CH629196A5 - Process for the preparation of N-substituted trialkoxybenzylpiperazine derivatives - Google Patents

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CH629196A5
CH629196A5 CH446277A CH446277A CH629196A5 CH 629196 A5 CH629196 A5 CH 629196A5 CH 446277 A CH446277 A CH 446277A CH 446277 A CH446277 A CH 446277A CH 629196 A5 CH629196 A5 CH 629196A5
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sep
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hydrochloride
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Hiromu Murai
Yoshiaki Aoyagi
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Abstract

N-Substituted trialkoxybenzylpiperazine derivatives of the general formula I <IMAGE> in which the substituents are defined in the claim, are obtained by reacting an isopropenyl halide, cinnamyl halide, diaminohalotriazine, morpholinoethyl halide, halobutylhydantoin, a dihaloalkane, a group of the formula <IMAGE> with a compound of the general formula <IMAGE> where in each case the substituents are defined in the claim. The compounds which can be prepared according to the invention are substances which are not described in the literature and display, for example, an excellent pharmacological activity on the coronary circulatory system such as a coronary, arterial or vasodilatory action or an action controlling cardiac motion. They are valuable, for example, for use as medicinal products such as ischaemic cardiopathic pharmaceuticals.

Description

       

  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Trialkoxybenzylpiperazin-Derivaten der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 worin R die Methyl- oder Äthylgruppe darstellt und Z die Isopropenyl-, Cinnamyl-, Morpholinoäthyl-, Diaminotriazinyloder Hydantoinbutylgruppe oder einen Rest der Formel
EMI1.2     
 worin R wie oben definiert ist und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 8 darstellt, oder eine Gruppe der Formel
EMI1.3     
 oder
EMI1.4     
 worin A für Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest, die Hydroxymethyl-, Phenyl-, Naphthyloxymethylgruppe oder für
EMI1.5     
 worin Y Wasserstoff, Halogen, einen niedrigen Alkylrest, eine niedrige Alkoxy-, die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe darstellt, steht, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isopropenylhalogenid, Cinnamylhalogenid, Diaminohalogentriazin, Morpholinoäthylhalogenid, Halogenbutylhydantoin,

   ein entsprechendes Dihalogenalkan, eine Gruppe der Formel
EMI1.6     
 oder
EMI1.7     
 worin A die oben angegebene Bedeutung hat, und X Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.8     
 worin R wie in Formel I definiert ist, umsetzt.



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Trialkoxybenzylpiperazin-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
EMI1.9     
 worin R die Methyl- oder Äthylgruppe darstellt und Z die Isopropenyl-, Cinnamyl-, Morpholinoäthyl-, Diaminotriazinyl-, Hydantoinbutylgruppe, oder einen Rest der Formel
EMI1.10     
 worin R wie oben definiert ist und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 8 darstellt, oder eine Gruppe der Formel
EMI1.11     
 oder
EMI1.12     
 worin A für Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest, die Hydroxymethyl-, Phenyl-, Naphthyloxymethylgruppe oder für
EMI1.13     
 worin Y Wasserstoff.

  Halogen, einen niedrigen Alkylrest, eine niedrige Alkoxy-, die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe darstellt, steht, bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Isopropenylhalogenid, Cinnamylhalogenid, Diaminohalogentriazin, Morpholinoäthylhalogenid, Halogenbutylhydantoin, ein entsprechendes Dihalogenalkan, eine Gruppe der Formel
EMI1.14     
 oder
EMI1.15     
 worin A die oben angegebene Bedeutung hat und X Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.16     
 worin R wie in Formel I definiert ist, umsetzt.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen stellen neue Stoffe dar, welche in der Literatur nicht vorhanden sind und beispielsweise eine ausgezeichnete pharmakologische Aktivität auf das coronale Kreislaufsystem, wie eine coronale, arteriale, vasodilatatorische oder eine cardiale bewegungskontrollierende Wirkung ausüben. Sie sind für den Gebrauch als medizinische Präparate, wie ischämische, kardiopathische Arzneimittel, wertvoll.



   Die pharmakodynamischen Aktivitäten einiger typischer Beispiele aus den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen auf das cardiale, vaskulare System, wie sie nach der   Lan-    gendorff'schen Methode gemessen wurden, indem entfernte Meerschweinchenherzen verwendet wurden, und der   LDso    dieser Verbindungen auf Mäuse, sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. Werden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bei Menschen eingesetzt, so wird im allgemeinen empfohlen, ihnen eine Dosis von 10 bis 500 mg/Tag bei innerer Verabreichung und 1 bis 50 mg/Tag bei intravenöser Verabreichung zu geben.  



   TABELLE 1



  Aktivität der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen auf das cardiale vasculare System und LD50
EMI2.1     


<tb>  <SEP> Kon- <SEP> Coronaler <SEP> Herzbewegungen <SEP> Herz- <SEP> LD50
<tb>  <SEP> Verbindungen <SEP> zentra <SEP> Perfu- <SEP> Arnpli- <SEP> Tonus <SEP> geschwin- <SEP> (Maus)
<tb> R <SEP> Z <SEP> zt(igeolnntrl)- <SEP> s(pdAo cos)* <SEP> tion <SEP> sions- <SEP> tude <SEP> digkeit <SEP> mg/kg
<tb>  <SEP> (gIml) <SEP> druck <SEP> (A%) <SEP> (a%) <SEP> i.p.
<tb>



  Methyl <SEP> Isopropenyl <SEP> 10-4 <SEP> 5,7 <SEP> 1 <SEP> o <SEP> -18,2
<tb> Cinnamyl <SEP> 10-4 <SEP> -11,1 <SEP> -60,3
<tb> Diaminoazine <SEP> 10-4 <SEP> 4,4 <SEP> l <SEP> zu <SEP> -21,9
<tb>  <SEP> 567
<tb> Morpholinoethyl <SEP> 10-4 <SEP> - <SEP> 2,1 <SEP> t <SEP> 3 <SEP> 8,6
<tb> Hydantoinbutyl <SEP> 10-4 <SEP> 3,8 <SEP> - <SEP> zuzu9,3
<tb>  <SEP> CH2CH2OH <SEP> 10-4 <SEP> - <SEP> 4,4 <SEP> 1 <SEP> -10,7
<tb>  >  <SEP> -CH2CHOH <SEP> 10-4 <SEP> -11,1 <SEP> -49,4 <SEP> 336
<tb>  <SEP> CH3
<tb> -CH2CHOH <SEP> 10-4 <SEP> - <SEP> 6,5 <SEP> ; <SEP> zu <SEP> -16,1 <SEP> 724
<tb>  <SEP> CH2OH
<tb> -CH2CHOH <SEP> 10-4 <SEP> -16,0 <SEP> -54,5 <SEP> 106
<tb>  <SEP> CsH5
<tb> -CH2CHOH <SEP> 10-4 <SEP> -20,0 <SEP> 5.

  <SEP> J, <SEP> -48,7 <SEP> 142
<tb>  <SEP> CH2OC6Hs
<tb>  <SEP> -(CH3,-D <SEP> 10-4 <SEP> - <SEP> 3,7 <SEP> -11,7 <SEP> 
<tb>  >  <SEP> -(CH2)4-D <SEP> 10-4 <SEP> -18,8 <SEP> -37,5 <SEP> 239
<tb>  >  <SEP> -(CH2)5-D <SEP> 10 <SEP> -19,2 <SEP> ; <SEP> -19,1 <SEP> 84
<tb>  >  <SEP> -(CH2)8-D <SEP> 10-4 <SEP> -10,0 <SEP> -28,6 <SEP>  
EMI2.2     

Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe, wie N-Trialkoxybenzylpiperazin-, Alkylhalogenid-, Epoxyverbindungen und am Kern substituierte Phenylglycidyläther, sind gewöhnlich alles bekannte und leicht erhältliche Stoffe.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Endprodukte (I) können in einer hohen Ausbeute durch Erwärmen von N-Trimethoxybenzyl-piperazin (II) oder N-Triäthoxybenzyl-piperazin (III) mit einem Alkylhalogenid, einem am Kern substituierten Phenylglycidyläther usw. in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel wie Alkohol, Dioxan, Benzol, DMF, usw., gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Entsäuerungsmittels, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 1000C während einer Zeit von 0,5 bis 6 Stunden erhalten werden.

  Im Falle, dass Verbindungen XCH2COA, worin X und A die gleiche Bedeutung wie oben haben, verwendet werden, ist es beispielsweise auch möglich, die Endprodukte durch Reduktion von
EMI2.3     
 worin R und A die gleiche Bedeutung wie oben haben, in einer hohen Ausbeute zu erhalten, indem sie in der gleichen Weise, wie oben gesagt, mit Natriumborhydrid oder einem ähnlichen Stoff umgesetzt werden.
EMI2.4     
  



   Zur Herstellung einer Bis-Verbindung, werden 2 Mole des Stoffes der Formel (II) oder (III) vorzugsweise in einem nichtreaktiven Lösungsmittel wie Alkohol, Dioxan, Benzol, DMF oder DMSO zusammen mit einem geeigneten Entsäuerungsmittel wie Kaliumcarbonat aufgelöst. Zu dieser Lösung wird dann weiter 1 Mol Dihalogenalkan zugegeben und man lässt im allgemeinen zwischen Raumtemperatur und   100"C    während 0,5 bis 16 Stunden reagieren, wobei das gewünschte Produkt in einer hohen Ausbeute erhalten werden kann.



   Besondere Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens werden anhand von Beispielen beschrieben.



   Beispiel 1  (R: Methyl R hat die gleiche Bedeutung in den Beispielen 2 bis 18
Z: ein Isopropenylrest)
5,0 g eines Hydrochlorides von Stoff   (II),    3,3 g Isopropenylbromid und 8,1 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 150 ml DMF aufgelöst und während 1 Stunde bei   50"C    gerührt. Dann wird die Mischung nach dem Abkühlen einer üblichen Behandlung unterworfen und das Reaktionsprodukt durch Säulenchromatographie mit Silikagel gereinigt, in das Hydrochlorid übergeführt und aus Isopropanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des Produktes   (C19H30C3N2 .    2HCl) ist 205-2100C, die Ausbeute beträgt 2,5 g.



   Beispiel 2  (Z:   Cinnamyl-Rest)   
5,0 g eines Hydrochlorides von Stoff   (II),    3,38 g Cinnamylchlorid u. 8,1 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden gemischt und während einer Stunde bei   60"C    gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in der gleichen Weise   wi    in Beispiel 1 behandelt und gereinigt, in das Hydrochlorid übergeführt und aus Äthanol umkristallisiert.   CnH0O3N2.   



     2HCl    Schmelzpunkt:   208"C    (Zersetzung); Ausbeute: 4,2 g.



   Beispiel 3  (Z: Diaminotriazingruppe)
5,0 g des Hydrochlorides von Stoff (II) werden in 100 ml Äthanol aufgelöst, in welchem 1,2 g metallisches Natrium aufgelöst worden waren. Zu dieser Lösung werden weiter 4,0 g 2,4-Diamino-6-chlor-S-triazin und 50 ml Dioxan   zugegeben.   



  Es wird unter Rühren während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsprodukt wird unter Vakuum zur Trokkene eingedampft. Zum Rückstand wird Natronlauge gegeben.



  Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dann aus Isopropanol umkristallisiert, in das Hydrochlorid übergeführt und dann weiter aus Dioxan umkristallisiert.   CtTH25O3N7.    2HCl Schmelzpunkt:   246-250"C;    Ausbeute: 3,06 g.



   Beispiel 4  (Z: Morpholinäthyl-Gruppe)
10,4 g des Hydrochlorides von Stoff   (II),    6,56 g Morpholinäthylchlorid u. 25,1 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 150 ml Äthanol unter Rühren während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Mischung nach einem üblichen Verfahren behandelt, in das Hydrochlorid übergeführt u. aus Methanol umkristallisiert.   C20H33O4N3.   



     3HC1.      34      H20    Schmelzpunkt: 2300C (Zersetzung); Ausbeute: 3,1 g.



   Beispiel 5  (Z: Hydantoinbutyl-Gruppe)
6,8 g des Hydrochlorides von Stoff   (II),    4,7 g Brombutylhydantoin und 5,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 70 ml DMF aufgelöst und während 2 Stunden bei 50 bis   60"C    gerührt. Die Mischung wird einer üblichen Behandlung unterworfen, in das Hydrochlorid übergeführt und aus wässrigem Methanol umkristallisiert.   C21H32ON4 .      2HCl .    H,O Schmelzpunkt:   208-2130C;    Ausbeute: 4,0 g.



   Beispiel 6  (Z:   -CH2CH20H)   
34 g des Hydrochlorides (Schmelzpunkt: 215-2220C) von Stoff (II) werden unter Erwärmen in 500 ml Äthanol, in welchem 5,0 g metallisches Natrium aufgelöst worden waren, aufgelöst. Nach dem Abkühlen der Mischung und   dem Ab-    filtrieren der unlöslichen Teile wird das Äthanol unter Vakuum vollständig abdestilliert. Der Rückstand wird in 150 ml DMF aufgelöst und es werden 15 g   ,8-Bromhydrin    und weiter 15 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt von einem dreistündigen Rühren unter Erwärmen auf 80 bis   90"C.   



  Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird in ein Hydrochlorid übergeführt und aus Äthanol umkristallisiert.



     C16H26N2O4.    2HCl Schmelzpunkt:   220-2250C;    Ausbeute: 27,8 g.



   Beispiel 7
EMI3.1     
  (in den Beispielen 7 bis 10 hat Z die gleiche Bedeutung, n = 2)
10,0 g des Hydrochlorides von   Stoff (11),    13 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 5,6 g Dibromäthan werden in 100 ml DMF unter Erwärmen auf 50 bis   60"C    während 3 Stunden aufgelöst und gerührt. Die Mischung wird einer üblichen Behandlung unterworfen und der erhaltene basische Stoff aus Aceton umkristallisiert.   C30H46OaN4    Schmelzpunkt: 121 bis   1220C;    Ausbeute: 3,9 g.



   Beispiel 8  (n = 4)
5,0 g des Hydrochlorides von Stoff   (II),    9,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,0 g Dichlorbutan werden in 100 ml DMSO unter Erwärmen auf 60 bis 700C während 10 Stunden aufgelöst und gerührt. Die Mischung wird nach einem üblichen Verfahren behandelt und der erhaltene basische Stoff mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit verdünnter Salzsäure geschüttelt, dann wird der saure Extrakt alkalisch gemacht und der gewünschte Stoff mit Äther extrahiert. Zum Produkt werden weiter 4 Mole Maleinsäure gegeben und es wird aus Isopropanol umkristallisiert.   C32HsoO6N4.   

 

     4C4H409    Schmelzpunkt:   95-98"C;    Ausbeute: 1,50 g.



   Beispiel 9  (n = 6)
6,7 g des Hydrochlorides von   Stoff (11),    1,8 g Dichlorhexan und 7,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 70 ml DMF unter Erwärmen bei 50 bis   60"C    während 16 Stunden gelöst und gerührt, gefolgt von einer üblichen Behandlung.



  Der erhaltene basische Stoff wird mit Chloroform extrahiert und dann einer Extraktion mit einer   1 %gen    Essigsäurelösung unterworfen, um den gewünschten Stoff aus der Essigsäureschicht zu erhalten. Der erhaltene Stoff wird in das Hydrochlorid übergeführt und aus wässrigem Dioxan umkristallisiert.   C34HÏ4OfiN4.    4HCl Schmelzpunkt:   230"C    (Zersetzung); Ausbeute: 0,95 g.  



   Beispiel 10  (n = 8)
9,0 g des Hydrochlorides von Stoff   (II),    3,0 g Dichloroctan und 16 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 70 ml DMF gelöst und unter Erwärmen bei 65 bis   70"C    während 12 Stunden gerührt. Die Mischung wird ähnlich wie in Beispiel 3 behandelt, in das Hydrochlorid übergeführt und aus wässrigem Isopropanol umkristallisiert.   C36H58O6N4 . 4HCl    Schmelzpunkt: oberhalb 2300C (Zersetzung); Ausbeute: 2,2 g.



   Beispiel 11
EMI4.1     

0,14 g metallisches Natrium wird in 10 ml Äthanol aufgelöst, in welches weiter 2,0 g eines Hydrochlorides von Stoff (II) zugegeben werden. Es wird während 30 Minuten gerührt.



  Anschliessend werden weiter 1,2 g Kaliumcarbonat und 1,7 g Phenacylbromid in die Mischung zugegeben. Diese wird unter Rühren während einer Stunde unter Rückfluss erhitzt.



  Dann wird sie einer üblichen Behandlung unterworfen, um 2,3 g öliges Reaktionsprodukt zu erhalten. Die somit erhaltenen 2,3 g N-Phenacyl-Verbindung werden in 20 ml Methanol aufgelöst; in diese Lösung werden 300 mg Natriumborhydrid für die Reduktion zugegeben. Nach einer einstündigen Rührung bei Raumtemperatur wird die Mischung nach einem üblichen Verfahren behandelt, in das Hydrochlorid übergeführt und aus Isopropanol umkristallisiert.   C22H29N2OÏ    . 2HCl Schmelzpunkt:   171-173"C;    Ausbeute: 1,5 g.



   Beispiel 12  (Z:   -CH2CH2OH)   
10 g des Hydrochlorides von Stoff (II) werden in 50 ml Äthanol aufgelöst, welches 7,5 g Triäthylamin enthält, und unter Rühren während 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt.



  Nach dem Abkühlen der Mischung werden 34 ml Äthanol, welche 2,0 g Äthylenoxid enthalten, tropfenweise unter Eiskühlung und Rührung während einer Zeit von 10 Minuten zugegeben, gefolgt von einem weiteren 3stündigen Rühren bei Raumtemperatur. Dann wird das Äthanol unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand ähnlich wie in Beispiel 6 behandelt, um 8,8 g Hydrochlorid als Endprodukt zu erhalten.



   Beispiel 13
EMI4.2     

1,33 g metallisches Natrium werden in 100 ml Äthanol aufgelöst, in welches weiter 10 g eines Hydrochlorides von Stoff (II) zugegeben werden. Es wird während 30 Minuten gerührt. Dann werden 2,5 g Propylen-Oxyd während einer Zeit von 5 Minuten tropfenweise in die Mischung gegeben, gefolgt von einem   Istündigen    Erwärmen unter Rückfluss. Diese Mischung wird einer üblichen Behandlung unterworfen und das erhaltene ölige Reaktionsprodukt mit Salzsäure in Äthanol behandelt, um ein Hydrochlorid zu bilden. Dieses wird aus Isopropanol umkristallisiert.   C,7H28N204. 2HCl . 34      H20    Schmelzpunkt:   212-215"C;    Ausbeute: 6,5 g.



   Beispiel 14
EMI4.3     

1,36 g metallisches Natrium werden in 100 ml   Athanol    aufgelöst. Dazu werden weiter 10 g eines Hydrochlorides von Stoff (II) zugegeben u. es wird während 30 Minuten gerührt.



  Dann werden 3,26 g Glycidol (2,3-Epoxy-1-propanol) tropfenweise während einer Zeit von 5 Minuten zugegeben, gefolgt von einem 2stündigen Erwärmen unter Rückfluss. Die Mischung wird dann einer üblichen Behandlung unterworfen und der erhaltene basische Stoff mit n-Butanol extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzsäure in Äthanol behandelt, um ein Hydrochlorid zu erhalten. Dieses wird aus Äthanol umkristallisiert.   Cj7H28N2O5.    2HCl Schmelzpunkt:   215-2180C;    Ausbeute: 6,8 g.



   Beispiel 15
EMI4.4     

10 g des Hydrochlorides von Stoff (II) und 7,43 g Tri äthylamin werden in 50 ml Äthanol während 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Mischung werden 5,25 g Styroloxid tropfenweise während einer Zeit von 5 Minuten zugegeben, gefolgt von einem 2minütigen Erwärmen unter Rückfluss. Die Mischung wird weiter einer üblichen Behandlung unterworfen und das erhaltene Produkt in einer Chromatographiersäule mit Silikagel gereinigt, in das Hydrochlorid übergeführt und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,5 g.



   Es wird gleichzeitig als ein Reaktionsnebenprodukt ein Stoff der Formel I erhalten, wo R die Methylgruppe und Z
EMI4.5     
 bedeutet. Schmelzpunkt (Hydrochlorid):   177-182 C    (Zersetzung); Ausbeute: 0,7 g.



   Beispiel 16
EMI4.6     

6,0 g des Hydrochlorides von Stoff (II) werden in 100 ml Äthanol aufgelöst, gefolgt von einer Zugabe von 5,0 g Tri äthylamin und 30minütigem Rühren. Es werden dann weiter 3,75 g Phenylglycidyläther zugegeben. Man erhitzt während 15 Minuten unter Rückfluss. Diese Reaktionsmischung wird dann einer üblichen Behandlung unterworfen, in das Hydrochlorid übergeführt und aus Isopropanol umkristallisiert.



     C23H32N2O5 . 2HCl.      ;      H20    Schmelzpunkt:   180-1850C;    Ausbeute: 5,1 g.



   Beispiel 17
EMI4.7     

1,0 g des Stoffes (II) und 0,85 g a-Naphthylglycidyläther werden in 30 ml Dioxan aufgelöst und während 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Isopropanol aufgelöst. Dann lässt man HCl-Gas durchströmen und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Es wird aus Isopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt des Produktes   (CH36N2O1.   



  2HCl):   223-2260C    (Zersetzung); Ausbeute: 0,95 g.  



  Beispiel 18
EMI5.1     

1,0 g von Stoff (II) und 0,85 g   ss-Naphthylglycidyläther    werden in der üblichen Weise wie in Beispiel 17 behandelt, um 0,97 g des gewünschten Stoffes zu erhalten.   C27H36N205.   



  2HCl Schmelzpunkt:   214-2170C    (Zersetzung).



   Beispiel 19
R: Äthyl (in den Beispielen 20 bis 23 hat R die gleiche
Bedeutung)
EMI5.2     

1,33 g metallisches Natrium werden in 100 ml   Athanol    aufgelöst. Zu dieser Mischung werden weiter 10 g eines Hydrochlorides von Stoff (III) zugegeben und dann während 30 Minuten gerührt. Anschliessend werden 2,5 g Propylenoxid tropfenweise während einer Zeit von 5 Minuten zugegeben, gefolgt von einem   einstündigen    Erwärmen unter Rückfluss.



  Diese Reaktionsmischung wird nach einem üblichen Verfahren behandelt und der erhaltene ölige Stoff mit Salzsäure in Äthanol behandelt, um das Hydrochlorid herzustellen.



  Dieses wird aus Isopropanol umkristallisiert.   (C20Hs4N2o4 .   



  2HCl Schmelzpunkt:   214-218"C    (Zersetzung); Ausbeute: 7,6 g.



   Beispiel 20
EMI5.3     

1,33 g metallisches Natrium werden in 100 ml Äthanol aufgelöst und zu dieser Lösung werden weiter 10 g Hydrochlorid von Stoff (III) zugegeben. Es wird während 30 Minuten gerührt. Dann werden 3,0 g Butylenoxid tropfenweise während einer Zeit von 5 Minuten zur Reaktionslösung gegeben, gefolgt von einem einstündigen Erwärmen unter Rückfluss. Diese Reaktionsmischung wird dann einem üblichen Verfahren unterworfen und das erhaltene Reaktionsprodukt mit Salzsäure in Äthanol behandelt, um das Hydrochlorid herzustellen. Es wird aus Isopropanol umkristallisiert.



     C2lH3GN2O4.    2HCl Schmelzpunkt:   226-2300C    (Zersetzung); Ausbeute: 6,9 g.



   Beispiel 21
EMI5.4     

1,0 g von Stoff (III) wird in 30 ml Dioxan aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von 0,85 g a-Naphthylglycidyläther und einem 30minütigen Erwärmen unter Rückfluss. Diese Reaktionsmischung wird dann nach einem üblichen Verfahren behandelt, in das Hydrochlorid übergeführt und aus Isopropanol umkristallisiert.   Cs0H,0N2O9..    2HCl Schmelzpunkt:   212-217"C    (Zersetzung); Ausbeute: 1,0 g.



  Beispiel 22
EMI5.5     

1,0 g von Stoff (III) und 0,85 g   ss-Naphthylglycidyläther    werden in der völlig gleichen Art wie in Beispiel 21 behandelt, um 1,0 g des gewünschten Stoffes zu erhalten.   C30H40N2O5.   



  2HCl Schmelzpunkt:   205-2100C    (Zersetzung).



   Beispiel 23
EMI5.6     

1,0 g von Stoff (III) wird in 30 ml Methanol aufgelöst, zu welchem weiter 0,75 g Phenylglycidyläther zugegeben werden, gefolgt von einem 45minütigen Erwärmen unter Rückfluss. Diese Mischung wird nach einem gewöhnlichen Verfahren behandelt, um das Hydrochlorid herzustellen. Es wird aus Isopropanol umkristallisiert.   C26H38N2O.    2HCl Schmelzpunkt:   209-2130C    (Zersetzung); Ausbeute: 1,48 g.



   Beispiel 24  (R: Methyl;
EMI5.7     

2,0 g von Stoff (II) und 2,5 g p-Benzyloxyphenylglycidyl äther werden in 50 ml Äthanol aufgelöst und während 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Dann wird der basische Stoff aus der Mischung nach einem gewöhnlichen Verfahren extrahiert, in das Hydrochlorid übergeführt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,5 g;   C,2H,,8N2O6 . 2HCl    Schmelzpunkt:   200-202"C    (Zersetzung).

 

   Beispiel 25  (R: Methyl;
EMI5.8     

3,2 g des in Beispiel 24 erhaltenen Stoffes werden in einer aus 50 ml Äthanol und 50 ml konzentrierter Salzsäure aufgebauten Lösung aufgelöst und während 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung nach einem üblichen Verfahren behandelt, in das Hydrochlorid übergeführt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,06 g;   C23H32N2O6    - 2HCl Schmelzpunkt:   220-223 C    (Zersetzung).



   Die Verbindungen der Beispiele 26 bis 44 wurden nachfolgend nach einem im wesentlichen gleichen Verfahren wie oben beschrieben, hergestellt. Die chemischen Formeln und die Schmelzpunkte dieser Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle 2 gezeigt.  



  TABELLE 2
EMI6.1     


<tb>  <SEP> Z: <SEP> -CH2CH-OH
<tb> Beispiel <SEP> R
<tb> Nr. <SEP> A <SEP> Chemische <SEP> Formel <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  <SEP> A
<tb>  <SEP> F
<tb> 26 <SEP> -CH3 <SEP> OH2 <SEP> C23H31N2O5F. <SEP> 2HCl <SEP> 200-2030C <SEP> (Zersetzung)
<tb> 27 <SEP>   <SEP> -CH,O--F <SEP> CnHs1N2OF. <SEP> 2H <SEP> Cl <SEP> 208-2090C <SEP>  
<tb> 28 <SEP>   <SEP> -CH20- <SEP> O2H31N2O5Ol. <SEP> 2HCl <SEP> 205-2060C <SEP>  
<tb> 29 <SEP>   <SEP> -OH2-O1 <SEP> 023H31N2O501. <SEP> 2H <SEP> Cl <SEP> 207-2080C <SEP>  
<tb> 30 <SEP>   <SEP> -OH2OBr <SEP> C23H31N2O5. <SEP> 2HCl <SEP> 219-2210C <SEP>  
<tb> 31 <SEP> OH2OMH3 <SEP> C24H34N2O5. <SEP> 2HCl <SEP> 206-2080C <SEP>  
<tb> 32 <SEP> 2 <SEP> -OH2OOH3 <SEP> C24H34N2O5 <SEP> . <SEP> 2HCl <SEP> 190-1960C <SEP>  
<tb> 33 <SEP> -OH2O--O <SEP> H <SEP> OC3H5 <SEP> C25H36N2O5. <SEP> 2HC1.

  <SEP> H2O <SEP> 205-2070C <SEP>  
<tb>  <SEP> 35
<tb>  <SEP> OH
<tb>  <SEP> /3
<tb> 34 <SEP> CH20- <SEP> -C- <SEP> CH3 <SEP> 027H40N2O5. <SEP> 2HCl <SEP> 2l8-222 C <SEP>  
<tb>  <SEP> 3
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> OH3
<tb> 35 <SEP>  >  <SEP> 2¸ <SEP> zu <SEP> C24Hs4N2O6. <SEP> 2H <SEP> Cl <SEP> 200-2020C
<tb> 36 <SEP> -CH20-OCH3 <SEP> 024H34N2O6. <SEP> 2H <SEP> Cl <SEP> 202-2050C <SEP>  
<tb>  <SEP> C <SEP> 2H5
<tb> 37 <SEP> -OH2O1 <SEP> C25H36N2O3. <SEP> 2H <SEP> Cl. <SEP> M <SEP> H20 <SEP> 201-2050C <SEP>  
<tb> 38 <SEP>   <SEP> -OH2OO0H2 <SEP> O32H36N6. <SEP> 2H <SEP> Cl <SEP> 200-2020C.
<tb>

 

  39 <SEP>   <SEP> CH2O <SEP> --OH <SEP> C23H32N2Q. <SEP> 2HCl <SEP> 220-2230C <SEP>  
<tb> 40 <SEP> -C2Hs <SEP> -CH,OF <SEP> C26H37N2OsF <SEP> 2HCl <SEP> 225-229 C <SEP>  
<tb>  <SEP> C1
<tb> 41 <SEP>   <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> C26H37N2OsCI <SEP> 2H <SEP> Cl <SEP> 210-2140C <SEP>  
<tb> cl
<tb> 42 <SEP> -OH2QM\ <SEP> C26H3,N2O5Cl. <SEP> 2HCl <SEP> 2l22180O <SEP>  
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 43 <SEP> zu  <SEP> C <SEP> H <SEP> -OH2O <SEP> O <SEP> Q,H40N2O5. <SEP> 2H <SEP> Cl <SEP> 209-212 C <SEP>  
<tb> 44 <SEP> * <SEP> -""2- <SEP> Q-OCH3 <SEP> q7H40N2O6. <SEP> 2HCl <SEP> 199-2040C <SEP>  
<tb>  



  
 

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   PATENT CLAIM
Process for the preparation of N-substituted trialkoxybenzylpiperazine derivatives of the general formula I.
EMI1.1
 wherein R represents the methyl or ethyl group and Z represents the isopropenyl, cinnamyl, morpholinoethyl, diaminotriazinyl or hydantoinbutyl group or a radical of the formula
EMI1.2
 wherein R is as defined above and n represents an integer between 2 and 8, or a group of the formula
EMI1.3
 or
EMI1.4
 wherein A is hydrogen, a lower alkyl radical, the hydroxymethyl, phenyl, naphthyloxymethyl group or
EMI1.5
 in which Y is hydrogen, halogen, a lower alkyl radical, a lower alkoxy group which represents benzyloxy or hydroxy group, characterized in that an isopropenyl halide, cinnamyl halide, diaminohalogenetriazine, morpholinoethyl halide, halobutylhydantoin,

   a corresponding dihaloalkane, a group of the formula
EMI1.6
 or
EMI1.7
 wherein A has the meaning given above and X represents halogen, with a compound of the general formula
EMI 1.8
 wherein R is as defined in formula I.



   The invention relates to a process for the preparation of N-substituted trialkoxybenzylpiperazine derivatives of the general formula (I)
EMI1.9
 wherein R represents the methyl or ethyl group and Z the isopropenyl, cinnamyl, morpholinoethyl, diaminotriazinyl, hydantoinbutyl group, or a radical of the formula
EMI1.10
 wherein R is as defined above and n represents an integer between 2 and 8, or a group of the formula
EMI 1.11
 or
EMI1.12
 wherein A is hydrogen, a lower alkyl radical, the hydroxymethyl, phenyl, naphthyloxymethyl group or
EMI1.13
 where Y is hydrogen.

  Halogen, a lower alkyl radical, a lower alkoxy group which represents benzyloxy or hydroxyl group, means which is characterized in that an isopropenyl halide, cinnamyl halide, diaminohalogenotriazine, morpholinoethyl halide, halobutylhydantoin, a corresponding dihaloalkane, a group of the formula
EMI1.14
 or
EMI1.15
 wherein A has the meaning given above and X represents halogen, with a compound of the general formula
EMI1.16
 wherein R is as defined in formula I.



   The compounds which can be prepared according to the invention are new substances which are not available in the literature and, for example, have an excellent pharmacological activity on the coronal circulatory system, such as a coronal, arterial, vasodilatory or cardiac movement-controlling action. They are valuable for use as medical preparations, such as ischemic, cardiopathic drugs.



   The pharmacodynamic activities of some typical examples from the compounds which can be prepared according to the invention on the cardiac vascular system, as measured by the Langendorff method using distant guinea pig hearts, and the LDso of these compounds on mice are in the following table 1 shown. If the compounds which can be prepared according to the invention are used in humans, it is generally recommended to give them a dose of 10 to 500 mg / day for internal administration and 1 to 50 mg / day for intravenous administration.



   TABLE 1



  Activity of the compounds that can be produced according to the invention on the cardiac vascular system and LD50
EMI2.1


<tb> <SEP> Con- <SEP> Coronal <SEP> Heart Movements <SEP> Heart- <SEP> LD50
<tb> <SEP> connections <SEP> zentra <SEP> Perfu- <SEP> Arnpli- <SEP> tonus <SEP> swift- <SEP> (mouse)
<tb> R <SEP> Z <SEP> zt (igeolnntrl) - <SEP> s (pdAo cos) * <SEP> tion <SEP> sions- <SEP> tude <SEP> density <SEP> mg / kg
<tb> <SEP> (gIml) <SEP> print <SEP> (A%) <SEP> (a%) <SEP> i.p.
<tb>



  Methyl <SEP> isopropenyl <SEP> 10-4 <SEP> 5.7 <SEP> 1 <SEP> o <SEP> -18.2
<tb> Cinnamyl <SEP> 10-4 <SEP> -11.1 <SEP> -60.3
<tb> Diaminoazines <SEP> 10-4 <SEP> 4.4 <SEP> l <SEP> to <SEP> -21.9
<tb> <SEP> 567
<tb> Morpholinoethyl <SEP> 10-4 <SEP> - <SEP> 2.1 <SEP> t <SEP> 3 <SEP> 8.6
<tb> Hydantoinbutyl <SEP> 10-4 <SEP> 3.8 <SEP> - <SEP> zu9.3
<tb> <SEP> CH2CH2OH <SEP> 10-4 <SEP> - <SEP> 4.4 <SEP> 1 <SEP> -10.7
<tb>> <SEP> -CH2CHOH <SEP> 10-4 <SEP> -11.1 <SEP> -49.4 <SEP> 336
<tb> <SEP> CH3
<tb> -CH2CHOH <SEP> 10-4 <SEP> - <SEP> 6.5 <SEP>; <SEP> to <SEP> -16.1 <SEP> 724
<tb> <SEP> CH2OH
<tb> -CH2CHOH <SEP> 10-4 <SEP> -16.0 <SEP> -54.5 <SEP> 106
<tb> <SEP> CsH5
<tb> -CH2CHOH <SEP> 10-4 <SEP> -20.0 <SEP> 5.

  <SEP> J, <SEP> -48.7 <SEP> 142
<tb> <SEP> CH2OC6Hs
<tb> <SEP> - (CH3, -D <SEP> 10-4 <SEP> - <SEP> 3.7 <SEP> -11.7 <SEP>
<tb>> <SEP> - (CH2) 4-D <SEP> 10-4 <SEP> -18.8 <SEP> -37.5 <SEP> 239
<tb>> <SEP> - (CH2) 5-D <SEP> 10 <SEP> -19.2 <SEP>; <SEP> -19.1 <SEP> 84
<tb>> <SEP> - (CH2) 8-D <SEP> 10-4 <SEP> -10.0 <SEP> -28.6 <SEP>
EMI2.2

The starting materials used according to the invention, such as N-trialkoxybenzylpiperazine, alkyl halide, epoxy compounds and phenylglycidyl ether substituted on the core, are usually all known and readily available substances.



   The end products (I) which can be prepared according to the invention can be obtained in a high yield by heating N-trimethoxybenzylpiperazine (II) or N-triethoxybenzylpiperazine (III) with an alkyl halide, a phenylglycidyl ether substituted on the nucleus, etc. in a non-reactive solvent such as Alcohol, dioxane, benzene, DMF, etc., optionally in the presence of a suitable deacidifying agent, can be obtained at a temperature between room temperature and 1000C for a period of 0.5 to 6 hours.

  In the event that compounds XCH2COA, in which X and A have the same meaning as above, are used, it is also possible, for example, to reduce the end products by
EMI2.3
 wherein R and A have the same meaning as above, to be obtained in a high yield by reacting with sodium borohydride or the like in the same manner as mentioned above.
EMI2.4
  



   To prepare a bis compound, 2 moles of the substance of the formula (II) or (III) are preferably dissolved in a non-reactive solvent such as alcohol, dioxane, benzene, DMF or DMSO together with a suitable deacidifying agent such as potassium carbonate. A further 1 mol of dihaloalkane is then added to this solution and the mixture is generally allowed to react between room temperature and 100 ° C. for 0.5 to 16 hours, the desired product being able to be obtained in a high yield.



   Particular embodiments of the method according to the invention are described using examples.



   Example 1 (R: Methyl R has the same meaning in Examples 2 to 18
Z: an isopropenyl radical)
5.0 g of a hydrochloride of substance (II), 3.3 g of isopropenyl bromide and 8.1 g of anhydrous potassium carbonate are dissolved in 150 ml of DMF and stirred for 1 hour at 50 ° C. The mixture is then cooled after a conventional treatment The reaction product was purified by column chromatography with silica gel, converted into the hydrochloride and recrystallized from isopropanol. The melting point of the product (C19H30C3N2. 2HCl) is 205-2100C, the yield is 2.5 g.



   Example 2 (Z: Cinnamyl residue)
5.0 g of a hydrochloride of substance (II), 3.38 g of cinnamyl chloride and the like. 8.1 g of anhydrous potassium carbonate are mixed and stirred for one hour at 60 ° C. After cooling, the mixture is treated and purified in the same manner as in Example 1, converted into the hydrochloride and recrystallized from ethanol. CnH0O3N2.



     2HCl melting point: 208 "C (decomposition); yield: 4.2 g.



   Example 3 (Z: diaminotriazine group)
5.0 g of the hydrochloride of substance (II) are dissolved in 100 ml of ethanol in which 1.2 g of metallic sodium had been dissolved. 4.0 g of 2,4-diamino-6-chloro-S-triazine and 50 ml of dioxane are further added to this solution.



  It is refluxed with stirring for 6 hours. The reaction product is evaporated under vacuum to the Trokkene. Sodium hydroxide solution is added to the residue.



  The precipitated crystals are filtered off, then recrystallized from isopropanol, converted into the hydrochloride and then recrystallized further from dioxane. CtTH25O3N7. 2HCl melting point: 246-250 "C; yield: 3.06 g.



   Example 4 (Z: morpholine ethyl group)
10.4 g of the hydrochloride of substance (II), 6.56 g of morpholine ethyl chloride and. 25.1 g of anhydrous potassium carbonate are refluxed in 150 ml of ethanol with stirring for 4 hours. After cooling, the mixture is treated by a conventional method, converted into the hydrochloride and. recrystallized from methanol. C20H33O4N3.



     3HC1. 34 H20 melting point: 2300C (decomposition); Yield: 3.1 g.



   Example 5 (Z: hydantoinbutyl group)
6.8 g of the hydrochloride of substance (II), 4.7 g of bromobutylhydantoin and 5.0 g of anhydrous potassium carbonate are dissolved in 70 ml of DMF and stirred for 2 hours at 50 to 60 ° C. The mixture is subjected to a conventional treatment, converted to the hydrochloride and recrystallized from aqueous methanol, C21H32ON4, 2HCl, H, O melting point: 208-2130C, yield: 4.0 g.



   Example 6 (Z: -CH2CH20H)
34 g of the hydrochloride (melting point: 215-2220C) of substance (II) are dissolved with heating in 500 ml of ethanol in which 5.0 g of metallic sodium had been dissolved. After the mixture has cooled and the insoluble parts have been filtered off, the ethanol is completely distilled off under vacuum. The residue is dissolved in 150 ml of DMF and 15 g, 8-bromohydrin and further 15 g of anhydrous potassium carbonate are added, followed by stirring for three hours while heating to 80 to 90 ° C.



  After cooling, the mixture is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract is converted into a hydrochloride and recrystallized from ethanol.



     C16H26N2O4. 2HCl melting point: 220-2250C; Yield: 27.8 g.



   Example 7
EMI3.1
  (in Examples 7 to 10, Z has the same meaning, n = 2)
10.0 g of the hydrochloride of substance (11), 13 g of anhydrous potassium carbonate and 5.6 g of dibromoethane are dissolved and stirred in 100 ml of DMF with heating to 50 to 60 ° C. for 3 hours. The mixture is subjected to a conventional treatment and the basic substance obtained was recrystallized from acetone, C30H46OaN4 melting point: 121 to 1220C, yield: 3.9 g.



   Example 8 (n = 4)
5.0 g of the hydrochloride of substance (II), 9.0 g of anhydrous potassium carbonate and 1.0 g of dichlorobutane are dissolved in 100 ml of DMSO with heating to 60 to 700 ° C. for 10 hours and stirred. The mixture is treated by a conventional method and the basic substance obtained is extracted with chloroform. The chloroform extract is shaken with dilute hydrochloric acid, then the acidic extract is made alkaline and the desired substance is extracted with ether. 4 moles of maleic acid are added to the product and it is recrystallized from isopropanol. C32HsoO6N4.

 

     4C4H409 melting point: 95-98 "C; yield: 1.50 g.



   Example 9 (n = 6)
6.7 g of the hydrochloride of substance (11), 1.8 g of dichlorohexane and 7.0 g of anhydrous potassium carbonate are dissolved in 70 ml of DMF with heating at 50 to 60 ° C. for 16 hours and stirred, followed by a usual treatment.



  The basic substance obtained is extracted with chloroform and then subjected to extraction with a 1% acetic acid solution to obtain the desired substance from the acetic acid layer. The substance obtained is converted into the hydrochloride and recrystallized from aqueous dioxane. C34HÏ4OfiN4. 4HCl melting point: 230 "C (decomposition); yield: 0.95 g.



   Example 10 (n = 8)
9.0 g of the hydrochloride of substance (II), 3.0 g of dichloroctane and 16 g of anhydrous potassium carbonate are dissolved in 70 ml of DMF and stirred with heating at 65 to 70 ° C. for 12 hours. The mixture is similar to that in Example 3 treated, converted into the hydrochloride and recrystallized from aqueous isopropanol. C36H58O6N4.4HCl melting point: above 2300C (decomposition); yield: 2.2 g.



   Example 11
EMI4.1

0.14 g of metallic sodium is dissolved in 10 ml of ethanol, into which further 2.0 g of a hydrochloride of substance (II) are added. It is stirred for 30 minutes.



  Then 1.2 g of potassium carbonate and 1.7 g of phenacyl bromide are further added to the mixture. This is heated under reflux with stirring for one hour.



  Then, it is subjected to usual treatment to obtain 2.3 g of an oily reaction product. The 2.3 g of N-phenacyl compound thus obtained are dissolved in 20 ml of methanol; 300 mg of sodium borohydride are added to this solution for the reduction. After stirring for one hour at room temperature, the mixture is treated by a conventional method, converted into the hydrochloride and recrystallized from isopropanol. C22H29N2OÏ. 2HCl melting point: 171-173 "C; yield: 1.5 g.



   Example 12 (Z: -CH2CH2OH)
10 g of the hydrochloride of substance (II) are dissolved in 50 ml of ethanol containing 7.5 g of triethylamine and heated under reflux with stirring for 30 minutes.



  After the mixture has cooled, 34 ml of ethanol containing 2.0 g of ethylene oxide are added dropwise with ice cooling and stirring over a period of 10 minutes, followed by stirring for another 3 hours at room temperature. Then the ethanol is distilled off under vacuum and the residue is treated similarly to Example 6 to obtain 8.8 g of hydrochloride as a final product.



   Example 13
EMI4.2

1.33 g of metallic sodium are dissolved in 100 ml of ethanol, into which 10 g of a hydrochloride of substance (II) are added. It is stirred for 30 minutes. Then 2.5 g of propylene oxide are added dropwise to the mixture over a period of 5 minutes, followed by refluxing for 1 hour. This mixture is subjected to a usual treatment and the oily reaction product obtained is treated with hydrochloric acid in ethanol to form a hydrochloride. This is recrystallized from isopropanol. C, 7H28N204. 2HCl. 34 H20 melting point: 212-215 "C; yield: 6.5 g.



   Example 14
EMI4.3

1.36 g of metallic sodium are dissolved in 100 ml of ethanol. For this purpose, 10 g of a hydrochloride of substance (II) are added and it is stirred for 30 minutes.



  Then 3.26 g of glycidol (2,3-epoxy-1-propanol) is added dropwise over a period of 5 minutes, followed by heating under reflux for 2 hours. The mixture is then subjected to a conventional treatment and the basic substance obtained is extracted with n-butanol. The extract is treated with hydrochloric acid in ethanol to obtain a hydrochloride. This is recrystallized from ethanol. Cj7H28N2O5. 2HCl melting point: 215-2180C; Yield: 6.8 g.



   Example 15
EMI4.4

10 g of the hydrochloride of substance (II) and 7.43 g of triethylamine are refluxed in 50 ml of ethanol for 30 minutes. After the mixture was cooled, 5.25 g of styrene oxide was added dropwise over a period of 5 minutes, followed by heating under reflux for 2 minutes. The mixture is further subjected to a conventional treatment and the product obtained is purified in a chromatography column with silica gel, converted into the hydrochloride and recrystallized from isopropanol. Yield: 3.5 g.



   A substance of formula I is obtained simultaneously as a reaction by-product, where R is the methyl group and Z
EMI4.5
 means. Melting point (hydrochloride): 177-182 C (decomposition); Yield: 0.7 g.



   Example 16
EMI4.6

6.0 g of the hydrochloride of substance (II) are dissolved in 100 ml of ethanol, followed by the addition of 5.0 g of triethylamine and stirring for 30 minutes. Then 3.75 g of phenylglycidyl ether are added. The mixture is heated under reflux for 15 minutes. This reaction mixture is then subjected to a conventional treatment, converted into the hydrochloride and recrystallized from isopropanol.



     C23H32N2O5. 2HCl. ; H20 melting point: 180-1850C; Yield: 5.1 g.



   Example 17
EMI4.7

1.0 g of the substance (II) and 0.85 g of a-naphthylglycidyl ether are dissolved in 30 ml of dioxane and refluxed for 30 minutes. The reaction solution is distilled off under vacuum and the residue is dissolved in isopropanol. Then HCl gas is allowed to flow through and the precipitated crystals are filtered off. It is recrystallized from isopropanol. Melting point of the product (CH36N2O1.



  2HCl): 223-2260C (decomposed); Yield: 0.95 g.



  Example 18
EMI5.1

1.0 g of substance (II) and 0.85 g of ss-naphthylglycidyl ether are treated in the usual manner as in Example 17 to obtain 0.97 g of the desired substance. C27H36N205.



  2HCl melting point: 214-2170C (decomposition).



   Example 19
R: ethyl (in Examples 20 to 23, R has the same
Importance)
EMI5.2

1.33 g of metallic sodium are dissolved in 100 ml of ethanol. 10 g of a hydrochloride of substance (III) are further added to this mixture and then stirred for 30 minutes. Then 2.5 g of propylene oxide are added dropwise over a period of 5 minutes, followed by heating under reflux for one hour.



  This reaction mixture is treated by a conventional method and the obtained oily substance is treated with hydrochloric acid in ethanol to produce the hydrochloride.



  This is recrystallized from isopropanol. (C20Hs4N2o4.



  2HCl melting point: 214-218 "C (decomposition); yield: 7.6 g.



   Example 20
EMI5.3

1.33 g of metallic sodium are dissolved in 100 ml of ethanol and 10 g of hydrochloride of substance (III) are further added to this solution. It is stirred for 30 minutes. Then 3.0 g of butylene oxide is added dropwise to the reaction solution over a period of 5 minutes, followed by heating under reflux for one hour. This reaction mixture is then subjected to a conventional procedure and the reaction product obtained is treated with hydrochloric acid in ethanol to produce the hydrochloride. It is recrystallized from isopropanol.



     C2lH3GN2O4. 2HCl melting point: 226-2300C (decomposition); Yield: 6.9 g.



   Example 21
EMI5.4

1.0 g of substance (III) is dissolved in 30 ml of dioxane, followed by the addition of 0.85 g of a-naphthylglycidyl ether and heating under reflux for 30 minutes. This reaction mixture is then treated by a conventional method, converted into the hydrochloride and recrystallized from isopropanol. Cs0H, 0N2O9 .. 2HCl Melting point: 212-217 "C (decomposition); yield: 1.0 g.



  Example 22
EMI5.5

1.0 g of substance (III) and 0.85 g of ss-naphthylglycidyl ether are treated in the same manner as in Example 21 to obtain 1.0 g of the desired substance. C30H40N2O5.



  2HCl melting point: 205-2100C (decomposition).



   Example 23
EMI5.6

1.0 g of substance (III) is dissolved in 30 ml of methanol, to which 0.75 g of phenylglycidyl ether is further added, followed by heating under reflux for 45 minutes. This mixture is treated by an ordinary method to produce the hydrochloride. It is recrystallized from isopropanol. C26H38N2O. 2HCl melting point: 209-2130C (decomposition); Yield: 1.48 g.



   Example 24 (R: methyl;
EMI5.7

2.0 g of substance (II) and 2.5 g of p-benzyloxyphenylglycidyl ether are dissolved in 50 ml of ethanol and heated under reflux for 45 minutes. Then, the basic substance is extracted from the mixture by an ordinary method, converted into the hydrochloride and recrystallized from ethanol. Yield: 3.5 g; C, 2H ,, 8N2O6. 2HCl melting point: 200-202 "C (decomposition).

 

   Example 25 (R: methyl;
EMI5.8

3.2 g of the substance obtained in Example 24 are dissolved in a solution made up of 50 ml of ethanol and 50 ml of concentrated hydrochloric acid and heated under reflux for 4 hours. After cooling, the mixture is treated by a conventional method, converted into the hydrochloride and recrystallized from ethanol. Yield: 2.06 g; C23H32N2O6 - 2HCl Melting point: 220-223 C (decomposition).



   The compounds of Examples 26 to 44 were subsequently prepared by essentially the same procedure as described above. The chemical formulas and melting points of these compounds are shown in Table 2 below.



  TABLE 2
EMI6.1


<tb> <SEP> Z: <SEP> -CH2CH-OH
<tb> Example <SEP> R
<tb> No. <SEP> A <SEP> Chemical <SEP> formula <SEP> melting point
<tb> <SEP> A
<tb> <SEP> F
<tb> 26 <SEP> -CH3 <SEP> OH2 <SEP> C23H31N2O5F. <SEP> 2HCl <SEP> 200-2030C <SEP> (decomposition)
<tb> 27 <SEP> <SEP> -CH, O - F <SEP> CnHs1N2OF. <SEP> 2H <SEP> Cl <SEP> 208-2090C <SEP>
<tb> 28 <SEP> <SEP> -CH20- <SEP> O2H31N2O5Ol. <SEP> 2HCl <SEP> 205-2060C <SEP>
<tb> 29 <SEP> <SEP> -OH2-O1 <SEP> 023H31N2O501. <SEP> 2H <SEP> Cl <SEP> 207-2080C <SEP>
<tb> 30 <SEP> <SEP> -OH2OBr <SEP> C23H31N2O5. <SEP> 2HCl <SEP> 219-2210C <SEP>
<tb> 31 <SEP> OH2OMH3 <SEP> C24H34N2O5. <SEP> 2HCl <SEP> 206-2080C <SEP>
<tb> 32 <SEP> 2 <SEP> -OH2OOH3 <SEP> C24H34N2O5 <SEP>. <SEP> 2HCl <SEP> 190-1960C <SEP>
<tb> 33 <SEP> -OH2O - O <SEP> H <SEP> OC3H5 <SEP> C25H36N2O5. <SEP> 2HC1.

  <SEP> H2O <SEP> 205-2070C <SEP>
<tb> <SEP> 35
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> / 3
<tb> 34 <SEP> CH20- <SEP> -C- <SEP> CH3 <SEP> 027H40N2O5. <SEP> 2HCl <SEP> 2l8-222 C <SEP>
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> CH3 <SEP> OH3
<tb> 35 <SEP>> <SEP> 2¸ <SEP> to <SEP> C24Hs4N2O6. <SEP> 2H <SEP> Cl <SEP> 200-2020C
<tb> 36 <SEP> -CH20-OCH3 <SEP> 024H34N2O6. <SEP> 2H <SEP> Cl <SEP> 202-2050C <SEP>
<tb> <SEP> C <SEP> 2H5
<tb> 37 <SEP> -OH2O1 <SEP> C25H36N2O3. <SEP> 2H <SEP> Cl. <SEP> M <SEP> H20 <SEP> 201-2050C <SEP>
<tb> 38 <SEP> <SEP> -OH2OO0H2 <SEP> O32H36N6. <SEP> 2H <SEP> Cl <SEP> 200-2020C.
<tb>

 

  39 <SEP> <SEP> CH2O <SEP> --OH <SEP> C23H32N2Q. <SEP> 2HCl <SEP> 220-2230C <SEP>
<tb> 40 <SEP> -C2Hs <SEP> -CH, OF <SEP> C26H37N2OsF <SEP> 2HCl <SEP> 225-229 C <SEP>
<tb> <SEP> C1
<tb> 41 <SEP> <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> C26H37N2OsCI <SEP> 2H <SEP> Cl <SEP> 210-2140C <SEP>
<tb> cl
<tb> 42 <SEP> -OH2QM \ <SEP> C26H3, N2O5Cl. <SEP> 2HCl <SEP> 2l22180O <SEP>
<tb> <SEP> CH3
<tb> 43 <SEP> to <SEP> C <SEP> H <SEP> -OH2O <SEP> O <SEP> Q, H40N2O5. <SEP> 2H <SEP> Cl <SEP> 209-212 C <SEP>
<tb> 44 <SEP> * <SEP> - "" 2- <SEP> Q-OCH3 <SEP> q7H40N2O6. <SEP> 2HCl <SEP> 199-2040C <SEP>
<tb>

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Trialkoxybenzylpiperazin-Derivaten der allgemeinen Formel I EMI1.1 worin R die Methyl- oder Äthylgruppe darstellt und Z die Isopropenyl-, Cinnamyl-, Morpholinoäthyl-, Diaminotriazinyloder Hydantoinbutylgruppe oder einen Rest der Formel EMI1.2 worin R wie oben definiert ist und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 8 darstellt, oder eine Gruppe der Formel EMI1.3 oder EMI1.4 worin A für Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest, die Hydroxymethyl-, Phenyl-, Naphthyloxymethylgruppe oder für EMI1.5 worin Y Wasserstoff, Halogen, einen niedrigen Alkylrest, eine niedrige Alkoxy-, die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe darstellt, steht, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isopropenylhalogenid, Cinnamylhalogenid, Diaminohalogentriazin, Morpholinoäthylhalogenid, Halogenbutylhydantoin,  PATENT CLAIM Process for the preparation of N-substituted trialkoxybenzylpiperazine derivatives of the general formula I. EMI1.1  wherein R represents the methyl or ethyl group and Z represents the isopropenyl, cinnamyl, morpholinoethyl, diaminotriazinyl or hydantoinbutyl group or a radical of the formula EMI1.2  wherein R is as defined above and n represents an integer between 2 and 8, or a group of the formula EMI1.3  or EMI1.4  wherein A is hydrogen, a lower alkyl radical, the hydroxymethyl, phenyl, naphthyloxymethyl group or EMI1.5  in which Y is hydrogen, halogen, a lower alkyl radical, a lower alkoxy group which represents benzyloxy or hydroxy group, characterized in that an isopropenyl halide, cinnamyl halide, diaminohalogenetriazine, morpholinoethyl halide, halobutylhydantoin, ein entsprechendes Dihalogenalkan, eine Gruppe der Formel EMI1.6 oder EMI1.7 worin A die oben angegebene Bedeutung hat, und X Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.8 worin R wie in Formel I definiert ist, umsetzt.  a corresponding dihaloalkane, a group of the formula EMI1.6  or EMI1.7  wherein A has the meaning given above and X represents halogen, with a compound of the general formula EMI 1.8  wherein R is as defined in formula I. Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Trialkoxybenzylpiperazin-Derivaten der allgemeinen Formel (I) EMI1.9 worin R die Methyl- oder Äthylgruppe darstellt und Z die Isopropenyl-, Cinnamyl-, Morpholinoäthyl-, Diaminotriazinyl-, Hydantoinbutylgruppe, oder einen Rest der Formel EMI1.10 worin R wie oben definiert ist und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 8 darstellt, oder eine Gruppe der Formel EMI1.11 oder EMI1.12 worin A für Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest, die Hydroxymethyl-, Phenyl-, Naphthyloxymethylgruppe oder für EMI1.13 worin Y Wasserstoff.  The invention relates to a process for the preparation of N-substituted trialkoxybenzylpiperazine derivatives of the general formula (I) EMI1.9  wherein R represents the methyl or ethyl group and Z the isopropenyl, cinnamyl, morpholinoethyl, diaminotriazinyl, hydantoinbutyl group, or a radical of the formula EMI1.10  wherein R is as defined above and n represents an integer between 2 and 8, or a group of the formula EMI 1.11  or EMI1.12  wherein A is hydrogen, a lower alkyl radical, the hydroxymethyl, phenyl, naphthyloxymethyl group or EMI1.13  where Y is hydrogen. Halogen, einen niedrigen Alkylrest, eine niedrige Alkoxy-, die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe darstellt, steht, bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Isopropenylhalogenid, Cinnamylhalogenid, Diaminohalogentriazin, Morpholinoäthylhalogenid, Halogenbutylhydantoin, ein entsprechendes Dihalogenalkan, eine Gruppe der Formel EMI1.14 oder EMI1.15 worin A die oben angegebene Bedeutung hat und X Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.16 worin R wie in Formel I definiert ist, umsetzt. Halogen, a lower alkyl radical, a lower alkoxy group which represents benzyloxy or hydroxyl group, means which is characterized in that an isopropenyl halide, cinnamyl halide, diaminohalogenotriazine, morpholinoethyl halide, halobutylhydantoin, a corresponding dihaloalkane, a group of the formula EMI1.14  or EMI1.15  wherein A has the meaning given above and X represents halogen, with a compound of the general formula EMI1.16  wherein R is as defined in formula I. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen stellen neue Stoffe dar, welche in der Literatur nicht vorhanden sind und beispielsweise eine ausgezeichnete pharmakologische Aktivität auf das coronale Kreislaufsystem, wie eine coronale, arteriale, vasodilatatorische oder eine cardiale bewegungskontrollierende Wirkung ausüben. Sie sind für den Gebrauch als medizinische Präparate, wie ischämische, kardiopathische Arzneimittel, wertvoll.  The compounds which can be prepared according to the invention are new substances which are not available in the literature and, for example, have an excellent pharmacological activity on the coronal circulatory system, such as a coronal, arterial, vasodilatory or cardiac movement-controlling action. They are valuable for use as medical preparations, such as ischemic, cardiopathic drugs.   Die pharmakodynamischen Aktivitäten einiger typischer Beispiele aus den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen auf das cardiale, vaskulare System, wie sie nach der Lan- gendorff'schen Methode gemessen wurden, indem entfernte Meerschweinchenherzen verwendet wurden, und der LDso dieser Verbindungen auf Mäuse, sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. Werden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bei Menschen eingesetzt, so wird im allgemeinen empfohlen, ihnen eine Dosis von 10 bis 500 mg/Tag bei innerer Verabreichung und 1 bis 50 mg/Tag bei intravenöser Verabreichung zu geben. **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.  The pharmacodynamic activities of some typical examples from the compounds which can be prepared according to the invention on the cardiac vascular system, as measured by the Langendorff method using distant guinea pig hearts, and the LDso of these compounds on mice are in the following table 1 shown. If the compounds which can be prepared according to the invention are used in humans, it is generally recommended to give them a dose of 10 to 500 mg / day for internal administration and 1 to 50 mg / day for intravenous administration. ** WARNING ** End of CLMS field could overlap beginning of DESC **.
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