CH626336A5 - Process for the preparation of cholecalciferol derivatives - Google Patents

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CH626336A5
CH626336A5 CH149077A CH149077A CH626336A5 CH 626336 A5 CH626336 A5 CH 626336A5 CH 149077 A CH149077 A CH 149077A CH 149077 A CH149077 A CH 149077A CH 626336 A5 CH626336 A5 CH 626336A5
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Enrico Baggiolini
John Joseph Jun Partridge
Milan Radoje Uskokovic
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Hoffmann La Roche
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 24R,25- und 24S,25-Dihydroxy-cholecal-ciferol und von 3-nieder-Alkanoylaten hiervon, d.h. von Verbindungen der Formel The present invention relates to a process for the preparation of 24R, 25- and 24S, 25-dihydroxy-cholecal-ciferol and 3-lower alkanoylates thereof, i.e. of compounds of the formula

R R

1 1

worin Rj Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy darstellt und die absolute Konfiguration am C-24 R oder S ist. where Rj is hydroxy or lower alkanoyloxy and the absolute configuration at C-24 is R or S.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel This method is characterized in that a compound of the formula

R R

626 336 626 336

4 4th

worin Ri obige Bedeutung hat, R2 und R3 unabhängig voneinander niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen bedeuten und die absolute Konfiguration am C-24 R oder S ist, mit einer Säure und einem hydroxylischen Lösungsmittel umsetzt. wherein R 1 has the above meaning, R 2 and R 3 independently of one another denote lower alkyl or together lower alkylene and the absolute configuration at C-24 is R or S, with an acid and a hydroxylic solvent.

Die Deketalisierung einer Verbindung der Formel II wird zweckmässig dadurch durchgeführt, dass man eine solche Verbindung mit einem einen Überschuss an Säure enthaltenden Alkanol umsetzt. Geeignete Säuren sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Bortrifluorid; organische Säuren, wie p-Toluolsul-fonsäure oder Trifluoressigsäure: und kationische Austauscherharze in Wasserstofform, wie Bio-Rad AG 50 W-X 4, Bio-Rad AG 50 W, Dowex 50 W, Duolite C20, Amberlit IR, Zeocarb, Permutit Q oder Nalcite. Kationische Austauscherharze in Wasserstofform, insbesondere Bio-Rad AG 50 W-X 4; und organische Säuren, insbesondere p-Toluolsulfonsäure, sind bevorzugt. Geeignete Alkanole sind Methanol, Äthanol, 2-Propanol, 2-Butanol, 2-Pentanol und dergleichen. Als hy-droxylische Lösungsmittel können auch aliphatische Diole, wie Äthylenglykol oder Propylenglykol, verwendet werden. Alkanole, insbesondere Methanol, sind bevorzugt. Die Deketalisie-rungstemperatur ist nicht kritisch. Zweckmässig arbeitet man jedoch bei einer Temperatur zwischen —20 und +20 °C um die Bildung von Nebenprodukte zu vermeiden. Eine Deke-talisierungstemperatur von etwa -5 °C ist bevorzugt. The decetalation of a compound of formula II is conveniently carried out by reacting such a compound with an alkanol containing an excess of acid. Suitable acids are inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or boron trifluoride; organic acids, such as p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid: and cationic exchange resins in hydrogen form, such as Bio-Rad AG 50 WX 4, Bio-Rad AG 50 W, Dowex 50 W, Duolite C20, Amberlit IR, Zeocarb, Permutit Q or Nalcite . Cationic exchange resins in hydrogen form, in particular Bio-Rad AG 50 W-X 4; and organic acids, especially p-toluenesulfonic acid, are preferred. Suitable alkanols are methanol, ethanol, 2-propanol, 2-butanol, 2-pentanol and the like. Aliphatic diols, such as ethylene glycol or propylene glycol, can also be used as hydroxyl solvents. Alkanols, especially methanol, are preferred. The decetalation temperature is not critical. However, it is advisable to work at a temperature between -20 and +20 ° C to avoid the formation of by-products. A decalization temperature of about -5 ° C is preferred.

Ein 24R,25- oder 24S,25-Dihydroxycholecalciferol-3-alk-anoylat der Formel I kann zu einem 24R,25- bzw 24S,25-Di-hydroxycholecalciferol verseift werden. Die Verseifung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. indem man dass Alkanoylat der Formel Ia in einer alkoholischen Lösung eines Alkalimetallhydroxids auflöst und die Lösung bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und +20 °C, vorzugsweise bei etwa 0 °C, stehen lässt. Vorzugsweise wird die Verseifung in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff oder Helium, durchgeführt. Geeignete alkoholische Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol oder 2-Propanol. Geeignete Alkalimetall-hydroxyde sind Natrium- und Kaliumhydroxyd. Methanol und Kaliumhydroxyd sind bevorzugt. A 24R, 25- or 24S, 25-dihydroxycholecalciferol-3-alk-anoylate of the formula I can be saponified to a 24R, 25- or 24S, 25-di-hydroxycholecalciferol. The saponification can be carried out in a manner known per se, e.g. by dissolving the alkanoylate of the formula Ia in an alcoholic solution of an alkali metal hydroxide and leaving the solution at a temperature between about -20 and +20 ° C, preferably at about 0 ° C. The saponification is preferably carried out in an inert atmosphere, such as nitrogen or helium. Suitable alcoholic solvents are methanol, ethanol or 2-propanol. Suitable alkali metal hydroxides are sodium and potassium hydroxide. Methanol and potassium hydroxide are preferred.

Eine Verbindung der Formel II kann in an sich bekannter Weise beispielsweise wie in der deutschen Offenlegungschrift 2 710 062 beschrieben, hergestellt werden. A compound of the formula II can be prepared in a manner known per se, for example as described in German Offenlegungsschrift 2,710,062.

Beispiel 1 example 1

24R,25-Dihydroxycholecalciferol-3-acetat Eine mit 0,500 g eines Kationenaustauscherharzes in Wasserstofform (Bio-Rad AG 50W-X4) versetzte Lösung von 0,200 g 24R,25-Dihydroxycholecalciferol-3-acetat-24,25-ace-tonid in 5 ml Methanol wird 44 Stunden bei —5 °C unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Austauscherharz mit 3mal 10 ml Methanol gewaschen und die vereinigten Methanolphasen unter Vakuum bei 25 °C eingedampft. Man erhält 0,173 g rohes Produkt in Form eines dicken Öls. 24R, 25-dihydroxycholecalciferol-3-acetate A solution of 0.200 g 24R, 25-dihydroxycholecalciferol-3-acetate-24,25-ace-tonide in 5 mixed with 0.500 g of a cation exchange resin in hydrogen form (Bio-Rad AG 50W-X4) ml of methanol is stirred at -5 ° C under argon for 44 hours. The reaction mixture is filtered, the exchange resin is washed 3 times with 10 ml of methanol and the combined methanol phases are evaporated under vacuum at 25 ° C. 0.173 g of crude product is obtained in the form of a thick oil.

Beispiel 2 24R,25-Dihydroxycholecalciferol Eine mit 0,500 g eines Kationenaustauscherharzes in Wasserstofform (Bio-Rad AG 50W-X4) versetzte Lösung von 0,200 g 24R,25-Dihydroxycholecalciferol-24,25-acetonid in 5 ml Methanol wird unter Argon 40 Stunden bei -5 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Austauscherharz mit 3mal 10 ml Methanol gewaschen und die vereinigten Methanolphasen unter Vakuum bei 25 °C eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Waters Associates Flüssigchromatographen Modell 202 mit einem 1:1-Gemisch von n-Hex- Example 2 24R, 25-dihydroxycholecalciferol A solution of 0.200 g of 24R, 25-dihydroxycholecalciferol-24,25-acetonide in 5 ml of methanol mixed with 0.500 g of a cation exchange resin in hydrogen form (Bio-Rad AG 50W-X4) is added under argon for 40 hours -5 ° C stirred. The reaction mixture is filtered, the exchange resin is washed 3 times with 10 ml of methanol and the combined methanol phases are evaporated under vacuum at 25 ° C. The residue is washed on a Waters Associates model 202 liquid chromatograph with a 1: 1 mixture of n-hex.

an/Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 0,127 g (70%) Produkt. Nach Kristallisation aus Methylformat erhält man 0,094 g (40%) Produkt in Form von weissen Kristallen, Schmelzpunkt 136-137 °C; [«]D25 +113,0° (c0,33, EtOH). on / ethyl acetate as eluent. 0.127 g (70%) of product is obtained. After crystallization from methyl format, 0.094 g (40%) of product is obtained in the form of white crystals, melting point 136-137 ° C .; [«] D25 + 113.0 ° (c0.33, EtOH).

Beispiel 3 Example 3

24S,25-Dihydroxycholecalciferol-3-acetat Eine mit 0,500 g eines Kationenaustauscherharzes in Was-stofform (Bio-Rad AG 50W-X4) versetzte Lösung von 0,200 g 24S,25-Dihydroxycholecalciferol-3-acetat-24,25-ace-tonid in 5 ml Methanol wird 40 Stunden unter Argon bei —5 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Austauscherharz mit 3mal 10 ml Metahnol gewaschen und die vereinigten Methanolphasen unter Vakuum bei 25 °C eingedampft. Man erhält 0,68 g rohes Produkt in Form eines dicken Öls. 24S, 25-dihydroxycholecalciferol-3-acetate A solution of 0.200 g 24S, 25-dihydroxycholecalciferol-3-acetate-24,25-ace-tonide mixed with 0.500 g of a cation exchange resin in the form of hydrogen (Bio-Rad AG 50W-X4) in 5 ml of methanol is stirred for 40 hours under argon at -5 ° C. The reaction mixture is filtered, the exchange resin is washed with 3 times 10 ml of methanol and the combined methanol phases are evaporated under vacuum at 25 ° C. 0.68 g of crude product is obtained in the form of a thick oil.

Beispiel 4 24S,25-Dihydroxycholecalciferol Eine mit 0,500 g eines Kationenaustauscherharzes in Wasserstofform (Bio-Rad 50W-X4) versetzte Lösung von 0,170 g 24S,25-Dihydroxycholecalciferol-24,25-acetonid in 5 ml Methanol wird 40 Stunden bei —5 °C unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Austauscherharz mit 3mal 10 ml Methanol gewaschen und die vereinigten Methanolphasen unter Vakuum bei 25 °C eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Waters Associates Flüssigchromatographen Modell 202 mit einem 1:1-Gemisch von n-Hexan/Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 0,086 g (60%) Produkt. Nach Kristallisation aus Methylformat erhält man 0,045 g (29%) Produkt in Form von weissen Kristallen, Schmelzpunkt 111-112 "C; [a]D25 +93,7° (c0,3, EtOH). Example 4 24S, 25-Dihydroxycholecalciferol A solution of 0.170 g of 24S, 25-dihydroxycholecalciferol-24.25-acetonide in 5 ml of methanol, mixed with 0.500 g of a cation exchange resin in hydrogen form (Bio-Rad 50W-X4), is stirred at -5 ° for 40 hours C stirred under argon. The reaction mixture is filtered, the exchange resin is washed 3 times with 10 ml of methanol and the combined methanol phases are evaporated under vacuum at 25 ° C. The residue is purified on a Waters Associates Model 202 liquid chromatograph with a 1: 1 mixture of n-hexane / ethyl acetate as the eluent. 0.086 g (60%) of product is obtained. After crystallization from methyl format, 0.045 g (29%) of product is obtained in the form of white crystals, melting point 111-112 "C; [a] D25 + 93.7 ° (c0.3, EtOH).

Beispiel 5 24R,25-Dihydroxycholecalciferol Eine Lösung von 0,173 g rohem 24R,25-Dihydroxychole-calciferol-3-acetat (siehe Beispiel 1) und 0,200 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Methanol wird 6 Stunden unter Argon bei 0 °C gerührt. Das Methanol wird dann unter Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 30 ml Wasser vermischt und mit 3mal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 3mal 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum bei 25 °C eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Waters Associates Flüssigchromatographen Modell 202 mit einem 1:1-Gemisch von n-Hexan/Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 0,132 g (84%) Produkt. Nach Kristallisation aus Methylformat erhält man 0,098 g Produkt in Form von weissen Kristallen, Schmelzpunkt 136-137 °C. Example 5 24R, 25-dihydroxycholecalciferol A solution of 0.173 g of crude 24R, 25-dihydroxychole-calciferol-3-acetate (see Example 1) and 0.200 g of potassium hydroxide in 5 ml of methanol is stirred at 0 ° C. for 6 hours under argon. The methanol is then evaporated under vacuum and the residue is mixed with 30 ml of water and extracted with 3 times 50 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with 3 times 30 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under vacuum at 25 ° C. The residue is purified on a Waters Associates Model 202 liquid chromatograph with a 1: 1 mixture of n-hexane / ethyl acetate as the eluent. 0.132 g (84%) of product is obtained. After crystallization from methyl format, 0.098 g of product is obtained in the form of white crystals, melting point 136-137 ° C.

Beispiel 6 24S,25-Dihydroxycholecalciferol Eine Lösung von 0,168 g rohem 24S,25-Dihydroxychole-calciferol-3-acetat (siehe Beispiel 3) und 0,200 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Methanol wird 6 Stunden unter Argon bei 0 °C gerührt. Das Methanol wird unter Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 30 ml Wasser vermischt und mit 3mal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 3mal 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum bei 25 °C eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Waters Associates Flüssigchromatographen Modell 202 mit einem 1:1-Gemisch von n-Hexan/Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 0,126 g (82%) Produkt. Nach Kristallisation aus Methylformat erhält man 0,085 g Produkt in Form von weissen Kristallen, Schmelzpunkt 111-112 °C. Example 6 24S, 25-dihydroxycholecalciferol A solution of 0.168 g of crude 24S, 25-dihydroxychole-calciferol-3-acetate (see Example 3) and 0.200 g of potassium hydroxide in 5 ml of methanol is stirred at 0 ° C. for 6 hours under argon. The methanol is evaporated off under vacuum and the residue is mixed with 30 ml of water and extracted with 3 times 50 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with 3 times 30 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under vacuum at 25 ° C. The residue is purified on a Waters Associates Model 202 liquid chromatograph with a 1: 1 mixture of n-hexane / ethyl acetate as the eluent. 0.126 g (82%) of product is obtained. After crystallization from methyl format, 0.085 g of product is obtained in the form of white crystals, melting point 111-112 ° C.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

S S

Claims (4)

626 336 2 626 336 2 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cholecalciferolderivaten der Formel gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel worin Rj obige Bedeutung hat, R2 und R3 unabhängig vonein- 60 ander Alkyl oder zusammen niederes Alkylen bedeuten und die absolute Konfiguration am C-24 R oder S ist, PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of cholecalciferol derivatives of the formula characterized in that a compound of the formula in which Rj has the above meaning, R2 and R3 independently of one another mean alkyl or together lower alkylene and the absolute configuration at C-24 is R or S. , mit einer Säure und einem hydroxylischen Lösungsmittel umsetzt. reacted with an acid and a hydroxylic solvent. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 65 dass man als Säure eine organische Säure und als hydroxyli-sches Lösungsmittel ein Alkanol verwendet. 2. The method according to claim 1, characterized in that an organic acid is used as the acid and an alkanol is used as the hydroxylic solvent. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als organiches Säure p-Toluolsulfonsäure und als Alkanol Methanol verwendet. 3. The method according to claim 2, characterized in that one uses p-toluenesulfonic acid as the organic acid and methanol as the alkanol. 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 24R, 25- bzw. 24S,25-Dihydroxycholecalciferol, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes 24R,25- oder 24S,25-Dihy- • droxycholecalciferol-3-alkanoylat der Formel I verseift. 4. The method according to claim 1 for the preparation of 24R, 25- or 24S, 25-dihydroxycholecalciferol, characterized in that a 24R, 25- or 24S, 25-dihy- • droxycholecalciferol-3-alkanoylate of the formula I obtained is saponified. 3 3rd 626 336 626 336 Der im folgenden verwendete Ausdruck «Alkylgruppe» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1—20 C-Atomen. Beispiele von Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, tert.-Butyl, Hexyl, Oc-tyl. Der Ausdruck «Alkylen» bezeichnet einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1-20 C-Atomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann und dessen freie Valenzen von zwei verschiedenen C-Atomen ausgehen. Beispiele von Alkylengruppen sind Methylen, Äthylen und Propylen. Beispiele von Alkanoyloxygruppen sind Formyloxy, Acetoxy, The term “alkyl group” used in the following refers to straight-chain or branched hydrocarbon radicals having 1 to 20 carbon atoms. Examples of alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, tert-butyl, hexyl, octyl. The term “alkylene” denotes a divalent hydrocarbon radical with 1-20 carbon atoms, which can be straight-chain or branched and whose free valences originate from two different carbon atoms. Examples of alkylene groups are methylene, ethylene and propylene. Examples of alkanoyloxy groups are formyloxy, acetoxy, Butyryloxy und Hexanoyloxy. Der Ausdruck «Alkanol» bezeichnet durch Protonierung des Sauerstoffatomes eines Alk-oxyrestes abgewandelte Verbindungen. Beispiele von Alkanolen sind Methanol, Äthanol, 2-Propanol und 2-Methyl-2-propa-nol. Der Ausdruck «nieder» bezieht sich auf Gruppen mit 1-8 C-Atomen. Butyryloxy and hexanoyloxy. The term “alkanol” denotes compounds modified by protonation of the oxygen atom of an alkoxy radical. Examples of alkanols are methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propa-nol. The term “lower” refers to groups with 1-8 C atoms.
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