CH626611A5 - - Google Patents

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CH626611A5
CH626611A5 CH52281A CH52281A CH626611A5 CH 626611 A5 CH626611 A5 CH 626611A5 CH 52281 A CH52281 A CH 52281A CH 52281 A CH52281 A CH 52281A CH 626611 A5 CH626611 A5 CH 626611A5
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CH
Switzerland
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formula
hydrogen atom
radical
carbon atoms
alkyl radical
Prior art date
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CH52281A
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English (en)
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Derek Victor Gardner
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Beecham Group Ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen der Formel II und deren Salzen
3
626 611
fl
(ii)
or,
in der Ra ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Cy-cloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthyl-rest, R2 ein Rest der Formel
R,
- ch oder pRS
-chochchon
Cyano-, Carboxamido-, Sulfonamido-, Trifluormethyl-, Tri-fluormethoxy- oder Trifluormethylthiogruppen oder mit einem Acylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Der Ausdruck «Arylalkylrest» bedeutet einen Benzyl- oder s Benzhydrylrest, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Halogenatomen, C1_4-Alkylresten, Ci_4-Alkoxyresten, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder Cyanogruppen substituiert ist.
Für Rt in Formel II geeignet ist ein Phenylrest, der mit ei-io nem Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder mit einer Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist, oder ein Naphthyl- bzw. Phenylrest ist.
Für R2 geeignet sind Reste der Formeln
- cht2 - ch2n
20
oder
-ch.
oh /
,ch.ch0n \
R?
r,
"7
25 .
30
ist, in denen R6 das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R7 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-, Tolyl- oder Benzylrest ist oder R6 und R7 miteinander verbunden sind und mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring bilden, R8 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder mit dem Rest R6 zu einem Mor-pholinring verbunden ist, R9 und R10 je ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, R3 ein Wasserstoff atom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Benzyl-, Phenyl-oder Acylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und Rs ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Mit «gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthyl-rest» ist ein Phenyl- oder Naphthylrest gemeint, der mit 1 oder 2 Halogenatomen, C^-Alkylresten, C^-Alkoxyresten, Hy-droxyl-, Nitro-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Di-äthylamino-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-,
in denen R6 und R7 wie in Formel II definiert sind.
Für R6 geeignet ist das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe.
Für R7 geeignet ist das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe.
Für R3 in Formel II besonders geeignet ist das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe. Für R3 bevorzugt ist das Wasserstoffatom.
Für R4 besonders geeignet ist das Wasserstoffatom, ein 35 Cj_4~Alkylrest oder ein Benzylrest.
Für R4 bevorzugt ist die Methylgruppe.
Für R5 besonders geeignet ist das Wasserstoffatom oder ein C1_4-Alkylrest. Bevorzugt ist das Wasserstoffatom.
Für R2 besonders geeignet sind Reste der Formeln a bis d: /CH3
-ch2-ch2-n^
"ch3
(a)
-ch2-ch2-nh-ch3
45
CH3
/
-ch2-choh-ch2-n ch3
-ch2-choh-ch2-nh-ch3
(b) (C)
(à)
Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formeln III, IV, V und VI sowie deren Salzen
626 611
•oh f
0ch2chch2n
(IV)
0ch2ch2n oh i
0ch2ch 'ch2n
(v)
(vi)
in denen Rn ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Nitro-, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe ist und R]2 und R13 je ein Wasserstoffatom, eine Methyl-oder Äthylgruppe sind.
Für Rn geeignet ist das Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Trifluormethylgruppe.
Für Verbindungen mit appetitzügelnder Wirkung ist für Rh das 4-Fluor- oder 4-Chloratom oder die 4-Trifluormethyl-gruppe bevorzugt. Für Verbindungen mit antidepressiver Wirkung ist für Rn die 3-Trifluormethylgruppe bevorzugt.
Für R12 geeignet ist das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe. Bevorzugt ist die Methylgruppe.
Für R13 geeignet ist die Methyl- oder Äthylgruppe. Bevorzugt ist die Methylgruppe.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel II können in verschiedenen Stereoisomeren vorkommen.
Die Erfindung betrifft daher sowohl die reinen Stereoisomeren wie auch deren Gemische.
55 Da die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel II stickstoffhaltige Basen sind, bilden sie in herkömmlicher Weise Säureadditionssalze. Im allgemeinen sind diese Salze mit pharmakologisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren, wie Citronensäure, Essigsäure, Propion-60 säure, Milchsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Bernsteinsäure, Ölsäure, Glutarsäure, Glukonsäure, Methansulfonsäure, To-luolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasser-stoff- oder Chlorwasserstoffsäure.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der 65 Verbindungen der Formel II ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel R6R7NH, in der R6 und R7 wie in Formel II definiert sind, mit einer Verbindung der Formel X umsetzt
5
626 611
in der R1; R3, R4 und Rs wie in Formel II definiert sind, Y ein Rest der Formeln
oder
- ch2-ch-ch2 -
ist, in denen R8, R9 und R10 wie in Formel II definiert sind, und Q ein leicht verdrängbarer Rest ist, oder zur Herstellung einer Verbindung der Formel H, in der R8 ein Wasserstoffatom ist, Q und Y zusammen einen Rest der Formel
-ch.
u bilden.
Für Q in Formel X geeignet sind Reste, die durch nucleo-phile Gruppen leicht ersetzbar sind, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodatome und mit Säure veresterte Hydroxylgruppen z.B. mit Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Diese Umsetzung erfolgt bei nicht extremen Temperaturen, z.B. 0 bis 180 °C, im allgemeinen bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur, z.B. 12 bis 100 °C.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Äther.
Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen der Formel II, in der R6 und/oder R7 Alkylreste sind, können durch Alkylie-rung der entsprechenden Verbindungen der Formel II, in der
R6 ein Wasserstoffatom und R7 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II, in der R4 ein Alkylrest ist, können durch Alkylierung der entsprechenden Verbindung der 5 Formel II, in der R, ein Wasserstoffatom ist, hergestellt werden.
Diese Alkylierungen werden in herkömmlicher Weise durchgeführt, z.B. durch reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels. So kann man 10 Verbindungen der Formel II, in der R4, R6 und/oder R7 Methylgruppen bedeuten, durch Umsetzen mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure oder durch Umsetzen mit Formaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Wasserstoff und einem Übergangsmetallkatalysator herstellen. Diese 15 Reaktion erfolgt im allgemeinen bei nicht extremen Temperaturen, wie —10 bis 120 °C, z.B. 10 bis 60 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel.
Die Reste R,, R6, R7 und R8 der Verbindungen der Formel 20 II können in andere Reste R4, R6, R7 und R8 in herkömmlicher Weise umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel II beeinflussen das zentrale Nervensystem. Abhängig von der Dosis haben einige Verbindungen der Formel II bei Men-25 sehen und Säugetieren appetitzügelnde Wirkung, andere stim-mungsverändernde Wirkung.
Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel II oder deren Salz als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen 30 und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind, können hergestellt werden.
Im allgemeinen werden die Arzneipräparate für die orale Verabreichung an Menschen konfektioniert, obwohl auch eine parenterale Verwendung möglich ist.
35 Am geeignetsten sind Einzeldosen, wie Tabletten, Kapseln und Briefchen, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthalten. Diese Einzeldosen enthalten im allgemeinen 0,05 bis 200 mg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg, Wirkstoff und können je nach gewünschter Dosis einmal oder mehrmals täglich 40 verabreicht werden. Im allgemeinen erhält ein Erwachsener 0,5 bis 500 mg Wirkstoff täglich.
Wird das Arzneipräparat als appetitzügelndes Mittel eingesetzt, so wird es im allgemeinen als feste Einzeldosis, die 0,5 bis 200 mg, z.B. 1 bis 100 mg, Wirkstoff enthält, verabreicht. 45 Soll das Arzneipräparat als stimmungsveränderndes Mittel wirken, so wird es als feste Einzeldosis, die 0,05 bis 50 mg, z.B. 1 bis 25 mg Wirkstoff enthält, verabreicht.
Beispiel
■ a ch2chch2
626 611
6
Me.
Ph
(17)
oh och^hch^nme.
a) 7-(2,3-Epoxpropoxy)-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (16)
Eine Lösung von 2,33 g 7-Hydroxy-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 75 ml trockenem Tetrahydro-furan wird mit 0,72 g Natriumhydrid, dann mit 4,11 g Epi-bromhydrin versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, bis in der Dünnschichtchromatographie über Aluminiumoxid mit Chloroform/Äther im Verhältnis 1:5 kein als Ausgangsmaterial verwendetes Phenol zu sehen ist. Das Gemisch wird mit 25 ml Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende Öl wird in 50 ml Xylol aufgenommen und zur Trockne eingedampft. Man erhält die gewünschte Verbindung in quantitativer Ausbeute.
t (CDC13): 7,68 (3H, s), 7,55-7,0 (3H, m), 6,95-6,6 (2H, m), 6,4 (2H, s), 6,2-5,65 (3H, m), 3,5-3,1 (3H, m), 2,85 (5H,s).
b) 7-(3-Dimethylamin-2-hydroxypropoxy)-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (17)
Eine Lösung des nach a) hergestellten Epoxids (16) in
20 Äthanol wird mit einem Uberschuss von Dimethylamin in Äthanol versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Xylol versetzt, das Lösungsmittel wird abgedampft. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt, man erhält ein klares Öl.
t (cdci3): 7,77 (6H, s), 7,68 (3H, s), 7,59-6,89 (4H, m), 6,42 (2H, s) 6,29-5,59 (5H, m), 3,59-3,19 (3H, m), 2,89 (5H, m).
Nach dem Behandeln des Öls mit ätherischer Bromwasserstoffsäure erhält man die gewünschte Verbindung als Dihydro-bromid, Fp. 77 bis 82 °C.
t (DMSO): 7,4 (3H, s), 7,15 (6H, s), 6,95-6,5 (4H, m), 6,3-5,4 (7 H, m), 3,25 (3 H, s), 2,75 (5 H, s).
25
30
35
Pharmakologische Versuche Die appetitzügelnde Wirkung von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wird durch orale Verabreichung dieser Verbindungen an hungrige Ratten und Messen der Verminderung der Nahrungsaufnahme bestimmt. Die Ergebnisse für 40 Verbindungen der Formel VII sind in Tabelle I zusammenge-fasst.
R16~
(VII' )
och2r15
Tabelle I
Appetitzügelnde Aktivität einiger Verbindungen der Formel VII
X
Rl4
Ris
Rl6
r17
% Appetitverminderung
Dosis (mg/kg)
Cl
Phenyl
-ch2n(ch3)2
ch3
h
64
20
Cl
Phenyl
-ch2n(ch3)2
ch2c6hs h
16
25
Cl
Phenyl
-ch2n(ch3)2
h h
22
40
Br
3-CFa-Phenyl
-ch2n(ch3)2
ch3
h
4
25
Br
4-CF3-Phenyl
-ch2n(ch3)2
ch3
h
32
20
Br
2-Naphthyl
-ch2n(ch3)2
ch3
h
76
25
Br
4-Cl-Phenyl
-ch2n(ch3)2
ch3
h
81
24,2
626 611
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Appetitzügelnde Aktivität einiger Verbindungen der Formel VII
R,5
't Appetitverminderung
Dosis (mg, kg)
Cl
Phenyl
-ch2nhch3
ch3
h
65
20
Br
Phenyl (a)
-ch2n(ch3)2
ch3
ch3
41
25,4
Br
Phenyl (b)
-ch2n(ch3)2
ch3
ch3
14
25,4
Br
Phenyl oh ch3
h
54
26,2
-CHCH2N(CH3)2
(a) = langsamer wanderndes Isomeres bei der Dünnschichtchromatographie (Ligroin/Äther als Eluiermittel)
(b) = schneller wanderndes Isomeres bei der Dünnschichtchromatographie (Ligroin/Äther als Eluiermittel)
Das Isomere
7-Dimethylaminoäthoxy-2-methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahy-
droisochinolin-dihydrochlorid mit der negativen Drehung gibt eine 65prozentige Verminderung der Nahrungsaufnahme bei einer Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht, wogegen das Isomere mit der positiven Drehung eine 13prozentige Verminderung bei gleicher Dosis gibt.
Das bevorzugte Isomere der Verbindungen der Formel II mit appetitzügelnder Wirkung sind Verbindungen mit der gleichen Stereostruktur wie das
(-)-7-DimethyIaminoäthoxy-2-methyl-4-phenyl-l,2,3,4-te-20 traisochinolin-dihydrochlorid.
Die stimmungsverändernde Wirkung der Verbindungen kann in Standardversuchen bestimmt werden, z.B. im Reser-pin-Hemmtest, in dem die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung die reserpin-induzierte Hypothermie bei Mäusen ver-25 hindert. Die Ergebnisse, die mit Verbindungen der Formel Vllb erhalten wurden, sind in Tabelle II zusammengefasst.
(Vllb)
"och2ch2nc^^2hx
Tabelle II
Dosis, bei der einige Verbindungen der Formel Vllb im Reserpin-Hemmtest bei Mäusen aktiv sind
HX R17 Ris Ris approximative benötigte Dosis (mg/kg)
HCl
H
H
H
0,03
HCl
H
H
3-CF3
1
(CH0HC02H)2
H
Me
H
1
HBr
H
H
4-C1
0,1
HBr
CH3 (a)
H
H
0,1
Mit
7-(2-DimethyIaminoäthoxy)-2-methyl-4-phenyl-l,2,3,4-te-
trahydroisochinolin-hydrochlorid und 7-(2-Dimethylaminoäthoxy)-2-methyl-4-(3-trifluormethyl-
phenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid erhält man einen LDS0-Wert bei Mäusen von etwa 280 mg/kg bzw. über 100 mg/kg nach oraler Verabreichung.

Claims (3)

  1. 626 611
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II und deren Salzen
    (Ii)
    in der ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Cy-cloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthyl-rest ist, R2 ein Rest der Formel
    1*9 ?10 / r6
    - CH - CHN\.
    *7
    oder p1
    8
    -ch2chch2n
    ?«8
    -ch2 - ch-ch2 -
    oder
    *|9 *10 -ch-ch-
    ist und Q ein leicht verdrängbarer Rest ist, oder zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, in der R8 ein Wasserstoffatom ist, Q und Y zusammen einen Rest der Formel
    10
    ï\
    15
    -ch2-ch-ch2
    bilden.
  2. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von
    . Verbindungen der Formel II, in der R6 und/oder R7 Alkylreste mit 1-6 C-Atomen sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine erhaltene Verbindung der Formel II, in der R6 ein Wasserstoffatom und R7 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 20 1-6 C-Atomen ist, alkyliert wird.
  3. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der R4 ein Alkylrest mit 1—6 C-Atomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine erhaltene Verbindung der Formel II, in der R4 ein Wasserstoffatom ist,
    25 alkyliert wird.
    30 In der GB-PS 1 335 261 sind unter anderem Verbindungen der Formel I beschrieben
    35
    ist, in denen R6 das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R7 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-, Tolyl- oder Benzylrest ist oder R6 und R7 miteinander verbunden sind und mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring bilden, R8 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder mit dem Rest R6 zu einem Mor-pholinring verbunden ist, R9 und R10 je ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Benzyl-, Phenyl-oder Acylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und Rä ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel R6R7NH mit einer Verbindung der Formel X umsetzt
    40
    45
    (I)
    in der Y ein Rest der Formel so in der Aa ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A2 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest, A3 ein Wasserstoffatom, A4 ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und A5 ein Wasserstoffatom oder ein 55 Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Diese Verbindungen haben antidepressive Wirkung.
    In der US-PS 3 870 722 sind unter anderem Verbindungen der Formel I beschrieben, in der Ax ein Wasserstoffatom, A2 die Methylgruppe, A3 ein Alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoff-60 atomen, A4 ein Wasserstoffatom und As ein niederer Alkylrest ist. Diese Verbindungen besitzen eine hypolipidämische Wirkung.
    Es wurde nun festgestellt, dass die Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte bei der Herstellung von neuen ba-65 sischen Äthern mit appetitzügelnder und stimmungsverän-dernder Wirkung geeignet sind.
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ZA (1) ZA764555B (de)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2711655A1 (de) * 1977-03-17 1978-09-21 Basf Ag Pyridinyl-aminoalkylaether
US4340600A (en) 1980-05-22 1982-07-20 Smithkline Corporation Renal dilating methods and compositions using 4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
US4766131A (en) * 1980-10-17 1988-08-23 Pennwalt Corporation 2-amino (or hydroxy) phenethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines as analgesics
US4477670A (en) * 1981-02-19 1984-10-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4-Aryloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
US4375471A (en) * 1981-02-19 1983-03-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4-Aryloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
US4551474A (en) * 1981-02-19 1985-11-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Methods of alleviating convulsions and pain employing 4-aryloxy-1,2,3,4 tetrahydroisoquinolines
US6562837B1 (en) * 1998-10-21 2003-05-13 Korea Institute Of Science & Technology Use of tetrahydroisoquinoline compounds for the treatment of septicemia
MXPA02004329A (es) * 1999-11-03 2005-08-26 Amr Technology Inc Tetrahidroisoquinolinas 4-fenil-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
ES2304984T3 (es) * 1999-11-03 2008-11-01 Amr Technology, Inc. Tetra-hidroisoquinolinas de sustitucion arilica y heteroarilica y su utilizacion para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
EP1113007A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisochinolin-Verbindungen zur Verwendung als Östrogen-Agonisten/-Antagonisten
CN100430401C (zh) * 2000-07-11 2008-11-05 Amr科技公司 新的4-苯基取代的四氢异喹啉类化合物及其治疗用途
US7314937B2 (en) * 2002-03-21 2008-01-01 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
CN101119969B (zh) * 2004-07-15 2014-04-09 阿尔巴尼分子研究公司 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用
US20060111394A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111385A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
US20060111393A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
WO2006066197A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydroisoquinoline compounds for treatment of cns disorders
AU2006261162A1 (en) 2005-06-17 2006-12-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Naphthyridine compounds
WO2006138604A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-pyrrolo-isoquinoline compounds for the treatment of cns disorders
JP5258561B2 (ja) * 2005-07-15 2013-08-07 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンズアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
US7846930B2 (en) * 2007-05-18 2010-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Diaryl-substituted tetrahydroisoquinolines as histamine H3 receptor and serotonin transporter modulators
AR071997A1 (es) * 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
BRPI0923225A2 (pt) 2008-12-02 2016-10-04 Chiralgen Ltd metodo para sintese de acidos nucleicos modificados no atomo de fosforo
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
ES2528404T3 (es) * 2009-05-12 2015-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos
ES2446971T3 (es) * 2009-05-12 2014-03-11 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso
KR101885383B1 (ko) 2009-07-06 2018-08-03 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 신규한 핵산 프로드러그 및 그의 사용 방법
JP5868324B2 (ja) * 2010-09-24 2016-02-24 株式会社Ｗａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｊａｐａｎ 不斉補助基
CN103796657B (zh) 2011-07-19 2017-07-11 波涛生命科学有限公司 合成官能化核酸的方法
EP2873674B1 (de) 2012-07-13 2020-05-06 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Adjuvans für chirale nukleinsäure
SG11201500239VA (en) 2012-07-13 2015-03-30 Wave Life Sciences Japan Asymmetric auxiliary group
EP4219516A3 (de) 2012-07-13 2024-01-10 Wave Life Sciences Ltd. Chirale steuerung
JPWO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
US10322173B2 (en) 2014-01-15 2019-06-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
WO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
KR102423317B1 (ko) 2014-01-16 2022-07-22 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 디자인

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1058822A (en) * 1963-07-30 1967-02-15 Ici Ltd 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives
US3479358A (en) * 1966-09-19 1969-11-18 Warner Lambert Pharmaceutical Hexahydro-9,4a - iminoethano-4a-h-xanthenes and process for their production
US3666763A (en) * 1970-01-06 1972-05-30 Hoffmann La Roche 4-phenyl isoquinolines and process for preparing same
US3947456A (en) * 1970-01-06 1976-03-30 Hoffman-La Roche Inc. Substituted 4-phenyl isoquinolines
US3878215A (en) * 1971-12-01 1975-04-15 Sandoz Ag 2-Alkyl-3-substituted-4-aryl isoquinolines
US3910924A (en) * 1972-04-13 1975-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same
US3855227A (en) * 1972-05-08 1974-12-17 C Hollander ({31 )-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates
JPS5239035B2 (de) * 1972-12-14 1977-10-03
US3872125A (en) * 1973-03-03 1975-03-18 Sandoz Ag 3-substituted-4-aryl isoquinolines
US3870722A (en) * 1973-11-02 1975-03-11 Sandoz Ag 2-Methyl-3-substituted-4-aryl isoquinolines
AR206061A1 (es) * 1974-11-15 1976-06-23 Knoll Ag Procedimiento para la produccion de nuevas 2-alcanoil (c1-c4)-1, 2, 3, 4-tetrahidro-8-respectivamente 7-, 6- o 5-(2-hidroxi-3-alquil (c3-c4)-aminopropoxi)-isoquinolinas de 2-alcanoil (c1-c4)-1, 2, 3, 4-tetrahidro-8-respectivamente 7- o 5-(2-hidroxi-3-alquil (c3-c4)-aminopropoxi)-6-metoxi-isoquinolinas y de 2-alcanoil (c1-c4)-1, 2, 3, 4-tetrahidro-8-respectivamente 6- o 5-(2-hidroxi-3-alquil (c3-c4)-aminopropoxi)-7-metoxi-isoquinolinas eventualmente metiladas en la posicion 1

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AU498422B2 (en) 1979-03-15

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