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzofb]-pyrido[3,2-f]oxépin-9-yl)-propionamide, de 180 mg d'hydroxyde de potassium, de 1,5 ml d'eau et de 5 ml d'éthanol. Après refroidissement, on élimine le solvant par distillation 35 ce qui fournit un résidu auquel on ajoute un mélange eau-glace, On acidifie avec de l'acide acétique et on extrait au chloroforme. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation ce qui conduit 40 à une huile que l'on Chromatographie sur gel de silice, l'élution étant assurée par un mélange chloroforme-éthanol. On obtient ainsi 20 mg d'acide 2-(5,6-dihydro-6-oxo benzo[b]pyrido[3,2-f]oxépin-9-yl)-propionique sous la forme d'une poudre jaune pâle.
45
IR(i)KBr cn-i); 1710,1680 (C=0)
SM(m/e): 283 (M+)
B
Claims (5)
- 630 623REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule oqpCH,i 3.CH-CORCH,I 3.CH-CORg où R2 est un groupement amino ou alcoxy en Ci à Cs.
- 2. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé de formule la dans laquelle X représente H2, caractérisé en ce qu'on réduit un composé correspondant dans la formule duquel X est un atome d'oxygène.
- 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réduction est effectuée en utilisant du zinc ou un amalgame de zinc.
- 4. Procédé de préparation d'un composé de formule la donnée à la revendication 1 dans laquelle R est un groupement alcoxy en Ci à Cs, caractérisé en ce qu'on soumet le composé la obtenu par le procédé selon la revendication 1 à une réaction avec un alcool.
- 5. Procédé de préparation d'un composé de formule la donnée à la revendication 1 dans laquelle R est un groupe amino, caractérisé en ce qu'on soumet le composé la obtenu par le procédé selon la revendication 1 à une ammonolyse.OÛD\CH,1 3.CH-CORLes composés de formule (I) sont divisés selon les groupes suivants correspondant aux formules (II) et (III):(la)\io lyA^CE,I 5CH-COR(II)10dans laquelle R est un groupe -OH, X représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène, Y est =CH- ou =N- et A est un atome d'oxygène ou de soufre, caractérisé en ce qu'on soumet à l'hydrolyse un composé de formule15(Ib)III)f tt20 dans lesquelles A, X et R ont la même signification que précédemment.Dans les composés de formules (II) et (III), le groupement représenté par la formule -CH(CH3)CQR peut être situé en l'une quelconque des positions 2,3 ou 4 de la formule (II), et 25 en l'une quelconque des positions 8,9 ou 10 de la formule (III).Les composés de formules (II) et (III) sont en outre divisés suivant les groupes ci-après correspondant aux formules (IV) et (V) et (VI) et (VII) respectivement:30(IV)35
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP51145403A JPS6021156B2 (ja) | 1976-12-03 | 1976-12-03 | ベンゾチエピン誘導体およびその製法 |
JP14540476A JPS6019310B2 (ja) | 1976-12-03 | 1976-12-03 | ベンゾオキセピン誘導体およびその製法 |
JP7169077A JPS545992A (en) | 1977-06-17 | 1977-06-17 | Dibenzoxopin derivatives and process for thier preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH630623A5 true CH630623A5 (fr) | 1982-06-30 |
Family
ID=27300727
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH1478077A CH630623A5 (fr) | 1976-12-03 | 1977-12-02 | Procede de preparation de derives de l'acide propionique. |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4205170A (fr) |
AR (1) | AR221836A1 (fr) |
CA (1) | CA1090805A (fr) |
CH (1) | CH630623A5 (fr) |
DE (1) | DE2754561A1 (fr) |
DK (1) | DK537677A (fr) |
ES (2) | ES464728A1 (fr) |
FR (1) | FR2372836A1 (fr) |
GB (1) | GB1546258A (fr) |
NL (1) | NL7713373A (fr) |
SE (1) | SE7713704L (fr) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT7850376A0 (it) * | 1977-07-26 | 1978-07-19 | Merck & Co Inc | Composizioni di dibenzo(b.f)tiepina e procedimento per la loro preparazione |
US4536507A (en) * | 1977-07-26 | 1985-08-20 | Merck & Co., Inc. | Prostaglandin antagonists |
JPS54122284A (en) * | 1978-02-17 | 1979-09-21 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Dibenzb,foxepin derivative |
JPS54115388A (en) * | 1978-03-01 | 1979-09-07 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Acetic acid derivative and its preparation |
JPS54157583A (en) * | 1978-06-02 | 1979-12-12 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Dibenzothiepin derivative and its preparation |
JPS5553282A (en) * | 1978-10-17 | 1980-04-18 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Dibenzothiepin derivative and its preparation |
EP0029587B1 (fr) * | 1979-11-27 | 1984-06-13 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | 3-Hydroxyméthyl-dibenzo (b,f)thiépines et dibenzo (b,f) thiépin-3-carboxaldéhydes comme antagonistes de prostaglandine, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques |
US4417063A (en) * | 1981-05-18 | 1983-11-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Process for preparation of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepinacetic acids |
US4515946A (en) * | 1981-12-23 | 1985-05-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz-[b,e]oxepin derivatives |
US4576960A (en) * | 1981-12-23 | 1986-03-18 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz[b,e]oxepin derivatives |
US4526891A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted alkyl amine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepins |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1403487A (en) * | 1972-07-21 | 1975-08-28 | Yoshitomi Pharmaceutical | Heterocyclic substituted alkanoic acids and derivatives |
DE2442979A1 (de) * | 1973-09-13 | 1975-03-20 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen |
JPS5253876A (en) * | 1975-10-28 | 1977-04-30 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Process for preparing dibenzothiepin derivatives |
GB1475950A (en) * | 1975-05-30 | 1977-06-10 | Nippon Chemiphar Co | Benzo-b,f-thiepin derivatives and a process for producing the same |
-
1977
- 1977-11-28 US US05/855,076 patent/US4205170A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-01 GB GB50028/77A patent/GB1546258A/en not_active Expired
- 1977-12-02 DK DK537677A patent/DK537677A/da unknown
- 1977-12-02 SE SE7713704A patent/SE7713704L/xx unknown
- 1977-12-02 FR FR7736348A patent/FR2372836A1/fr active Granted
- 1977-12-02 CH CH1478077A patent/CH630623A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 CA CA292,226A patent/CA1090805A/fr not_active Expired
- 1977-12-02 NL NL7713373A patent/NL7713373A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-03 ES ES464728A patent/ES464728A1/es not_active Expired
- 1977-12-05 AR AR270250A patent/AR221836A1/es active
- 1977-12-05 DE DE19772754561 patent/DE2754561A1/de active Granted
-
1978
- 1978-10-26 ES ES474543A patent/ES474543A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES464728A1 (es) | 1980-12-16 |
DE2754561A1 (de) | 1978-06-08 |
NL7713373A (nl) | 1978-06-06 |
CA1090805A (fr) | 1980-12-02 |
ES474543A1 (es) | 1979-04-16 |
US4205170A (en) | 1980-05-27 |
DK537677A (da) | 1978-06-04 |
DE2754561C2 (fr) | 1988-08-04 |
GB1546258A (en) | 1979-05-23 |
AR221836A1 (es) | 1981-03-31 |
FR2372836B1 (fr) | 1980-08-22 |
SE7713704L (sv) | 1978-06-04 |
FR2372836A1 (fr) | 1978-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2488890A1 (fr) | Derives tricycliques de l'imidazole, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques | |
EP0001534B1 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrrole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
EP0061386B1 (fr) | Acides ((2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl)-alkylthio) acétiques, leurs sels et leurs esters, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
EP0370901A1 (fr) | Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
CH630623A5 (fr) | Procede de preparation de derives de l'acide propionique. | |
FR2574794A1 (fr) | Analogues de prostaglandines tetrahydrothienyl-substitues a action cardiovasculaire | |
EP0139584B1 (fr) | Dérivés d'imidazoline, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
EP0823912A1 (fr) | Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
EP0117771B1 (fr) | Imino-2 pyrrolidines, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
EP0006789A1 (fr) | Composés bis (aryloxyalcanecarboxyliques), leur préparation et leur utilisation en thérapeutique | |
FR2510113A1 (fr) | ||
FR2611718A1 (fr) | Analogues d'amino prostaglandines 7-oxabicycloheptane substitues, a action therapeutique | |
FR2534582A1 (fr) | Nouveaux derives de benzofuranne et de benzothiophene, utiles comme agents anti-hyperuricemie et anti-hypertension, et leur procede de fabrication | |
EP0171320B1 (fr) | Procédé de préparation de composés insaturés chlorés en alpha de deux groupements électroattracteurs en position bêta | |
EP0196943B1 (fr) | Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels | |
FR2600646A1 (fr) | Derives de la glycine | |
EP0057337B1 (fr) | Dérivés du 4H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)furanne, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments | |
EP0530058A1 (fr) | Dérivés de 1,2,4-thiadiazino(3,4-b)benzothiazole, leur préparation et médicaments les contenant | |
EP0145591B1 (fr) | Dérivés de pyrrolo[3,2,1-hi]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
BE884145R (fr) | Composes indoliques nouveaux | |
EP0043811B1 (fr) | Nouvelles indolonaphtyridines et leur utilisation en tant que médicaments | |
KR810000611B1 (ko) | 프로피온산 유도체의 제조방법 | |
US4282245A (en) | Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same | |
BE862201R (fr) | Derives de la 3,4-dihydro-quinazoline a activite anti-allergique et procede pour leur preparation | |
EP0125937A2 (fr) | Dérivés d'(indényl-2)-2 imidazoline, procédé pour les préparer, et compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |