CH628045A5 - Process for the preparation of dibenzothiophene derivatives - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzothiophenderivaten der Formel The present invention relates to a process for the preparation of dibenzothiophene derivatives of the formula

10 10th

worin R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, niederes Alkyl, Hydroxy niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Nitro, Amino, mono-nieder Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Sulfamoyl, 15 di-niederes Alkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfonyl; R! Halogen, Cyano, niederes Alkyl, Hydroxy niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Acylamido, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino, mono-nie-deres-Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Sulfamoyl, di-20 niederes Alkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfonyl bedeutet, oder R zusammen mit einem benachbarten Rj Alkylen-dioxy bedeutet, wherein R is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy, acyl, benzyloxy, lower alkylthio, trifluoromethyl, nitro, amino, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, sulfamoyl, 15 di-lower alkylsulfamoyl or difluoromethylsulfonyl; R! Halogen, cyano, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy, acyl, acylamido, benzyloxy, lower alkylthio, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, amino, mono-non-deres-alkylamino, di-lower alkylamino, sulfamoyl, di-20 lower Means alkylsulfamoyl or difluoromethylsulfonyl, or R together with an adjacent Rj means alkylene-dioxy,

25 25th

R2 die Gruppe — R2 the group -

bedeutet, wobei A Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino-niede-30 res Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, m eine Zahl von 1-7 bedeutet, means, where A is hydroxy, lower alkoxy, amino-lower-30 res alkoxy, mono-lower alkylamino-lower alkoxy or di-lower alkylamino-lower alkoxy, X and Y independently of one another are hydrogen or lower alkyl, m is a number of 1 -7 means

35 35

worin R\ Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet und X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder ein Enantiomer davon, wenn X und Y voneinander verschieden sind, herstellt. wherein R \ is halogen, lower alkyl or lower alkoxy and X and Y have the meaning given in claim 1 or an enantiomer thereof if X and Y are different from one another.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin Rx Halogen bedeutet, herstellt. 15. The method according to claim 1, characterized in that one produces a compound of formula I, wherein Rx is halogen.

16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-a-methyldibenzothiophen-3-essigsäure herstellt. 16. The method according to claim 1, characterized in that 8-chloro-a-methyldibenzothiophene-3-acetic acid is prepared.

17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (+) 8-Chlor-a-methyldibenzothiophen-3-es-sigsäure herstellt. 17. The method according to claim 1, characterized in that (+) 8-chloro-a-methyldibenzothiophene-3-es-acetic acid is prepared.

18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (—) 8-Chlor-a-methyldibenzothiophen-3-es-sigsäure herstellt. 18. The method according to claim 1, characterized in that (-) 8-chloro-a-methyldibenzothiophene-3-es-acetic acid is prepared.

19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-ChIor-dibenzothiophen-3-essigsäure herstellt. 19. The method according to claim 1, characterized in that 8-chloro-dibenzothiophene-3-acetic acid is prepared.

20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man racemisches 2-(8-Chlor-3-dibenzothienyl)propanol herstellt. 20. The method according to claim 1, characterized in that one produces racemic 2- (8-chloro-3-dibenzothienyl) propanol.

21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(8-Chlor-3-dibenzothienyl)äthanol herstellt. 21. The method according to claim 1, characterized in that 2- (8-chloro-3-dibenzothienyl) ethanol is prepared.

22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-dibenzothiophen-3-acetamid herstellt. 22. The method according to claim 1, characterized in that 8-chloro-dibenzothiophene-3-acetamide is prepared.

23. Verwendung einer Verbindung der Formel I, worin R oder Rt Amino ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R oder Rt Halogen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I, worin R oder Rj Amino ist, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz mit einem Kupfer(I)halogenid umsetzt. 23. Use of a compound of the formula I in which R or Rt is amino for the preparation of a compound of the formula I in which R or Rt is halogen, characterized in that the compound of the formula I in which R or Rj is amino is diazotized and reacting the diazonium salt obtained with a copper (I) halide.

R2 die Gruppe — R2 the group -

O II O II

—C-B bedeutet, —C-B means

40 worin B Hydroxy, Carboxy, niederes Alkoxy, Amino, Hy-droxyamino, mono-niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Amino niederes-Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, Y und X unabhängig voneinander Wasserstoff 45 oder niederes Alkyl bedeuten, n eine Zahl von 1-7 bedeutet, und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon. 40 wherein B is hydroxy, carboxy, lower alkoxy, amino, hydroxyamino, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, amino lower-alkoxy, mono-lower alkylamino-lower alkoxy or di-lower alkylamino-lower alkoxy, Y and X is independently hydrogen 45 or lower alkyl, n is a number 1-7, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Der in dieser Beschreibung verwendete Begriff «niederes Alkyl» bedeutet gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1-7 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso-50 butyl, tert.-Butyl, Neopentyl, Pentyl, Heptyl und dgl. Der Begriff «niederes Alkoxy» bedeutet eine Alkyläthergruppe in welcher die Alkylgruppe wie oben definiert ist, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy und dgl. Der Begriff «niederes Alkylthio» bedeutet eine Alkylthioäther-55 gruppe, in der die Alkylgruppe wie oben beschrieben ist, z.B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Pentylthio und dgl. Der Begriff «Halogen» bedeutet die vier Halogene Brom, Chlor, Fluor und Jod, wobei Brom und Chlor bevorzugt sind. Der Ausdruck «Acyl» bedeutet eine 60 «Alkanoyl» Gruppe, welche von einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-7 C-Atomen abgeleitet ist, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl und dgl. und eine «Aroyl» Gruppe, welche von einer aromatischen Carbonsäure hergeleitet ist, z.B. eine Benzoylgruppe und dgl. Der Ausdruck «niederes Alkylen» 65 bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-7 C-Atomen, z.B. Methylen, Äthylen, Propylen, Butylen, Methylmethylen und dgl. Der Ausdruck «niederes Alkylendioxy» bedeutet vorzugsweise Methylendioxy und dgl. The term "lower alkyl" used in this description means straight or branched alkyl with 1-7 C atoms, e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-50 butyl, tert-butyl, neopentyl, pentyl, heptyl and the like. The term "lower alkoxy" means an alkyl ether group in which the alkyl group is as defined above, e.g. Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy and the like. The term "lower alkylthio" means an alkylthioether 55 group in which the alkyl group is as described above, e.g. Methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, pentylthio and the like. The term “halogen” means the four halogens bromine, chlorine, fluorine and iodine, with bromine and chlorine being preferred. The term "acyl" means a 60 "alkanoyl" group derived from an aliphatic carboxylic acid with 1-7 C atoms, e.g. Formyl, acetyl, propionyl and the like and an "aroyl" group derived from an aromatic carboxylic acid, e.g. a benzoyl group and the like. The term "lower alkylene" 65 means a straight or branched alkylene group having 1-7 C atoms, e.g. Methylene, ethylene, propylene, butylene, methylmethylene and the like. The term "lower alkylenedioxy" preferably means methylenedioxy and the like.

628045 628045

Beispiele für mono-niederes Alkylamino sind Methylamin», Äthylamino und dgl. Beispiele für di-niederes Alkylamino sind Dimethylamino, Diäthylamino und dgl. Beispiele von Amino-niederes Alkoxy sind Aminomethoxy, Amino-äthoxy und dgl. Beispiele von mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy sind Methylaminomethoxy, Äthylaminoäthoxy und dgl. Beispiele von di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy sind Dimethylaminomethoxy, Diäthylaminoäthoxy und dgl. Beispiele von di-niederes Alkylsulfamoyl sind Dimethyl-sulfamoyl, Diäthylsulfamoyl und dgl. Examples of mono-lower alkylamino are methylamine, ethylamino and the like. Examples of di-lower alkylamino are dimethylamino, diethylamino and the like. Examples of amino-lower alkoxy are aminomethoxy, amino-ethoxy and the like. Examples of mono-lower alkylamino-lower Alkoxy are methylaminomethoxy, ethylaminoethoxy and the like. Examples of di-lower alkylamino lower alkoxy are dimethylaminomethoxy, diethylaminoethoxy and the like. Examples of di-lower alkylsulfamoyl are dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl and the like.

Bevorzugte Dibenzothiophene gemäss vorliegender Erfindung sind diejenigen gemäss Formeln Preferred dibenzothiophenes according to the present invention are those according to formulas

C COOH C COOH

und and

I I.

R R

worin R'j Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, vorzugsweise Halogen oder niederes Alkyl und besonders bevorzugt Halogen bedeutet, und X und Y die früher erwähnte Bedeutung haben, wherein R'j is halogen, lower alkyl or lower alkoxy, preferably halogen or lower alkyl and particularly preferably halogen, and X and Y have the meaning mentioned above,

deren Enantiomere, wenn X und Y voneinander verschieden sind, sowie deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen. In diesen Formeln ist m bevorzugt 2 und n 1. their enantiomers when X and Y are different from one another, and their salts with pharmaceutically acceptable bases. In these formulas, m is preferably 2 and n is 1.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind: Preferred compounds of formula I are:

racemische 8-Chlor-a-methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; (+) 8-Chlor-a-methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; (—) 8-ChIor-a-methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; racemisches 2-(8-Chlor-3-dibenzothienyl)propanol; 2-(8-Chlor-3-dibenzothienyl)äthanol; 8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-Chlor-dibenzothiophen-3-acetamid. racemic 8-chloro-a-methyl-dibenzothiophene-3-acetic acid; (+) 8-chloro-a-methyl-dibenzothiophene-3-acetic acid; (-) 8-Chloro-a-methyl-dibenzothiophene-3-acetic acid; racemic 2- (8-chloro-3-dibenzothienyl) propanol; 2- (8-chloro-3-dibenzothienyl) ethanol; 8-chloro-dibenzothiophene-3-acetic acid; 8-chloro-dibenzothiophene-3-acetamide.

Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen gemäss Formel I sind: Examples of compounds according to the invention according to formula I are:

8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-Methoxy-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-Nitro-dibenzothiophen-3-essigsäure; 7-Methoxy-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-chloro-dibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester; 8-methoxy-dibenzothiophene-3-acetic acid; 8-nitro-dibenzothiophene-3-acetic acid; 7-methoxy-dibenzothiophene-3-acetic acid;

7-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure; 7-chloro-dibenzothiophene-3-acetic acid;

8-Methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-methyl-dibenzothiophene-3-acetic acid;

6-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8,9-Dichlor-dibenzothiophen-3-essigsäure; 6-chloro-dibenzothiophene-3-acetic acid; 8,9-dichlorodibenzothiophene-3-acetic acid;

7-Methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 7,8-Dichlor-dibenzothiophen-3-essigsäure; 7-methyl-dibenzothiophene-3-acetic acid; 7,8-dichlorodibenzothiophene-3-acetic acid;

8-Chlor-9-methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-DifluormethylsulfonyI-dibenzothiophen-3-essigsäure; racemisches 2(8-Chlor-3-dibenzothienyl)propanol-methyl- 8-chloro-9-methyl-dibenzothiophene-3-acetic acid; 8-difluoromethylsulfonyI-dibenzothiophene-3-acetic acid; racemic 2 (8-chloro-3-dibenzothienyl) propanol-methyl-

äther; ether;

8-Chlor-7-methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-SuIfamoyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-Benzoyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-Fluor-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-chloro-7-methyl-dibenzothiophene-3-acetic acid; 8-suifamoyl-dibenzothiophene-3-acetic acid; 8-benzoyl-dibenzothiophene-3-acetic acid; 8-fluoro-dibenzothiophene-3-acetic acid;

8-Trifluormethyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 6,7-Dichlor-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-trifluoromethyl-dibenzothiophene-3-acetic acid; 6,7-dichlorodibenzothiophene-3-acetic acid;

9-Chlor-8-sulfamoyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-Methylthio-dibenzothiophen-3-essigsäure; 9-chloro-8-sulfamoyl-dibenzothiophene-3-acetic acid; 8-methylthio-dibenzothiophene-3-acetic acid;

8-Äthyl-dibenzothiopnen-3-essigsäure; 8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-dimethylaminoäthyl-ester; 8-ethyl-dibenzothiophene-3-acetic acid; 8-chloro-dibenzothiophene-3-acetic acid-dimethylaminoethyl ester;

8-Methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-methyl-dibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester;

8-Dimethylsulfamoyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-dimethylsulfamoyl-dibenzothiophene-3-acetic acid;

8-Iod-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-iododibenzothiophene-3-acetic acid;

8-Chlor-N,N-dimethyl-dibenzothiophen-3-acetamid; 8-chloro-N, N-dimethyl-dibenzothiophene-3-acetamide;

8-Cyano-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-cyano-dibenzothiophene-3-acetic acid;

8-Acetyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-acetyl-dibenzothiophene-3-acetic acid;

8-ChIor-dibenzothiophen-3-essigsäure-dimethylaminoäthyl- 8-chloro-dibenzothiophene-3-acetic acid-dimethylaminoethyl

ester-hydrochlorid; 8-Benzyloxy-dibenzothiophen-3-essigsäure; ester hydrochloride; 8-benzyloxy-dibenzothiophene-3-acetic acid;

7.8-Methylendioxy-dibenzothiophen-3-essigsäure; 7.8-methylenedioxy-dibenzothiophene-3-acetic acid;

8-Hydroxy-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-hydroxy-dibenzothiophene-3-acetic acid;

7-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 7-chloro-dibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester;

9-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 9-chloro-dibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester;

8-Brom-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-Acetamido-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-Chlor-dibenzothiophen-3-propionsäure-äthylester; 8-Chlor-a,«-dimethyl-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-Chlor-a-methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure-dimethyl- 8-bromo-dibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester; 8-Acetamido-dibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester; 8-chloro-dibenzothiophene-3-propionic acid ethyl ester; 8-chloro-a, «- dimethyl-dibenzothiophene-3-acetic acid, ethyl ester; 8-chloro-a-methyl-dibenzothiophene-3-acetic acid-dimethyl-

aminoäthylester; 8-Chlor-a-methyl-dibenzothiophen-3-acetamid; 8-Trifluormethyl-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; amino ethyl ester; 8-chloro-a-methyl-dibenzothiophene-3-acetamide; 8-trifluoromethyl-dibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester;

6.7-Dichlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 6,7-dichlorodibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester;

8.9-Dichlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-Methylthio-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-Fluor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-N,N-Dimethylsulfamoyl-dibenzothiophen-3-essigsäure- 8.9-dichlorodibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester; 8-methylthio-dibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester; 8-fluoro-dibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester; 8-N, N-dimethylsulfamoyl-dibenzothiophene-3-acetic acid

-äthylester; -ethyl ester;

7.8-Dichlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-Nitro-dizenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 7-Dimethylaminodibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester und dgl. 7.8-dichlorodibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester; 8-nitro-dicentothiophene-3-acetic acid ethyl ester; 7-dimethylaminodibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester and the like

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel According to the invention, the compounds of the general formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be prepared by adding a compound of the general formula

R R

worin R, Rx und R2 die erwähnte Bedeutung haben, where R, Rx and R2 have the meaning mentioned,

mit einem Dehydrierungsmittel behandelt und gewünschten-falls eine erhaltene Verbindung der Formel I in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes isoliert. treated with a dehydrating agent and, if desired, isolating a compound of formula I obtained in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

Nach obigem Verfahren wird eine Verbindung der Formel II aromatisiert. Die Aromatisierung wird unter Verwendung eines Dehydrierungsmittels, z.B. p-Chloranil, o-Chlor-anil, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon (DDQ), Schwefel, Palladium, Kohle, Bleioxyd und dgl. und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. Xylol, Benzol, Toluol, Chinolin, Di-methylsulfoxyd (DMSO), Dioxan, Dimethylformamid (DMF) durchgeführt. Die Aromatisierung wird bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Die Verbindung der Formel I kann durch bekannte Methoden aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden, z.B. durch Filtrieren, Kristallisieren, Destillieren und dgl. A compound of the formula II is flavored by the above process. Flavoring is carried out using a dehydrating agent, e.g. p-chloroanil, o-chloroanil, 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone (DDQ), sulfur, palladium, carbon, lead oxide and the like and in the presence of a solvent such as e.g. Xylene, benzene, toluene, quinoline, dimethyl sulfoxide (DMSO), dioxane, dimethylformamide (DMF). The aromatization is carried out at a temperature in the range from about room temperature to about the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture. The compound of formula I can be removed from the reaction mixture by known methods, e.g. by filtering, crystallizing, distilling and the like.

Ein Ester der Formel I kann in die entsprechende Säure, d.h. in eine Verbindung der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet, übergeführt werden. Die Verseifung des Esters erfolgt An ester of formula I can be converted into the corresponding acid, i.e. be converted into a compound of the formula I in which B is hydroxy. The ester is saponified

4 4th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

628045 628045

nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Reaktion mit einem Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dgl. und bei nachfolgender Behandlung mit einer Mineralsäure, z.B. mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure und dgl. Im weiteren kann ein Ester der Formel I in die entsprechende Säure übergeführt werden durch Behandeln mit einer Mineralsäure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder dgl. in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Essigsäure, und bevorzugt bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. according to methods known per se, e.g. by reaction with an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like and subsequent treatment with a mineral acid, e.g. with a hydrohalic acid such as hydrochloric acid and the like. Furthermore, an ester of formula I can be converted into the corresponding acid by treatment with a mineral acid, e.g. a hydrohalic acid such as hydrochloric acid or the like in the presence of an organic solvent such as acetic acid, and preferably at the reflux temperature of the reaction mixture.

Die Isolierung der gewünschten Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch kann mittels bekannter Techniken durchgeführt werden, z.B. durch Filtrieren, Kristallisieren, Destillieren und dgl. The isolation of the desired compound of formula I from the reaction mixture can be carried out using known techniques, e.g. by filtering, crystallizing, distilling and the like.

Eine Säure der Formel I, d.h. eine Verbindung der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet, oder ein Salz davon, kann in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin B Ami-no-niederes Alkyl, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkyl bedeutet, übergeführt werden, wobei bekannte Methoden verwendet werden. Beispielsweise wird ein Salz einer Verbindung der Formel I mit einem Amino-nieder Alkylhalogenid, einem mono-nieder Alkylamino-nieder Alkylhalogenid oder einem di-nieder Al-kylamino-nieder Alkylhalogenid, z.B. mit Aminoäthylchlorid, Methylaminoäthylbromid, Diäthylaminomethylchlorid und dgl. zur Reaktion gebracht, wobei man das gewünschte Endprodukt erhält. Die Temperatur, bei der diese Reaktion durchgeführt wird, ist unkritisch. Zweckmässigerweise wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Zweckmässigerweise wird die Reaktion in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie Dime-thylformamid, Dimethylsulfoxyd oder dgl. durchgeführt. Das Molverhältnis der Reaktanten ist nicht kritisch. Vorzugsweise werden die Reaktanten in einem molaren Verhältnis von 1:1 umgesetzt. An acid of formula I, i.e. a compound of formula I, wherein B is hydroxy, or a salt thereof, can be converted into the corresponding compound of formula I, wherein B is amino-lower alkyl, mono-lower alkylamino-lower alkyl or di-lower alkylamino-lower alkyl , are transferred using known methods. For example, a salt of a compound of formula I with an amino-lower alkyl halide, a mono-lower alkylamino-lower alkyl halide or a di-lower alkylamino-lower alkyl halide, e.g. reacted with aminoethyl chloride, methylaminoethyl bromide, diethylaminomethyl chloride and the like to obtain the desired end product. The temperature at which this reaction is carried out is not critical. The reaction is expediently carried out at a temperature in the range from about room temperature to about the reflux temperature of the reaction mixture. The reaction is expediently carried out in the presence of a polar solvent, such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or the like. The molar ratio of the reactants is not critical. The reactants are preferably reacted in a molar ratio of 1: 1.

Eine Säure der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet, An acid of the formula I in which B is hydroxy

kann nach an sich bekannten Methoden in den entsprechenden Ester übergeführt werden. So kann man beispielsweise a) eine Säure der Formel I mit einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol und dgl., in Gegenwart eines Säurekatalysators bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches umsetzen oder b) ein Alkalimetallsalz einer Säure der Formel I, wie z.B. das Natriumsalz, in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder dgl., bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches mit einem Alkylhalogenid umsetzen. can be converted into the corresponding ester by methods known per se. For example, a) an acid of the formula I can be reacted with an alkanol, such as methanol, ethanol, propanol and the like, in the presence of an acid catalyst at a temperature in the range from about room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, or b) an alkali metal salt of an acid of formula I, such as react the sodium salt with an alkyl halide in a manner known per se in an inert solvent such as benzene, toluene, dimethylformamide or the like at a temperature in the range from about room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R oder Rj Amino bedeutet, kann nach an sich bekannter Weise in die entsprechende Verbindung, worin R oder Rj Dialkylamino bedeutet, übergeführt werden. Dies kann z.B. unter einem Wasserstoffdruck von ungefähr einer bis mehreren Atmosphären und einem Katalysator, wie Raney-Nickel, mit einem Alkylhalogenid, wie Formaldehyd, und bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr 100°, sowie in einem Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder dgl., erfolgen. Die Alkylierung kann aber auch durch Behandeln des Amins mit z.B. Trimethyl-phosphat unter herkömmlichen Bedingungen erfolgen. A compound of the general formula I in which R or Rj is amino can be converted into the corresponding compound in which R or Rj is dialkylamino in a manner known per se. This can e.g. under a hydrogen pressure of about one to more atmospheres and a catalyst such as Raney nickel with an alkyl halide such as formaldehyde and at a temperature in the range from about room temperature to about 100 ° C, and in a solvent, e.g. an alcohol such as methanol, ethanol or the like. However, the alkylation can also be carried out by treating the amine with e.g. Trimethyl phosphate can be made under conventional conditions.

Eine Verbindung der Formel I, worin R, Rj oder A Alkoxy bedeutet, kann nach an sich bekannten Methoden in die entsprechende Verbindung, worin R, Rx oder A Hydroxy bedeutet, übergeführt werden. So z.B. kann eine Verbindung der Formel I mit einer Alkoxygruppe bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Äthanol, Propanol und dgl., mit einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure wie Bromwasserstoffsäure oder dgl., behandelt werden. Die Überführung kann ebenfalls in an sich bekannter Weise auch in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder dgl., unter Verwendung einer Lewis-säure, wie Aluminiumtribromid, Aluminiumtrichlorid, Bortribromid, Tintetrachlorid oder dgl, durchgeführt werden. A compound of the formula I in which R, Rj or A is alkoxy can be converted into the corresponding compound in which R, Rx or A is hydroxy by methods known per se. So e.g. a compound of formula I having an alkoxy group at a temperature ranging from about room temperature to about reflux temperature of the reaction mixture in a solvent such as an alkanol, e.g. Ethanol, propanol and the like., Are treated with a mineral acid such as a hydrohalic acid such as hydrobromic acid or the like. The transfer can also be carried out in a manner known per se in a solvent, such as benzene, toluene, dimethylformamide or the like, using a Lewis acid, such as aluminum tribromide, aluminum trichloride, boron tribromide, ink tetrachloride or the like.

Ein Alkohol, d.h. eine Verbindung der Formel I, worin A Hydroxy bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin A niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, nach an sich bekannter Weise übergeführt werden. So z.B. wird ein Alkohol der Formel I, worin A Hydroxy bedeutet, mit einem Alkalimetall, wie Natrium behandelt. Die erhaltene Verbindung wird dann in an sich bekannter Weise mit einem Halogenid der Formel RX, worin X Halogen und R niederes Alkyl, Amino-nie-deres Alkyl, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkyl bedeutet, behandelt. An alcohol, i.e. a compound of formula I in which A is hydroxy can be converted into the corresponding compound of formula I in which A is lower alkoxy, amino-lower alkoxy, mono-lower alkylamino-lower alkoxy or di-lower alkylamino-lower alkoxy or di-lower alkylamino -Lower alkoxy means to be converted in a manner known per se. So e.g. an alcohol of formula I, wherein A is hydroxy, is treated with an alkali metal such as sodium. The compound obtained is then treated in a manner known per se with a halide of the formula RX, where X is halogen and R is lower alkyl, amino-lower alkyl, mono-lower alkylamino-lower alkyl or di-lower alkylamino-lower alkyl .

Ein Ester der Formel I kann nach an sich bekannter Methode in einen Alkohol der Formel I übergeführt werden. Beispielsweise wird ein Ester der Formel I bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches mit einem Reagens wie Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Anschliessend kann der entsprechende Alkohol, der gebildet wurde, nach an sich bekannten Methoden abgetrennt werden. An ester of the formula I can be converted into an alcohol of the formula I by a method known per se. For example, an ester of formula I is treated with a reagent such as lithium aluminum hydride at a temperature in the range from about room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture. The corresponding alcohol which has been formed can then be separated off by methods known per se.

Eine Verbindung der Formel I, worin Rt Acylamido bedeutet, kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einer anorganischen Säure, z.B. einer Halogenwas-serstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, in eine Verbindung der Formel I, worin Rx Amino bedeutet, übergeführt werden. A compound of formula I, wherein Rt is acylamido, can be prepared in a manner known per se, e.g. by treatment with an inorganic acid, e.g. a hydrohalic acid, such as hydrochloric acid, can be converted into a compound of the formula I in which Rx is amino.

Ein Ester der Formel I kann in der a-Stellung alkyliert werden. Diese Alkylierung kann durchgeführt werden, indem der Ester in flüssigen Ammoniak, welches Natriumamid enthält, gelöst wird, worauf das Alkylierungsmittel, z.B. Methyl-jodid oder Butylbromid, zugesetzt wird, worauf a-alkylierte Produkte erhalten werden. An ester of formula I can be alkylated in the a position. This alkylation can be carried out by dissolving the ester in liquid ammonia containing sodium amide, followed by the alkylating agent, e.g. Methyl iodide or butyl bromide is added, whereupon a-alkylated products are obtained.

Ein a-alkylierter Ester der Formel I kann erneut in der a-Stellung alkyliert werden, wobei die oben erwähnte Methode verwendet wird. An a-alkylated ester of formula I can be alkylated again at the a-position using the method mentioned above.

Eine Verbindung der Formel I, worin R oder Rx Amino bedeutet, kann in die entsprechende Halogenverbindung übergeführt werden. Für diesen Zweck wird die Aminoverbindung zuerst in das Diazoniumsalz übergeführt, z.B. mittels Nitrosylschwefelsäure, worauf das Diazoniumsalz mit einem Kupfer(I)halogenid, z.B. Kupferchlorid in Salzsäure behandelt wird. A compound of the formula I in which R or Rx is amino can be converted into the corresponding halogen compound. For this purpose the amino compound is first converted to the diazonium salt, e.g. by means of nitrosylsulfuric acid, whereupon the diazonium salt with a copper (I) halide, e.g. Copper chloride is treated in hydrochloric acid.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können wie in der deutschen Offenlegungsschrift 2 712 045 beschrieben hergestellt werden. The starting materials of formula II can be prepared as described in German Offenlegungsschrift 2,712,045.

Verbindungen der Formel I, worin B Hydroxy oder Carboxy bedeutet, bilden mit pharmazeutisch annehmbaren Basen Salze. Beispiele solcher Basen sind Alkalimetallhy-droxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dgl., Erdalkalihydroxyde, wie Kalziumhydroxyd, Bariumhydroxyd und dgl., Natriumalkoxyde, wie Natriumäthanolat, Kalium-äthanolat und dgl., organische Basen, wie Piperidin, Diätha-nolamin, N-Methylglucamin und dgl. Ebenfalls umfasst sind Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I. Compounds of formula I, wherein B is hydroxy or carboxy, form salts with pharmaceutically acceptable bases. Examples of such bases are alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, alkaline earth hydroxides such as calcium hydroxide, barium hydroxide and the like, sodium alkoxides such as sodium ethanolate, potassium ethanolate and the like, organic bases such as piperidine, diethanolamine, N-nolamine, Methylglucamine and the like. Also included are aluminum salts of the compounds of formula I.

Die Verbindungen der Formel I, worin R oder Rx Amino, mono-niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino und/oder worin B oder A Amino-niederes Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, bilden mit pharmazeutisch annehms io The compounds of the formula I in which R or Rx is amino, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino and / or in which B or A is amino-lower alkoxy, mono-lower alkylamino-lower alkoxy or di-lower alkylamino-lower alkoxy, form with pharmaceutically acceptable io

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

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6 6

baren organischen oder anorganischen Säuren Säureadditionssalze. Beispiele solcher Säureadditionssalze sind Halogenwasserstoffsäuresalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Salze anderer Mineralsäuren, wie Sulfate, Nitrate, Phosphate und dgl. Alkyl- und mono-Arylsulfonate wie Äthansulfonate, Toluolsulfonate, Benzolsulfonate oder Salze mit andern organischen Säuren wie Acetate, Tratrate, Ma-leate, Citrate, Benzoate, Salizylate, Ascorbate und dgl. baren organic or inorganic acids acid addition salts. Examples of such acid addition salts are hydrohalide salts, such as hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, salts of other mineral acids, such as sulfates, nitrates, phosphates and the like -leate, citrates, benzoates, salicylates, ascorbates and the like.

Die Verbindungen der Formel I, einschliesslich deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen oder Säuren haben anti-inflammatorische, analgetische und anti-rheumatische Aktivität und kommen demnach als Entzündungshemmer, Analgetika und Antirheumatika in Betracht. Die Verbindungen der Formel I zeigen ebenfalls einen signifikant geringen Einfluss auf die ulcerogene Aktivität, weshalb sie als Entzündungshemmer, Analgetika und Antirheumatika besonders wünschenswert sind. Ihre pharmakologisch wertvollen Wirkungen können in Warmblütern gemäss Standardmethoden nachgewiesen werden. The compounds of the formula I, including their salts with pharmaceutically acceptable bases or acids, have anti-inflammatory, analgesic and anti-rheumatic activity and are therefore suitable as anti-inflammatories, analgesics and anti-rheumatic agents. The compounds of the formula I also have a significantly low influence on the ulcerogenic activity, which is why they are particularly desirable as anti-inflammatories, analgesics and anti-rheumatic drugs. Their pharmacologically valuable effects can be demonstrated in warm-blooded animals according to standard methods.

Die entzündungshemmende Wirkung wird z.B. an Hart Strain Albinoratten, welche 125-155 g wiegen, gezeigt. Die Versuchstiere erhalten 10 ml Vehikel1, welches die Testverbindung pro kg Körpergewicht enthält. Die Tiere werden täglich während 5 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. Drei Tage nach der ersten Behandlung wird eine 0,5 %ige Suspension von Hitze zerstörtem getrocknetem Mycabacte-rium butyricum in Olivenöl, welche während 30 Minuten durch Dampf sterilisiert wurde, in die rechte Hinterpfote injiziert. Das Pfotenvolumen wird unmittelbar darauf gemessen und erneut 96 Stunden später. Die Differenz wird als Volumen des Oedems registriert. Das Pfotenvolumen wird gemessen durch Eintauchen der Pfote in eine Quecksilberkolonne. Die prozentuale Oedemverhinderung wird berechnet durch Dividieren des durchschnittlichen Kontroll-oedemwerts minus dem durchschnittlichen Wert des behandelten Oedems durch den Durchschnittskontrolloedemwert mal 100. Die prozentuale Verhinderung wird auf auf semi-logarithmischem Papier aufgetragen, und es wird die Dosis, die eine 30% ige Verminderung des Oedems bewirkt abgeschätzt und als EDS0 ausgedrückt. The anti-inflammatory effect is e.g. on Hart Strain albino rats weighing 125-155 g. The test animals receive 10 ml of vehicle 1, which contains the test compound per kg of body weight. The animals are treated daily for 5 consecutive days. Three days after the first treatment, a 0.5% suspension of heat-destroyed dried Mycabacte-rium butyricum in olive oil which has been steam sterilized for 30 minutes is injected into the right hind paw. The paw volume is measured immediately afterwards and again 96 hours later. The difference is registered as the volume of the edema. The paw volume is measured by immersing the paw in a mercury column. The percent edema prevention is calculated by dividing the average control edema minus the average value of the treated edema by the average control edema value by 100. The percent prevention is plotted on semi-log paper and the dose giving a 30% reduction in the Oedems causes estimated and expressed as EDS0.

Wenn 8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure, welche eine LDS0 von z.B. 775 mg pro kg p.o. an der Maus zeigt, als Testsubstanz verwendet wird, so beobachtet man bei 0,03 g p.o. eine entzündungshemmende Wirkung (ED30 = 1,8 mg/ kg/Tag). If 8-chloro-dibenzothiophene-3-acetic acid, which has an LDS0 of e.g. 775 mg per kg p.o. on the mouse, is used as the test substance, one observes at 0.03 g p.o. an anti-inflammatory effect (ED30 = 1.8 mg / kg / day).

Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung kann z.B. an einem Test gezeigt werden, welcher eine Modifikation des von Eddy (1950), Wolfe und MacDonald (1944) und Eddy and Leimbach (1952) beschriebenen Tests darstellt. Die Methode bestimmt die Reaktionszeit von Mäusen, welche auf eine heisse Platte von 55 ± 0,5°C gesetzt werden. Es werden sechs Gruppen männlicher Mäuse (5 Mäuse/Gruppe) mit einem Gewicht von 20 bis 30 g verwendet. Die anfängliche Reaktionszeit dieser Mäuse wird einmal bestimmt, worauf die Reaktionszeit jeder Gruppe gemittelt wird. Die Mäuse werden dann mit dem Vehikel und/oder der zu testenden Verbindung oral, intraperitoneal oder subcutan behandelt. Die durchschnittliche Reaktionszeit jeder Gruppe wird erneut nach 30, 60 und 90 Minuten nach der Behandlung bestimmt und mit den Kontrollen verglichen. Die Reaktionszeit wird als prozentuale Abweichung von den Kontrollen aufgezeichnet. Von allen Gruppen wird vor und nach der Behandlung ein Durchschnittswert ermittelt. Ein kombinierter Reaktionszeitdurchschnitt (aufgezeich- The analgesic activity of the compounds according to the present invention can e.g. shown on a test which is a modification of the test described by Eddy (1950), Wolfe and MacDonald (1944) and Eddy and Leimbach (1952). The method determines the response time of mice which are placed on a hot plate at 55 ± 0.5 ° C. Six groups of male mice (5 mice / group) weighing 20 to 30 g are used. The initial response time of these mice is determined once, and the response time of each group is averaged. The mice are then treated with the vehicle and / or the compound to be tested orally, intraperitoneally or subcutaneously. The average response time of each group is determined again after 30, 60 and 90 minutes after treatment and compared to the controls. The response time is recorded as a percentage deviation from the controls. An average of all groups is determined before and after treatment. A combined response time average (recorded

1 Hilgar, A. P. and Hummel, D. J.: Endocrine Biossay Data. No. 1, p. 15, August 1964 (Cancer Chemotherapy National Service Center, N. I. H.). 1 Hilgar, A.P. and Hummel, D.J .: Endocrine Biossay Data. No. 1, p. Aug. 15, 1964 (Cancer Chemotherapy National Service Center, N.I.H.).

net als prozentuale Abweichung der Reaktionszeitschwelle von den Kontrollen) wird für alle drei Perioden graphisch festgehalten und eine Kurve wird gezeichnet. Von dieser Kurve wird die ED50 abgelesen. net as a percentage deviation of the response time threshold from the controls) is recorded graphically for all three periods and a curve is drawn. The ED50 is read from this curve.

Wenn 8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure, welche eine LD50 von z.B. 775 mg p.o. an der Maus zeigt, als Testsubstanz verwendet wird, so beobachtet man eine analgetische Wirkung mit einer ED50 von 120 mg/kg nach oraler Verabreichung. If 8-chloro-dibenzothiophene-3-acetic acid, which has an LD50 of e.g. 775 mg p.o. on the mouse, is used as the test substance, an analgesic effect with an ED50 of 120 mg / kg is observed after oral administration.

Die Verbindungen der Formel I, deren Enantiomere und Salze davon zeigen qualitativ ähnliche Eigenschaften wie Phenylbutazon und Indomethazin, welche für ihre therapeutischen Eigenschaften und Verwendungsmöglichkeiten bekannt sind. Demnach zeigen die Endprodukte gemäss vorliegender Erfindung ein Wirkungsspektrum, welches verwandt ist mit demjenigen von Entzündungshemmern bekannter Wirksamkeit und Sicherheit. The compounds of formula I, their enantiomers and salts thereof show qualitatively similar properties to phenylbutazone and indomethazine, which are known for their therapeutic properties and possible uses. Accordingly, the end products according to the present invention have a spectrum of action which is related to that of anti-inflammatories of known effectiveness and safety.

Die Verbindungen der Formel I, deren Enantiomere und Salze können in pharmazeutische Standardformen einverleibt werden und sind z.B. zusammen mit den herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, wie z.B. organischen oder anorganischen inerten Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummis, Polyalkylen-Glykole und dgl., wertvoll für orale oder parenterale Applikation. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form, z.B. als Tabletten, Pillen, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B., als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, verwendet werden. Die pharmazeutischen Hilfsstoffe, welche zugefügt werden können, umfassen Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder als Puffer. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ebenfalls andere therapeutisch aktive Substanzen enthalten. The compounds of formula I, their enantiomers and salts can be incorporated into standard pharmaceutical forms and are e.g. together with the conventional pharmaceutical excipients, e.g. organic or inorganic inert carrier materials, such as water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gums, polyalkylene glycols and the like, valuable for oral or parenteral application. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, pills, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g., as solutions, suspensions or emulsions. The pharmaceutical adjuvants which can be added include preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts for changing the osmotic pressure or as a buffer. The pharmaceutical preparations can also contain other therapeutically active substances.

Da die Verbindungen der Formel I gemäss vorliegender Erfindung, worin X und Y verschieden sind, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, werden sie gewöhnlich als racemisches Gemisch erhalten. Die Auftrennung des racemi-schen Gemisches in die optisch aktiven Isomeren kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Einige racemische Mischungen können als Eutektika ausgefällt und anschliessend getrennt werden. Die chemische Auftrennung ist indessen bevorzugt. Nach dieser Methode werden von den racemischen Mischungen mit optisch aktiven Trennmitteln, wie z.B. optisch aktiven Basen, wie d-a-Methylbenzylamin, welche mit der Carboxylgruppe reagieren können, Diastereomere gebildet. Die gebildeten Diastereomeren werden durch selektive Kristallisation getrennt und in die entsprechenden optischen Isomeren übergeführt. Demnach erstreckt sich die vorliegende Erfindung sowohl auf die Racemate der Verbindungen der Formel I als auch auf deren optisch aktive Isomere. Since the compounds of formula I according to the present invention, in which X and Y are different, have an asymmetric carbon atom, they are usually obtained as a racemic mixture. The racemic mixture can be separated into the optically active isomers by methods known per se. Some racemic mixtures can be precipitated as eutectics and then separated. However, chemical separation is preferred. According to this method, the racemic mixtures with optically active release agents, e.g. optically active bases, such as d-a-methylbenzylamine, which can react with the carboxyl group, formed diastereomers. The diastereomers formed are separated by selective crystallization and converted into the corresponding optical isomers. Accordingly, the present invention extends both to the racemates of the compounds of the formula I and to their optically active isomers.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad C angegeben, es sei denn, The following examples illustrate the invention. All temperatures are in degrees C unless

dass andere Angaben vorhanden sind. that other information is available.

Beispiel 1 example 1

In einen 500 ml Dreihalskolben, enthaltend 100 ml flüssiges Ammoniak und 0,009 Mol Natriumamid (hergestellt aus 0,2 g Natrium) wird tropfenweise eine Lösung von 2,6 g 8-Chlordibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester in 20 ml Äther und 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde gerührt, worauf eine Lösung von 1,3 g Methyljodid in 20 ml Äther tropfenweise zugegeben wird. Nach weiterem lstündigem Rühren werden 0,5 g Ammoniumchlorid zugegeben, worauf das Ammoniak abgedampft wird. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das erhaltene Öl mit Äther extrahiert. Der Äther wird abgedampft, und der Rückstand wird langsam verfestigt. Der A solution of 2.6 g of ethyl 8-chlorodibenzothiophene-3-acetic acid in 20 ml of ether and 10 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to a 500 ml three-necked flask containing 100 ml of liquid ammonia and 0.009 mol of sodium amide (made from 0.2 g of sodium) given. The solution is stirred for 1 hour, after which a solution of 1.3 g of methyl iodide in 20 ml of ether is added dropwise. After stirring for a further 1 hour, 0.5 g of ammonium chloride is added and the ammonia is evaporated off. The residue is acidified with dilute hydrochloric acid and the oil obtained is extracted with ether. The ether is evaporated and the residue is slowly solidified. The

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

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7 7

628045 628045

Feststoff wird aus Pentan kristallisiert und liefert 8-Chlor-a--methyldibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 73-75°. Solid is crystallized from pentane and provides 8-chloro-a - methyldibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester of melting point 73-75 °.

1,3 g 8-Chlor-a-methyldibenzothiophen-3-essigsäure--äthylester werden zu 100 ml absolutem Äthanol, enthaltend 0,6 g Kaliumhydroxyd, gegeben. Die Lösung wird während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird in 30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das erhaltene Öl wird mit Äther extrahiert. Der Äther wird eingedampft und der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert wobei man 8-Chlor-a-methyldibenzothio-phen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 190-192° erhält. 1.3 g of 8-chloro-a-methyldibenzothiophene-3-acetic acid - ethyl ester are added to 100 ml of absolute ethanol, containing 0.6 g of potassium hydroxide. The solution is heated to reflux for 3 hours. The solvent is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in 30 ml of water. The solution is acidified with dilute hydrochloric acid and the oil obtained is extracted with ether. The ether is evaporated and the residue is crystallized from ethyl acetate to give 8-chloro-a-methyldibenzothio-phen-3-acetic acid with a melting point of 190-192 °.

Beispiel 2 Example 2

In einen 5 ml Dreihalskolben, enthaltend 400 ml flüssiges Ammoniak und 0,017 Mol Natriumamid (hergestellt aus 0,39 g Natrium), wird tropfenweise eine Lösung von 5,1 g 8-ChIor-a-methyldibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde gerührt, worauf tropfenweise eine Lösung von 2,3 g Methyljodid in 50 ml Äther zugegeben wird. Nach der Zugabe wird die Lösung während weiteren 3 Stunden gerührt. Darauf werden 1,1 g Ammoniumchlorid zugegeben, worauf der Ammoniak abgedampft wird. Der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert und das Öl mit Äther extrahiert. Der Äther wird entfernt und der Rückstand aus Pentan kristallisiert, wobei man 8-ChIor-a,a-dimethyldibenzothio-phen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 57-61° erhält. In a 5 ml three-necked flask containing 400 ml of liquid ammonia and 0.017 mol of sodium amide (made from 0.39 g of sodium), a solution of 5.1 g of 8-chloro-a-methyldibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester in 40 ml is added dropwise Given tetrahydrofuran. The solution is stirred for 1 hour, after which a solution of 2.3 g of methyl iodide in 50 ml of ether is added dropwise. After the addition, the solution is stirred for a further 3 hours. 1.1 g of ammonium chloride are then added, and the ammonia is evaporated off. The residue is acidified with dilute acetic acid and the oil extracted with ether. The ether is removed and the residue is crystallized from pentane, giving 8-chloro-a, a-dimethyldibenzothio-phen-3-acetic acid ethyl ester of melting point 57-61 °.

1,8 g 8-Chlor-a,a-dimethyldibenzothiophen-3-essigsäure--äthylester werden zu einer Lösung von 0,4 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Äthanol gegeben. Die Lösung wird während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die rohe Säure wird mit Essigester extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert, wobei man 8-Chlor-a,a-dime-thyldibenzothiophen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 198 bis 200° erhält. 1.8 g of 8-chloro-a, a-dimethyldibenzothiophene-3-acetic acid - ethyl ester are added to a solution of 0.4 g of potassium hydroxide in 100 ml of ethanol. The solution is heated to reflux for 3 hours and then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 75 ml of water and the solution is acidified with dilute hydrochloric acid. The crude acid is extracted with ethyl acetate. The solvent is evaporated in vacuo and the residue is crystallized from acetonitrile, giving 8-chloro-a, a-dimethyldibenzothiophene-3-acetic acid with a melting point of 198 to 200 °.

Beispiel 3 Example 3

In einen 500 ml Dreihalskolben, enthaltend 200 ml flüssiges Ammoniak und 0,014 Mol Natriumamid (hergestellt aus 0,32 g Natrium), wird tropfenweise eine Lösung von 3,8 g 8-Chlordibenzothiophen-3-essigsäure-äthyIester in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde gerührt, worauf man tropfenweise eine Lösung von 1,8 g Bu-tylbromid in 50 ml Äther zugibt. Nach einer weiteren Stunde Rühren werden 0,9 g Ammoniumchlorid zugegeben, worauf das Ammoniak abgedampft wird. Der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert, und das erhaltene Öl wird mit Äther extrahiert. Der Äther wird durch Destillation entfernt, wobei man als Rückstand rohes 8-Chlor-a-butyldi-benzothiophen-3-essigsäure-äthylester erhält. In a 500 ml three-necked flask containing 200 ml of liquid ammonia and 0.014 mol of sodium amide (made from 0.32 g of sodium), a solution of 3.8 g of 8-chlorodibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester in 40 ml of tetrahydrofuran is added dropwise. The solution is stirred for 1 hour, after which a solution of 1.8 g of butyl bromide in 50 ml of ether is added dropwise. After stirring for a further hour, 0.9 g of ammonium chloride are added and the ammonia is evaporated off. The residue is acidified with dilute acetic acid and the oil obtained is extracted with ether. The ether is removed by distillation, crude 8-chloro-a-butyldi-benzothiophene-3-acetic acid ethyl ester being obtained as the residue.

Zu einer Lösung von 0,9 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Alkohol werden 3,9 g roher 8-Chlor-a-butyldibenzothiophen--3-essigsäure-äthylester gegeben. Die Lösung wird während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und die unlöslichen Nebenprodukte werden mit Äther extrahiert, worauf der Äther verworfen wird. Die klare wäss-rige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und das gewünschte Produkt wird mit Essigester extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert und liefert 8-Chlor-a-bu-tyldibenzothiophen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 156-159°. 3.9 g of crude 8-chloro-a-butyldibenzothiophene - 3-acetic acid ethyl ester are added to a solution of 0.9 g of potassium hydroxide in 100 ml of alcohol. The solution is heated to reflux for 3 hours, after which the solvent is removed in vacuo. Water is added to the residue and the insoluble by-products are extracted with ether, whereupon the ether is discarded. The clear aqueous solution is acidified with dilute hydrochloric acid and the desired product is extracted with ethyl acetate. After evaporation of the solvent in vacuo, the residue is crystallized from acetonitrile and provides 8-chloro-a-butyldibenzothiophene-3-acetic acid with a melting point of 156-159 °.

Beispiel 4 Example 4

A. Herstellung des Ausgangsmaterials a) 74 g 4-Oxocyclohexanessigsäure-äthylester u. 1200 ml wasserfreier Äther werden in einen 3 1 Dreihalskolben gegeben, welcher mit einem Thermometer, einem Stickstoffein-lass, einem Tropftrichter, einem Kühler und einem Rührer versehen ist. Die Lösung wird durch ein trockenes Eis/Ace-ton-Bad auf —10° gekühlt, worauf 64,0 g Brom tropfenweise während 30-40 Minuten zugegeben werden. Die erhaltene farblose Lösung wird dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, dann zweimal mit 125 ml kalter gesättigter Natriumdicarbo-natlösung und anschliessend mit 100 ml Wasser. Die vereinigten wässrigen Phasen werden zweimal mit 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf der Äther durch Dampfbaddestillation bei Atmosphärendruck entfernt wird. Der Rückstand liefert rohen 3-Brom-4-oxocyclohexan-essigsäure-äthylester. A. Preparation of the starting material a) 74 g of 4-oxocyclohexane acetic acid ethyl ester u. 1200 ml of anhydrous ether are placed in a 3 1 three-necked flask equipped with a thermometer, a nitrogen inlet, a dropping funnel, a cooler and a stirrer. The solution is cooled to -10 ° by a dry ice / aceton bath, after which 64.0 g of bromine are added dropwise over 30-40 minutes. The colorless solution obtained is washed three times with 100 ml of water, then twice with 125 ml of cold saturated sodium dicarbonate solution and then with 100 ml of water. The combined aqueous phases are extracted twice with 150 ml of ether. The combined ether extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate, after which the ether is removed by steam bath distillation at atmospheric pressure. The residue provides crude 3-bromo-4-oxocyclohexane-ethyl acetate.

b) 58 g 4-ChIorthiophenol und eine Lösung von 26,5 g 85%igem Kaliumhydroxyd in 1500 ml Äthanol werden in einen 3 1 Dreihalskolben gegeben, welcher mit einem Kühler, einem Stickstoffeinlass, einem Tropftrichter und einem Rührer versehen ist. Die Lösung wird auf Rückflusstemperatur gebracht, worauf während einer Stunde eine Lösung von b) 58 g of 4-chlorothiophenol and a solution of 26.5 g of 85% potassium hydroxide in 1500 ml of ethanol are placed in a 3 1 three-necked flask which is provided with a condenser, a nitrogen inlet, a dropping funnel and a stirrer. The solution is brought to reflux temperature, whereupon a solution of

105 g rohem 3-Brom-4-oxocyclohexanessigsäure-äthylester in 500 ml Äthanol tropfenweise zugegeben wird. Nach der Zugabe wird die Lösung während 1 Stunde bei Rückfluss gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und zur Entfernung des Kaliumbromids filtriert. Nach der Entfernung des Äthanols im Vakuum (auf dem Dampfbad mittels Rotationsverdampfer) werden 300 ml Wasser zum Rückstand gegeben, worauf das Produkt dreimal mit 200 ml Äther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird bei Atmosphärendruck mittels eines Dampfbads im Vakuum abdestilliert. Ein Vorlauf wird bei 100-190° (1 mm) gesammelt während die Hauptfraktion bei 190-222° (1 mm) gesammelt wird. Eine gaschromatogra-phische Bestimmung der Hauptfraktion zeigt, dass 3-(4--Chlorphenylthio)-4-oxocyclohexanessigsäure-äthylester vorhanden ist. 105 g of crude ethyl 3-bromo-4-oxocyclohexane acetate in 500 ml of ethanol are added dropwise. After the addition, the solution is stirred at reflux for 1 hour, cooled to room temperature and filtered to remove the potassium bromide. After removing the ethanol in vacuo (on a steam bath using a rotary evaporator), 300 ml of water are added to the residue, after which the product is extracted three times with 200 ml of ether. The ether extract is dried over anhydrous magnesium sulfate. The ether is distilled off at atmospheric pressure using a steam bath in vacuo. A leader is collected at 100-190 ° (1 mm) while the main fraction is collected at 190-222 ° (1 mm). A gas chromatographic determination of the main fraction shows that 3- (4 - chlorophenylthio) -4-oxocyclohexane acetic acid ethyl ester is present.

c) 76,4 g des obigen 3-(4-Chlorphenylthio)-4-oxocyclo-hexanessigsäure-äthylesters (Siedepunkt 190-222°/l mm) werden zu 1000 g Polyphosphorsäure gegeben, welche sich in einem 2 1 Dreihalskolben befindet, welcher mit Rührer und Kühler versehen ist. Das Gemisch wird während 90 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und dann auf eine Mischung von c) 76.4 g of the above 3- (4-chlorophenylthio) -4-oxocyclo-hexanacetic acid ethyl ester (boiling point 190-222 ° / l mm) are added to 1000 g of polyphosphoric acid, which is in a 2 1 three-necked flask, which is provided with stirrer and cooler. The mixture is heated on the steam bath for 90 minutes and then to a mixture of

1 kg Eis und 1 Liter Wasser gegossen. Das Gemisch wird gerührt bis sich der dunkle ölige Komplex zersetzt hat und eine leicht gelbliche Farbe auftritt. Das Produkt wird zweimal mit 500 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweimal mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml gesättigter Natriumbi-carbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbo-nat getrocknet und dann auf dem Dampfbad bei Atmosphärendruck eingedampft. Durch gaschromatographische Analyse des erhaltenen Rohproduktes kann gezeigt werden, dass 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-essigsäure--äthylester und bis-(4-ChIorphenyl)-disulfid vorhanden ist. Poured 1 kg of ice and 1 liter of water. The mixture is stirred until the dark oily complex has decomposed and a slightly yellowish color occurs. The product is extracted twice with 500 ml ether. The ether extract is washed twice with 100 ml of water and then with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous potassium carbonate and then evaporated on the steam bath at atmospheric pressure. Gas chromatographic analysis of the crude product obtained shows that 8-chloro-l, 2,3,4-tetrahydrodibenzothiophene-3-acetic acid - ethyl ester and bis- (4-chlorophenyl) disulfide are present.

Um das oben erwähnte Nebenprodukt bis-(4-Chlorphe-nyl)-disulfid zu entfernt, werden 30,9 g des obigen Rohproduktes in einen 1 Liter Dreihalskolben gegeben, welcher mit Kühler und Stickstoffeinlass versehen ist. Nach Zugabe von 4,8 g Natriumhydroxyd in 250 ml Äthanol wird die Lösung während einer Stunde unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des Äthanols in Vakuum (mittels Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad) werden 200 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Wenn das Ausfällen der 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo- In order to remove the above-mentioned by-product bis- (4-chlorophenyl) disulfide, 30.9 g of the above crude product are placed in a 1 liter three-necked flask which is provided with a condenser and a nitrogen inlet. After adding 4.8 g of sodium hydroxide in 250 ml of ethanol, the solution is heated under reflux for one hour under nitrogen. After removing the ethanol in vacuo (using a rotary evaporator on the steam bath), 200 ml of water are added. The solution is acidified with dilute hydrochloric acid. If the precipitation of the 8-chloro-l, 2,3,4-tetrahydrodibenzo-

5 5

io io

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

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55 55

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8 8th

thiophen-essigsäure beendet ist, wird die überstehende Flüssigkeit abdekantiert. Zu der nassen, halbfesten Säure werden 100 ml Äther gegeben und die Mischung wird aufgerührt. Die unlösliche 8-ChIor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen--essigsäure wird abfiltriert, mit 50 ml Äther gewaschen und im Vakuum über Nacht bei 50° getrocknet. Man erhält 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-essigsäure vom Schmelzpunkt 195-202°. Durch Zugabe von 25,4 g der obigen Säure zu 400 ml Äthanol, welches bei Raumtemperatur mit Salzsäure gesättigt wurde, wird die Wiederveresterung durchgeführt. Nachdem die Lösung während 6 Stunden auf Rückfluss erhitzt wurde, wird das Äthanol im Vakuum entfernt (auf dem Dampfbad mittels Rotationsverdampfer) worauf 300 ml Benzol zum Rückstand gegeben werden. Die Benzollösung wird erst 2mal mit 75 ml Wasser und dann 2mal mit 75 ml 6%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Benzollösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann in Vakuum zur Entfernung des Benzols destilliert. Man erhält den rohen Ester vom Schmelzpunkt 55-60°. Durch Kristallisation aus Hexan erhält man reinen 8-Chlor--l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 64-66°. when thiophene-acetic acid has ended, the supernatant liquid is decanted off. 100 ml of ether are added to the wet, semi-solid acid and the mixture is stirred. The insoluble 8-chloro-l, 2,3,4-tetrahydrodibenzothiophene - acetic acid is filtered off, washed with 50 ml of ether and dried in vacuo at 50 ° overnight. 8-Chloro-l, 2,3,4-tetrahydrodibenzothiophene-acetic acid with a melting point of 195-202 ° is obtained. The reesterification is carried out by adding 25.4 g of the above acid to 400 ml of ethanol which has been saturated with hydrochloric acid at room temperature. After the solution was heated to reflux for 6 hours, the ethanol was removed in vacuo (on a steam bath using a rotary evaporator) and 300 ml of benzene were added to the residue. The benzene solution is extracted twice with 75 ml of water and then twice with 75 ml of 6% sodium bicarbonate solution. The benzene solution is dried over anhydrous potassium carbonate and then distilled in vacuo to remove the benzene. The crude ester of melting point 55-60 ° is obtained. Crystallization from hexane gives pure 8-chloro-l, 2,3,4-tetrahydrodibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester of melting point 64-66 °.

B) Das Verfahren B) The procedure

In einen 2 1 Dreihalskolben, welcher mit Kühler, Rührer und Tropf trichter versehen ist, werden 31,2 g 2,3-Dichlor--5,6-dicyan-l,4-benzochinon und 500 ml Dioxan gegeben. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und rasch mit einer Lösung von 21,2 g 8-ChIor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothio-phen-3-essigsäure-äthylester in 500 ml Dioxan versetzt. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und während 18 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird zur Entfernung von Hydrochinon filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt (mittels Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad), worauf der Rückstand in 300 ml Methylenchlorid gelöst wird. Die Lösung wird filtriert und falls nötig durch eine Kolonne enthaltend 200 g Aluminiumoxid (Woelm, Grad 1) geleitet. Die Farbe der Lösung ist nun gelblich. Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad im Rotationsverdampfer entfernt, worauf der Rückstand aus Hexan kristallisiert wird. Man erhält 8-Chlor-dibenzothio-phen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 88-90°. In a 2 1 three-necked flask, which is provided with a condenser, stirrer and dropping funnel, 31.2 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyan-l, 4-benzoquinone and 500 ml of dioxane are added. The solution is heated to reflux and a solution of 21.2 g of 8-chloro-l, 2,3,4-tetrahydrodibenzothio-phen-3-acetic acid ethyl ester in 500 ml of dioxane is quickly added. The solution is heated to reflux and stirred for 18 hours. After cooling to room temperature, the mixture is filtered to remove hydroquinone. The solvent is removed in vacuo (using a rotary evaporator on a steam bath) and the residue is dissolved in 300 ml of methylene chloride. The solution is filtered and, if necessary, passed through a column containing 200 g of aluminum oxide (Woelm, grade 1). The color of the solution is now yellowish. The solvent is removed on the steam bath in a rotary evaporator, whereupon the residue is crystallized from hexane. 8-Chloro-dibenzothio-phen-3-acetic acid ethyl ester of melting point 88-90 ° is obtained.

Beispiel 5 Example 5

In einen 500 ml Kolben, welcher mit Kühler versehen ist und welcher eine Lösung von 1,84 g Natriumhydroxyd in 150 ml Äthanol enthält, werden 14 g 8-Chlor-dibenzothio-phen-3-essigsäure-äthylester gegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum (im Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad) abgedampft wird. Der Dückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, worauf die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Die erhaltene 8-Chlor-dibenzothio-phen-3-essigsäure wird durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und bei 60° über Nacht im Vakuum getrocknet. Nach Kristallisation aus Isopropanol erhält man 8-Chlor-di-benzothiophen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 220-221°. In a 500 ml flask which is provided with a cooler and which contains a solution of 1.84 g of sodium hydroxide in 150 ml of ethanol, 14 g of 8-chloro-dibenzothio-phen-3-acetic acid ethyl ester are added. The solution is heated to reflux for 1 hour, after which the solvent is evaporated in vacuo (in a rotary evaporator on a steam bath). The residue is dissolved in 100 ml of water and the aqueous solution is acidified with dilute hydrochloric acid. The 8-chloro-dibenzothio-phen-3-acetic acid obtained is removed by filtration, washed with water and dried in vacuo at 60 ° overnight. After crystallization from isopropanol, 8-chloro-di-benzothiophene-3-acetic acid with a melting point of 220-221 ° is obtained.

Beispiel 6 Example 6

A) Herstellung des Ausgangsmaterials a) 28 g 2-Chlorthiophenol und eine Lösung von 10,8 g 85 %igem Kaliumhydroxyd in 300 ml Äthanol werden in einen 3 1 Dreihalskolben gegeben, welcher mit einem Kühler, einem Stickstoffeinlass, einem Tropftrichter und einem Rührer versehen ist. Die Lösung wird zur Rückflusstemperatur gebracht, worauf während einer Stunde eine Lösung von 50,6 g A) Preparation of the starting material a) 28 g of 2-chlorothiophenol and a solution of 10.8 g of 85% potassium hydroxide in 300 ml of ethanol are placed in a 3 1 three-necked flask which is equipped with a condenser, a nitrogen inlet, a dropping funnel and a stirrer is. The solution is brought to the reflux temperature, whereupon a solution of 50.6 g is left over an hour

3-Brom-4-ketocyclohexan-essigsäure-äthylester in 500 ml Äthanol zugegeben wird. Nach der Zugabe wird die Lösung eine weitere Stunde gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und zur Entfernung des Kaliumbromids filtriert. Nach Entfernung des Äthanols in Vakuum (auf dem Dampfbad mittels Rotationsverdampfer) werden 300 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Das Produkt wird 3mal mit 200 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann auf dem Dampfbad bei Atmosphärendruck zur Entfernung des Äthers im Vakuum destilliert. Bei 100-190° (1 mm) wird ein Vorlauf gesammelt, wogegen eine Hauptfraktion bei 190-222° (1 mm) gesammelt wird. Aus der Hauptfraktion erhält man 3-(2--Chlorphenylthio)-4-ketocyclohexan-essigsäure-äthylester vom Siedepunkt 205-215°/0,7 mm. 3-bromo-4-ketocyclohexane-ethyl acetate in 500 ml of ethanol is added. After the addition, the solution is stirred for an additional hour, then cooled to room temperature and filtered to remove the potassium bromide. After removing the ethanol in vacuo (on a steam bath using a rotary evaporator), 300 ml of water are added to the residue. The product is extracted 3 times with 200 ml of ether. The ether extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and then distilled in vacuo on a steam bath at atmospheric pressure to remove the ether. A preliminary run is collected at 100-190 ° (1 mm), whereas a main fraction is collected at 190-222 ° (1 mm). The main fraction gives 3- (2-chlorophenylthio) -4-ketocyclohexane-ethyl acetate with a boiling point of 205-215 ° / 0.7 mm.

b) 33,9 g des vorerwähnten 3-(2-Chlorphenylthio)-4-keto-cyclohexan-essigsäure-äthylesters werden in einen 21 Dreihalskolben gegeben, welcher 600 g Polyphosphorsäure enthält und welcher mit einem Rührer und einem Kühler versehen ist. Das Reaktionsgemisch wird während 90 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und dann auf ein Gemisch von 1 kg Eis und 1 Liter Wasser gegossen. Das Gemisch wird gerührt bis sich der schwarze ölige Komplex zersetzt hat und eine leicht gelbe Farbe zum Vorschein kommt. Das Produkt wird zweimal mit 500 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweimal mit 100 ml Wasser, dann mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann bei Atmosphärendruck zur Entfernung des Äthers auf dem Dampfbad destilliert. Man erhält 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-es-sigsäure-äthylester vom Siedepunkt 195-210°/0,7 mm. Schmelzpunkt 51-53° (nach Auskristallisieren aus Pentan). b) 33.9 g of the aforementioned 3- (2-chlorophenylthio) -4-keto-cyclohexane-ethyl acetate are placed in a 21 three-necked flask which contains 600 g of polyphosphoric acid and which is provided with a stirrer and a condenser. The reaction mixture is heated on the steam bath for 90 minutes and then poured onto a mixture of 1 kg of ice and 1 liter of water. The mixture is stirred until the black oily complex has decomposed and a light yellow color appears. The product is extracted twice with 500 ml ether. The ether extract is washed twice with 100 ml of water, then with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous potassium carbonate and then distilled at atmospheric pressure to remove the ether on the steam bath. 6-Chloro-l, 2,3,4-tetrahydrodibenzothiophene-3-escetic acid ethyl ester of boiling point 195-210 ° / 0.7 mm is obtained. Melting point 51-53 ° (after crystallization from pentane).

B) Das Verfahren B) The procedure

In einen 2 1 Dreihalskolben, welcher mit Rührer, Kühler und Tropftrichter versehen ist, werden 6 g 2,3-Dichlor-5,6--dicyan-l,4-benzochinon und 500 ml Dioxan gegeben. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und rasch mit einer Lösung von 3,3 g 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3--essigsäure-äthylester in 50 ml Dioxan versetzt. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und während 18 Stunden gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Hydrochinon durch Filtrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft (im Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad). Der Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird filtriert und falls nötig durch eine Säule, welche 200 g Aluminiumoxid (Woelm, Grad 1) enthält, geleitet. Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad im Rotationsverdampfer abgedampft. Der erhaltene Feststoff wird aus Hexan kristallisiert und liefert 6-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure--äthylester vom Schmelzpunkt 62-64° (nach Umkristallisation aus Hexan). 6 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyan-l, 4-benzoquinone and 500 ml of dioxane are placed in a 2 1 three-necked flask which is equipped with a stirrer, condenser and dropping funnel. The solution is heated to reflux and a solution of 3.3 g of 6-chloro-l, 2,3,4-tetrahydrodibenzothiophene-3-ethyl acetate in 50 ml of dioxane is quickly added. The solution is heated to reflux and stirred for 18 hours. After cooling to room temperature, the hydroquinone is removed by filtration. The solvent is evaporated in vacuo (in a rotary evaporator on the steam bath). The residue is dissolved in 300 ml of methylene chloride. The solution is filtered and, if necessary, passed through a column containing 200 g of aluminum oxide (Woelm, grade 1). The solvent is evaporated on the steam bath in a rotary evaporator. The solid obtained is crystallized from hexane and provides 6-chloro-dibenzothiophene-3-acetic acid - ethyl ester of melting point 62-64 ° (after recrystallization from hexane).

Beispiel 7 Example 7

In einen 100 ml Kolben, welcher mit Kühler versehen ist, und welcher eine Lösung von 0,24 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Äthanol enthält, werden 1,3 g 6-Chlor-dibenzothio-phen-3-essigsäure-äthylester gegeben. Die Lösung wird während einer Stunde auf Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum (Rotations verdampf er auf dem Dampfbad) abgedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, worauf die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Die erhaltene 6-Chlordibenzothio-phen-3-essigsäure wird durch Destillation entfernt, mit Wasser gewaschen und bei 60° im Vakuum über Nacht getrocknet. Nach Kristallisation aus Acetonitril erhält man 6-Chlordi-benzothiophen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 226-228°. In a 100 ml flask which is provided with a cooler and which contains a solution of 0.24 g of potassium hydroxide in 30 ml of ethanol, 1.3 g of 6-chloro-dibenzothio-phen-3-acetic acid ethyl ester are added. The solution is heated to reflux for one hour, after which the solvent is evaporated in vacuo (rotary evaporating on the steam bath). The residue is dissolved in 100 ml of water and the aqueous solution is acidified with dilute hydrochloric acid. The 6-chlorodibenzothio-phen-3-acetic acid obtained is removed by distillation, washed with water and dried at 60 ° in vacuo overnight. After crystallization from acetonitrile, 6-chlorodi-benzothiophene-3-acetic acid with a melting point of 226-228 ° is obtained.

5 5

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Beispiel 8 Example 8

A) Herstellung des Ausgangsmaterials a) 31,4 g 4-i-Butylthiophenol und eine Lösung von 10,6 g 85%igem Kaliumhydroxyd in 300 ml Äthanol werden in einen 3 1 Dreihalskolben gegeben, welcher mit Kühler, Stickstoffeinlass, Tropftrichter und Rührer versehen ist. Die Lösung wird zum Rückfluss gebracht und während einer Stunde mit einer Lösung von 49,5 g 3-Brom-4-ketocycIohexan-es-sigsäure-äthylester in 500 ml Äthanol versetzt. Nach beendigter Zugabe wird die Lösung während einer Stunde bei Rückfluss gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und zur Entfernung des Kaliumbromids filtriert. Nach Entfernung des Äthanols im Vakuum (im Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad) werden 300 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Das Produkt wird 3mal mit 200 ml Äther extrahiert, worauf der Ätherextrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach Entfernung des Äthers auf dem Dampfbad bei Atmosphärendruck wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 3-(4-i-Butylphenylthio)-4-ketocyclohexan--essigsäure-äthylester vom Siedepunkt 205-220°/2 mm. A) Preparation of the starting material a) 31.4 g of 4-i-butylthiophenol and a solution of 10.6 g of 85% potassium hydroxide in 300 ml of ethanol are placed in a 3 1 three-necked flask equipped with a condenser, nitrogen inlet, dropping funnel and stirrer is. The solution is brought to reflux and a solution of 49.5 g of 3-bromo-4-ketocycIohexane-es-acetic acid ethyl ester in 500 ml of ethanol is added for one hour. When the addition is complete, the solution is stirred at reflux for one hour, cooled to room temperature and filtered to remove the potassium bromide. After removing the ethanol in vacuo (in a rotary evaporator on a steam bath), 300 ml of water are added to the residue. The product is extracted 3 times with 200 ml of ether, whereupon the ether extract is dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the ether on the steam bath at atmospheric pressure, the residue is distilled in vacuo. 3- (4-i-Butylphenylthio) -4-ketocyclohexane - ethyl acetate with a boiling point of 205-220 ° / 2 mm is obtained.

b) 42,5 g des obigen 3-(4-i-Butylphenylthio)-4-ketocyclo-hexan-essigsäure-äthylesters werden in einem 21 Dreihalskolben, welcher mit Rührer und Kühler versehen ist, zu 700 g Polyphosphorsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 90 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und dann auf ein Gemisch von 1 kg Eis und 1 Liter Wasser gegossen. Das Gemisch wird gerührt bis sich der dunkle ölige Komplex zersetzt hat und eine leicht gelbe Farbe zum Vorschein kommt. Das Produkt wird 2mal mit 500 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird 2mal mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann bei Atmosphärendruck auf dem Dampfbad zur Entfernung des Äthers destilliert. Man erhält 8-i-Butyl-l,2,3,4--tetrahydrodibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Siedepunkt 159-205°C/0,7 mm. b) 42.5 g of the above 3- (4-i-butylphenylthio) -4-ketocyclo-hexane-acetic acid ethyl ester are added to 700 g polyphosphoric acid in a 21 three-necked flask equipped with a stirrer and cooler. The reaction mixture is heated on the steam bath for 90 minutes and then poured onto a mixture of 1 kg of ice and 1 liter of water. The mixture is stirred until the dark oily complex has decomposed and a light yellow color appears. The product is extracted twice with 500 ml of ether. The ether extract is washed twice with 100 ml of water and then with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous potassium carbonate and then distilled at atmospheric pressure on a steam bath to remove the ether. This gives 8-i-butyl-l, 2,3,4 - tetrahydrodibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester with a boiling point of 159-205 ° C / 0.7 mm.

B) Das Verfahren B) The procedure

In einen 2 1 Dreihalskolben, welcher mit Kühler, Rührer und Tropftrichter versehen ist, werden 16,6 g 2,3-Dichlor--5,6-dicyan-l,4-benzochinon und 200 ml Xylol gegeben. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und rasch mit einer Lösung von 10,7 g 8-i-Butyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen--3-essigsäure-äthylester in 200 ml Xylol versetzt. Die Lösung wird während 18 Stunden auf Rückfluss erhitzt und gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Zur Entfernung des Hydrochinons wird filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (im Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad) eingedampft und der Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird filtriert und falls nötig durch eine Kolonne enthaltend 200 g Aluminiumoxyd (Woelm, Grad I) geleitet. Das Lösungsmittel wird entfernt (mittelt Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad). Das Produkt wird aus Hexan kristallisiert und liefert 8-i-Butyldibenzothiophen-3--essigsäure-äthylester vom Siedepunkt 200-215°/0,7 mm. 16.6 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyan-l, 4-benzoquinone and 200 ml of xylene are placed in a 2 1 three-necked flask equipped with a condenser, stirrer and dropping funnel. The solution is heated to reflux and a solution of 10.7 g of 8-i-butyl-l, 2,3,4-tetrahydrodibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester in 200 ml of xylene is rapidly added. The solution is heated to reflux and stirred for 18 hours and then cooled to room temperature. Filter to remove the hydroquinone. The solvent is evaporated in vacuo (in a rotary evaporator on a steam bath) and the residue is dissolved in 300 ml of methylene chloride. The solution is filtered and, if necessary, passed through a column containing 200 g of aluminum oxide (Woelm, grade I). The solvent is removed (using a rotary evaporator on the steam bath). The product is crystallized from hexane and provides 8-i-butyldibenzothiophene-3-ethyl acetate from the boiling point 200-215 ° / 0.7 mm.

Beispiel 9 Example 9

In einen 500 ml Kolben, welcher mit Kühler versehen ist, werden eine Lösung von 0,81 g Kaliumhydroxyd in 125 ml Äthanol und 4,7 g 8-i-Butyldibenzothiophen-3-essigsäure--äthylester gegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum (im Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad) entfernt wird. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, worauf die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Das Produkt wird durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und bei 60° über Nacht im Vakuum getrocknet. A solution of 0.81 g of potassium hydroxide in 125 ml of ethanol and 4.7 g of 8-i-butyldibenzothiophene-3-acetic acid - ethyl ester are placed in a 500 ml flask equipped with a cooler. The solution is heated to reflux for 1 hour, after which the solvent is removed in vacuo (in a rotary evaporator on a steam bath). The residue is dissolved in 100 ml of water and the aqueous solution is acidified with dilute hydrochloric acid. The product is removed by filtration, washed with water and dried in vacuo at 60 ° overnight.

Nach Kristallisation aus Isopropanol erhält man 8-i-Butyldi-benzothiophen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 133-135° (aus Heptan). After crystallization from isopropanol, 8-i-butyldi-benzothiophene-3-acetic acid with a melting point of 133-135 ° (from heptane) is obtained.

Beispiel 10 Example 10

a) In einen 3 1 Dreihalskolben, welcher mit Kühler, Stickstoffeinlass, Tropftrichter und Rührer versehen ist, werden 23,8 g 3-Chlorthiophenol und eine Lösung von 10,8 g 85%-igem Kaliumhydroxyd in 300 ml Äthanol gegeben. Die Lösung wird zum Rückfluss erhitzt und während einer Stunde mit einer Lösung von 43 g 3-Brom-4-oxocyclohexan-essig-säure-äthylester in 250 ml Äthanol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung während einer weiteren Stunde bei Rückfluss gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung des Kaliumbromids filtriert. Der nach Abdampfen des Äthanols auf dem Dampfbad im Vakuum erhaltene Rückstand wird mit 150 ml Wasser versetzt. Das Produkt wird 3mal mit 100 ml Äther extrahiert, worauf der Ätherextrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach Entfernen des Äthers auf dem Dampfbad bei Atmosphärendruck wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 3-(3-Chlorphenylthio)-4-oxocyclohexan-essigsäure-äthyl-ester vom Siedepunkt 195-225°/2 mm. a) 23.8 g of 3-chlorothiophenol and a solution of 10.8 g of 85% potassium hydroxide in 300 ml of ethanol are placed in a 3 1 three-necked flask equipped with a condenser, nitrogen inlet, dropping funnel and stirrer. The solution is heated to reflux and a solution of 43 g of ethyl 3-bromo-4-oxocyclohexane-acetic acid in 250 ml of ethanol is added for one hour. After the addition has ended, the solution is stirred at reflux for a further hour, cooled to room temperature and filtered to remove the potassium bromide. The residue obtained after evaporating off the ethanol on a steam bath in vacuo is mixed with 150 ml of water. The product is extracted 3 times with 100 ml of ether, whereupon the ether extract is dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the ether on the steam bath at atmospheric pressure, the residue is distilled in vacuo. 3- (3-Chlorophenylthio) -4-oxocyclohexane-acetic acid-ethyl ester with a boiling point of 195-225 ° / 2 mm is obtained.

b) Zu 200 g Polyphosphorsäure in einem 1 Liter Dreihalskolben, welcher mit Rührer und Kühler versehen ist, werden 8 g 3-(3-ChIorphenylthio)-4-oxocycIohexan-essigsäure--äthylester gegeben. Das Gemisch wird während 90 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und anschliessend unter Rühren auf ein Gemisch von 200 g Eis und 200 ml Wasser gegossen. Das Rühren wird fortgesetzt bis sich der schwarze ölige Komplex zersetzt hat und eine leicht gelbliche Farbe zum Vorschein kommt. Das Produkt wird 2mal mit 200 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird 2mal mit 50 ml Wasser und dann mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann filtriert. Der Äther wird auf dem Dampfbad in einem Rotationsverdampfer bei Atmosphärendruck verdampft, worauf der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert wird. Bei 205-220°/2 mm erhält man 9-ChIor--l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester. b) 8 g of ethyl 3- (3-chlorophenylthio) -4-oxycyclohexane-acetic acid are added to 200 g polyphosphoric acid in a 1 liter three-necked flask equipped with a stirrer and cooler. The mixture is heated on the steam bath for 90 minutes and then poured onto a mixture of 200 g of ice and 200 ml of water while stirring. The stirring is continued until the black oily complex has decomposed and a slightly yellowish color appears. The product is extracted twice with 200 ml of ether. The ether extract is washed twice with 50 ml of water and then with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The solution is dried over anhydrous potassium carbonate and then filtered. The ether is evaporated on the steam bath in a rotary evaporator at atmospheric pressure, whereupon the residue is distilled under reduced pressure. At 205-220 ° / 2 mm, 9-chlorine-1,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester is obtained.

c) In einen 1 Liter Dreihalskolben, welcher mit Rührer, Kühler und Tropftrichter versehen ist, werden 11g 2,3-Di-chlor-5,6-Dicyan-l,4-benzochinon und 500 ml Dioxan gegeben. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und rasch mit einer Lösung von 6 g 9-ChIor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothio-phen-3-essigsäure-äthylester in 100 ml Dioxan versetzt. Die Lösung wird während 24 Stunden auf Rückfluss erhitzt und gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Hydrochinon durch Filtrieren entfernt. Nach Entfernen des Lösungsmittels auf dem Dampfbad im Vakuum wird der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösimg wird durch eine Kolonne mit ungefähr 150 g Aluminiumoxyd (Woelm, Grad I) geleitet. Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad entfernt, worauf der Rückstand aus Alkohol kristallisiert wird. Man erhält 9-Chlor-dibenzothiophen-3-essig-säure-äthylester vom Schmelzpunkt 82-84°. c) 11 g of 2,3-di-chloro-5,6-dicyan-l, 4-benzoquinone and 500 ml of dioxane are added to a 1 liter three-necked flask equipped with a stirrer, cooler and dropping funnel. The solution is heated to reflux and a solution of 6 g of 9-chloro-l, 2,3,4-tetrahydrodibenzothio-phen-3-acetic acid ethyl ester in 100 ml of dioxane is rapidly added. The solution is heated to reflux and stirred for 24 hours. After cooling to room temperature, the hydroquinone is removed by filtration. After removing the solvent on a steam bath in vacuo, the residue is dissolved in 200 ml of methylene chloride. The solution is passed through a column with approximately 150 g of aluminum oxide (Woelm, grade I). The solvent is removed on the steam bath and the residue is crystallized from alcohol. 9-Chloro-dibenzothiophene-3-acetic acid, ethyl ester of melting point 82-84 ° is obtained.

d) In einen 100 ml Kolben, welcher mit Rührer versehen ist, werden eine Lösung von 0,28 g Kaliumhydroxyd in d) In a 100 ml flask, which is equipped with a stirrer, a solution of 0.28 g of potassium hydroxide in

50 ml Äthanol und 1,1 g 9-Chlor-dibenzothiophen-3-essig-säure-äthylester gegeben. Nach 4stündigem Rückflusserhitzen wird das Lösungsmittel im Vakuum auf dem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml gelöst, worauf die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Das Produkt wird filtriert, mit 20 ml Wasser gewaschen und bei 60° im Vakuum während 12 Stunden getrocknet. Man erhält 9-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure, welche nach Kristallisation aus Methanol den Schmelzpunkt 203-206° zeigt. 50 ml of ethanol and 1.1 g of ethyl 9-chloro-dibenzothiophene-3-acetic acid were added. After refluxing for 4 hours, the solvent is removed in vacuo on the steam bath. The residue is dissolved in 50 ml, whereupon the aqueous solution is acidified with dilute hydrochloric acid. The product is filtered, washed with 20 ml of water and dried at 60 ° in vacuo for 12 hours. This gives 9-chloro-dibenzothiophene-3-acetic acid which, after crystallization from methanol, has a melting point of 203-206 °.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

628045 628045

10 10th

Beispiel 11 Example 11

In zu den obigen Beispielen analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: The following compounds are prepared in a manner analogous to the above examples:

8-Methyldibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 45-48°C, 8-methyldibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester with a melting point of 45-48 ° C.,

Dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 60-62°C, Ethyl dibenzothiophene-3-acetic ester with a melting point of 60-62 ° C.,

7-Chlordibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 68-70°C, 7-chlorodibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester of melting point 68-70 ° C,

7-Dimethyl-aminodibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 115-120°C. 7-Dimethyl-aminodibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester of melting point 115-120 ° C.

Beispiel 12 Example 12

Eine Lösung von 2,76 g 8-Chlordibenzothiophen-3-essig-säure in 10 ml Thionylchlorid wird während 1 Stunde gerührt und dann bei vermindertem Druck bei Raumtemperatur destilliert. Der Rückstand bestehend aus rohem 8-Chlor-dibenzothiophen-3-acetylchlorid vom Schmelzpunkt 92-99° wird dann in 100 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniak gesättigt. Das Amid wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure kristallisiert. Man erhält 8-Chlor-dibenzothiophen-3-acetamid vom Schmelzpunkt 237-238°. A solution of 2.76 g of 8-chlorodibenzothiophene-3-acetic acid in 10 ml of thionyl chloride is stirred for 1 hour and then distilled under reduced pressure at room temperature. The residue consisting of crude 8-chloro-dibenzothiophene-3-acetyl chloride of melting point 92-99 ° is then dissolved in 100 ml of benzene. The solution is saturated with ammonia. The amide is filtered off, washed with water and crystallized from acetic acid. 8-Chloro-dibenzothiophene-3-acetamide with a melting point of 237-238 ° is obtained.

Beispiel 13 Example 13

3,05 g 8-Chlordibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester wird zu 0,45 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther gegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt und dann mit 2 ml Wasser behandelt. Die Lösung wird filtriert und der Äther auf dem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert und liefert 8-Chlordibenzothiophen-3-äthanol vom Schmelzpunkt 98 bis 100°. 3.05 g of ethyl 8-chlorodibenzothiophene-3-acetic ester is added to 0.45 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of ether. The solution is heated to reflux for 1 hour and then treated with 2 ml of water. The solution is filtered and the ether is removed on the steam bath. The residue is crystallized from acetonitrile and provides 8-chlorodibenzothiophene-3-ethanol with a melting point of 98 to 100 °.

Beispiel 14 Example 14

Ein Gemisch von 2,76 g 8-Chlordibenzothiophen-3-essig-säure, 3,04 g Kaliumcarbonat, 1,73 g Dimethylaminoäthyl-chloridhydrochlorid und 250 ml Dimethylformamid wird während 4 Stunden auf 120° erwärmt. Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad im Vakuum entfernt. Zum Rückstand werden 75 ml Wasser gegeben. Das Öl wird mit Essigester extrahiert, worauf durch die Zugabe von Halogenwasserstoffsäure das rohe Produkt als Hydrochlorid ausgefällt wird. Nach Kristallisation aus Aceton erhält man 8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-2-dimethylaminoäthylester-5 hydrochlorid vom Schmelzpunkt 179-181°. A mixture of 2.76 g of 8-chlorodibenzothiophene-3-acetic acid, 3.04 g of potassium carbonate, 1.73 g of dimethylaminoethyl chloride hydrochloride and 250 ml of dimethylformamide is heated to 120 ° for 4 hours. The solvent is removed in vacuo on the steam bath. 75 ml of water are added to the residue. The oil is extracted with ethyl acetate, whereupon the crude product is precipitated as hydrochloride by the addition of hydrohalic acid. After crystallization from acetone, 8-chloro-dibenzothiophene-3-acetic acid-2-dimethylaminoethyl ester-5 hydrochloride with a melting point of 179-181 ° is obtained.

Beispiel 15 Example 15

Zu einer Lösung von 0,27 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Alkohol werden 1,3 g 8-Methyldibenzothiophen-3-essigsäure-io -äthylester zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt wird. Der nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst. Das nach Ansäuern der Lösung mit verdünnter Salzsäure erhaltene Produkt wird abfiltriert und ge-15 trocknet. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 8-Methyldibenzothiophen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt ] 85-187°. 1.3 g of 8-methyldibenzothiophene-3-acetic acid ethyl ester are added to a solution of 0.27 g of potassium hydroxide in 50 ml of alcohol, and the reaction mixture is heated to reflux for 3 hours. The residue obtained after evaporating the solvent in vacuo is dissolved in 50 ml of water. The product obtained after acidifying the solution with dilute hydrochloric acid is filtered off and dried. Recrystallization from acetonitrile gives 8-methyldibenzothiophene-3-acetic acid with a melting point of] 85-187 °.

Beispiel 16 Example 16

20 Zu einer Lösung von 0,56 g Kaliumhydroxyd in 75 ml Äthanol werden 2,7 g Dibenzothiophen-3-essigsäure-äthyl-ester gegeben. Nach 3stündigem Rückflusserhitzen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, worauf die wässrige Lösung mit ver-25 dünnter Salzsäure angesäuert wird. Der Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum bei 50° getrocknet. Durch Kristallisation aus Acetonitril erhält man Dibenzothiophen-3-essig-säure vom Schmelzpunkt 174-176°. 20 2.7 g of ethyl dibenzothiophene-3-acetic ester are added to a solution of 0.56 g of potassium hydroxide in 75 ml of ethanol. After refluxing for 3 hours, the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in 50 ml of water, whereupon the aqueous solution is acidified with dilute hydrochloric acid. The solid is filtered off and dried in vacuo at 50 °. Crystallization from acetonitrile gives dibenzothiophene-3-acetic acid with a melting point of 174-176 °.

30 30th

Beispiel 17 Example 17

Zu einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxyd in 75 ml Alkohol werden 4,8 g 7-Chlordibenzothiophen-3-essigsäure--äthylester gegeben. Nach 3stündigem Rückflusserhitzen wird 35 das Lösungsmittel im Vakuum auf dem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und das Produkt wird abfiltriert. Dieser Feststoff wird aus Acetonitril kristallisiert und liefert 7-Chlordibenzothiophen-3-essigsäure vom Schmelz-40 punkt 198-200°. 4.8 g of 7-chlorodibenzothiophene-3-acetic acid - ethyl ester are added to a solution of 1 g of potassium hydroxide in 75 ml of alcohol. After refluxing for 3 hours, the solvent is removed in vacuo on the steam bath. The residue is dissolved in 50 ml of water. The aqueous solution is acidified with hydrochloric acid and the product is filtered off. This solid is crystallized from acetonitrile and provides 7-chlorodibenzothiophene-3-acetic acid with melting point 40-200-200 °.

v v

Claims (14)

628045 628045 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin B Hydroxy ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I, worin B niederes Alkoxy ist, hydrolysiert. 2. The method according to claim 1 for the preparation of a compound of the formula I in which B is hydroxy, characterized in that a compound of the formula I in which B is lower alkoxy, prepared by the process in claim 1, is hydrolyzed. 60 60 65 65 bedeutet, wobei R5 niederes Alkyl und R3 und R4 die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I, worin R2 means, wherein R5 is lower alkyl and R3 and R4 have the above meaning, characterized in that a compound of the formula I prepared by the process of claim 1, wherein R2 —-CH—CO—R, —-CH — CO — R, R* R * 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Dibenzothiophenderi-vaten der allgemeinen Formel PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of dibenzothiophene derivatives of the general formula I I. worin R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, niederes Alkyl, Hydroxy niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Nitro, Amino, mono-niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Sulf-amoyl, di-niederes Alkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfo-nyl; Rj Halogen, Cyano, niederes Alkyl, Hydroxy niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Acylamido, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino, mono-niederes-Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Sulf-amoyl, di-niederes Alkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfo-nyl bedeutet, oder R zusammen mit einem benachbarten Rx Alkylendioxy bedeutet, wherein R is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy, acyl, benzyloxy, lower alkylthio, trifluoromethyl, nitro, amino, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, sulfamoyl, di-lower Alkylsulfamoyl or difluoromethylsulfonyl; Rj halogen, cyano, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy, acyl, acylamido, benzyloxy, lower alkylthio, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, amino, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, sulf-amoyl, di-lower Means alkylsulfamoyl or difluoromethylsulfonyl, or R together with an adjacent Rx means alkylenedioxy, R2 die Gruppe — R2 the group - bedeutet, wobei A Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino-nie-deres Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, m eine Zahl von 1-7 bedeutet, where A is hydroxy, lower alkoxy, amino-lower alkoxy, mono-lower alkylamino-lower alkoxy or di-lower alkylamino-lower alkoxy, X and Y independently of one another are hydrogen or lower alkyl, m is a number from 1- 7 means —C-B bedeutet, —C-B means R2 di Gruppe — R2 di group - worin B Hydroxy, Carboxy, niederes Alkoxy, Amino, Hy-droxyamino, mono-niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Amino niederes-Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, Y und X unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, n eine Zahl von 1-7 bedeutet, und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel wherein B is hydroxy, carboxy, lower alkoxy, amino, hydroxyamino, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, amino lower-alkoxy, mono-lower alkylamino-lower alkoxy or di-lower alkylamino-lower alkoxy, Y and X independently of one another are hydrogen or lower alkyl, n is a number from 1-7, and of pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that a compound of the general formula 3 3rd 628045 628045 bedeutet, wobei Rs und R4 die oben erwähnte Bedeutung haben, alkyliert. means, wherein Rs and R4 have the meaning mentioned above, alkylated. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin B Aminoniederesalkoxy oder Mono- oder Di-niederesalkyl-aminoniederesalkoxy ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I, worin B Hydroxy ist, oder ein Salz davon mit einem entsprechenden Aminoalkylierungsmittel umsetzt. 3. The method according to claim 1 for the preparation of a compound of formula I, wherein B is amino-lower alkoxy or mono- or di-lower alkyl-amino-lower alkoxy, characterized in that a compound of formula I, wherein B is hydroxy, prepared by the process of claim 1 , or a salt thereof with a corresponding aminoalkylating agent. 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin B niederes Alkoxy ist, dadurch io gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I, worin B Hydroxy ist, oder ein Salz davon mit einem niederen Alkanol bzw. einem niederen Alkylhalogenid verestert. 4. The method according to claim 1 for the preparation of a compound of the formula I, in which B is lower alkoxy, characterized in that a compound of the formula I, in which B is hydroxy, or a salt thereof, prepared by the process of claim 1, is obtained esterified lower alkanol or a lower alkyl halide. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verls bindung der Formel I, worin R oder Rj Diniederesalkylamino ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I, worin R oder Rx Amino ist, dialkyliert. 5. The method according to claim 1 for the preparation of a Verls bond of formula I, wherein R or Rj is diniederesalkylamino, characterized in that dialkylated a compound of formula I prepared by the process of claim 1, wherein R or Rx is amino. 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Ver-20 bindung der Formel I, worin R, Rj oder A Hydroxy ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I, worin R, Rj oder A niederes Alkoxy ist, spaltet. 6. The method according to claim 1 for the preparation of a compound of the formula I, wherein R, Rj or A is hydroxy, characterized in that a compound of the formula I prepared by the process of claim 1, wherein R, Rj or A is lower alkoxy, cleaves. 7. Verfahren nach Ansprach 1 zur Herstellung einer Ver-25 bindung der Formel I, worin A niederes Alkoxy, Aminonie- 7. The method according approached 1 for the preparation of a compound of formula I, wherein A is lower alkoxy, amino deralkoxy oder Mono- oder Di-niederalkyl-aminonieder-alkoxy ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I, worin A Hydroxy ist, entsprechend veräthert. 30deralkoxy or mono- or di-lower alkylamino lower alkoxy, characterized in that a compound of the formula I, wherein A is hydroxy, prepared by the process of claim 1 is etherified accordingly. 30th 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A Hydroxy ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I, worin B niederes Alkoxy ist, reduziert. 8. The method according to claim 1 for the preparation of a compound of the formula I in which A is hydroxy, characterized in that a compound of the formula I in which B is lower alkoxy prepared by the process in claim 1 is reduced. 3535 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Rx Amino ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I, worin Ri Acylamido ist, mit einer Säure behandelt. 9. The method according to claim 1 for the preparation of a compound of the formula I in which Rx is amino, characterized in that a compound of the formula I in which Ri is acylamido, prepared by the process in claim 1, is treated with an acid. 4040 10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R2 10. The method according to claim 1 for the preparation of a compound of formula I, wherein R2 —CH—CO—R„ —CH — CO — R " 45 45 R, R, bedeutet, wobei R3 niederes Alkyl und R4 niederes Alkoxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der For-50 mei I, worin R2 —CH2—CO—R4 bedeutet, wobei R4 die obige Bedeutung hat, alkyliert. where R3 is lower alkyl and R4 is lower alkoxy, characterized in that a compound of the formula -50 mei I, prepared by the process of claim 1, in which R2 is —CH2 — CO — R4, where R4 is as defined above, alkylated. 11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin IL, 11. The method according to claim 1 for the preparation of a compound of formula I, wherein IL, II II 55 55 r5 r5 —C—CO—Ra —C — CO — Ra Rq worin R, Rx und R2 die erwähnte Bedeutung haben, Rq where R, Rx and R2 have the meaning mentioned, mit einem Dehydrierungsmittel behandelt und gewünschten-falls eine erhaltene Verbindung der Formel I in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes isoliert. treated with a dehydrating agent and, if desired, isolating a compound of formula I obtained in the form of a pharmaceutically acceptable salt. 12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines optisch aktiven Antipoden einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestelltes racemisches Gemisch einer Verbindung der Formel I, worin X und Y voneinander verschieden sind, in die optisch aktiven Antipoden auftrennt. 12. The method according to claim 1 for the preparation of an optically active antipode of a compound of the formula I, characterized in that a racemic mixture prepared by the process of claim 1 of a compound of the formula I, in which X and Y are different from one another, into the optically active antipodes. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R'j Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet und X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ein Enantiomeres davon, sofern X und Y verschieden sind, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base, herstellt. 13. The method according to claim 1, characterized in that a compound of the general formula wherein R'j is halogen, lower alkyl or lower alkoxy and X and Y have the meaning given in claim 1, an enantiomer thereof, provided that X and Y are different are, or a salt with a pharmaceutically acceptable base. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel ch2oh 14. The method according to claim 1, characterized in that a compound of the general formula ch2oh