CH630334A5

CH630334A5 - Verfahren zur herstellung von carbonsaeureestern.

Info

Publication number: CH630334A5
Application number: CH1552277A
Authority: CH
Inventors: Bertil Valdemar Hansen; Krister Axel Holmberg
Original assignee: Leo Ab
Priority date: 1976-12-31
Filing date: 1977-12-16
Publication date: 1982-06-15
Also published as: JPS569497B2; IL53712A0; DK587077A; JPS5384902A; DE2755547A1; DE2755547C2; SE7714032L; US4180504A; GB1565680A; DK157004C; FR2376117A1; BE862453A; CA1085820A; IE46290B1; DK157004B; SE429232B; FR2376117B1; IL53712A; NL7714262A; IE46290L

Description

Die Erfindung betrifft eine verbesserte Estersynthese, wobei ein Carbodiimid in Verbindung mit einem sauren Katalysator als Kondensationsmittel verwendet wird.

Es gibt zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern aus Säurekomponenten und Hydroxylkomponenten. Allgemein wird in diesen Verfahren jedoch entweder die Säure aktiviert (z.B. in Form eines Acylhalogenids eingesetzt) oder die Hydroxylverbindung wird aktiviert (z.B. in Form eines Esters), was die Einführung eines zusätzlichen Reaktionsschrittes bedeutet.

Im folgenden werden Literaturhinweise durch Zahlen in Klammern wiedergegeben, wobei die Literaturquellen nach den Beispielen aufgeführt sind.

Während der letzten Jahre haben Carbodiimide, insbesondere N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid (im folgenden mit DCC abgekürzt) als Kondensationsmittel bei der Estersynthese (1,2) besondere Beachtung gefunden. Da sowohl die Säurekomponente wie die Hy-droxylkomponente als solche in der Reaktion verwendet werden, hat diese Synthese den offensichtlichen Vorteil, dass sie ohne eine zusätzliche Aktivationsstufe wenigstens eines Reaktionsteilnehmers abläuft.

Die Ester von Carbonsäuren mit primären oder sekundären Alkoholen sowie mit Phenolen sind nach diesem Verfahren erhältlich (3). Tertiäre Alkohole reagieren allgemein in nur sehr geringer Ausbeute (3). Die Ausbeute an Ester ist jedoch gewöhnlich durch gleichzeitige Bildung eines Derivates von N-Acylharnstoff herabgesetzt, wie sich aus folgender Reaktionsgleichung ergibt (4,5) :

R^COOH + R3-N=C=N-R4 - R3-NH-CO-N-R4

I

CO-R1 N-Acylharnstoffderivat

Dieses Nebenprodukt kann auch Schwierigkeiten beim Aufarbeiten verursachen und den gewünschten Ester verunreinigen. Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, die Ausbeute des Esters dadurch zu erhöhen, dass Reaktionsbedingungen derart gewählt wurden, dass die Bildung des Nebenprodukts vermieden wurde. Es wurde gefunden, dass die Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel die Bildung des Esters fördert (1, 6), obwohl das Auftreten kleinerer oder grösserer Mengen N-Acylharnstoff gewöhnlich nicht vermieden werden kann.

Uberraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Zugabe einer starken Säure zu der Pyridinlösung die Ausbeute an Ester erheblich erhöht und die Bildung der N-Acylharnstoffverbindung senkt oder sogar verhindert und dass die starke Säure in einer katalytischen Menge verwendet werden kann. In der nachstehenden Tabelle I wird gezeigt, dass die Kondensation von Carbonsäuren mit Phenol sowie primären und sekundären Alkoholen in Pyridin mit DCC in Gegenwart einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure (im folgenden als pTSA abgekürzt) hervorragende Esterausbeuten ergibt, während die Reaktion ohne den Katalysator sehr viel schlechtere Ergebnisse wegen der Bildung des entsprechenden N-Acylharnstoffderivats gibt.

Wie sich aus der Tabelle I ergibt, ist die Esterausbeute nicht besonders hervorragend, wenn tertiäre Alkohole eingesetzt werden, selbst wenn pTSA zum Reaktionsgemisch zugesetzt wird. Jedoch ist selbst in diesem Fall die fördernde Wirkung des sauren Katalysators auf die Esterbildung ganz augenscheinlich.

Obwohl der exakte Reaktionsmechanismus nicht vollständig geklärt ist, ist die Tatsache, dass erhöhte Ausbeute und eine höhere Reinheit der gewünschten Carbonsäureester durch Zugabe einer starken Säure zum Reaktionsgrundgemisch verwirklicht werden, tatsächlich überraschend, da tatsächlich die Zugabe einer starken Säure in das erfindungsgemäss eingesetzte Reaktionsgrundgemisch für die Veresterung nicht vom Stand der Technik zu irgendeinem Zweck angeregt worden ist. Theoretisch tritt das gewünschte Ergebnis durch Unterdrückung von Nebenreaktionen auf, was wahrscheinlich in der einen oder anderen Weise auf die Gegenwart eines Salzes, das sich durch Reaktion zwischen dem Pyridin und der starken Säure bildet, zurückzuführen ist, obwohl auch hier die Art und Weise, in welcher dieses Salz wirksam ist zur Unterdrückung der unerwünschten Nebenreaktionen, nicht verständlich ist.

Wie sich aus der Tabelle I ergibt, werden Carbonsäureester in hohen Ausbeuten aus Phenolen und aus primären und sekundären Alkoholen erhalten, wenn etwa äquimolare Mengen der reagierenden Carbonsäuren und der Hydroxylverbindung eingesetzt werden. Ob5

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wohl die Erfindung von allgemeinem Wert für die Herstellung von Estern ist, ist das hauptsächliche Anwendungsgebiet die Synthese von Estern mit aufwendigen Ausgangsmaterialien, wobei die Verwendung grosser Überschüsse des einen Reaktionsteilnehmers sehr unwirtschaftlich ist.

Tabelle I

Reaktion einer Carbonsäure, einer Hydroxylverbindung und DCC (Molverhältnis 1,0:1,1:1,2) in Pyridin (vgl. Beispiele 1 und 2).

-COOH

DCC

R-OH

-COO-R

R

Ausbeute (%)*

mit pTS A

ohne pTS A

n-Hexyl

95

40

i-Propyl

98

5

t-Butyl

8

0

Phenyl

96

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b)

-CHoCH_C00H +

DCC

»-CH-CH« COO-R

R-OH

R

Ausbeute (%)*

mit pTSA

ohne pTSA

n-Butyl

96

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i-Propyl

99

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t-Butyl

17

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Phenyl

93

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* Veresterungen von Benzoesäure mit DCC als Kondensationsmittel sind in der Literatur beschrieben. Methylbenzoat wurde in 60% Ausbeute ohne Katalysator mit grossem Methanolüberschuss (4) ergestellt, und Phenylbenzoat wurde in 12% Ausbeute aus äquimolaren Mengen der Reaktionspartner erhalten (7).

( Tableau en page suivante)

Steroidalkohole, die mit wertvollen Carbonsäuren verestert werden, gehören zu solchen Estern, die vorzugsweise nach dem erfin-dungsgemässen Verfahren synthetisiert werden. Diese Gruppe von Estern ist von grosser pharmazeutischer Bedeutung, z.B. als Mittel gegen Krebs (14, 16) und als Verbindungen mit langanhaltender Hormonwirkung (15). Verschiedene Steroidester von Carbonsäuren wurden nunmehr in Pyridin unter Verwendung von DCC als Kondensationsmittel hergestellt. Die katalytische Wirkung von pTSA auf die Reaktion ist aus den in der Tabelle II wiedergegebenen Ausbeuten offensichtlich.

Andere Estertypen von grosser pharmazeutischer Bedeutung, die aus teuren Ausgangsmaterialien hergestellt werden und die zweckmässig nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, sind z.B. Ester von Penicillinen, von Cephalosporinen, von Prostaglandinen, von Neuroleptica und von bestimmten Aminosäuren.

Bei den oben genannten Veresterungen können pTSA und DCC durch andere starke Säuren bzw. Carbodiimide ersetzt werden. Die fördernde Wirkung auf die Esterbildung, die von einem sauren Katalysator in Gegenwart von Pyridin ausgeübt wird, scheint somit ein allgemeines Phänomen zu sein, wenn Carbodiimide als Kondensationsmittel verwendet werden.

Aufgabe der Erfindung ist somit die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Carbonsäureestern grosser Reinheit mit verbesserter Ausbeute durch Umsetzen einer Carbonsäure, einer Hydroxylverbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen und Phenolen und einem Carbodiimid in Gegenwart von Pyridin oder einem niederen Alkyl-3- oder -4-pyridin in Lösung, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz von an der Reaktion nicht beteiligten reaktionsfähigen Gruppen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man dem Reaktionsgemisch eine starke Säure zusetzt, deren thermodynamische Dissoziationskonstante K in Wasser grösser als 1 ist.

Carbonsäuren, die geeignet sind zur Überführung in die Carbonsäureester gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren, haben sehr unterschiedliche Strukturen, sind aber im allgemeinen hinsichtlich des Erwerbs oder der Herstellung aufwendig. Wenn solche Säuren Substituenten haben, die mit dem Carbonsäureteil des Moleküls während der angewendeten Reaktionsbedingungen reagieren können, z.B. reaktive Hydroxy-, Amino- oder Thiolgruppen, werden diese Gruppen, gewöhnlich durch an sich bekannte Verfahren, während der Reaktion geschützt (vgl. z.B. Literaturstelle 17).

Zu den diesbezüglich interessierenden Carbonsäuren gehören die folgenden allgemeinen Typen: substituierte Benzoesäure, substituierte Arylalkanonsäuren, z.B. substituierte Phenylalkanonsäuren und gesättigte und ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkanon-säuren, die gegebenenfalls substituiert sind, und höchstens 22 Kohlenstoffatome haben, z.B. Decanonsäure, Undecylensäure, Arachidonsäure, Behensäure und 2-Ketobuttersäure.

Andere Arten von Carbonsäuren sind solche, wie substituierte oder unsubstituierte Prostanonsäuren und deren Homologe, z.B. die natürlichen oder synthetischen Prostaglandine; N-Derivate von 6-Aminopenicillansäure und 7-Aminocephalosporansäure, wie Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Dicloxacillin, Cephalothin und Cephapirin; Aminosäuren; Peptide; verschiedene Arten von Glucuroniden, Äthacrynsäure, Dehydrocholsäure, 1-Adamantancarbon-säure, Furosemid und Retinonsäure.

Bevorzugte Carbonsäuren sind substituierte Benzoesäuren und substituierte Phenylalkansäuren, wobei beide Arten höchsten 22 Kohlenstoffatome besitzen, sowie solche, die jeweils eine bis-ß- oder -y-halogenalkylsubstituierte Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit vorzugsweise 3 bis 12 Kohlenstoffatomen als ein Substituent im Benzolring aufweisen. Besonders bevorzugte Säuren dieser Art sind: 3-[Bis-(2-chloräthyl)amino]-4-methylbenzoesäure, 4-[Bis-(2-chlor-äthyl)amino]phenylessigsäure, 3-[4-Bis-(2-chloräthyl)aminophenyl]-2-aminopropionsäure, 3-[4-Bis-(2-chloräthyl)aminophenyl]-2-acetamidopropionsäure, 4-[4-Bis-(2-chloräthyl)aminophenyl]butter-säure und 3-(4-Alkoxyphenyl)propionsäure, wie 3-(4-Propyl-oxyphenyl)propionsäure und 3-(4-Hexyloxyphenyl)propionsäure.

Solche Verbindungen, die Hydroxygruppen enthalten und zur Veresterung durch die Carbonsäuren nach dem erfindungsgemässen Verfahren geeignet sind, können sehr unterschiedliche Strukturen aufweisen, sind aber im allgemeinen bezüglich des Erwerbs oder der Herstellung aufwendig. Es ist bevorzugt, dass Hydroxylgruppen, die verestert werden sollen, primäre, sekundäre oder phenolische Hydroxylgruppen sind. Wenn die Hydroxyverbindungen zusätzliche Substituenten aufweisen, die während der verwendeten Reaktionsbedingungen reagieren können, werden solche Substituenten, wie Carbonsäuregruppen, Hydroxygruppen, Thiolgruppen oder Amino-gruppen, in der Regel durch an sich bekannte Verfahren, während der Reaktion geschützt (siehe die Literaturhinweise 17 und 18).

Zu den geeigneten Verbindungen, die Hydroxylgruppen enthalten, gehören die folgenden allgemeinen Typen: natürliche oder syn-

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Tabellen

Ausbeute von Steroidestern von Carbonsäuren (vgl. Beispiele 3,4 und 5).

Ester

Ausbeute (%)*

mitpTSA ohnepTSA

♦berechnet als reine Verbindung

CH20-C(CH2)3<

r

OH

?

0-C(CH2)2-

-N(CH2CH2C1)2

■0(CH2)5CH3

N(CH2CH2C1)2

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thetische Steroide mit einem Kohlenstoffskelett des Cyclopentano-phenanthrens oder dessen Homologe, die bis zu maximal 40 Kohlenstoffatome enthalten und wenigstens eine primäre, sekundäre oder phenolische Hydroxygruppe als Substituenten aufweisen, gesättigte oder ungesättigte Alkanole, gegebenenfalls substituierte Alkanole, z.B. 2-Octanol, 9-Decen-l-ol und l-Octin-3-ol; Tetracycline; Neuro-leptica, z.B. Flupenthixol, Acephenazin und Clopenthixol.

Andere Arten von Hydroxyverbindungen sind z.B. Morphin, Na-Iorphin, Oxyphenylbutazon, Vitamine A und D, Erythromycin, Chloramphenicol, Atropin, Podophyllatoxin, Yohimbin, Adaman-tanole, Cytochalosin B, Chinidin und 4-[Bis-(2-chlor-äthyl)amino]phenol.

Bevorzugte Hydroxygruppen enthaltende Verbindungen sind Steroide mit einem Kohlenstoffskelett ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Östra-l,3,5-(10)-trien, Androstan, Androst-4-en, An-drost-5-(10)-en, Östr-4-en, Östr-5-(10)-en, Pregn-4-en, Pregna-4,6-dien, Pregn-5-en, Pregna-1,4-dien, Cholestan und Cholest-5-en.

Es ist bevorzugt, dass die Hydroxygruppe oder -gruppen, die verestert werden sollen, in 3-, 16-, 17- oder 21-Stellung des Kohlenstoffskeletts vorliegen. Die 17- und 21-Stellungen sind besonders bevorzugt, wenn die zu veresternde Hydroxygruppe eine sekundäre oder eine primäre Hydroxygruppe ist.

Bevorzugte Steroide haben einen Kern, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Östra-l,3,5-(10)-trien-3-ol-17-on, Östra-1,3,5-(10)-trien-3,16-diol-17-on, Östra-1,3,5-( 10)-trien-3,16,17-triole, Östra-1,3,5-( 10)-trien-3,17-diole, Androstan-3-ol-17-one, Androstan-17-ol-3-one, Androstan-3,17-diole, Androst-4-en-17-ol-3-one, Androst-4-en-3,17-diole, Androst-5-en-3-ol-17-one, Androst-5-en-l 7-ol-3-one, Androst-5-en-3,17-diole, Östr-4-en-l 7-ol-3-one, Östr-4-en-3,17-diole, Pregn-4-en-21-ol-3,20-one, Pregn-4-en-ll,21-diol-3,20-dione, Pregn-4-en-21 -ol-3,11,20-trione, Pregn-4-en- 17,21-diol-3,l 1,20-trio-ne, Pregn-4-en-l l,17,21-triol-3,20-dione, Pregn-4-en-l 1,16,17,21-te-traol-3,20-dione, Pregna-l,4-dien-17,21-diol-3,l 1,20-trione, Pregna-1,4-dien-11,17,21 -triol-3,20-dione, Pregna-1,4-dien-11,16,17,21 -te-traol-3,20-dione, Cholestan-3-ole und Cholest-5-en-3-ole, wobei jede weitere Substitution im Kohlenstoffskelett des Steroidkerns höchstens eine Trisubstitution ist, wobei die Stellungen, in denen das Ste-roidkohlenstoffskelett substituiert ist, ausgewählt sind aus den Stellungen 6-, 9-, 17- und 18 und wobei von den Substituenten, falls vorhanden, wenigstens ein Substituent aus der Gruppe bestehend aus Methylgruppen, Äthinylgruppen, Fluoratomen und Chloratomen ausgewählt ist.

Hydroxygruppen, die in diesem Steroidkern vorliegen und nicht nach dem erfindungsgemässen Verfahren verestert werden sollen, können freie Hydroxylgruppen sein oder solche sein, die mit einer Monocarbonsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederen Alkanonsäuren und Benzoesäure verestert sind oder mit einem Alkohol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aliphatischen und alicyclischen Alkoholen mit höchstens 6 Kohlenstolfatomen verät-hert sind, oder sie können in ein Acetonid überführt sein.

Als Beispiele von Steroiden und deren Derivate, die als Hydroxyl-verbindungen bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, können die folgenden genannt werden, deren Trivialnamen in der Literatur gefunden werden (z.B. Merck-Index, 9. Auflage): Östron; Östradiol; Östradiol-3-acetat; Östradiol-17ß-ace-tat; Östriol-3-acetat; Östriol-3,16x-diacetat; Östriol-16x, 17ß-diace-tat; Östradiol-3-methyläther; Östradiol-3-cyclopentyläther; 17a-Äthinylöstradiol; Androsteron; Epiandrosteron; Dihydrotestosteron; Androstandiol; Androstandiol-3a-acetat; Testosteron; An-drostendiol; Androstendiol-3ß-acetat; Dehydroepiandrosteron; 19-Nortestosteron; Äthinodiol; Pregnenolon; Deoxycorticosteron; Cortison; Hydrocortison; Prednison; Prednisolon; Prednisolon-17-benzoat; 9a-FIuor-16a-methylprednisolon; 9a-Fluor-16ß-methyl-prednisolon; 9oc-Fluor-16x-hydroxy Prednisolon-16,17-acetonid und Cholesterol.

Besonders bevorzugte Steroide sind Testosteron, Dihydrostesto-steron; 19-Nortestosteron; Deoxycorticosteron; Cortison; Hydrocortison; Prednison und Prednisolon.

Am meisten bevorzugt sind Nortestosteron und Prednisolon.

Es können verschiedene Typen von Carbodiimiden verwendet werden, wie N.N1-aliphatische Carbodiimide, z.B. N.N'-Dicyclo-hexylcarbodiimid und N.N'-Diisopropylcarbodiimide oder N.N1-aromatische Carbodiimide, z.B. N.N'-Di-p-tolylcarbodiimid.

Das bevorzugte Carbodiimid ist NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid.

Die starke Säure kann eine organische oder anorganische Säure sein, wie eine Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Methan-sulfonsäure; Schwefelsäure; Salpetersäure; Perchlorsäure oder eine Halogenwasserstoffsäure, z.B. Salzsäure. Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure. Gemäss der üblichen Definition, wie sie in der Chemie angewendet wird, hat eine derartige starke Säure eine ther-modynamische Dissoziationskonstante K in Wasser bei'25° C über 1 (K definiert gemäss Literaturstelle 19). Beispiele von Dissoziationskonstanten für einige dieser Säuren sind die folgenden: Schwefelsäure K = 23, Methansulfonsäure K = etwa 4 (vgl. 22). Die Sulfon-säuren sind bevorzugt.

Die starke Säure kann in katalytischer Menge, vorzugsweise im Bereich von 0,02 bis 0,10 mol/mol des reaktionsbegrenzenden Reaktionsteilnehmers vorhanden sein, da grosse Mengen zu Nebenreaktionen führen können. In diesem Zusammenhang bedeutet begrenzender Reaktionsteilnehmer diejenige esterbildende Komponente, die in der geringsten Menge, berechnet auf molarer Basis, vorhanden ist.

Das verwendete Lösungsmittel kann jedes übliche Lösungsmittel sein, das an sich bei Veresterungen bekannt ist, oder ein Gemisch solcher Lösungsmittel, das mit der Umsetzung verträglich ist. Solche Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester oder Ketone.

Zu den halogenierten und nicht-halogenierten Kohlenwasserstoffen gehören die folgenden repräsentativen Lösungsmittel: Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Chlorbenzol und Toluol.

Vorzugsweise sind die Äther, Ester und Ketone aliphatisch. Repräsentative Beispiele solcher Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahy-drofuran, Diäthyläther, Äthylacetat und Aceton.

Wie bereits erwähnt, ist es wesentlich für die Reaktion, dass Pyridin oder ein in 3- oder 4-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe substituiertes Pyridin vorhanden ist. Das Pyridin oder das Pyridin-derivat wird vorzugsweise in einer Menge eingesetzt, die wenigstens äquivalent zu derjenigen des begrenzenden Reaktionsteilnehmers ist, und kann sogar als das einzige Lösungsmittel verwendet werden.

Wenn dies zweckmässig ist, kann jeder der Reaktionsteilnehmer als Lösungsmittel verwendet werden. Pyridin ist das am meisten bevorzugte Lösungsmittel.

Die Reaktion kann zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Reaktion ist häufig exotherm und kann gegebenenfalls durch ein Kühlverfahren gesteuert werden.

Die Temperatur ist nicht kritisch mit der Ausnahme, dass sie nicht so hoch sein sollte, dass unerwünschte Nebenwirkungen eintreten, oder so niedrig, dass die Reaktion zu langsam vonstatten geht und unwirtschaftlich wird.

Der oberhalb des Reaktionsgemisches während der Reaktion verwendete Druck ist nicht besonders kritisch. Für die meisten Zwecke ist Atmosphärendruck angemessen. In einigen Fällen kann jedoch ein Überdruck zweckmässig sein und wird angewendet. Der Druck kann auch unterhalb Atmosphärendruck liegen, falls dies erwünscht ist.

Die Reaktionsdauer kann in weiten Grenzen schwanken, jedoch muss zur Erzielung bester Ausbeuten und der grössten Wirtschaftlichkeit die Reaktion so viel Zeit einnehmen, dass sie vollständig abläuft. Gewöhnlich ist eine Reaktionsdauer von 24 h bei Raumtemperatur ausreichend.

Die esterbildenden Komponenten, nämlich der Alkohol und die Carbonsäure, werden allgemein in etwa äquivalenten Mengen angewendet. Jedoch gibt der Überschuss des einen Reaktionsteilnehmers keine Veranlassung für nachteilige Wirkungen auf die Reaktion, ausgenommen Verlust an Wirtschaftlichkeit und die gewöhnlich auftretenden Probleme mit unvollständig umgesetzten Ausgangsmateri-

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alien. Wenn Ester von niederen Alkanolen hergestellt werden, werden die Alkanole manchmal als Colösungsmittel in der Reaktion verwendet, und der Überschuss wird anschliessend durch Destillation entfernt.

Ein leichter molarer Überschuss des Carbodiimids über die Molmenge der Carbonsäuregruppen wird gewöhnlich angewendet. Nicht umgesetztes Carbodiimid kann anschliessend durch Zugabe einer niederen Alkanonsäure, z.B. Essigsäure, zerstört werden.

Das Reaktionsgemisch, das das erwünschte Produkt enthält, wird in üblicher Weise aufgearbeitet, wie dies dem Fachmann bekannt ist.

Hierbei bedeutet „nieder" in Zusammenhang mit einer Gruppe, dass diese 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Somit sind niedere Al-kylgruppen, niedere Alkanole und niedere Alkanonsäuren die folgenden: Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Bu-tyl-, tert.-Butylgruppen, Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, tert.-Butanol, Methanon, Ät-hanon-, Propanon-, Butanon- und Isobutanonsäure.

Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur entspricht den Regeln der IUPAC-Kommission über die Nomenklatur der organischen Chemie 1957,1965 und 1971.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne diese zu beschränken, obwohl die genannten Reagentien und erzielten Ester für die Zwecke der Erfindung von besonderem Interesse sind.

Beispiel 1:

Es wurden 0,100 g pTSA zu einem Gemisch von 12,2 g Benzoesäure und 11,2 g 1-Hexanol in 30 cm3 Pyridin zugesetzt. Zu der homogenen Lösung wurden 24,8 g DCC zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Nach Zugabe von 10 cm3 Essigsäurewurde die Lösung über Nacht bei +4° C gehalten und dann filtriert. Die gebildeten Kristalle wurden mit kaltem Pyridin gewaschen und zu dem Filtrat wurden 100 cm3 Chloroform und 100 g Eis zugefügt. Das gerührte Gemisch wurde mit 5M Salzsäure angesäuert, die Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wurde Hexylbenzoat in 95%iger Ausbeute vom Kp. 99-100° C/0,10 mmHg erhalten (Literatur 10: 101° C/0,10 mmHg).

Bei Durchführung dieser Reaktion in Abwesenheit von pTSA wurde die Esterausbeute auf 40% vermindert.

Beim Ersatz von 1-Hexanol durch Äquimolarmengen Isopropanol in dieser Reaktion betrugen die Ausbeute von Isopropylbenzoat 98% bei der Reaktionsdurchführung in Gegenwart vonpTSA und 5%, wenn die Reaktion in Abwesenheit von pTSA durchgeführt wurde. Kp. von Isopropylbenzoat: 104 bis 105° C/20 mmHg (Literatur 11 : 106,5 bis 107,5° C/21 mmHg).

Wenn 1-Hexanol durch äquimolare Mengen tert.-Butanol in dieser Reaktion ersetzt wurde, wurde tert.-Butylbenzoat in 8% Ausbeute erhalten, nachdem das Reaktionsprodukt an einer Säule mit Silicagel chromatographiert wurde, wenn die Reaktion in Gegenwart von pTSA durchgeführt wurde. Beim Fortlassen von pTSA wurde kein tert.-Butylbenzoat aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Kp.von tert.-Butylbenzoat: 94 bis 95° C/10 mmHg (Literatur 11 :

91,3° C/7,5 mmHg).

Wenn 1-Hexanol durch äquimolare Mengen Phenol in dieser Reaktion ersetzt wurde, wurde Phenylbenzoat in 96% Ausbeute erhalten, wenn die Reaktion in Gegenwart von pTSA durchgeführt wurde und in 20%iger Ausbeute, wenn die Reaktion in Abwesenheit von pTSA durchgeführt wurde. Fp. von Phenylbenzoat nach Umkristallisieren aus Petroläther : 69 bis 70° C (Literatur 7:70 bis 71 ° C).

Beispiel 2:

Zu einem Gemisch von 15,0 g 3-Phenylpropionsäure und 8,15 g 1-Butanol in 30 cm3 Pyridin wurden 0,100 g pTSA zugefügt. Als die Lösung homogen geworden war, wurden 24,8 g DCC zugefügt und die Lösung 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 10 cm3 Essigsäure wurde das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurde eine Ausbeute von Butyl-3-phenylpropionat von 96% erhalten. Kp. 112 bis 113° C/l mmHg (Literatur 12: 91° C/0,3 mmHg).

Wenn pTSA aus dem Reaktionsgemisch fortgelassen wurde, betrug die Esterausbeute nur 66%.

Wenn an Stelle von DCC in obiger Reaktion N,N1-Diisopropyl-carbodiimid, N-p-DimethylaminopropylJ-N^äthylcarbodiimid oder N,N1 -Di-p-tolylcarbodiimid verwendet wurden, betrugen die Ausbeuten 93° , 88% bzw. 90% in Gegenwart von pTSA und 58%, 69% bzw. 66% m Abwesenheit von pTSA.

Durch Ersatz von 1-Butanol durch äquimolare Mengen Isopropanol in der erstgenannten Reaktion dieses Beispiels wurden 99% Ausbeute von Isopropyl-3-phenylpropionat erhalten, wenn die Reaktion in Gegenwart von pTS A durchgeführt wurde und eine Ausbeute von 58% des Esters erhalten, wenn die Reaktion in Abwesenheit von pTSA erhalten wurde. Kp. von Isopropyl-3-phenyl-propionat: 92 bis 93° C/l mmHg (Literatur 128: 89° C/0,9 mmHg).

Durch Ersatz von 1-Butanol durch äquimolare Mengen tert.-Bu-tanol in der erstgenannten Reaktion dieses Beispiels wurde eine Ausbeute von 17% tert.-Butyl-3-phenylpropionat erhalten, wenn die Reaktion in Gegenwart von pTSA durchgeführt wurde und eine Ausbeute von 3% dieses Esters, wenn die Reaktion in Abwesenheit von pTSA erhalten wurde. Kp. von tert.-Butyl-3-phenylpropionat: 95 bis 96° C/l mmHg (Literatur 12:84 bis 85° C/0,5 mmHg).

Wenn 1-Butanol durch äquimolare Mengen Phenol in der ersten Reaktion dieses Beispiels ersetzt wurde, wurde Phenyl-3-phenyl-propionat in einer Ausbeute von 93% erhalten, wenn die Reaktion in Gegenwart von pTSA durchgeführt wurde und in einer Ausbeute von 39% wenn die. Reaktion in Abwesenheit von pTSA durchgeführt wurde. Kp. von Phenyl-3-phenylpropionat nach Destillation bei vermindertem Druck und Umkristallisieren aus Petroläther: 15 bis 16° C (Literatur 13:16 bis 17° C).

Beispiel 3:

Es wurden 7,20 g lla,17,21-Trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (Prednisolon) und 7,00 g 4-{4-[N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino]-phenyl} buttersäure (Chlorambucil) in 60 cm3 trockenem Pyridin gelöst. Es wurden 0,200 g pTSA zugefügt und das Gemisch wurde 15 min gerührt. Zu der homogenen Lösung wurden 5,77 g DCC zugefügt, und es wurde 24 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Es wurden 2 cm3 Essigsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei +4° C gehalten. Die Lösung wurde filtriert, und die erhaltenen Kristalle wurden mit kaltem Pyridin gewaschen. Zu dem Filtrat wurde ein Gemisch aus 100 cm3 Äthylacetat, 100 cm3 Äther und 100 g Eis zugesetzt, und danach wurden 5M Salzsäure langsam zu der gerührten Lösung zugesetzt, bis der pH-Wert 2,5 erreichte. Die organische Phase wurde mit Wasser, 0,5M wässriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Isopropanol wurde 21-[4-{4-[N,N-Bis-(2-chlor-äthyl)amino]phenyl}butanoyloxy]-lla,17-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (Prednimustin), Fp. 165 bis 166° C in 85% Ausbeute erhalten.

Die Struktur der Verbindung wurde durch Vergleich mit einer authentischen Probe, die in anderer Weise (14) hergestellt worden war, und durch die physikalischen Daten, wie das Kernresonanzspektrum, das Infrarotspektrum und die Analyse auf Chlor und Stickstoff bestätigt. Die kennzeichnenden Signale des Kernresonanzspektrums (60 MHz, CDC13) waren die folgenden: S (ppm) 0,95 (s, 3H, H-18), 1,44 (s, 3H, H-19), 3,67 (s, 8H, -CH2CH2C1), 4,50 (breites Signal, 1H, H-ll), 5,00 (s, 2H, -COCH2OCO-), 6,03 (d, 1H, H-4, J42 = 2 Hz), 6,30 (dd, IH, H-2, J2 , = 10 Hz, J24 = 2 Hz), 6,69 und 7,12 (Dubletten, 2H jeweils, aromatischer H, J = 8 Hz), 7,33 (d, 1H,H-1,J1i2 = 10 Hz).

Wenn die genannte Reaktion in Abwesenheit von pTSA durchgeführt wurde, betrug die Ausbeute des Steroidesters nur 74%.

Beispiel 4:

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie gemäss Beispiel 3, aber unter Ersatz von Chlorambucil durch 3-[N,N-Bis-(2-

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chloräthyl)amino]-4-methylbenzoesäure wurde ein Rohprodukt nach dem Verdampfen des Gemisches aus Äther und Äthylacetat erhalten, das weniger als 0,5% Prednisolon und 2 bis 3% anderer Verunreinigungen enthielt, wenn pTSA während der Reaktion vorhanden war und mehr als 4% Prednisolon und mehr als 10% anderer Verunreinigungen, wenn kein pTSA zum Reaktionsgemisch zugefügt worden war. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser ergab das erstgenannte Produkt 21-{3-[N,N-Bis-(2-chloräthyl)amino]-4-methylbenzoyloxy}-l la,17-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion in 89% Ausbeute mit 0,1 % Prednisolon als Hauptverunreinigung mit dem Fp. 168° C, während das andere Rohprodukt ein Produkt vom Fp. 145 bis 155° C ergab, das die genannte Verbindung in 73% Ausbeute mit 15% Prednisolon und anderen Verunreinigungen enthielt.

Die Struktur wurde durch Vergleich mit einer Probe bestätigt, die in anderer Weise (14) hergestellt worden war, sowie durch physikalische Werte, wie das Kernresonanzspektrum, das Infrarotspektrum und die Elementaranalyse auf Chlor und Stickstoff. Die signifikanten Signale des Kernresonanzspektrums (60 MHz, CDC13) waren die folgenden: 8 (ppm) 0,98 (s, 3H, H-18), 1,44 (s, 3H, H-19), 3,44 (s, 8H, -CH2CH2C1), 4,50 (breites Signal, IH, H-ll), 5,25 (s, 2H, -COCH2OCO-), 6,02 (d, IH, H-4, J42 = 2 Hz), 6,28 (dd, 1H, H-2, J2, = 10 Hz, J2j4 = 2 Hz), 7,26 und 7,76 (Dubletten mit J = 8 Hz, 1H jeweils, aromatischer H), 7,33 (d, IH, H-l, J12 = 10 Hz), 7,85 (s, 1H, aromatischer H).

Wenn die genannte Reaktion ohne pTSA durchgeführt wurde, betrug die Ausbeute an Steroidester nur 73%.

Beispiel 5:

Zu einer Lösung von 5,48 g 17ß-Hydroxyöstr-4-en-3-on und 5,75 g 3-(4-Hexyloxyphenyl)propionsäure in 60 cm3 trockenem Pyridin wurden 0,200 g pTSA und 5,77 g DCC zugefügt. Nach 72 h-Rühren bei Raumtemperatur wurden 2 cm3 Essigsäure zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei +4° C aufbewahrt. Nach dem gleichen Aufarbeitungsverfahren wie gemäss Beispiel 1 wurde 17ß-[3-(4-Hexyloxyphenyl)propanoyloxy]östr-4-en-3-on (Fp. 52 bis 53° C) in einer Ausbeute von 87% nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser erhalten.

Die Struktur wurde durch Vergleich mit einer Probe bestätigt, die auf anderem Wege (15) hergestellt worden war, sowie durch physikalische Werte, wie das Kernresonanzspektrum, das Infrarotspektrum und das UV-Spektrum. Die signifikanten Signale des Kernresonanzspektrums (60 MHz, CDC13) waren die folgenden: S (ppm) 0,80 (s, 3H, H-18), 3,93 (t, 2H, cp-0-CH2-), 4,65 (t, IH, H-17), 5,85 (s, 1H, H-4), 6,83 und 7,11 (Dubletten, 2H jeweils, aromatischer H, J = 9 Hz).

Wenn diese Reaktion in Abwesenheit von pTSA durchgeführt wurde, betrug die Ausbeute des Steroidesters nur 50%.

Beispiel 6:

Es wurden 0,100 g pTSA zu einem Gemisch aus 12,2 g Benzoesäure und 6,61 g Isopropanol in einem Gemisch von Äthylacetat und Pyridin im Verhältnis9:l (100cm3) zugefügt. Nach 15min-Rühren wurden 24,8 g DCC zugefügt und bei Raumtemperatur 24 h weitergerührt. Es wurden 10 cm3 Essigsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch wie gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurde Isopropylbenzoat (Kp. vgl. Beispiel 1) in 97% Ausbeute erhalten.

Das als Lösungsmittel in dieser Reaktion verwendete Gemisch aus Äthylacetat und Pyridin kann durch eine andere Lösungsmittelkombination ersetzt werden, z.B. Tetrahydrofuranpyridin oder absolut Chloroformpyridin in Mengenverhältnissen zwischen 1:9 und 9:1, ohne dass sich die Ausbeute wesentlich ändert. Bei Verwendung von 4-Methylpyridin in dieser Reaktion betrug die Ausbeute von Isopropylbenzoat 81%.

Wenn die Reaktion in Abwesenheit von pTSA in den oben genannten Lösungsmitteln durchgeführt wurde, betrug die Ausbeute an Isopropylbenzoat nur unter 40%.

Beispiel 7:

Zu einem Gemisch aus 15,0 g 3-Phenylpropionsäure und 6,661 g

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Isopropanol in 30 cm3 Pyridin wurden 0,150 g Perchlorsäure und 24,8 g DCC zugefügt. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wurden 10 cm3 Essigsäure zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurde Isopropyl-3-phenyl-propionat (Kp. vgl. Beispiel 2) in einer Ausbeute von 94% erhalten.

In dieser Reaktion kann Perchlorsäure als Katalysator durch äquimolare Mengen anderer starker Säuren ersetzt werden, z.B. durch Methansulfonsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluormethansulfonsäure, Jodwasserstoffsäure, Benzolsulfonsäure oder Schwefelsäure, ohne dass sich die Ausbeute wesentlich ändert.

Wenn obige Reaktion in Abwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt wurde, betrug die Ausbeute an Isopropyl-3-phenyl-propionat 58%.

Beispiel 8:

Unter Anwendung der praktisch gleichen Reaktionsbedingungen wie gemäss Beispiel 3 wurden Ester aus den folgenden Alkoholen und Säuren mit DCC als Kondensationsmittel und Pyridin als Lösungsmittel hergestellt. Die Ausbeuten waren in jedem Fall wesentlich höher, wenn pTSA als Katalysator angewendet wurde, als wenn keine starke Säure im Reaktionsgemisch vorhanden war. Es wurden folgende Ester hergestellt:

3-Ester von Ostrom mit Essigsäure (20);

p-p1-Diester von Diäthylstilbestrol mit Propionsäure (20);

21-Ester von Dexamethason mit 4-[Bis-(2-chlor-äthyl)amino]benzoesäure (14);

17ß-Ester von Nortestosteron mit 3-Phenylpropionsäure (20) und Decanonsäure (20);

3-Ester von 5-Cholesten-3-ol und von 24-Äthyl-5-cholesten-3-ol mit 4-[Bis-(2-chloräthyl)amino]phenylessigsäure (21,20);

17ß-Estervon 17ß-Hydroxy-l,4-androstadien-3-onmit 10-Undecenonsäure (20);

3,17ß-Diester von Östradiol mit 3-[4-(Propyloxy)phenyI]propion-säure(15);

21-Ester von 9a-Fluorprednisolon mit Essigsäure (20);

21-Ester von Hydrocortison mit 3-Cyclopentylpropionsäure (20) und 4-[Bis-(2-chloräthyl]amino)phenylessigsäure (14);

17ß-Ester von Testosteron mit 3-[4-(Butyloxy)phenyl-propionsäure (15), Propionsäure (20), Heptanonsäure (20);

21-Ester von Prednisolon mit 3-[Bis-(2-chlor-äthyl)amino]phenylessigsäure (14), 4-[Bis-(2-chlor-äthyl)amino]phenylessigsäure(14), 2-Acetamido-3-{4-[bis-(2-chlor-äthyl)amino]phenyl}propionsäure (14);

17ß-Ester von 17ß-Hydroxy-l-methyl-5a-androst-l-en-3-on mit Heptanonsäure (20);

21-Ester von Cortison mit 4-[Bis-(2-chloräthyl)amino]benzoe-säure (14).

Die Erfindung ist nicht auf die Details der Arbeitsweise oder die genauen genannten Verbindungen beschränkt. Offensichtliche Abänderungen und Äquivalente sind dem Fachmann ersichtlich.

Literaturhinweise:

1. Kurzer F. und Douraghi-Zadeh K., „Chem. Rev." 67 (1967), 107.

2. Felder E., Tiepolo U. und Mengassini A. J., „Chromatogr." <52(1973), 291.

3. Fieser L. F. und Fieser M., „Reagents for Organic Synthesis", Wiley, New York, 1967.

4. Zetzsche F. und Fredrich A., „Ber. Deut. Chem. Ges." 72 (1939), 1735.

5. Vowinkel E., „Chem. Ber." 100 (1967), 16.

6. Henecka H., in Houben-Weyl „Methoden der organischen Chemie", B. VIII (1952), 521.

7. Neelakantan S., Padmasani R. und Seshadri T. R., „Tetrahedron" 21 (1965), 3531.

8. Fersht A. R. und Jencks W. P., „J. Amer. Chem. Soc." 91 (1969), 2125.

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9. Knoblich J. M., Sugihara J. M. und Yamazaki T., „J. Org. Chem." 56(1971), 3407.

10. Hoffmann F. W. und Weiss H. D., „J. Amer. Chem. Soc." 79 (1957), 4759.

11. Cohen S. G., „J. Amer. Chem. Soc." 66 (1944), 1395.

12. Takahashi S., Cohen L. A., Miller H. K. und Peake E. G., „J. Org. Chem." 36 (1971), 1205.

13. Poulsen E. und Aldridge W. N., „Biochem. J." 90 (1964),

182.

14. US-PSNr. 3732260 (1973).

15. Diczfalusy E., Fernö O., Fex H. und Högberg B., „Acta Chem. Scand." 77(1963), 2536.

16. Könyves I. und Liljekvist J. (1975), „Proceedings of the Sixth

8

International Symposium on the Biological Characterization of Human Tumours", S. 98, Excerpta Medica, Amsterdam.

17. McOmie J. F. W., „Protective Groups in Organic Chemi-stry", Plenum Press, London 1973.

5 18. Djerassi C., „Steroid Reactions", Holden-day, San Francisco 1963, Kapitell.

19. Bell R. P., „The Proton in Chemistry", 2. Aufl., Chapman und Hall, London 1973, S. 26-28.

20. Negwer M., „Organisch-Chemische Arzneimittel und ihre io Synonyma", Akademie-Verlag, Berlin 1971.

21. Wall M. E., Abernethy Jr. G. S., Carrol F. I. und Taylor D. J., „J. Med. Chem." 12 (1969), 810.

22. Bascombe K. N. und Bell R. P., „J. Chem. Soc." (1959), 1104.

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Claims

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1. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern grosser Reinheit mit verbesserter Ausbeute durch Umsetzen einer Carbonsäure, einer Hydroxylverbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen und Phenolen und einem Carbodiimid in Gegenwart von Pyridin oder einem niederen Alkyl-3- oder -4-pyridin in Lösung, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz von an der Reaktion nicht beteiligten reaktionsfähigen Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Reaktionsgemisch eine starke Säure zusetzt, deren thermodynamische Dissoziationskonstante K in Wasser grösser als 1 ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die starke Säure in katalytischer Menge, vorzugsweise im Bereich von 0,02 bis 0,10 mol/mol derjenigen esterbildenden Komponente verwendet, die in der geringsten Menge vorhanden ist.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach einem der beiden Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Säure Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, eine Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure oder eine Halogenwasserstoffsäure, wie HCl, HBr oder HJ, verwendet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Pyridin oder das niedere Alkylpyridin in einer Molmenge verwendet, die wenigstens äquivalent der Molmenge der in der geringsten Menge vorhandenen esterbildenden Komponente ist, wobei Pyridin bevorzugt ist.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Carbodiimid in einer Molmenge verwendet, die wenigstens äquivalent der Molmenge der Carbonsäuregruppen in den Ausgangsstoffen ist.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbodiimid ein N,N'-dialiphatisches bzw. -cyclo-aliphatisches oder N,N'-diaromatisches Carbodiimid, z.B. NjN1-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Hydroxylverbindung verwendet, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus primären und sekundären Alkoholen und Phenolen.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als esterbildende Komponente eine Carbonsäure verwendet, die eine substituierte oder unsubstituierte Carbonsäure mit höchstens 22 Kohlenstoffatomen ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonsäuren, Benzolsaüren und Phenyl-alkanonsäuren.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure eine Phenylalkanonsäure mit einer Bis-(ß- oder y-halo-genalkyl)aminogruppe als Substituenten am Ring ist.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxylverbindung ein Steroid ist, dass das Kohlenstoffskelett eines Cyclopentanophenanthrens und bis zu maximal 40 Kohlenstoffatome aufweist.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydroxylverbindung ein Steroid verwendet, das wenigstens eine freie Hydroxygruppe in 3-, 16-, 17- oder 21-Stellung aufweist, wobei diese Stellungen der Steroidnomenklatur entsprechen.