CH625528A5 - Process for the preparation of 3-methylenecepham sulphoxides - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencephamsulfoxiden durch intramolekulare Cyclisie-rung von von Penicillinsulfoxid abgeleiteten Azetidinonsulfi-nylchloriden und verwandten Sulfinsäurederivaten durch Reaktion mit Friedel-Crafts-Katalysatoren oder durch doppelte Umsetzung (Metathese) Kationen bildenden Mitteln (metathetische Kationenbildner). Die 3-Methylencepham-Ver-bindungen stellen nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephem-Antibiotika dar. The invention relates to a process for the preparation of 3-methylene cepham sulfoxides by intramolecular cyclization of penicillin sulfoxide-derived azetidinone sulfinyl chlorides and related sulfinic acid derivatives by reaction with Friedel-Crafts catalysts or by double reaction (metathesis) of cation-forming agents (metathetic cation formers). The 3-methylene cepham compounds are useful intermediates for the production of cephem antibiotics.

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4 4th

Die Penicilline und in jüngerer Zeit die Cephalosporine sind wegen ihres hohen Masses der antibakteriellen Aktivität bekannt und werden in weitem Umfang zur Behandlung von Infektionserkrankungen des Menschen angewandt. Es wurden erhebliche Forschungsanstrengungen unternommen, um diese Verbindungen chemisch zu modifizieren und in dieser Weise noch aktivere ß-Lactam-Antibiotika zu finden. Erhebliche Anstrengungen wurden insbesondere hinsichtlich der Variation des C(.-Acylamino-Substituenten von Penicillinverbindungen und sowohl des C7-Acylamino-Substituenten als auch des C3-Substituenten von Cephemverbindungen unternommen. The penicillins and more recently the cephalosporins are known for their high level of antibacterial activity and are widely used to treat infectious diseases in humans. Significant research efforts have been made to chemically modify these compounds to find more active beta-lactam antibiotics. Considerable efforts have been made in particular to vary the C (acylamino substituent of penicillin compounds and both the C7 acylamino substituent and the C3 substituent of cephem compounds.

In jüngerer Zeit ist von R.R. Chauvette und P.A. Pennington die Verwendung von 3-Methylencephamen sowohl zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und biologisch aktiven Derivaten davon [Journal of Organic Chemistry 38 ( 1973), 2994] als auch zur Herstellung von neuen 3-Methoxy-und 3-Halogencephemen [Journal of the American Chemical Society 96 ( 1974), 4986] berichtet worden. In beiden Fällen wurden die 3-Methylencepham-Zwischenprodukte aus Cephalo-sporansäuren dadurch hergestellt, dass man zunächst die Cephalosporansäuren mit ausgewählten nucleophilen Schwefelverbindungen, wie Thioharnstoff, Thiobenzoesäure, Kalium-äthylxanthat oder Natriumthiosulfat, behandelt und dann die als Produkt gebildeten entsprechenden C3-substituierten-Thio-methyl-cephem-Derivate entweder mit Raney-Nickel in wässri-gem Äthanol oder mit Zink in einer Ameisensäure-Dimethyl-formamid-Mischung reduziert. Die erwiesene Vielseitigkeit der 3-Methylencephame als Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen Cephem-Antibiotika hat die Suche nach Alternativ-Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen aus leicht zugänglichen, wirtschaftlichen Ausgangsmaterialien ausgelöst. More recently, R.R. Chauvette and P.A. Pennington the use of 3-methylene cephamates both for the production of 7-aminodesacetoxycephalosporanic acid and biologically active derivatives thereof [Journal of Organic Chemistry 38 (1973), 2994] as well as for the production of new 3-methoxy and 3-halogensphemes [Journal of the American Chemical Society 96 (1974), 4986]. In both cases, the 3-methylene cepham intermediates were prepared from cephalo-sporanoic acids by first treating the cephalosporanic acids with selected nucleophilic sulfur compounds, such as thiourea, thiobenzoic acid, potassium ethyl xanthate or sodium thiosulfate, and then treating the corresponding C3-substituted products Thio-methyl-cephem derivatives reduced either with Raney nickel in aqueous ethanol or with zinc in a formic acid-dimethylformamide mixture. The proven versatility of 3-methylene cephams as intermediates for the production of new cephem antibiotics has triggered the search for alternative processes for the production of such compounds from easily accessible, economical starting materials.

Die vorliegende Erfindung schafft nun ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencephamsulfoxiden durch intramolekulare Cyclisierung von von Penicillinsulfoxid abgeleiteten monocyclischen Azetidinon-2-suIfinylchloriden und -sulfin-säure-, -sulfinatester-, -thiosulfinatester-, -sulfinamid- und -sulfini-mid-Derivaten davon mit Friedel-Crafts-Katalysatoren oder metathetischen Kationenbildnern. Einige der als Ausgangsmaterialien eingesetzten Azetidinon-sulfinsäure-Derivate sind ihrerseits neue Verbindungen. The present invention now provides a new process for the preparation of 3-methylene cepham sulfoxides by intramolecular cyclization of monocyclic azetidinone-2-sulfinyl chlorides derived from penicillin sulfoxide and sulfinic acid, sulfinate ester, thiosulfinate ester, sulfinamide and sulfinimide - Derivatives thereof with Friedel-Crafts catalysts or metathetic cation formers. Some of the azetidinone sulfinic acid derivatives used as starting materials are themselves new compounds.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencephamsulfoxiden der allgemeinen Formel I The invention therefore relates to a process for the preparation of 3-methylene cepham sulfoxides of the general formula I.

0 II 0 II

R's /\ R's / \

A/L A / L

COOR' COOR '

worin R' eine Carbonsäureschutzgruppe oder ein Wasserstoff ist und Ri ' ( 1 ) eine Imidogruppe der Formel wherein R 'is a carboxylic acid protecting group or a hydrogen and Ri' (1) is an imido group of the formula

0 0

II II

II II

O O

in der R2 eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 1,2-Phenylengruppe oder eine 1,2-Cyclohexenylengruppe darstellt; oder in which R2 represents an alkenylene group with 2 to 4 carbon atoms, an alkylene group with 2 to 4 carbon atoms, a 1,2-phenylene group or a 1,2-cyclohexenylene group; or

(2) eine Amidogruppe der Formel r3cnh- (2) an amido group of the formula r3cnh-

in der R3 in the R3

(a) ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethylgruppe oder eine3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylgruppe; (a) a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a halomethyl group or a 3- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazol-4-yl group;

(b) eine Benzyloxygruppe, eine 4-Nitrobenzyloxygruppe, eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe, eine tert.-Butoxygruppe oder eine 4-MethoxybenzyIgruppe; (b) a benzyloxy group, a 4-nitrobenzyloxy group, a 2,2,2-trichloroethoxy group, a tert-butoxy group or a 4-methoxybenzyl group;

(c) eine Gruppe R", wobei R" eine 1,4-Cyclohexadienyl-gruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Halogenatome, geschützte Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyano-gruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit bis 4 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt sind, substituierte Phenylgruppe darstellt; (c) a group R ", where R" is a 1,4-cyclohexadienyl group, a phenyl group or one with one or two substituents which are independently protected from the halogen atoms, hydroxyl groups, nitro groups, cyano groups, trifluoromethyl groups, alkyl groups 1 to 3 carbon atoms and alkoxy groups having a group comprising up to 4 carbon atoms are selected, substituted phenyl group;

(d) eine Arylalkylgruppe der Formel (d) an arylalkyl group of the formula

R"-(0)m-CH2- R "- (0) m-CH2-

in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und m 0 oder 1 darstellt; oder in which R "has the meanings given above and m represents 0 or 1; or

(e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel r' » 'ch- (e) a substituted arylalkyl group of the formula r '»' ch-

I I.

W W

in der R" ' die gleichen Bedeutungen besitzt, wie die oben definierte Gruppe R" und W eine geschützte Hydroxygruppe oder eine geschützte Aminogruppe darstellt, bedeutet; in which R "'has the same meanings as the above-defined group R" and W represents a protected hydroxyl group or a protected amino group;

(3) eine Imidogruppe der Formel (3) an imido group of the formula

0 0

II II

S'C S'C

0 0

in der R" und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und r2' eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alko-xygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trichlor-äthoxygruppe darstellt; oder Ri in which R "and m have the meanings given above and r2 'represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or a trichloroethoxy group; or Ri

(4) eine Imidazolidinylgruppe der Formel (4) an imidazolidinyl group of the formula

0 II 0 II

R\/ R \ /

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

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in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für eine Acetylgruppe oder eine Nitrosogruppe steht, ist. in which R "has the meanings given above and Y represents an acetyl group or a nitroso group.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, dass man The inventive method for the preparation of compounds of formula 1 is characterized in that

(a) eine Verbindung der Formel (a) a compound of the formula

Ri Ri

\ \

cf cf

A A

ÒC ÒC

(II) (II)

atomen, eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht oder atoms, an arylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part or a haloalkyl group with 1 to 6 carbon atoms or

(2) eine Gruppe der Formel -SRs ist, in der R5 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, mit einem Friedel-Crafts-Katalysator vom Typ einer Bronsted-Protonensäure in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt oder diese Verbindung in einer organischen Bransted-Säure löst, wobei, wenn R eine säurelabile Carbonsäureschutzgruppe darstellt, als Produkt eine Verbindung der Formel I, worin R' Wasserstoff ist, gebildet wird, oder (2) is a group of the formula -SRs in which R5 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group or an arylalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, with a Friedel-Crafts catalyst of the Bronsted protonic acid type in a dry inert organic solvent or dissolves this compound in an organic Bransted acid, wherein, when R represents an acid-labile carboxylic acid protecting group, a product of the formula I in which R 'is hydrogen is formed as the product, or

(c) eine Verbindung der Formel (c) a compound of the formula

;00R ; 00R

worin R eine unter den Reaktionsbedingungen säurebeständige Carbonsäureschutzgruppe oder eine unter den Reaktionsbedingungen säurelabile Carbonsäureschutzgruppe bedeutet und X ein Chlor- oder Bromatom ist, mit einem Friedel-Crafts-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure, einem Friedel-Crafts-Kata- 25 lysator vom Typ einer Bronsted-Protonensäure oder einem metathetischen Kationenbildner in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt oder diese Verbindung in einer organischen Bransted-Säure löst, mit der Massgabe, dass, wenn X ein Bromatom darstellt, Ri lediglich für eine Imido- 30 gruppe der Formel wherein R is a carboxylic acid protective group which is acid-resistant under the reaction conditions or a carboxylic acid protective group which is acid-labile under the reaction conditions and X is a chlorine or bromine atom, with a Friedel-Crafts catalyst of the Lewis acid type, a Friedel-Crafts catalyst of the type a Bronsted protonic acid or a metathetic cation former in a dry inert organic solvent or dissolves this compound in an organic Bransted acid, with the proviso that if X represents a bromine atom, Ri only for an imido group of the formula

!! !!

■Ri ■ Ri

(IIB) (IIB)

20 20th

/X" / X "

n . n.

✓ \/\ ✓ \ / \

Lof Lof

)R ) R

worin R eine unter den Reaktionsbedingungen säurebeständige Carbonsäureschutzgruppe oder einer unter den Reaktionsbedingungen säurelabile Carbonsäureschutzgruppe bedeutet und X" eine Gruppe der Formel wherein R is a carboxylic acid protective group which is acid-resistant under the reaction conditions or a carboxylic acid protective group which is acid-labile under the reaction conditions and X "is a group of the formula

•Rr steht und wenn R eine säurelabile Carbonsäureschutzgruppe darstellt, als Produkt eine Verbindung der Formel I, worin R' Wasserstoff ist, gebildet werden, oder (b) eine Verbindung der Formel • Rr is and if R represents an acid-labile carboxylic acid protecting group, a product of the formula I in which R 'is hydrogen is formed as product, or (b) a compound of the formula

Ri Ri

\ /*' AÀ \ / * 'AÀ

(IIA) (IIA)

OOR OOR

40 40

45 45

-N' -N '

35 35

■"R, ■ "R,

ist, in der is in the

(a) Re ein Wasserstoffatom und R7 ein Wasserstoffatom, (a) Re is a hydrogen atom and R7 is a hydrogen atom,

eine Gruppe R", wie sie oben definiert ist, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NHRs darstellen, wobei Rs eine Amino-carbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder eine Tosylgruppe bedeutet; oder a group R "as defined above, or a group of the general formula -NHRs, where Rs is an amino-carbonyl group, an alkylaminocarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, an alkylcarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, an alkoxycarbonyl -group having 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy part or a tosyl group; or

(b) Ró, R? und das Stickstoffatom, an das diese Gruppen gebunden sind, gemeinsam eine Imidogruppe der Formel (b) Ró, R? and the nitrogen atom to which these groups are attached together form an imido group of the formula

0 0

60 60

II II

0 0

worin R eine unter den Reaktionsbedingungen säurebeständige Carbonsäureschutzgruppe oder eine unter den Reaktionsbedingungen säurelabile Carbonsäureschutzgruppe bedeutet und 65 X' wherein R is a carboxylic acid protective group which is acid-resistant under the reaction conditions or a carboxylic acid protective group which is acid-labile under the reaction conditions and 65 X '

(1) eine Gruppe der Formel -OR4 bedeutet, in der R4 für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffbedeuten, mit einem Friedel-Crafts-Katalysator vom Typ einer Bronsted-Protonensäure in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt oder diese Verbindung in einer organischen Bransted-Säure löst, wobei, wenn R eine säurelabile Carbonsäureschutzgruppe darstellt, als Produkt eine Verbindung der Formel I, worin R' Wasserstoff ist, gebildet wird. (1) denotes a group of the formula -OR4, in which R4 for a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon means, with a Friedel-Crafts catalyst of the Bronsted protonic acid type in a dry inert organic solvent or reacting this compound in an organic Bransted acid, whereby, when R represents an acid-labile carboxylic acid protecting group, a product of the formula I in which R 'is hydrogen is formed as the product.

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Bei den obigen Definitionen steht der Ausdruck «Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen» für Methylgruppen, Äthylgruppen, n-Propylgruppen oder Isopropylgruppen. Der Ausdruck «Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen» In the above definitions, the expression “alkyl group with 1 to 3 carbon atoms” stands for methyl groups, ethyl groups, n-propyl groups or isopropyl groups. The expression «alkyl group with 1 to 10 carbon atoms»

umfasst gewöhnlich Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclo- 5 hexyl-, sek.-Butyl-, Heptyl-, Octyl-, Isooctyl-, Decyl- oder Men-thyl-Gruppen. Der Ausdruck «Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen» steht z. B. für Gruppen wie die Chlormethylgruppe, die Bromäthylgruppe, die Jodäthylgruppe, die 2-Chlorpropylgruppe, die 2-ChlorcyclohexyIgruppe oder die 10 usually includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclo-5 hexyl, sec-butyl, heptyl, octyl, isooctyl, decyl or methyl groups. The term «haloalkyl group with 1 to 6 carbon atoms» stands for. B. for groups such as the chloromethyl group, the bromoethyl group, the iodoethyl group, the 2-chloropropyl group, the 2-chlorocyclohexyl group or the 10th

2-Chlorbutylgruppe. Der Ausdruck «Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil» umfasst u. a. die Benzyl-gruppe, die 2-Phenyläthylgruppe, die 2-Phenylpropylgruppe, die 4-ChIorbenzyIgruppe, die Naphthylmethylgruppe oder die 2-chlorobutyl group. The term “arylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part” includes u. a. the benzyl group, the 2-phenylethyl group, the 2-phenylpropyl group, the 4-chlorobenzyl group, the naphthylmethyl group or the

3-{2-Nitrophenyl)-propylgruppe. Beispiele für Alkoxycarbonyl- 15 gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil sind die Methoxycarbonylgruppe, die Äthoxycarbonylgruppe und die Isopropoxycarbonylgruppe. Vertreter von «Halogenmethylgruppen» sind die Chlormethylgruppe, die Brommethylgruppe oder die Jodmethylgruppe. Beispiele für Imidogruppen, in 20 denen r2 für eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sind die Maleinimidogruppe, die 3-ÄthylmaIeinimi-dogruppe oder die 3,4-Dimethylmaleinimidogruppe. Beispiele für Imidogruppen, in denen Rz eine 1,2-Cyclohexenylen- oder 1,2-Phenylengruppe darstellt, sind die 3,4,5,6-Tetrahydrophthal- 25 imidogruppe bzw. die Phthalimidogruppe. 3- {2-nitrophenyl) propyl group. Examples of alkoxycarbonyl groups with 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy part are the methoxycarbonyl group, the ethoxycarbonyl group and the isopropoxycarbonyl group. The representatives of «halomethyl groups» are the chloromethyl group, the bromomethyl group or the iodomethyl group. Examples of imido groups in which r2 stands for an alkenylene group with 2 to 4 carbon atoms are the maleimido group, the 3-ethylamine imido group or the 3,4-dimethylmaleimido group. Examples of imido groups in which Rz represents a 1,2-cyclohexenylene or 1,2-phenylene group are the 3,4,5,6-tetrahydrophthalene-25 imido group and the phthalimido group.

Wenn gemäss der obigen Definition die Gruppe R" für eine substituierte Phenylgruppe steht, so kann die Gruppe R" eine mono- oder disubstituierte Halogenphenylgruppe, beispielsweise eine 4-Chlorphenylgruppe, eine 2,6-Dichlorphenyl- 30 grappe, eine 2,5-Dichlorphenylgruppe, eine 3,4-Dichlorphenyl-gruppe, eine 3-Chlorphenylgruppe, eine 3-BromphenyIgruppe, eine 4-Bromphenylgruppe, eine 3,4-Dibromphenylgruppe, eine If, according to the above definition, the group R "stands for a substituted phenyl group, the group R" can be a mono- or disubstituted halophenyl group, for example a 4-chlorophenyl group, a 2,6-dichlorophenyl group, a 2,5-dichlorophenyl group , a 3,4-dichlorophenyl group, a 3-chlorophenyl group, a 3-bromophenyl group, a 4-bromophenyl group, a 3,4-dibromophenyl group, a

3-Chlor-4-fluorphenylgruppe oder eine 2-Fluorphenylgruppe; 3-chloro-4-fluorophenyl group or a 2-fluorophenyl group;

eine geschützte Hydroxyphenylgruppe, wie eine 4-Benzyloxy- 35 phenylgruppe, eine 3-Benzyloxyphenylgruppe, eine 4-tert.-Butoxyphenylgruppe, eine 4-Tetrahydropyranyloxyphenyl-gruppe, eine 4-{4-Nitrobenzyloxy)-phenylgruppe, eine 2-Phena-cyloxyphenylgruppe, eine 4-Benzhydroxyphenylgruppe oder eine 4-T rityloxyphenylgruppe; eine Nitrophenylgruppe, wie 40 eine 3-Nitrophenylgruppe oder eine 4-Nitrophenylgruppe; eine Cyanophenylgruppe, beispielsweise eine 4-Cyanophenyl-gruppe; eine mono- oder dialkylsubstitueirte Phenylgruppe, wie eine 4-MethylphenyIgruppe, eine 2,4-Dimethylphenylgruppe, a protected hydroxyphenyl group such as a 4-benzyloxy-35 phenyl group, a 3-benzyloxyphenyl group, a 4-tert-butoxyphenyl group, a 4-tetrahydropyranyloxyphenyl group, a 4- {4-nitrobenzyloxy) phenyl group, a 2-phenacyloxyphenyl group , a 4-benzhydroxyphenyl group or a 4-trityloxyphenyl group; a nitrophenyl group such as 40 a 3-nitrophenyl group or a 4-nitrophenyl group; a cyanophenyl group, for example a 4-cyanophenyl group; a mono- or dialkyl-substituted phenyl group, such as a 4-methylphenyl group, a 2,4-dimethylphenyl group,

eine 2-Äthylphenylgruppe, eine 4-Isopropylphenylgruppe, eine 45 a 2-ethylphenyl group, a 4-isopropylphenyl group, a 45

4-Äthylphenylgruppe oder eine 3-n-PropyIphenylgruppe; oder eine Mono- oder Dialkoxyphenylgruppe, beispielsweise eine 2,6-DimethoxyphenyIgruppe, eine 4-Methoxyphenylgruppe, 4-ethylphenyl group or a 3-n-propylphenyl group; or a mono- or dialkoxyphenyl group, for example a 2,6-dimethoxyphenyl group, a 4-methoxyphenyl group,

eine 3-Äthoxyphenylgruppe, eine 4-Isopropoxyphenylgruppe, a 3-ethoxyphenyl group, a 4-isopropoxyphenyl group,

eine 4-tert.-Butoxyphenylgruppe oder eine 3-Äthoxy-4-metho- 50 xyphenylgruppe, bedeuten. Weiterhin steht die Gruppe R" für disubstituierte Phenylgruppen, deren Substituenten verschieden sein können, beispielsweise für die 3-Methyl-4-methoxyphenylgruppe, die 3-Chlor-4-benzyloxyphenylgruppe, die 2-Me-thoxy-4-bromphenylgruppe, die 4-Äthyl-2-methoxyphenyl- 55 grappe, die 3-Chlor-4-nitrophenylgruppe, die 2-Methyl-4-chlor-phenylgruppe und ähnliche disubstituierte Phenylgruppen, die unterschiedliche Substituenten aufweisen. a 4-tert-butoxyphenyl group or a 3-ethoxy-4-metho-50 xyphenyl group. The group R "also stands for disubstituted phenyl groups, the substituents of which can be different, for example for the 3-methyl-4-methoxyphenyl group, the 3-chloro-4-benzyloxyphenyl group, the 2-methoxy-4-bromophenyl group, the 4- Ethyl-2-methoxyphenyl-55 grappe, the 3-chloro-4-nitrophenyl group, the 2-methyl-4-chlorophenyl group and similar disubstituted phenyl groups which have different substituents.

Der Ausdruck «geschützte Aminogruppe» wie er bei der obigen Definition angewandt wird, steht für eine Aminogruppe, 60 die z. B. mit einer der üblicherweise verwendeten Aminoblok-kierangsgruppen substituiert ist, wie die tert.-Butoxycarbonyl-gruppe (t-BOC), die Benzyloxycarbonylgruppe, die 4-Methoxy-benzyloxycarbonylgruppe, die 4-NitrobenzyloxycarbonyI-gruppe, die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe oder die 1-Car- 65 bomethoxy-2-propenylgruppe, die mit Acetessigsäuremethyl-ester gebildet wird. Ähnliche Aminoschutzgruppen, wie die von J.W. Barton in «Protective Groups in Organic Chemistry» The term "protected amino group" as used in the above definition stands for an amino group, 60 z. B. is substituted with one of the commonly used Aminoblok kierangsgruppen, such as the tert-butoxycarbonyl group (t-BOC), the benzyloxycarbonyl group, the 4-methoxy-benzyloxycarbonyl group, the 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, the 2,2,2 -Trichloräthoxycarbonylgruppe or the 1-Car- 65 bomethoxy-2-propenylgruppe, which is formed with methyl acetoacetate. Amino protecting groups similar to those of J.W. Barton in "Protective Groups in Organic Chemistry"

(J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2) beschriebenen Gruppen, sind ebenfalls geeignet. (J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2) are also suitable.

Der Ausdruck «geschützte Hydroxygruppe» steht vorzugsweise für die mit einer Hydroxylgruppe gebildeten, leicht abspaltbaren Gruppen, wie die Formyloxygruppe,die Chlor-acetoxygruppe, die Benzyloxygruppe, die Benzhydryloxy-gruppe, die Trityloxygruppe, die 4-Nitrobenzyloxygruppe, die Trimethylsilyloxygruppe, die Phenacyloxygruppe, die tert.-Butoxygruppe, die Methoxymethoxygruppe oder die Tetrahy-dropyranyloxygruppe. Andere Hydroxyschutzgruppen, einschliesslich die von C.B. Reese in «Protective Groups in Organic Chemistry» (supra), Kapitel 3, beschriebenen, fallen ferner unter den Ausdruck «geschützte Hydroxygruppen», wie er hierin verwendet wird. The term “protected hydroxyl group” preferably stands for the groups which can be easily split off and are formed with a hydroxyl group, such as the formyloxy group, the chloroacetoxy group, the benzyloxy group, the benzhydryloxy group, the trityloxy group, the 4-nitrobenzyloxy group, the trimethylsilyloxy group, the phenacyloxy group, the tert-butoxy group, the methoxymethoxy group or the tetrahy dropyranyloxy group. Other hydroxy protecting groups, including those from C.B. Reese in "Protective Groups in Organic Chemistry" (supra), Chapter 3, also fall under the term "protected hydroxy groups" as used herein.

Der Ausdruck «Carbonsäureschutzgruppe» oder «Schutzgruppe für die Carbonsäuregruppe» betrifft die üblicherweise verwendeten Carbonsäureschutzgruppen, die dazu dienen, die Carbonsäuregruppe während Reaktionen zu blockieren oder zu schützen, die an anderen funktionellen Gruppen der Verbindung durchgeführt werden. Solche Carboxyschutzgruppen sind dafür bekannt, dass sie ohne weiteres hydrolytisch oder hydro-genolytisch unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure abgespalten werden können. Beispiele für Carbonsäureschutzgruppen darstellende Estergruppen sind die Methylgruppe, die tert.-Butylgruppe, die Benzylgruppe, die 4-Methoxybenzyl-gruppe, die Alkanoyloxymethylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil, die 2-Jodäthylgruppe, die 4-Nitroben-zylgruppe, die Diphenylmethylgruppe (Benzhydrylgruppe), die Phenacylgruppe, die 4-HaIogenphenacylgruppe, die Dimethyl-allylgruppe, die 2,2,2-Trichloräthylgruppe, die Trialkylsilyl-gruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylgrup-pen oder die Succinimidomethylgruppe. Andere bekannte Carboxyschutzgruppen, wie die von E. Haslam in «Protective Groups in Organic Chemistry» (supra), Kapitel 5, beschriebenen Gruppen, sind ebenfalls erfindungsgemäss geeignet. Die Art dieser esterbildenden Gruppen ist jedoch nicht kritisch. The term "carboxylic acid protecting group" or "protecting group for the carboxylic acid group" refers to the commonly used carboxylic acid protecting groups which serve to block or protect the carboxylic acid group during reactions carried out on other functional groups of the compound. Such carboxy protective groups are known for being able to be split off hydrolytically or hydro-genolytically with the formation of the corresponding carboxylic acid. Examples of ester groups representing carboxylic acid protective groups are the methyl group, the tert-butyl group, the benzyl group, the 4-methoxybenzyl group, the alkanoyloxymethyl group with 2 to 6 carbon atoms in the alkanoyl part, the 2-iodoethyl group, the 4-nitrobenzyl group, the diphenylmethyl group ( Benzhydryl group), the phenacyl group, the 4-halophenacyl group, the dimethyl allyl group, the 2,2,2-trichloroethyl group, the trialkylsilyl group each having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl groups or the succinimidomethyl group. Other known carboxy protective groups, such as the groups described by E. Haslam in “Protective Groups in Organic Chemistry” (supra), Chapter 5, are also suitable according to the invention. However, the nature of these ester-forming groups is not critical.

Wenn das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzte Azetidinonsulfinsäure-Derivat mit einer säurelabilen Carboxyschutzgruppe, wie einer 4-Methoxyben-zylgruppe, einer Benzhydrylgruppe, einer tert.-Butylgruppe oder einer Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, geschützt ist, erhält man als Produkt der erfin-dungsgemässen Cyclisierung eine 3-Exomethylencepham-sulfo-xidsäure. In ähnlicher Weise werden, wenn die Ausgangsmaterialien ähnliche säurelabile Hydroxy- oder Amino-Schutzgrup-pen aufweisen, diese Gruppen üblicherweise unter den sauren Bedingungen des erfindungsgemässen Cyclisierungsverfahrens abgespalten. Die Abspaltung gewisser säurelabiler Schutzgruppen unter den Reaktionsbedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens stellt kein kritisches Merkmal der vorliegenden Erfindung dar. Die Schutzgruppen der Azetidinon-Ausgangs-materialien des erfindungsgemässen Verfahrens sind wegen der Notwendigkeit vorhanden, ihre als Vorläufer dienenden Penicillinsulfoxide während der Herstellung der als Zwischenprodukte eingesetzten Azetidinon-sulfinylhalogenide zu schützen. Somit liegt der primäre Zweck der Schutzgruppen darin, die reaktiven funktionellen Gruppen während der Herstellung der Ausgangsmaterialien zu schützen. Die Art der Schutzgruppen ist nicht kritisch. Es wird keine merkliche Verminderung der Ausbeute an dem Exomethylencephamsulfoxid festgestellt, wenn man säurelabile Schutzgruppen anwendet. In diesem Fall besteht der einzige Unterschied darin, dass die Produkte typischerweise in Form von Cephamsäuren anstatt von Cepham-estern anfallen. Da die erfindungsgemäss herstellbaren Exome-thylencepham-sulfoxid-Produkte üblicherweise weiter umgewandelt werden, ist es bevorzugt, dass die reaktiven funktionellen Gruppen dieser Produkte während des erfindungsgemässen Cyclisierungsverfahrens geschützt bleiben. Daher sind die säu If the azetidinone sulfinic acid derivative used as starting material for the process according to the invention is protected with an acid-labile carboxy protective group, such as a 4-methoxybenzyl group, a benzhydryl group, a tert-butyl group or a trialkylsilyl group with 1 to 3 carbon atoms per alkyl group, is obtained as Product of the cyclization according to the invention, a 3-exomethylene cepham sulfoxic acid. Similarly, if the starting materials have similar acid labile hydroxy or amino protecting groups, these groups are usually split off under the acidic conditions of the cyclization process according to the invention. The cleavage of certain acid-labile protective groups under the reaction conditions of the process according to the invention is not a critical feature of the present invention. The protective groups of the azetidinone starting materials of the process according to the invention are present because of the need to use their penicillin sulfoxides as precursors during the preparation of the azetidinone used as intermediates -sulfinyl halides to protect. Thus the primary purpose of the protecting groups is to protect the reactive functional groups during the preparation of the starting materials. The nature of the protecting groups is not critical. No noticeable reduction in the yield of the exomethylene cepham sulfoxide is observed when using acid labile protecting groups. In this case the only difference is that the products are typically obtained in the form of cephamic acids instead of cepham esters. Since the exomethylene cepham sulfoxide products which can be prepared according to the invention are usually further converted, it is preferred that the reactive functional groups of these products remain protected during the cyclization process according to the invention. Therefore, they are acidic

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30 30th

restabilen Schutzgruppen bevorzugt. Die bevorzugten Carbonsäure-Esterschutzgruppen sind die Methylgruppe, die 2-Jod-äthylgruppe, die 4-Nitrobenzylgruppe, die 4-Halogenacyl-gruppe und die 2,2,2-Trichloräthylgruppe. restable protecting groups preferred. The preferred carboxylic acid ester protecting groups are the methyl group, the 2-iodo-ethyl group, the 4-nitrobenzyl group, the 4-haloacyl group and the 2,2,2-trichloroethyl group.

Die obigen Definitionen für die Hydroxy-, Amino- und Car- 5 boxy-Schutzgruppen sind jedoch nicht erschöpfend. Die Funktion dieser Gruppe besteht darin, die reaktiven funktionellen Gruppen während der Herstellung der Ausgangsmaterialien zu schützen, wobei diese Gruppen zu einem späteren Zeitpunkt ohne Veränderung des restlichen Moleküls abgespalten wer- l0 den können. However, the above definitions for the hydroxy, amino and car 5 boxy protecting groups are not exhaustive. The function of this group is to protect the reactive functional groups during the preparation of the starting materials, it being possible for these groups to be split off at a later point in time without changing the rest of the molecule.

Viele Schutzgruppen dieser Art sind dem Fachmann ohne weiteres bekannt, so dass auch die Anwendung anderer Gruppen bei dem erfindungsgemässen Verfahren für die genannten Verbindungen als geeignet angesehen wird. Somit sind die 15 «Schutzgruppen» für die Neuheit oder die Erfindungshöhe der vorliegenden Lehre ohne Bedeutung. Many protective groups of this type are readily known to the person skilled in the art, so that the use of other groups in the process according to the invention is also considered suitable for the compounds mentioned. The 15 "protective groups" are therefore irrelevant to the novelty or the level of invention of this teaching.

Repräsentative Vertreter der Acylaminogruppe der allgemeinen Formel R3 C=ONH-, wie sie oben definiert wurde, sind die Formamidogruppe, die Acetamidogruppe, die Propionami- 20 dogruppe, die Butyramidogruppe, die 2-PentenoyIamino-gruppe, die Chloracetamidogruppe, die Bromacetamidogruppe oder die 5-tert.-Butoxycarbonylamino-5-tert.-butoxycarbonyl-valeramidogruppë. Representative representatives of the acylamino group of the general formula R3C = ONH-, as defined above, are the formamido group, the acetamido group, the propionamido group, the butyramido group, the 2-pentenoylamino group, the chloroacetamido group, the bromoacetamido group or the 5th -tert.-butoxycarbonylamino-5-tert.-butoxycarbonyl-valeramido group.

Beispiele für besondere Acylaminogruppen der allgemei- 25 nen Formel R"C=ONH-, sind die Benzamidogruppe, die 2,6-Dimethoxybenzamidogruppe, die 4-Chlorbenzamido-gruppe, die 4-Methylbenzamidogruppe, die 3,4-Dichlorbenz-amidogruppe, die 4-Cyanobenzamidogruppe, die 3-Brombenz-amidogruppe oder die 3-Nitrobenzamidogruppe. Examples of special acylamino groups of the general formula R "C = ONH- are the benzamido group, the 2,6-dimethoxybenzamido group, the 4-chlorobenzamido group, the 4-methylbenzamido group, the 3,4-dichlorobenzamide group, the 4-cyanobenzamido group, the 3-bromobenzamide group or the 3-nitrobenzamido group.

Beispiele für Acylaminogruppen der allgemeinen Formel RjC=ONH-, in der R3 für eine Gruppe der Formel R"(0)mCH2-, in der m 0 bedeutet, sind die Cyclohexa-l,4-dienyl-acetamidogruppe, die Phenylacetamidogruppe, die 4-Chlorphe-nylacetamidogruppe, die 3-M ethoxyphenylacetamidogruppe, 35 die 3-Cyanophenylacetamidogruppe, die 3-Methylphenylaceta-midogruppe, die 4-Bromphenylacetamidogruppe, die 4-Äthoxy-phenylacetamidogruppe, die 4-Nitrophenylacetamidogruppe oder die 3,4-Dimethoxyphenylacetamidogruppe; während repräsentative Acylaminogruppen der obigen Formel, in der m 40 die Bedeutung von 1 hat, die Phenoxyacetamidogruppe, die 4-Cyanophenoxyacetamidogruppe, die 4-Chlorphenoxyaceta-midogruppe, die 3,4-Dichlorphenoxyacetamidogruppe, die 2-Chlorphenoxyacetamidogruppe, die 4-Methoxyphenoxyace-tamidogruppe, die 2-Äthoxyphenoxyacetamidogruppe, die 45 3,4-Dimethylphenoxyacetamidogruppe, die 4-Isopropylpheno-xyacetamidogruppe, die 3-Cyanophenoxyacetamidogruppe oder die 3-Nitrophenoxyacetamidogruppe sind. Examples of acylamino groups of the general formula RjC = ONH-, in which R3 for a group of the formula R "(0) mCH2-, in which m is 0, are the cyclohexa-1,4-dienyl-acetamido group, the phenylacetamido group, the 4th -Chlorphe-nylacetamido group, the 3-M ethoxyphenylacetamido group, 35 the 3-cyanophenylacetamido group, the 3-methylphenylaceta-mido group, the 4-bromophenylacetamido group, the 4-ethoxy-phenylacetamido group, the 4-nitrophenoxyphenyl group or the 3,4-nitrophethoxyphenyl group; Acylamino groups of the above formula, in which m 40 has the meaning of 1, the phenoxyacetamido group, the 4-cyanophenoxyacetamido group, the 4-chlorophenoxyaceta-mido group, the 3,4-dichlorophenoxyacetamido group, the 2-chlorophenoxyacetamido group, the 4-methoxyphenoxy group, the tamido 2-ethoxyphenoxyacetamido group, the 45 3,4-dimethylphenoxyacetamido group, the 4-isopropylphenoxyacetamido group, the 3-cyanophenoxyacetamido group or the 3-nitrophenoxyacetamido group s ind.

Beispielhafte Vertreter von Acylaminogruppen, in denen R3 eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel R" '-CH-W-, 50 worin W für eine geschützte Hydroxygruppe steht, darstellt, Exemplary representatives of acylamino groups in which R3 represents a substituted arylalkyl group of the formula R "'-CH-W-, 50 in which W represents a protected hydroxyl group,

sind die 2-Formyloxy-2-phenylacetamidogruppe, die 2-Benzy-loxy-2-(4-methoxypheny[)-acetamidogruppe, die 2-(4-Nitroben-zyloxy)-2-(3-chlorphenyl)-acetamidogruppe, die 2-Chlorace-toxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamidogruppe, die 2-Benzyloy- 55 xy-2-phenylacetamidogruppe, die 2-Trimethylsilyloxy-2-(4-chlorphenyl)-acetamidogruppe oder die 2-Benzhydroyloxy-2-phenylacetamidogruppe. Repräsentative Vertreter von Gruppen, in denen W eine geschützte Aminogruppe darstellt, sind die 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2- 60 phenylacetamidogruppe, die 2-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyla-mino)-2-phenylacetamidogruppe, die 2-Chloracetamido-2-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-acetamidogruppe, die 2-(4-Methoxybenzy-loxycarbonylamino)-2-(4-methoxyphenyl)-acetamidogruppe, die 2-Benzhydryloxycarbonylamino-2-phenylacetamidogruppe 65 oder die 2-(l-Carbome- are the 2-formyloxy-2-phenylacetamido group, the 2-benzyloxy-2- (4-methoxypheny [) acetamido group, the 2- (4-nitrobenzyloxy) -2- (3-chlorophenyl) acetamido group, the 2-Chlorace-toxy-2- (4-methoxyphenyl) acetamido group, the 2-benzyloy- 55 xy-2-phenylacetamido group, the 2-trimethylsilyloxy-2- (4-chlorophenyl) acetamido group or the 2-benzhydroyloxy-2- phenylacetamido group. Representative representatives of groups in which W represents a protected amino group are the 2- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino) -2- 60 phenylacetamido group, the 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyla-mino) -2-phenylacetamido group, the 2- Chloroacetamido-2- (1,4-cyclohexadien-l-yl) acetamido group, the 2- (4-methoxybenzyloxycarbonylamino) -2- (4-methoxyphenyl) acetamido group, the 2-benzhydryloxycarbonylamino-2-phenylacetamido group 65 or the 2- (l-carbome-

thoxy-2-propenyl)-amino-2-phenylacetamidogruppe. thoxy-2-propenyl) amino-2-phenylacetamido group.

Repräsentative Vertreter von Gruppen Ri, wenn Ri eine Representative representatives of groups Ri, if Ri one

Imidogruppe der allgemeinen Formel Imido group of the general formula

R«-(°) CH C m 211 0 R «- (°) CH C m 211 0

darstellt, sind die N-Acetyl-N-phenylacetylaminogruppe, die N-T richloräthoxycarbonyl-N-phenoxyacetylaminogruppe, die N-Propoxycarbonyl-N-(4-chlorphenoxy)-acetylaminogruppe oder die N-(2-Bromacetyl)-N-phenoxyacetylaminogruppe. represents, are the N-acetyl-N-phenylacetylamino group, the N-T richlorethoxycarbonyl-N-phenoxyacetylamino group, the N-propoxycarbonyl-N- (4-chlorophenoxy) -acetylamino group or the N- (2-bromoacetyl) -N-phenoxyacetylamino group.

Beispiele für Acylaminogruppen der Formel R3C=ONH-, in der R3 eine Heteroarylmethylgruppe der allgemeinen Formel R" "-CH2- darstellt, sind die 2-Thienylacetamidogruppe, die 3-Thienylacetamidogruppe, die 2-Furylacetamidogruppe, die 2-Thiazolylacetamidogruppe der Formel Examples of acylamino groups of the formula R3C = ONH-, in which R3 represents a heteroarylmethyl group of the general formula R "" -CH2-, are the 2-thienylacetamido group, the 3-thienylacetamido group, the 2-furylacetamido group, the 2-thiazolylacetamido group of the formula

\/\ " \ / \ "

XS- CH CNH- XS- CH CNH-

2 2nd

oder die 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylamidogruppe der Formel or the 3- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazol-4-ylamido group of the formula

A A

Repräsentative Imidazolidinylgruppen Ri der allgemeinen Formel q Representative imidazolidinyl groups Ri of the general formula q

II ». II ».

YV YV

M M

CH CH

sind die 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl-gruppe, die 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-(4-benzyloxyphenyl)-1-imidazolidinylgruppe, die 2,2-Dimethyl-3-acetyl-5-oxo-4-(l,4-cyclohexadien-l-yI)-l-imidazolidinylgruppe oder die 2,2-Dime-thyl-3-nitroso-5-oxo-4-(2-thienyl)-l-imidazolidinylgruppe. are the 2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl group, the 2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4- (4-benzyloxyphenyl) -1 -imidazolidinyl group, the 2,2-dimethyl-3-acetyl-5-oxo-4- (1,4-cyclohexadien-l-yI) -l-imidazolidinyl group or the 2,2-dimethyl-3-nitroso-5 -oxo-4- (2-thienyl) -l-imidazolidinyl group.

Im allgemeinen ist das erfindungsgemässe Verfahren auf die Cyclisierung von von Penicillinsulfoxid abgeleiteten Azeti-dinonsulfinsäure-Derivaten durch eine durch Friedel-Crafts-Katalysatoren herbeigeführte intramolekulare Reaktion der Sulfinylgruppen und der olefinischen Gruppen an dem Azetidi- In general, the process according to the invention is based on the cyclization of acetidine-sulfonic acid derivatives derived from penicillin sulfoxide by means of an intramolecular reaction of the sulfinyl groups and the olefinic groups on the azetidium which is brought about by Friedel-Crafts catalysts.

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8 8th

non-Ring gerichtet. Diese interne Alkylsulfinierungsreaktion kann als analoge Reaktion zu einer Friedel-Crafts-Acylierungs-reaktion angesehen werden, in der eine Sulfinylgruppe (-S=0-) anstelle einer Carbonylgruppe (-C=0-) vorhanden ist und als Produkt anstelle eines Ketons ein Sulfoxid anfällt. 5 Die Literatur enthält mindestens drei Hinweise auf Sulfinylie-rungsreaktionen vom Friedel-Crafts-Typ. Insbesondere wurde die intermolekulare Arensulfinylierung von aromatischen Verbindungen unter Bildung von Diarylsulfoxiden beschrieben [C. Courtot und J. Frenkiel, C.R. Acad. Sci. 199 (1934), 557; George io A. Olah und Jun Nishimura, J.Org.Chem. 39(1973), 1203; und Irwin B. Douglass und Basil Said Farah, J. Org. Chem. 23 (1958), 805], Gemäss einer analogen Reaktion reagieren Alkyl- oder Arylsulfenylchloride mit aromatischen Kohlenwasserstoffen in Gegenwart von Aluminiumchlorid als Katalysator mit guten 15 Ausbeuten zu Thioäthern [H. Britzinger und M. Langheck, «Ber.» 86 ( 1953), 557]. Die Reaktion von Alkyl- oder Arylsulfon-säurechloriden mit aromatischen Verbindungen unter Bildung von Sulfonen wurde genauer untersucht, s. beispielsweise George A. Olah, «Friedel-Crafts Chemistry», John Wiley and 20 Sons, Inc., New York, N.Y., 1973, S. 122-123,146,507. Es sind jedoch bislang keine intramolekularen Alkylsulfinylierungen der Art bekanntgeworden, wie sie hierin beschrieben werden. Die intramolekulare Cyclisierung von Carbonsäuren und Derivaten davon mit Friedel-Crafts-Katalysatoren zur Bildung von 25 cyclischen Ketonen ist jedoch durch die chemische Literatur gut belegt. Hierzu sei insbesondere verwiesen auf Williams S. Johnson in «Organic Reactions», Roger Adams et al., Eds., John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1944, Kapitel 4, S. directed non-ring. This internal alkyl sulfination reaction can be seen as an analogous reaction to a Friedel-Crafts acylation reaction in which a sulfinyl group (-S = 0-) instead of a carbonyl group (-C = 0-) is present and a product instead of a ketone is a sulfoxide arises. 5 The literature contains at least three references to sulfinylation reactions of the Friedel-Crafts type. In particular, the intermolecular arene sulfinylation of aromatic compounds to form diarylsulfoxides has been described [C. Courtot and J. Frenkiel, C.R. Acad. Sci. 199 (1934), 557; George io A. Olah and Jun Nishimura, J.Org.Chem. 39: 1203; and Irwin B. Douglass and Basil Said Farah, J. Org. Chem. 23 (1958), 805]. According to an analogous reaction, alkyl or arylsulfenyl chlorides react with aromatic hydrocarbons in the presence of aluminum chloride as catalyst to give thioethers in good 15 yields [H . Britzinger and M. Langheck, «Ber.» 86 (1953), 557]. The reaction of alkyl or arylsulfonic acid chlorides with aromatic compounds to form sulfones has been investigated in more detail, see for example, George A. Olah, Friedel-Crafts Chemistry, John Wiley and 20 Sons, Inc., New York, N.Y., 1973, pp. 122-123, 146.507. However, no intramolecular alkyl sulfinylations of the type described herein have been disclosed. However, the intramolecular cyclization of carboxylic acids and derivatives thereof using Friedel-Crafts catalysts to form 25 cyclic ketones has been well documented in the chemical literature. In particular, reference is made to Williams S. Johnson in "Organic Reactions", Roger Adams et al., Eds., John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1944, Chapter 4, p.

130-177 und die oben erwähnte Literaturstelle «Friedel-Crafts 30 Chemistry». Es hat sich hier gezeigt, dass die herkömmlichen Friedel-Crafts-Acylierungsverfahren, einschliesslich der Reaktionsbedingungen, der Lösungsmittel und der katalytischen Reagentien, ganz allgemein mit Erfolg auf die intramolekulare Cylisierung der genannten Azetidinonsulfinylchloride und 35 Derivate davon angewandt werden können. 130-177 and the above-mentioned reference "Friedel-Crafts 30 Chemistry". It has been shown here that the conventional Friedel-Crafts acylation processes, including the reaction conditions, the solvents and the catalytic reagents, can generally be successfully applied to the intramolecular cylation of the above-mentioned azetidinone sulfinyl chlorides and 35 derivatives thereof.

Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzten Azetidinonsulfinylhalogenide sind von den entsprechenden bekannten Penicillinsulfoxidestern abgeleitet und können dadurch hergestellt werden, dass man diese 40 Ester bei erhöhten Temperaturen mit einem Reagens, das als Quelle für positives Halogen dient, vorzugsweise einem N-Halogenimid, wie N-Chlorsuccinimid (NCS), umsetzt. Die Umwandlung der 6-Imido-penicillinsulfoxid-ester in die entsprechenden Sulfinylchloride mit Sulfurylchlorid wurde in der 45 Literatur bereits beschrieben [S. Kukolja und S.R. Lammert, Angew. Chemie 12 (1973), 67-68]. Im allgemeinen erhält man die Sulfinylchlorid-Ausgangsmaterialien durch Umsetzen eines Penicillinsulfoxid-esters mit etwa 1,1 Äquivalenten N-Chlorsuccinimid in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel, 50 vorzugsweise 1,1,2-Trichloräthan oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa 70 bis 120 °C, wobei die bevorzugte Temperatur überwiegend von der Art des Có-Substituenten abhängt. Die Umwandlung der Cs-Imido-penicillin-sulfoxide kann üblicherweise bei 70 bis 100 °C bewerkstelligt werden, während gering- 55 fügig höhere Temperaturen (100 bis 120 °C) für die Herstellung der Sulfinylchloride aus GrAcylamino-penicillin-sulfoxiden bevorzugt sind. Die Reaktion ist bei der bevorzugten Reaktionstemperatur üblicherweise in 45 bis 90 Minuten vollständig abgelaufen. Die als Vorläufer für die Sulfinylchloride verwen- 60 deten Penicillin-sulfoxid-ester sind entweder bekannte oder leicht zugängliche Verbindungen, von denen viele zur Herstellung von Cephem-Verbindungen verwendet worden sind. Man kann sie aus bekannten 7-Acylamino- und 7-Imido-Penicillinsäu-ren durch ( 1 ) Veresterung und (2) anschliessende Oxydation, 6s die üblicherweise mit m-Chlorperbenzoesäure oder Natrium-perjodat erfolgt, erhalten. The azetidinone sulfinyl halides used as starting materials for the process according to the invention are derived from the corresponding known penicillin sulfoxide esters and can be prepared by treating these 40 esters at elevated temperatures with a reagent which serves as a source of positive halogen, preferably an N-haloimide such as N - Chlorosuccinimide (NCS). The conversion of the 6-imido-penicillin sulfoxide esters into the corresponding sulfinyl chlorides with sulfuryl chloride has already been described in the literature [45]. Kukolja and S.R. Lammert, Angew. Chemie 12 (1973), 67-68]. Generally, the sulfinyl chloride starting materials are obtained by reacting a penicillin sulfoxide ester with about 1.1 equivalents of N-chlorosuccinimide in a dry, inert organic solvent, preferably 50, 1,1,2-trichloroethane or toluene, at a temperature of about 70 to 120 ° C, the preferred temperature mainly depending on the type of Có substituent. The conversion of the Cs-imido-penicillin sulfoxides can usually be accomplished at 70 to 100 ° C, while slightly higher temperatures (100 to 120 ° C) are preferred for the production of the sulfinyl chlorides from GrAcylamino-penicillin sulfoxides. The reaction is usually complete in 45 to 90 minutes at the preferred reaction temperature. The penicillin sulfoxide esters used as precursors for the sulfinyl chlorides are either known or readily available compounds, many of which have been used to prepare cephem compounds. They can be obtained from known 7-acylamino and 7-imido penicillin acids by (1) esterification and (2) subsequent oxidation, 6s, which is usually carried out with m-chloroperbenzoic acid or sodium periodate.

Ein Beispiel für die Herstellung der im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien eingesetzten Azetidinonsulfinylchloride ist die folgende kurze Beschreibung der Herstellung von 4'-Nibenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3--acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat: Eine Lösung von 5 mMol 4'-Nitrobenzyl-6-acetamidopenicillanat-l-oxid in 200 ml Toluol wird zum Sieden am Rückfluss erhitzt und azeotrop getrocknet, indem man etwa 20 ml Toluol aus der Mischung abdestilliert. Nach dem kurzen Abkühlen der Mischung setzt man 5,5 mMol N-Chlorsuccinimid zu. Man erhitzt die Mischung weitere 90 Minuten zum Sieden am Rückfluss, wonach man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlt und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man 4'-NitrobenzyI-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acetamido-l -azetidinyl)-3-butenoat in Form eines Schaums. Die in dieser Weise als Produkte erhaltenen Azetidinonsulfinylchloride können direkt und ohne Reinigung bei der erfindungsgemässen Cyclisierung angewandt werden. In der Tat setzt man den Friedel-Crafts-Katalysator häufig direkt zu der Reaktionsmischung zu, die man bei der Herstellung des Azetidinon-sulfinylchlorids erhält. An example of the preparation of the azetidinone sulfinyl chlorides used as starting materials in the process according to the invention is the following brief description of the preparation of 4'-nibenzyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3 - acetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate: A solution of 5 mmol of 4'-nitrobenzyl-6-acetamidopenicillanate-l-oxide in 200 ml of toluene is heated to boiling under reflux and dried azeotropically by distilling off about 20 ml of toluene from the mixture. After the mixture has cooled briefly, 5.5 mmol of N-chlorosuccinimide are added. The mixture is refluxed for a further 90 minutes, after which the solution is cooled to room temperature and filtered. Evaporation of the filtrate in vacuo gives 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-acetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate in the form of a foam. The azetidinone sulfinyl chlorides obtained in this way as products can be used directly and without purification in the cyclization according to the invention. In fact, the Friedel-Crafts catalyst is often added directly to the reaction mixture obtained in the preparation of the azetidinone sulfinyl chloride.

In analoger Weise zu der Reaktion der Penicillin-sulfoxid-ester mit N-Chlorsuccinimid unter Bildung von Azetidinonsulfi-nyl-chloriden können Penicillin-sulfoxid-ester, die an dem Koh-lenstoffatom-6 eine Imidogruppe tragen, mit N-Bromsuccini-mid (NBS) unter Bildung der entsprechenden Azetidinonsulfi-nyl-bromide umgesetzt werden. Die Reaktionsbedingungen für diese Umwandlung sind identisch mit den Bedingungen, die bei der oben beschriebenen Herstellung von Sulfinyichloriden unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid angewandt werden. Die oben beschriebenen Azetidinon-sulfinyl-chloride und die entsprechenden -sulfinyl-bromide besitzen eine ähnliche chemische Reaktivität hinsichtlich der im folgenden genauer beschriebenen Cyclisierungsmittel. In an analogous manner to the reaction of the penicillin sulfoxide esters with N-chlorosuccinimide to form azetidinone sulfinyl chlorides, penicillin sulfoxide esters which carry an imido group on the carbon atom-6 can be reacted with N-bromosuccini-mid ( NBS) to form the corresponding azetidinone sulfonyl bromides. The reaction conditions for this conversion are identical to the conditions used in the preparation of sulfinyichlorides using N-chlorosuccinimide described above. The above-described azetidinone-sulfinyl-chlorides and the corresponding -sulfinyl-bromides have a similar chemical reactivity with regard to the cyclizing agents described in more detail below.

Es versteht sich, dass andere Derivate der Azetidinon-sulfi-nylchloride, einschliesslich der Sulfinatester, der Thiosulfinatester, der gemischten Carbonsäure- und Sulfonsäureanhydride, der Sulfinamid- und Sulfinimid-Derivate davon, aus den Sulfin-säuren und ihren Vorläufer-Sulfinylchloriden hergestellt werden können. Diese Derivate können durch gut bekannte übliche Verfahrensweise bereitet werden, die zur Herstellung von Carbonsäurederivaten, beispielsweise Estern, Thioestern, Anhydriden, Amiden und Imiden aus Carbonsäuren und Carbonsäurechloriden, angewandt werden. Einige Azetidinon-sulfi-namid-Derivate konnten direkt aus Penicillinsulfoxiden hergestellt werden (S. Terao, T. Matsuo, S. Tshushima, N. Matsumoto, T. Miyawaki und M. Miyamoto, J. Chem. Soc.(C) [1972] 1304). Es versteht sich fernerhin, dass solche Derivate mit Hilfe der im folgenden angegebenen Verfahrensweisen und Verfahrensbedingungen zu 3-Methylencephamsulfoxid-Verbindungen cycli-siert werden können. It is understood that other derivatives of azetidinone sulfinyl chlorides, including the sulfinate esters, the thiosulfinate esters, the mixed carboxylic acid and sulfonic acid anhydrides, the sulfinamide and sulfinimide derivatives thereof, can be prepared from the sulfinic acids and their precursor sulfinyl chlorides . These derivatives can be prepared by well known conventional procedures used to prepare carboxylic acid derivatives such as esters, thioesters, anhydrides, amides and imides from carboxylic acids and carboxylic acid chlorides. Some azetidinone sulfi namide derivatives could be prepared directly from penicillin sulfoxides (S. Terao, T. Matsuo, S. Tshushima, N. Matsumoto, T. Miyawaki and M. Miyamoto, J. Chem. Soc. (C) [1972 ] 1304). It is further understood that such derivatives can be cyclized to 3-methylene cepham sulfoxide compounds using the procedures and process conditions given below.

Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsverbindungen eingesetzten Sulfinamid- und Sulfinimid-Derivate der von den Penicillin-sulfoxiden abgeleiteten Azetidinon-sulfi-nylchloride entsprechend der folgenden allgemeinen Formel t The sulfinamide and sulfinimide derivatives used as starting compounds in the process according to the invention of the azetidinone sulfinyl chlorides derived from the penicillin sulfoxides corresponding to the following general formula t

II ,R II, R

/ /

î A' \/\ î A '\ / \

:00R : 00R

9 9

625 528 625 528

in der R und Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, während in which R and Ri have the meanings given above, while

(a) Re ein Wasserstoffatom und R7 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe R" der oben definierten Art oder eine Gruppe der Formel -NHRs bedeuten, in der Rs eine Aminocarbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Tosylgruppe bedeutet; oder (a) Re is a hydrogen atom and R7 is a hydrogen atom, a group R "of the type defined above or a group of the formula -NHRs, in which Rs is an aminocarbonyl group, an alkylaminocarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 Carbon atoms in the alkoxy part, an alkylcarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part or a tosyl group; or

(b) Re und R? und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gemeinsam eine Imidogruppe der allgemeinen Formel (b) Re and R? and the nitrogen atom to which they are attached together form an imido group of the general formula

0 II 0 II

,C , C

-N -N

20 20th

O O

in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, bedeuten. 25 in which R2 has the meanings given above. 25th

Im erfindungsgemässen Verfahren verwendbare repräsentative Azetidinon-sulfinamide und -sulfinimide sind die folgenden. Representative azetidinone sulfinamides and sulfinimides which can be used in the process of the present invention are as follows.

4 ' -N itrobenzy l-3-methyl-2-(2-phthalimidosulfinyI-4-oxo-3-phenylacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, 30 4 '-N itrobenzyl-3-methyl-2- (2-phthalimidosulfinyI-4-oxo-3-phenylacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate, 30

2'-Jodäthyl-3-methyl-2-[2-(4-chloranilinsulfinyl)-4-oxo-3-pheno-xyacetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat, Benzhydryl-3-methyl-2-[2-carbamyIhydrazosulfinyl-4-oxo-3-(4-nitrobenzyIoxycarbonylamino)-l-azetidinyI]-3-butenoat, 4'-Chlorphenacyl-3-methyl-3-(2-äthylcarbamylhydrazosulfinyl- 35 4-oxo-3-formamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, tert.-Butyl-3-methyl-2-[2-carbäthoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-3-(2-formyloxy-2-phenacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, 2'-iodoethyl-3-methyl-2- [2- (4-chloroanilinesulfinyl) -4-oxo-3-pheno-xyacetamido-l-azetidinyl] -3-butenoate, benzhydryl-3-methyl-2- [2- carbamyIhydrazosulfinyl-4-oxo-3- (4-nitrobenzyIoxycarbonylamino) -l-azetidinyI] -3-butenoate, 4'-chlorophenacyl-3-methyl-3- (2-ethylcarbamylhydrazosulfinyl- 35 4-oxo-3-formamido-l- azetidinyl) -3-butenoate, tert-butyl-3-methyl-2- [2-carbäthoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-3- (2-formyloxy-2-phenacetamido) -l-azetidinyl] -3-butenoate,

2 ' ,2 ' ,2 ' -T richloräthyl-3-methyl-2-(2-propionylhydrazosulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l -azetidinyl)-3-butenoat, 40 2 ', 2', 2 '-T-richloroethyl 3-methyl-2- (2-propionylhydrazosulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl) -3-butenoate, 40

Methyl-3-methyl-2-[2-(4-toIylsulfonylhydrazosulfinyl)-4-oxo-3-(2-chlorbenzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, 4'-Methylbenzyl-3-methyl-2-(2-succinimidosulfinyl-4-oxo-3-pro-pionamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, Methyl 3-methyl-2- [2- (4-toylsulfonylhydrazosulfinyl) -4-oxo-3- (2-chlorobenzamido) -l-azetidinyl] -3-butenoate, 4'-methylbenzyl-3-methyl-2- ( 2-succinimidosulfinyl-4-oxo-3-pro-pionamido-l-azetidinyl) -3-butenoate,

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-(4-methoxyanilinsulfinyl)-4-oxo-3- 45 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- [2- (4-methoxyanilinesulfinyl) -4-oxo-3- 45

phenoxyacetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat, phenoxyacetamido-l-azetidinyl] -3-butenoate,

2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-carbomethoxyhydrazosulfinyl-4-oxo- 2'-iodoethyl-3-methyl-2- (2-carbomethoxyhydrazosulfinyl-4-oxo

3-chloracetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat und 3-chloroacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate and

2',2',2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-acethydrazosulfinyl-4-oxo-3- 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-3-methyl-2- [2-acethydrazosulfinyl-4-oxo-3-

(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-l-azetidinyl]- 50 (2-tert-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido) -l-azetidinyl] - 50

3-butenoat. 3-butenoate.

Neben den oben beschriebenen Sulfinamiden kann man bei dem erfindungsgemässen Cyclisierungsverfahren auch andere Sulfinamide als Ausgangsmaterialien einsetzen. Insbesondere kann man Azetidinon-sulfinamide der allgemeinen Formeln i\ In addition to the sulfinamides described above, other sulfinamides can also be used as starting materials in the cyclization process according to the invention. In particular, azetidinone sulfinamides of the general formulas i

n n

/ /

0 NHCOOR 0 NHCOOR

C C.

II I II I

S-N-COOR S-N-COOR

0' 0 '

/ /

Ii oder II or

ì ì

/x / x

00R 00R

55 55

60 60

65 65

R R

iV iV

0' 0 '

/ /

10 10th

0 NHCOR 0 NHCOR

h 1 E h 1 E

5-NCOR / 5-NCOR /

"l "lÂ

C00R C00R

worin R und Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R« eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, unter den sauren Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens zu den entsprechenden 3-Me-thylencepham-sulfoxiden cyclisieren. Azetidinon-sulfinamide dieser Art sind bekannte Verbindungen [s. S. Terao et al., wherein R and Ri have the meanings given above and R «represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group, cyclize under the acidic conditions of the process according to the invention to give the corresponding 3-methylene cepham sulfoxides. Azetidinone sulfinamides of this type are known compounds [see. S. Terao et al.,

supra]. Man kann sie direkt aus Penicillin-sulfoxiden durch Umsetzen mit Azodicarboxcylaten oder Diacyldiimiden erhalten. Bei den etwas milderen Reaktionsbedingungen (gegenüber den Reaktionsbedingungen, die für die Herstellung der Sulfinyl-halogenide angewandt werden) für die Herstellung dieser Aze-tidinon-sulfinamide kann eine grössere Gruppe von Penicillinsulfoxid-Ausgangsmaterialien angewandt werden. Somit kann die Gruppe Ri in der oben angegebenen allgemeinen Formel für die Sulfinamide neben den angegebenen Gruppen eine Amidgruppe der Formel R" "CH2C=ONH- darstellen, in der R" " für eine Heteroarylgruppe steht, die unter anderem die supra]. They can be obtained directly from penicillin sulfoxides by reaction with azodicarboxcylates or diacyldiimides. Given the somewhat milder reaction conditions (compared to the reaction conditions used for the production of the sulfinyl halides) for the production of these azetidinone sulfinamides, a larger group of penicillin sulfoxide starting materials can be used. Thus, the group Ri in the general formula given above for the sulfinamides, in addition to the groups indicated, may represent an amide group of the formula R "" CH2C = ONH-, in which R "" represents a heteroaryl group which, inter alia, is the

2-Thienylgruppe, die 3-Thienylgruppe, die 2-Furylgruppe, die 2-thienyl group, the 3-thienyl group, the 2-furyl group, the

3-Furylgruppe, die 2-Thiazolylgruppe und die 4-Isoxazolyl-gruppe einschliesst. 3-furyl group, the 2-thiazolyl group and the 4-isoxazolyl group.

Die Gruppe von Reagentien, die dazu geeignet sind%die intramolekulare Sulfinylierung des erfindungsgemässen Verfahrens zu bewirken, stimmt im wesentlichen überein mit der Gruppe von Reagentien, von denen bekannt ist, dass sie in der Lage sind, Acylierungsreaktionen vom Friedel-Crafts-Typ zu bewirken. Eine detaillierte Übersicht über Friedel-Crafts-Acy-lierungen, verwandte Reaktionen und dafür geeignete Katalysatoren ist die Veröffentlichung von George A. Olah in «Friedel-Crafts Chemistry», John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1973. The group of reagents which are capable of effecting the intramolecular sulfinylation of the process according to the invention is essentially the same as the group of reagents which are known to be able to effect Friedel-Crafts type acylation reactions . A detailed overview of Friedel-Crafts acylations, related reactions and suitable catalysts is the publication by George A. Olah in Friedel-Crafts Chemistry, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1973.

Geeignete Reagentien, die bei dem erfindungsgemässen Verfahren zur Bewirkung der intramolekularen Cyclisierung der oben beschriebenen Azetidinon-sulfinylchloride und -sulfi-nylbromide verwendet werden können, sind die üblichen Frie-del-Crafts-Katalysatoren, einschliesslich die Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren, die Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren und die metathetischen Kationenbildner (durch doppelte Umsetzung bzw. Metathese Kationen bildende Mittel). Bevorzugte Friedel-Crafts-Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren sind die Lewis-Säure-Katalysatoren vom Typ der Metallhalogenide. Die Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren schliessen die sauren Chalcide (insbesondere die sauren Oxide), konjugierte Friedel-Crafts-Kata-lysatoren der Formel HMA46 und sowohl die organischen als auch die anorganischen Bronsted-Protonensäuren selbst ein. Suitable reagents which can be used in the process according to the invention for effecting the intramolecular cyclization of the above-described azetidinone sulfinyl chlorides and sulfonyl bromides are the customary Frie del Crafts catalysts, including the catalysts of the Lewis acid type, which Bronsted protonic acid type catalysts and the metathetic cation formers (agents which form cations by double reaction or metathesis). Preferred Friedel-Crafts catalysts of the Lewis acid type are the Lewis acid catalysts of the metal halide type. The Bronsted protonic acid type catalysts include the acid chalcides (especially the acid oxides), Friedel-Crafts conjugated catalysts of the formula HMA46 and both the organic and inorganic Bronsted protonic acids themselves.

Die Cyclisierung der obenbeschriebenen Azetidinon-sulfin-säuren, -ester, -thioester, -amide und -imide wird mit den Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren bewerkstelligt. The cyclization of the above-described azetidinone sulfinic acids, esters, thioesters, amides and imides is accomplished with the Bronsted protonic acid type catalysts.

Die Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren sind durch die Anwesenheit eines vakanten Orbitals gekennzeichnet, das ein zur Verfügung stehendes Elektronen-Paar aufnehmen kann, das entweder einem einzigen Atom zuzuordnen ist, beispielsweise einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einem Halogenidatom, oder in einem 7t-Orbital einer Verbindung vom Typ einer Lewis-Base, unter Bildung einer kovalenten Bindung vorhanden ist. Beispiele für geeignete Metallhalogenid-Kataly- Lewis acid type catalysts are characterized by the presence of a vacant orbital that can accept an available pair of electrons that can either be assigned to a single atom, for example an oxygen atom, a sulfur atom or a halide atom, or in a 7 t atom -Orbital of a Lewis base type compound to form a covalent bond. Examples of suitable metal halide catalysts

625528 625528

10 10th

satoren vom Typ der Lewis-Säuren sind Aluminiumchlorid, Zinn-<I V)-chlorid, Zinn-(I V)-bromid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Antimonpentachlorid, Titantetrachlorid, Eisend III)-chlorid, Galliumtrichlorid.Zirkontetrachlorid, QuecksiIber-(II)-chlorid, Chromtrichlorid und ähnliche Metallhalogenide, die eine kata-lytische Wirkung vom Typ der Friedel-Crafts-Katalysatoren entfalten. Bevorzugte Katalysatoren dieser Art sind Zinn-(IV)-chlorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Zirkontetrachlorid und Titantetrachlorid. Der bevorzugteste Katalysator dieser Art ist Zinn-(IV)-chlorid. Lewis acid type catalysts are aluminum chloride, tin <IV) chloride, tin (IV) bromide, zinc chloride, zinc bromide, antimony pentachloride, titanium tetrachloride, iron III) chloride, gallium trichloride, zirconium tetrachloride, mercury (II) - chloride, chromium trichloride and similar metal halides, which have a catalytic effect of the Friedel-Crafts type. Preferred catalysts of this type are tin (IV) chloride, zinc chloride, zinc bromide, zirconium tetrachloride and titanium tetrachloride. The most preferred catalyst of this type is tin (IV) chloride.

Die Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren unterscheiden sich von den Friedel-Crafts-Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren dadurch, dass im Fall der Protonensäuren die Elektronen-Akceptor-Qualität eine Folge einer positiv geladenen Einheit, d. h. eines Protons, ist. Beispiele für geeignete Bronsted-Protonensäuren-Katalysatoren sind Methansul-fonsäure, Äthansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressig-säure, Dichloressigsäure und ähnliche organische Säuren. Für das erfindungsgemässe Verfahren geeignete anorganische Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren schlies-sen Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Perchlorsäure, Chlorsulfonsäure, Fluorsulfonsäure und ähnliche Katalysatoren vom Typ der Protonensäuren ein. Bevorzugte Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren sind Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Polyphosphorsäure. The Bronsted protonic acid type catalysts differ from the Friedel-Crafts Lewis acid type catalysts in that, in the case of the protonic acids, the electron acceptor quality is a result of a positively charged unit, i. H. of a proton. Examples of suitable Bronsted protonic acid catalysts are methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, dichloroacetic acid and similar organic acids. Inorganic catalysts of the Bronsted protonic acid type suitable for the process according to the invention include sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, perchloric acid, chlorosulfonic acid, fluorosulfonic acid and similar catalysts of the protonic acid type. Preferred Bronsted protonic acid catalysts are methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and polyphosphoric acid.

Die Chalcid-Katalysatoren schliessen eine grosse Vielzahl von festen Oxiden und Sulfiden ein. Olah gibt in dem oben erwähnten Buch «Friedel-Crafts Chemistry» an, dass hinsichtlich der Friedel-Crafts-Acylierungen die sauren festen Chalcid-Katalysatoren «die attraktivsten Katalysatoren der Zukunft zu sein scheinen». Von den sauren Chalciden sind die sauren Oxide oder gemischten sauren Oxide für das erfindungsgemässe Verfahren bevorzugt. Repräsentative Vertreter solcher saurer Oxide sind Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Q-2O3, P2O5, TÌO2, AIzOj-CoO und Ab03- MnO. Phosphorpentoxid ist der bevorzugteste Katalysator. Im allgemeinen sind die dehydrati-sierten Chalcide für Friedel-Crafts-Acylierungen als Katalysator inaktiv. Durch die Zugabe geringer Mengen (etwa 1 bis 5 Gewichts-%) Wasser wird die katalytische Aktivität dieser Katalysatoren jedoch aktiviert. Für die katalytische Aktivität der sauren Chalcid-Katalysatoren scheinen absorbierte Protonen wesentlich zu sein. Die Wirkung des Wassers lässt darauf schliessen, dass eine Bronsted-Acidität für die katalytische Aktivität der sauren Chalcide verantwortlich ist [F.E. Condon in «Catalysts», Band VI, herausgegeben von P.H. Emmet, Reinhold Pubi. Corp., New York, N.Y. ( 1953), S. 43]. Somit werden für die Zwecke der Erfindung die sauren Chalcide als Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren bezeichnet. The chalcide catalysts include a wide variety of solid oxides and sulfides. In the Friedel-Crafts Chemistry book mentioned above, Olah states that, with regard to Friedel-Crafts acylations, the acidic solid chalcide catalysts “seem to be the most attractive catalysts of the future”. Of the acid chalcids, the acid oxides or mixed acid oxides are preferred for the process according to the invention. Representative representatives of such acidic oxides are aluminum oxide, silicon dioxide, Q-2O3, P2O5, TÌO2, AlzOj-CoO and Ab03-MnO. Phosphorus pentoxide is the most preferred catalyst. In general, the dehydrated chalcides are inactive for Friedel-Crafts acylations as a catalyst. However, the addition of small amounts (about 1 to 5% by weight) of water activates the catalytic activity of these catalysts. Protons absorbed appear to be essential for the catalytic activity of the acidic chalcide catalysts. The effect of the water suggests that Bronsted acidity is responsible for the catalytic activity of the acid chalcids [F.E. Condon in “Catalysts”, Volume VI, edited by P.H. Emmet, Reinhold Pubi. Corp., New York, N.Y. (1953), p. 43]. Thus, for the purposes of the invention, the acidic chalcides are referred to as Bronsted protonic acid type catalysts.

Es ist jedoch ferner festzuhalten, dass, wie es häufig bei Friedel-Crafts-Acylierungen der Fall ist, ein Metallhalogenid-Katalysator vom Typ der Lewis-Säuren zusammen mit einem Katalysator vom Typ einer Bronsted-Protonensäure verwendet werden kann, wobei das wirksame katalytische Mittel ein konjugierter saurer Friedel-Crafts-Katalysator des Typs HMA46 ist. In dieser Formel ist H Wasserstoff, M bedeutet Aluminium, Arsen oder Bor und A ist Fluor, Chlor oder Brom. Es wird angenommen, dass die Bronsted-Säure-Aktivität für die Wirksamkeit dieser Art von Katalysatoren verantwortlich ist. Somit werden hier auch solche konjugierten Katalysatoren als Bronsted-Katalysatoren klassifiziert. Beispiele für solche konjugierten Katalysatoren sind HBF4, HAICk HAsFa und HAlBn. However, it should also be noted that, as is often the case with Friedel-Crafts acylations, a Lewis acid type metal halide catalyst can be used together with a Bronsted protonic acid type catalyst, the effective catalytic agent is a HMA46 conjugated acidic Friedel-Crafts catalyst. In this formula, H is hydrogen, M is aluminum, arsenic or boron and A is fluorine, chlorine or bromine. Bronsted acid activity is believed to be responsible for the effectiveness of this type of catalyst. Thus, such conjugated catalysts are also classified as Bronsted catalysts. Examples of such conjugated catalysts are HBF4, HAICk HAsFa and HAlBn.

Obwohl ihre Aktivität im echten Sinne nicht katalytisch ist (da sie im allgemeinen bei der kationen-bildenden Reaktion verbraucht werden), stellen die metathetischen Kationenbildner bzw. die durch doppelte Umsetzung Kationen bildenden Mittel, insbesondere die wasserfreien Silbersalze, wie Silber-p-toluol-sulfonat, Silberperchlorat, Silberphosphat, Silber-tetrafluorborat, Silber-trifluoracetat und ähnliche Silberverbindungen, wirksame «Katalysatoren» für die Friedel-Crafts-Cyclisierung der Azetidinon-sulfinylhalogenide nach dem erfindungsgemässen Verfahren dar. Diese Silbersalze wirken, wenn sie mit Halo-genid-Reagentien umgesetzt werden, nicht als Säuren, sondern als metathetische Kationenbildner (durch doppelte Umsetzung Kationen bildende Substanzen). Somit wird das als Zwischenprodukt anfallende Sulfinium-Kation durch Entfernen des Chlorids von dem Sulfinylchlorid mit Hilfe des Silberkations und nicht durch eine Säuren-Basen-Reaktion gebildet, wie es bei den oben beschriebenen sauren Katalysatoren der Fall ist. Das als Nebenprodukt anfallende unlösliche Silberchlorid fällt dabei aus. Für das erfindungsgemässe Verfahren stellt Silber-p-toluolsulfonat den bevorzugten metathetischen Kationenbildner dar. Although their activity is not catalytic in the true sense (since they are generally consumed in the cation-forming reaction), the metathetic cation formers or the agents which form cations by double reaction, in particular the anhydrous silver salts, such as silver p-toluene, sulfonate, silver perchlorate, silver phosphate, silver tetrafluoroborate, silver trifluoroacetate and similar silver compounds, are effective “catalysts” for the Friedel-Crafts cyclization of the azetidinone sulfinyl halides by the process according to the invention. These silver salts are effective when used with halogenide reagents are implemented, not as acids, but as metathetic cation formers (substances which form cations by double reaction). Thus, the intermediate sulfinium cation is formed by removing the chloride from the sulfinyl chloride using the silver cation and not by an acid-base reaction as is the case with the acid catalysts described above. The insoluble silver chloride obtained as a by-product precipitates. Silver p-toluenesulfonate is the preferred metathetic cation former for the process according to the invention.

Die metathetischen Kationenbildner sind nur für Azetidi-nonsulfinylhalogenid-Ausgangsmaterialien wirksam und nicht für die Cyclisierung anderer entsprechender Sulfinsäure-Deri-vate geeignet. Diese anderen Sulfinsäure-Derivate werden unter Verwendung eines Katalysators vom Typ einer Bronsted-Protonensäure cyclisiert. The metathetic cation formers are only effective for azetidononsulfinyl halide starting materials and are not suitable for the cyclization of other corresponding sulfinic acid derivatives. These other sulfinic acid derivatives are cyclized using a Bronsted protonic acid type catalyst.

Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien eingesetzten Azetidinon-sulfinylhalogenide können somit durch Umsetzen mit einem Metallhalogenid-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure, einem Katalysator vom Typ einer Bronsted-Protonensäure oder einem metathetischen Kationenbildner cyclisiert werden. Die besten Ausbeuten an 3-Methylencephamsulfoxiden ausgehend von Azetidinon-sulfinylchloriden, den bevorzugten Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens, erzielt man, wenn man Metallhalogenid-Kata-lysatoren vom Typ der Lewis-Säuren verwendet. Es werden jedoch auch gute Ausbeuten an den Sulfoxid-Produkten ausgehend von Sulfinylhalogenid-Ausgangsmaterialien erzielt, wenn man Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren und metathetische Kationenbildner einsetzt. Die Metallhalogenid-Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren sind für die Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens bevorzugt, bei denen Azetidinonsulfinylchloride und -sulfinylbromide als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. Die Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren sind für die Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens bevorzugt, bei denen als Ausgangsmaterialien die Azetidinon-sulfinsäuren und die entsprechenden -sulfinatester, -thiosulfinatester, -sulfinamide und -sulfinimide benützt werden. The azetidinone sulfinyl halides used as starting materials in the process according to the invention can thus be cyclized by reaction with a metal halide catalyst of the Lewis acid type, a catalyst of the Bronsted protonic acid type or a metathetic cation former. The best yields of 3-methylene cepham sulfoxides starting from azetidinone sulfinyl chlorides, the preferred starting materials for the process according to the invention, are obtained if metal halide catalysts of the Lewis acid type are used. However, good yields of the sulfoxide products starting from sulfinyl halide starting materials are also achieved if catalysts of the Bronsted protonic acid type and metathetic cation formers are used. The metal halide catalysts of the Lewis acid type are preferred for the embodiments of the process according to the invention in which azetidinone sulfinyl chlorides and sulfinyl bromides are used as starting materials. The Bronsted protonic acid type catalysts are preferred for the embodiments of the process according to the invention in which the starting materials used are the azetidinone sulfinic acids and the corresponding sulfinate esters, thiosulfinate esters, sulfinamides and sulfinimides.

Als Medium für das erfindungsgemäss Cyclisierungsverfah-ren kann man eine grosse Vielzahl von trockenen inerten organischen Lösungsmitteln einsetzen. Der Ausdruck «inertes organisches Lösungsmittel» steht für ein organisches Lösungsmittel, das unter den Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens keine merkliche Reaktion mit sowohl den Reaktionsteilnehmern als auch den Produkten eingeht. Da die als Ausgangsmaterialien verwendeten Sulfinylchloride und andere Reagentien vom Typ der Säurehalogenide hydrolyseempfindlich und von anderen protischen Verbindungen, z. B. Alkoholen und Aminen, angegriffen werden, sollten die Feuchtigkeit und andere protische Verbindungen dieser Art rigoros von dem Reaktionsmedium ferngehalten werden. Somit sind trockene aprotische organische Lösungsmittel bevorzugt. Obwohl Spurenmengen von Wasser, wie man sie in kommerziell getrockneten Lösungsmitteln findet, unschädlich sind, ist es jedoch im allgemeinen bevorzugt, dass das erfindungsgemässe Verfahren unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird. Geeignete Lösungsmittel schliessen z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol oder Nitromesitylen; halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan (Äthylenchlorid), 1,1,2-Trichloräthan, l,l-Dibrom-2-chloräthan, und andere Lösungsmittel ein, wie sie A large variety of dry inert organic solvents can be used as the medium for the cyclization process according to the invention. The term “inert organic solvent” stands for an organic solvent which, under the conditions of the process according to the invention, does not undergo any noticeable reaction with both the reactants and the products. Since the sulfinyl chlorides and other reagents of the acid halide type used as starting materials are sensitive to hydrolysis and other protic compounds, e.g. As alcohols and amines, are attacked, the moisture and other protic compounds of this type should be rigorously kept away from the reaction medium. Thus, dry aprotic organic solvents are preferred. Although trace amounts of water, as found in commercially dried solvents, are harmless, it is generally preferred that the process according to the invention be carried out under anhydrous conditions. Suitable solvents include z. B. aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, nitrobenzene or nitromesitylene; halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane (ethylene chloride), 1,1,2-trichloroethane, l, l-dibromo-2-chloroethane, and other solvents such as them

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

11 11

625 528 625 528

dem Fachmann als für Friedel-Crafts-Reaktionen geeignet bekannt sind, wie unter anderem Schwefelkohlenstoff und Nitromethan. Die bevorzugten Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe und halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe. Die bevorzugtesten aromatischen Kohlenwasser- 5 stofflösungsmittel sind Benzol und Toluol. Die bevorzugtesten halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffe sind Methylenchlorid, Äthylenchlorid und 1,1,2-Trichloräthan. are known to those skilled in the art as being suitable for Friedel-Crafts reactions, such as carbon disulphide and nitromethane, among others. The preferred solvents are aromatic hydrocarbons and halogenated aliphatic hydrocarbons. The most preferred aromatic hydrocarbon solvents are benzene and toluene. The most preferred halogenated aliphatic hydrocarbons are methylene chloride, ethylene chloride and 1,1,2-trichloroethane.

Die Temperatur, bei der das erfindungsgemässe Verfahren durchgeführt wird, hängt von dem besonderen verwendeten 10 Katalysator oder Mittel ab. Die Temperatur muss dazu ausreichen, die Cyclisierung des Ausgangsmaterials zu bewirken. Es ist dem Fachmann ohne weiteres geläufig, dass unterschiedliche Friedel-Crafts-Reagentien bei unterschiedlichen Temperaturen wirksam sind, um beispielsweise eine gegebene Acylie- )5 rung zu erreichen. Weiterhin ist dies sogar innerhalb einer bestimmten Klasse von Friedel-Crafts-Reagentien der Fall. Das erfindungsgemässe Verfahren kann im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 150 CC durchgeführt werden. The temperature at which the process according to the invention is carried out depends on the particular catalyst or agent used. The temperature must be sufficient to cause the cyclization of the starting material. It is readily known to the person skilled in the art that different Friedel-Crafts reagents are effective at different temperatures, for example in order to achieve a given acylation. Furthermore, this is the case even within a certain class of Friedel-Crafts reagents. The process according to the invention can generally be carried out at a temperature in the range from 5 to 150 ° C.

Die Cyclisierung sowohl der Azetidinon-sulfinsäure-Deri- 2o vate als auch der -sulfinylhalogenide kann mit den Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 70 bis etwa 115 °C, typischerweise bei der Rückflusstemperatur des Mediums, in dem die Cyclisierung durchgeführt wird, bewerk- 25 stelligt werden. The cyclization of both the azetidinone sulfinic acid derivatives and the sulfinyl halides can be carried out using the Bronsted protonic acid type catalysts in an inert organic solvent at a temperature of about 70 to about 115 ° C., typically at the reflux temperature of the medium in which the cyclization is carried out.

Alternativ kann man irgendeines der oben beschriebenen Azetidinon-sulfinyl-Derivate zu dem entsprechenden Exome-hylencepham-sulfoxid cyclisieren, indem man das Material in einer reinen organischen Bronsted-Protonensäure, wie Me- 30 thansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Dichloressigsäure, löst. Die unter diesen Bedingungen erforderliche Cyclisierungszeit hängt von der Art des Sulfinyl-Derivats, der besonderen verwendeten Säure und der Reaktionstemperatur ab. Typischer- 35 weise werden Azetidinon-sulfinamid- und -sulfinimid-Derivate in Methansulfonsäure bei Raumtemperatur innerhalb von 5 bis 10 Minuten cyclisiert, während die Cyclisierung der -sulfin-säure-, -ester- und -thioester-Derivate davon nach etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur vollständig abgelaufen ist. 40 Alternatively, any of the azetidinone sulfinyl derivatives described above can be cyclized to the corresponding exomethylene cepham sulfoxide by dissolving the material in a pure organic Bronsted protonic acid such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid or dichloroacetic acid. The cyclization time required under these conditions depends on the type of sulfinyl derivative, the particular acid used and the reaction temperature. Typically, azetidinone sulfinamide and sulfinimide derivatives in methanesulfonic acid are cyclized at room temperature within 5 to 10 minutes, while the cyclization of the sulfinic acid, ester, and thioester derivatives thereof after about 30 minutes Room temperature has completely expired. 40

Die Cyclisierung der oben beschriebenen Azetidinon-sulfinylhalogenide erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 115 °C. Noch bevorzugter führt man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 85 °C aus, während man am bevorzugtesten eine Temperatur anwen- 45 det, die überwiegend von der Löslichkeit und der katalytischen Aktivität des besonderen verwendeten Cyclisierungsmittels abhängt. Wenn man z. B. einen Katalysator vom Typ einer Bronsted-Protonensäure (einschliesslich einen Chalcid-Kataly-sator oder einen sauren konjugierten Friedel-Crafts-Katalysa- 50 tor) als Katalysator für die Cyclisierung eines Sulfinylhaloge-nid-Derivats in einem inerten organischen Lösungsmittel verwendet, so erstreckt sich die bevorzugte Reaktionstemperatur von etwa 70 bis etwa 115 °C, wobei man typischerweise bei der Rückflusstemperatur des Mediums arbeitet, in dem die Cyclisie- 55 rung durchgeführt wird. Man kann jedoch die Cyclisierung von Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl4-oxo-3-phthalimido-l-azeti-dinyl)-3-butenoat in reiner Polyphosphorsäure bei Raumtemperatur bewirken. Die intramolekulare Sulfinylierung wird, wenn sie durch einen metathetischen Kationenbildner bewirkt wird, 60 vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 80 °C, am bevorzugtesten bei Raumtemperatur, ausgeführt. The cyclization of the azetidinone sulfinyl halides described above is preferably carried out at a temperature of about 10 to about 115 ° C. Even more preferably, the reaction is carried out at a temperature between about 20 and about 85 ° C, while most preferably a temperature is used which mainly depends on the solubility and the catalytic activity of the particular cyclizing agent used. If you e.g. B. a catalyst of the Bronsted protonic acid type (including a chalcide catalyst or an acidic conjugated Friedel-Crafts catalyst) is used as a catalyst for the cyclization of a sulfinyl halide derivative in an inert organic solvent, so the preferred reaction temperature ranges from about 70 to about 115 ° C, typically operating at the reflux temperature of the medium in which the cyclization is carried out. However, the cyclization of methyl 3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl) -3-butenoate in pure polyphosphoric acid can be effected at room temperature. The intramolecular sulfinylation, if effected by a metathetic cation former, is preferably carried out at a temperature between about 20 and about 80 ° C, most preferably at room temperature.

Wenn ein Metallhalogenid-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure, wie er für die Cyclisierung von Sulfinylhalogeniden bevorzugt ist, eingesetzt wird, so hängt die bevorzugte Tempe- 65 ratur, bei der das Verfahren durchgeführt werden kann, insbesondere von dem jeweils verwendeten Metallhalogenid-Katalysator ab. Wenn man somit Zinn-(IV)-chlorid, Zinn-(IV)-bromid oder Antimon-pentachlorid einsetzt, die üblicherweise in den für das Verfahren angewandten Lösungsmitteln löslich sind, bewirkt man die Cyclisierung vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 40 °C und noch bevorzugter bei etwa Raumtemperatur. Wenn man jedoch Titantetrachlorid, eine Flüssigkeit, die ebenfalls in den meisten Reaktionslösungsmitteln löslich ist, verwendet, so ist eine erhöhte Temperatur von etwa 40 bis etwa 100 °C für die Umwandlung bevorzugt. Benützt man bei dem erfindungsgemässen Verfahren einen Metallhalogenid-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure, der von den unmittelbar vorstehend spezifisch erwähnten verschieden ist, so ist im allgemeinen eine erhöhte Temperatur von etwa 40 bis etwa 115 °C bevorzugt, wobei man noch bevorzugter bei einer Temperatur von etwa 40 bis etwa 85 °C arbeitet. If a metal halide catalyst of the Lewis acid type, as is preferred for the cyclization of sulfinyl halides, is used, the preferred temperature at which the process can be carried out depends, in particular, on the metal halide catalyst used in each case from. Thus, if tin (IV) chloride, tin (IV) bromide or antimony pentachloride is used, which are usually soluble in the solvents used for the process, the cyclization is preferably effected at a temperature of about 10 to about 40 ° C and more preferably at around room temperature. However, when using titanium tetrachloride, a liquid which is also soluble in most reaction solvents, an elevated temperature of about 40 to about 100 ° C is preferred for the conversion. If a metal halide catalyst of the Lewis acid type which differs from those specifically mentioned immediately above is used in the process according to the invention, it is generally preferred to use an elevated temperature of from about 40 to about 115 ° C. Temperature works from about 40 to about 85 ° C.

Wenn man bei dem erfindungsgemässen Verfahren Zinn-(I V)-chlorid als Cyclisierungsmittel benützt und in einem Tolu-olmedium arbeitet, so kann man durch einfaches Filtrieren der Reaktionsmischung einen als Zwischenprodukt anfallenden Zinn-(IV)-chlorid-Sulfinylhalogenid-Komplex isolieren. Der Komplex kann getrocknet und gelagert oder in Äthylacetat gelöst und anschliessend mit Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen werden, so dass man das entsprechende Exomethylencepham-sulfoxid erhält. If tin (IV) chloride is used as the cyclizing agent in the process according to the invention and the process is carried out in a toluene medium, then an intermediate product of tin (IV) chloride-sulfinyl halide complex can be isolated by simply filtering the reaction mixture. The complex can be dried and stored or dissolved in ethyl acetate and then washed with hydrochloric acid, water and brine, so that the corresponding exomethylene cepham sulfoxide is obtained.

Um die vollständige Cyclisierung eines Sulfinylhalogenids sicherzustellen, verwendet man vorzugsweise mindestens eine stöchiometrische Menge (Mol pro Mol) eines Friedel-Crafts-Katalysators vom Typ einer Lewis-Säure oder eines metathetischen Kationenbildners. Wenn man z. B. weniger als 1 Mol-Äquivalent eines solchen Reagens benützt, so erhält man geringere Ausbeuten des 3-Methylencepham-sulfoxid-Produkts, und es bleibt ein Teil des Sulfinylchlorids in nicht-umgesetzter Form zurück. Typischerweise erstreckt sich die Menge des verwendeten Katalysators von geringfügig mehr als 1 Äquivalent bis etwa 2 Äquivalenten pro Mol des Sulfinylchlorids. Vorzugsweise verwendet man etwa 1,1 Äquivalente des Metallhaloge-nids vom Typ der Lewis-Säure oder des metathetischen Kationenbildners pro Mol des als Ausgangsmaterial verwendeten Azetidinon-sulfinylhalogenids. Obwohl man eine geringere Menge als die stöchiometrische Menge eines Friedel-Crafts-Katalysators vom Typ einer Bronsted-Protonensäure verwenden kann, um die vollständige Cyclisierung entweder eines Sul-finylchlorid- oder eines anderen Sulfinsäure-Derivats zu bewirken, verwendet man diese sauren Katalysatoren üblicherweise in äquivalenter oder etwas grösserer Menge. Wie bereits erwähnt, kann die Cyclisierung auch in einer reinen protischen Säure durchgeführt werden, was auch eine bevorzugte Methode darstellt. To ensure the complete cyclization of a sulfinyl halide, it is preferred to use at least a stoichiometric amount (moles per mole) of a Friedel-Crafts catalyst of the Lewis acid type or of a metathetic cation former. If you e.g. B. uses less than 1 mole equivalent of such a reagent, so you get lower yields of the 3-methylene cepham sulfoxide product, and it remains a portion of the sulfinyl chloride in unreacted form. Typically, the amount of catalyst used ranges from slightly more than 1 equivalent to about 2 equivalents per mole of the sulfinyl chloride. It is preferable to use about 1.1 equivalents of the metal halide of the Lewis acid type or the metathetic cation former per mole of the azetidinone sulfinyl halide used as the starting material. Although less than the stoichiometric amount of a Bronsted protonic acid type Friedel-Crafts catalyst can be used to effect the complete cyclization of either a sul-finyl chloride or other sulfinic acid derivative, these acidic catalysts are commonly used in equivalent or slightly larger amount. As already mentioned, the cyclization can also be carried out in a pure protic acid, which is also a preferred method.

Die Reaktionszeit, die unter den oben beschriebenen Bedingungen erforderlich ist, erstreckt sich im allgemeinen von 5 Minuten bis etwa 2 Stunden und hängt in gewissem Mass von den besonderen Reaktionsteilnehmern, den verwendeten Lösungsmitteln und der Temperatur ab, bei der die Reaktion durchgeführt wird. Üblicherweise ist die Reaktion beendet, nachdem die Reaktionsteilnehmer während etwa 45 bis etwa 90 Minuten bei den bevorzugten Temperaturen in Kontakt gehalten wurden. Wie jedoch bereits erwähnt wurde, sind unter gewissen Bedingungen kürzere Reaktionszeiten geeignet. Die Reaktionsmischung kann ohne weiteres dünnschichtchromato-graphisch überwacht werden, um die Beendigung der Cyclisie-rungsreaktion festzustellen. The reaction time required under the conditions described above generally ranges from 5 minutes to about 2 hours and depends to some extent on the particular reactants, the solvents used and the temperature at which the reaction is carried out. Typically, the reaction is complete after the reactants have been kept in contact at the preferred temperatures for about 45 to about 90 minutes. However, as already mentioned, shorter reaction times are suitable under certain conditions. The reaction mixture can easily be monitored by thin layer chromatography to determine the completion of the cyclization reaction.

Der Mechanismus, nach dem das erfindungsgemässe Verfahren zu den gewünschten Ergebnissen führt, ist nicht mit Sicherheit bekannt, obwohl das zwischenzeitliche Vorhandensein eines Sulfinium-Ions i The mechanism by which the method according to the invention leads to the desired results is not known with certainty, although the interim presence of a sulfinium ion i

625 528 625 528

12 12th

+ +

-H -H

Ri Ri

0 II 0 II

S S

\ \

ri i ri i

</ </

\ \

îoOR îoOR

CH: CH:

oder eines Komplexes davon, bei dem der C-2-Substituent am Azetidinon-Ring den folgenden Formeln or a complex thereof in which the C-2 substituent on the azetidinone ring has the following formulas

X ! .. X! ..

S-0 : M S-0: M

oder or

X:M I X: M I

S=0 S = 0

(worin M für H+ oder die Metallhalogenid-Lewis-Säure steht) entspricht, äusserst wahrscheinlich ist. (where M is H + or the metal halide Lewis acid) is extremely likely.

Die Cyclisierung von deuteriertem Sulfinylchlorid, das man aus Methyl-6-phthalimido-3ß-methyI-3a-trideuteriomethylpe-nam-3-carboxyIat-la-oxid herstellt [R.D.G. Cooper, Journal of the American Chemical Society 92 (1970), 5010], mit Zinn-(IV)-chlorid ergibt gemäss der folgenden Reaktionsgleichung The cyclization of deuterated sulfinyl chloride, which is prepared from methyl-6-phthalimido-3ß-methyl-3a-trideuteriomethylpe-nam-3-carboxylate-la-oxide [R.D.G. Cooper, Journal of the American Chemical Society 92 (1970), 5010], with tin (IV) chloride gives according to the following reaction equation

0 II 0 II

Cl Cl

\ \

II II

CDs CDs

0 0' 0 0 '

0 II 0 II

/ /

1 . 1 .

L L

CO' CO '

OCH 3 OCH 3

0 0

/% / \ U>r /% / \ U> r

, 11 /}- , 11 /} -

SnCU q Q/ SnCU q Q /

/\/ I TxD / \ / I TxD

A A

l l

CHs lOOCHa CHs lOOCHa

Methyl-7-phthalimido-2,2-dideuterio-3-methylencepham4-car-boxylat-l-oxid. Methyl 7-phthalimido-2,2-dideuterio-3-methylene cepham4-car-boxylate-l-oxide.

Die folgenden repräsentativen Umwandlungen können mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens durchgeführt werden: The following representative conversions can be carried out using the method according to the invention:

Die Cyclisierung von tert.-ButyI-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyI-5 4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat, das man aus tert.-Butyl-6-phthalimidopenicillanat-sulfoxid gebildet hat, ergibt 7-Phthalimido-3-methylencepham-4-carbonsäure-suIfoxid. The cyclization of tert-butyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-5 4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl) -3-butenoate, which is obtained from tert-butyl-6-phthalimidopenicillanate sulfoxide 7-phthalimido-3-methylene cepham-4-carboxylic acid sulfoxide.

Die Cyclisierung von Benzyl-3-methyl-2-(2-chlorsuIfinyI4-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-l-azetidinyl)-3-butenoat, das io man aus Benzyl-6-benzyloxycarbonylamino-penicillanat-sulfo-xid gebildet hat, ergibt Benzyl-7-benzyIoxycarbonyiamino-3-methylencepham-4-carboxylat-sulfoxid. The cyclization of benzyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl4-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-l-azetidinyl) -3-butenoate, which has been formed from benzyl-6-benzyloxycarbonylamino-penicillanate sulfo-oxide, results Benzyl-7-benzyloxycarbonyiamino-3-methylene cepham-4-carboxylate sulfoxide.

Das aus 4'-Methoxybenzyl-6-phenoxyacetamido-penicilla-natsulfoxid gebildete 4'-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-sulfino4-15 oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt bei der Cyclisierung 7-Phenoxyacetamido-3-methyIencepham4-carbonsäure-sulfoxid. 4'-Methoxybenzyl-3-methyl-2- (2-sulfino4-15 oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate formed from 4'-methoxybenzyl-6-phenoxyacetamido-penicilla-natsulfoxid results in the cyclization 7-phenoxyacetamido-3-methylencepham4-carboxylic acid sulfoxide.

Das aus 2',2',2'-Trichloräthyl-6-phenylacetamido-penicilla-natsulfoxid gebildete 2', 2', 2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-(2-chlor-20 sulfinyI)-4-oxo-3-phenylacetamido-l -azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2',2',2'-Trichloräthyl-7-phenylaceta-mido-3-methylencepham4-carboxylat-sulfoxid. The 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-3-methyl-2- (2-chloro-20 sulfinyI) -4-oxo formed from 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-6-phenylacetamido-penicilla-natsulfoxid -3-phenylacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate gives 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-7-phenylaceta-mido-3-methylene cepham4-carboxylate sulfoxide on cyclization.

Das aus 4'-Nitrobenzyl-6-(2-thienylacetamido>penicillanat-sulfoxid gebildete 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-(N,N'-di-(carbo-25 methoxy)-hydrazosulfinyl)4-oxo-3-(2-thienylacetamido)-l-azeti-dinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4'-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepham4-carboxylatsulfoxid. The 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- [2- (N, N'-di- (carbo-25 methoxy) hydrazosulfinyl) 4 formed from 4'-nitrobenzyl-6- (2-thienylacetamido> penicillanate sulfoxide -oxo-3- (2-thienylacetamido) -l-azetidinyl] -3-butenoate gives 4'-nitrobenzyl-7- (2-thienylacetamido) -3-methylene cepham4-carboxylate sulfoxide when cyclized.

Das aus BenzhydryI-6-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo4-phe-nyl-1 -imidazolidinyl)-penicillanat-sulfoxid [Hetacillin-benzhy-30 drylester] gebildete Benzhydryl-3-methyI-2-[2-chlorsulfinyl4-oxo-3-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 7-(2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyI-l-imidazoIidinyl)-3-methylencepham4-carbonsäure-sulfoxid. The benzhydryl-3-methyl-2- (2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo4-phenyl-1-imidazolidinyl) -penicillanate sulfoxide [Hetacillin-benzhy-30 drylester] formed [2-Chlorosulfinyl4-oxo-3- (2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl) -l-azetidinyl] -3-butenoate gives 7- (2.2 -Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl) -3-methylene cepham4-carboxylic acid sulfoxide.

Das aus 2'-Jodäthyl-6-chloracetamido-penicilIanat-sulfoxid gebildete 2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-sulfino4-oxo-3-chloraceta-mido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2'-Jod-äthyl-7-chloracetamido-3-methylencepham4-carboxylat-suIfo-xid. The 2'-iodoethyl-3-methyl-2- (2-sulfino4-oxo-3-chloroaceta-mido-l-azetidinyl) -3-butenoate formed from 2'-iodoethyl-6-chloroacetamido-penicilIanate-sulfoxide results in the cyclization 2'-Iodo-ethyl-7-chloroacetamido-3-methylene cepham4-carboxylate suIfo-oxide.

Das aus Dimethylallyl-6-maleinimido-penicillanat-sulfoxid gebildete Dimethylallyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl4-oxo-3-maleinimido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren DimethylalIyl-7-maleinimido-3-methylencepham4-carboxylat-sulfoxid. The dimethylallyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl4-oxo-3-maleinimido-l-azetidinyl) -3-butenoate formed from dimethylallyl-6-maleimido-penicillanate sulfoxide gives, when cyclized, dimethylalyl-7-maleimido-3- methylene cepham4 carboxylate sulfoxide.

Das aus Succinimidomethyl-6-6-cyanoacetamido-penicilla-natsulfoxid gebildete Succinimidomethyl-3-methyl-2-(2-chlor-sulfinyl4-oxo-3-cyanoacetamido-l -azetidinyl>3-butenoat ergibt beim Cyclisieren Succinimidomethyl-7-cyanoacetamido-3-methylencepham4-carboxylat-su!foxid. The succinimidomethyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl4-oxo-3-cyanoacetamido-l-azetidinyl> 3-butenoate formed from succinimidomethyl-6-6-cyanoacetamido-penicilla-natsulfoxid results in the cyclization of succinimidomethyl-7-cyanoacetamido -3-methylene cepham4-carboxylate-su! Foxid.

Das aus 4'-Nitrobenzyl-6-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-penicillanat-sulfoxid gebildete 4'-Nitrobenzyl-3-methyI-2-{2-sul-fino-4-oxo-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4'-Nitrobenzyl-7-(4-nitroben-zyloxycarbonylamino)-3-methylencepham4-carboxylat-sulfo-xid. The 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- {2-sulfino-4-oxo-3- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino) -l formed from 4'-nitrobenzyl-6- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino) penicillanate sulfoxide -azetidinyl] -3-butenoate gives 4'-nitrobenzyl-7- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino) -3-methylencepham4-carboxylate-sulfo-oxide when cyclized.

Das aus 4'-Nitrobenzyl-7-(4-chlorbenzamido)-penicillanat-sulfoxid gebildete 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsuIfinyl4-oxo-3-(4-chlorbenzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4'-Nitrobenzyl-7-(4-chiorbenzamido)-3-methylence-60 pham4-carboxylat-sulfoxid. The 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- [2-chlorosulfinyl4-oxo-3- (4-chlorobenzamido) -l-azetidinyl] formed from 4'-nitrobenzyl-7- (4-chlorobenzamido) penicillanate sulfoxide When cyclized, 3-butenoate gives 4'-nitrobenzyl-7- (4-chlorobenzamido) -3-methylence-60 pham4-carboxylate sulfoxide.

Das aus Benzhydryl-6-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phe-nylacetamido)-penicillanat-sulfoxid gebildete Benzhydryl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl4-oxo-3-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenyIacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cycli-65 sieren 7-(2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methylencepham4-carbonsäure-sulfoxid. The benzhydryl-3-methyl-2- [2-chlorosulfinyl4-oxo-3- (2-tert-butoxycarbonylamino) formed from benzhydryl-6- (2-tert-butoxycarbonylamino-2-phe-nylacetamido) penicillanate sulfoxide. 2-phenylacetamido) -l-azetidinyl] -3-butenoate gives 7- (2-amino-2-phenylacetamido) -3-methylene cepham4-carboxylic acid sulfoxide in cyclic 65.

Das aus 4'-Methoxybenzyl-6-(2-benzyloxy-2-phenylaceta-mido)-penicillanat-sulfoxid gebildete 4'-MethoxybenzyI-3-me- The 4'-methoxybenzyl-6- (2-benzyloxy-2-phenylaceta-mido) -penicillanate sulfoxide formed from 4'-methoxybenzyl-6-

35 35

50 50

55 55

13 13

625528 625528

thyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido)- thyl-2- [2-chlorosulfinyl-4-oxo-3- (2-benzyloxy-2-phenylacetamido) -

1-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 7-(2-Benzyloxy- 1-azetidinyl] -3-butenoate gives 7- (2-benzyloxy-

2-phenylacetamido)-3-methylencepham-4-carbonsäure-sulfoxid. 2-phenylacetamido) -3-methylene cepham-4-carboxylic acid sulfoxide.

Das aus 2',2',2'-Trichloräthyl-6-(2-benzyloxy-2-phenylaceta- That from 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-6- (2-benzyloxy-2-phenylaceta-

mido)-penicillanat-sulfoxid gebildete 2',2',2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2-benzyloxy-2-phenylaceta-mido)-l -azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2',2',2'-Trichloräthyl-7-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido)-3-methylen-cepham-4-carboxylat-sulfoxid. mido) -penicillanate sulfoxide formed 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-3-methyl-2- [2-chlorosulfinyl-4-oxo-3- (2-benzyloxy-2-phenylaceta-mido) -l -azetidinyl ] -3-butenoate gives 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-7- (2-benzyloxy-2-phenylacetamido) -3-methylene-cepham-4-carboxylate sulfoxide when cyclized.

Das aus 4'-Nitrobenzyl-6-benzamido-penicillanat-suÌfoxid gebildete 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-isopropoxysulfinyl-4-oxo-3-benzamido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4'-Nitrobenzyl-7-benzamido-3-methylencepham-4-carboxy-lat-sulfoxid. The 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-isopropoxysulfinyl-4-oxo-3-benzamido-l-azetidinyl) -3-butenoate formed from 4'-nitrobenzyl-6-benzamido-penicillanate-suÌfoxid results in the cyclization 4'-nitrobenzyl-7-benzamido-3-methylene cepham-4-carboxy-lat sulfoxide.

Das aus 2'-Jodäthyl-6-chloracetamido-penicillanat-sulfoxid gebildete 2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-cyclohexyloxysulfinyl-4-oxo- The 2'-iodoethyl-3-methyl-2- (2-cyclohexyloxysulfinyl-4-oxo) formed from 2'-iodoethyl-6-chloroacetamido-penicillanate sulfoxide

3-chloracetamido-1 -azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2'-Jodäthyl-7-chloracetamido-3-methylencepham-4-carbo-xylat-sulfoxid. 3-chloroacetamido-1-azetidinyl) -3-butenoate when cyclized gives 2'-iodoethyl-7-chloroacetamido-3-methylene cepham-4-carboxylate sulfoxide.

Das aus 2',2',2'-Trichloräthyl-6-(2-thienylacetamido)-peni-cillanat-sulfoxid gebildete 2',2',2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-N,N'-di-(carboäthoxy)-hydrazosulfinyl4-oxo-3-(2-thienylaceta-mido)-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2',2',2'-Trichloräthyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepham-4-car-boxylat-sulfoxid. The 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-3-methyl-2- [2-N, N formed from 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-6- (2-thienylacetamido) penicillanate sulfoxide '-di (carboethoxy) hydrazosulfinyl4-oxo-3- (2-thienylaceta-mido) -l-azetidinyl] -3-butenoate gives 2', 2 ', 2'-trichloroethyl-7- (2-thienylacetamido) when cyclized ) -3-methylene cepham-4-car boxylate sulfoxide.

Das aus Methyl-6-(3-nitrophenoxyacetamido)-penicillanat-sulfoxid gebildete Methyl-3-methyl-2-[2-carbamylhydrazosulfi-nyl-4-oxo-3-(3-nitrophenoxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren Methyl-7-(3-nitrophenoxyacetamido)-3-methyIencepham-4-carboxylat-sulfoxid. The methyl 3-methyl-2- [2-carbamylhydrazosulfonyl-4-oxo-3- (3-nitrophenoxyacetamido) -l-azetidinyl] -3- formed from methyl 6- (3-nitrophenoxyacetamido) penicillanate sulfoxide When cyclized, butenoate gives methyl 7- (3-nitrophenoxyacetamido) -3-methylencepham-4-carboxylate sulfoxide.

Das aus Benzhydryl-6-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-penicillanat-sulfoxid gebildete Benzhydryl-3-methyl-2-[2-(4-chloranilinosulfinyl)4-oxo-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-1 -azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 7-(4-Nitroben-zyloxycarbonylamino)-3-methylencepham-4-carbonsäure-sulfo-xid. The benzhydryl-3-methyl-2- [2- (4-chloroanilinosulfinyl) 4-oxo-3- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino) -1-azetidinyl] -3 formed from benzhydryl-6- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino) penicillanate sulfoxide -butenoate gives 7- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino) -3-methylene cepham-4-carboxylic acid sulfoxide on cyclization.

Das aus 4'-Nitrobenzyl-6-phenyIacetamido-penicillanat-sul-foxid gebildete 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-phthalimidosulfi-nyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1 -azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4'-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-methy-lencapham-4-carboxylat-sulfoxid. The 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-phthalimidosulfonyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl) -3- formed from 4'-nitrobenzyl-6-phenylacetamido-penicillanate sulphoxide When cyclized, butenoate gives 4'-nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-methylene-lencapham-4-carboxylate sulfoxide.

Das aus 2'-Jodäthyl-6-phthalimido-penicillanat-sulfoxid gebildete 2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-bromsulfinyl4-oxo-3-phtha-limido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2'-Jodäthyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylatsul-foxid. The 2'-iodoethyl-3-methyl-2- (2-bromosulfinyl4-oxo-3-phtha-limido-l-azetidinyl) -3-butenoate formed from 2'-iodoethyl-6-phthalimido-penicillanate sulfoxide results in cyclization when cyclized 2'-iodoethyl-7-phthalimido-3-methylene cepham-4-carboxylate sulfoxide.

Das aus 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-sulfoxid gebildete 4' -N itrobenzyl-3-methyl-2-(2-phenylthiosulfi-nyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methy-lencepham-5-carboxylat-sulfoxid. The 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-phenylthiosulfonyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate formed from 4'-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido penicillanate sulfoxide when cyclized gives 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-lencepham-5-carboxylate sulfoxide.

Das aus Phenacyl-6-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido)-peni-cillanatsulfoxid gebildete Phenacyl-3-methyl-2-[2-(2-phenyl-äthylthiosulfinyl)-4-oxo-3-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido(-l~ azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren Phenacyl-7-(2~ benzyloxy-2-phenylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxy-lat-sulfoxid. Phenacyl-3-methyl-2- [2- (2-phenyl-ethylthiosulfinyl) -4-oxo-3- (2-benzyloxy-) formed from phenacyl-6- (2-benzyloxy-2-phenylacetamido) penicillanate sulfoxide. 2-phenylacetamido (-l ~ azetidinyl] -3-butenoate when cyclized gives phenacyl 7- (2 ~ benzyloxy-2-phenylacetamido) -3-methylene cepham-4-carboxy lat sulfoxide.

Das aus tert.-Butyl-6-(4-methoxyphenylacetamido)-penicilla-natsulfoxid gebildete tert.-Butyl-3-methyl-2-[2-methylcarbamyl-hydrazosulfinyl4-oxo-3-(4-methoxyphenylacetamido)-l-azetidi-nyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 7-(4-Methoxyphenyl-acetamido)-3-methylencepham-4-carbonsäure-sulfoxid. The tert-butyl-3-methyl-2- [2-methylcarbamyl-hydrazosulfinyl-4-oxo-3- (4-methoxyphenylacetamido) -l-azetidi formed from tert-butyl-6- (4-methoxyphenylacetamido) penicilla nate sulfoxide -nyl] -3-butenoate gives 7- (4-methoxyphenyl acetamido) -3-methylene cepham-4-carboxylic acid sulfoxide when cyclized.

Das aus Trimethylsilyl-6-phenylacetamido-penicillanat-sul-foxid gebildete Trimethylsilyl-3-methyl-2-(2-carbomethoxyhy-drazosulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 7-Phenylacetamido-3-methylencepham- The trimethylsilyl-3-methyl-2- (2-carbomethoxyhy-drazosulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl) -3-butenoate formed from trimethylsilyl-6-phenylacetamido-penicillanate-sul-foxide gives 7-7 when cyclized Phenylacetamido-3-methylene cepham

4-carbonsäure-sulfoxid und das aus 4'-Chlorphenacyl-6-formamido-penicillanat-sulfoxid bereitete 4' -Chlorphenacyl-3-methyl-2-[2-(2-chloräthoxysulfi- 4-carboxylic acid sulfoxide and 4'-chlorophenacyl-3-methyl-2- [2- (2-chloroethoxysulfide) prepared from 4'-chlorophenacyl-6-formamido-penicillanate sulfoxide.

nyl)-4-oxo-3-formamido-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4'-Chlorphenacyl-7-formamido-3-methylencepham-4-carboxylat-sulfoxid. nyl) -4-oxo-3-formamido-l-azetidinyl] -3-butenoate, when cyclized, gives 4'-chlorophenacyl-7-formamido-3-methylene cepham-4-carboxylate sulfoxide.

Die Ausbeute der Produkte variiert in Abhängigkeit von den besonderen verwendeten Reagentien, den relativen Mengen der Reagentien und den anderen oben erwähnten Reaktionsbedingungen. The yield of the products varies depending on the particular reagents used, the relative amounts of the reagents and the other reaction conditions mentioned above.

Die mit dem erfindungsgemässen Verfahren bereiteten Produkte können unter Anwendung üblicher experimenteller Techniken isoliert und gereinigt werden. Diese Techniken schliessen die chromatographische Trennung, die Filtration, die Kristallisation und die Umkristallisation ein. The products prepared by the process according to the invention can be isolated and purified using conventional experimental techniques. These techniques include chromatographic separation, filtration, crystallization and recrystallization.

Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren in den obigen allgemeinen Formeln bevorzugtesten Seitenketten Ri sind jene Seitenketten, die man bei Penicillinen findet, die direkt durch Fermentation gebildet wurden, insbesondere die Phenylacet-amido- und die Phenoxyacetamido-Seitenketten. Solche Penicilline können zu den entsprechenden Penicillin-sulfoxid-estern verestert und oxydiert werden (wenngleich auch nicht notwendigerweise in dieser Reihenfolge), aus denen man die als Zwischenprodukte verwendeten Sulfinylchloride und andere Ausgangsmaterialien für das erfindunsgemässe Verfahren bereitet. Es ist festzuhalten, dass die oben erwähnten bevorzugten Seitenketten überwiegend aus ökonomischen Gründen bevorzugt sind. Penicillin-Vorläufer mit solchen Seitenketten sind ohne weiteres zugänglich und relativ billig. Der Vorteil der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens mit den zuvor beschriebenen Sulfinyl-Zwischenprodukten, die aus diesen Materialien abgeleitet sind, ist ohne weiteres ersichtlich. Natürlich können Penicillin-sulfoxide, die andere bekannte Seitenketten aufweisen, ohne weiteres hergestellt werden (durch Acylie-rung von 6-APA.oder 6-APA-Estern und anschliessende Oxydation) und bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden. The most preferred side chains Ri in the process according to the invention in the general formulas above are those side chains which are found in penicillins which have been formed directly by fermentation, in particular the phenylacetamido and the phenoxyacetamido side chains. Such penicillins can be esterified and oxidized to the corresponding penicillin sulfoxide esters (although not necessarily in this order), from which the sulfinyl chlorides and other starting materials used as intermediates for the process according to the invention are prepared. It should be noted that the preferred side chains mentioned above are preferred mainly for economic reasons. Penicillin precursors with such side chains are easily accessible and relatively cheap. The advantage of carrying out the process according to the invention with the sulfinyl intermediates described above which are derived from these materials is readily apparent. Of course, penicillin sulfoxides which have other known side chains can be readily produced (by acylation of 6-APA or 6-APA esters and subsequent oxidation) and used in the process according to the invention.

Die als Produkte bei dem erfindungsgemässen Verfahren anfallenden 3-Methylencepham-sufIoxide sind nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von antibiotischen Verbindungen. Die Sulfoxide können mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen reduziert werden, insbesondere mit Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid in Dimethylformamid, und ergeben die entsprechenden 3-Methylencephame, die durch Behandeln mitTriäthylamin in Dimetylacetamid mit hohen Ausbeuten zu Desacetoxycephalosporinen der folgenden allgemeinen Formel The 3-methylene cepham sulfoxides obtained as products in the process according to the invention are useful intermediates for the preparation of antibiotic compounds. The sulfoxides can be reduced using known procedures, especially with phosphorus trichloride or phosphorus tribromide in dimethylformamide, to give the corresponding 3-methylene cephams, which by treatment with triethylamine in dimetylacetamide give high yields to deacetoxycephalosporins of the following general formula

R'\ _ R '\ _

Ayl""3 Ayl "" 3

COOR COOR

umgewandelt werden können [Robert R. Chauvette und Pamela A. Pennington, J. Org. Chem. 38 (1973), 2994]. Die Des-acetoxycephalosprinester können durch Abspalten der Esterfunktion in aktive Antibiotika umgewandelt werden. Die Ent-esterung kann, in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe, mit irgendeiner der bekannten Verfahrensweisen bewerkstelligt werden, beispielsweise (1) durch Behandeln mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Chlorwasserstoffsäure; (2) durch Behandeln mit Zink und einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure; oder (3) can be converted [Robert R. Chauvette and Pamela A. Pennington, J. Org. Chem. 38 (1973), 2994]. The de-acetoxycephalosprin esters can be converted into active antibiotics by splitting off the ester function. De-esterification, depending on the nature of the protecting group, can be accomplished by any of the known procedures, for example (1) by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid or hydrochloric acid; (2) by treatment with zinc and an acid such as formic acid, acetic acid or hydrochloric acid; Or 3)

durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium, Platin, Rhodium oder einer Verbindung davon, die in Suspension oder auf einem Trägermaterial, wie Bariumsulfat, Kohlenstoff oder Aluminium, eingesetzt werden. by hydrogenation in the presence of palladium, platinum, rhodium or a compound thereof, which are used in suspension or on a support material such as barium sulfate, carbon or aluminum.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

625 528 625 528

14 14

Alternativ können die Exomethylencephame zur Herstellung von neuen Cephem-Antibiotika der folgenden allgemeinen Formel Alternatively, the exomethylene cephams can be used to prepare new cephem antibiotics of the following general formula

COOH COOH

verwendet werden, in der Y beispielsweise ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Methoxygruppe bedeutet. Solche chemischen Umwandlungen von 3-Exomethylencepham-Verbindun-gen sind bereits in der chemischen Literatur beschrieben worden [Robert R. Chauvette und Pamela A. Pennington, Journal of the American Chemical Society 96 ( 1974), 4986]. are used in which Y represents, for example, a chlorine atom, a bromine atom or a methoxy group. Such chemical conversions of 3-exomethylenecepham compounds have been described in the chemical literature [Robert R. Chauvette and Pamela A. Pennington, Journal of the American Chemical Society 96 (1974), 4986].

Im allgemeinen setzt man die Exomethylencepham-Verbin-dungen durch Ozonolyse bei niedriger Temperatur in die 3-Hydroxycepheme um, die ihrerseits mit Diazomethan in Methylenchlorid/Äther-Mischungen bei Raumtemperatur zu den 3-Methoxycephem-Derivaten umgesetzt werden. Die 3-Halo-gencepheme erhält man z. B. aus den 3-Hydroxycephem-estern durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, wie Thio-nylchlorid oder Phosphortribromid, in Dimethylformamid. Die entsprechenden Cephemsäuren besitzen eine potente antibakterielle Wirkung. In general, the exomethylenecepham compounds are converted into the 3-hydroxycephemes by ozonolysis at low temperature, which in turn are reacted with diazomethane in methylene chloride / ether mixtures at room temperature to give the 3-methoxycephem derivatives. The 3-halo gencephemes are obtained e.g. B. from the 3-hydroxycephem esters by treatment with a halogenating agent such as thio-nyl chloride or phosphorus tribromide in dimethylformamide. The corresponding cephemic acids have a potent antibacterial effect.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. In den folgenden Beispielen und Herstellungsbeispielen sind die kernmagnetischen Resonanzspektren mit NMR abgekürzt. Diese kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit Hilfe eines Spektrome-ters (Varian T-60) unter Verwendung von Tetramethylsilan als Referenzstandard ermittelt. Die chemischen Verschiebungen sind Ö-Werten in Teilen pro Million (ppm) und die Kopplungskonstanten (J) in Hertz (Hz) in Zyklen pro Sekunde angegeben. The following examples serve to further explain the method according to the invention. In the following examples and production examples, the nuclear magnetic resonance spectra are abbreviated to NMR. These nuclear magnetic resonance spectra were determined using a spectrometer (Varian T-60) using tetramethylsilane as a reference standard. The chemical shifts are given in parts per million (ppm) and the coupling constants (J) in Hertz (Hz) in cycles per second.

Beispiel 1 example 1

Methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid Methyl 7-phthalimido-3-methylene cepham-4-carboxylate-1-oxide

(7-PhthaIimido-3-methylencepham-4-carbonsäuremethylester- (7-phthalimido-3-methylene cepham-4-carboxylic acid methyl ester-

1-oxid) 1-oxide)

A. Zinn(IV)-chlorid A. Tin (IV) chloride

Man erhitzt eine Mischung aus 18,8 g (50 mMol) Methyl-6-phthaiimidopenicillanat-sulfoxid und 6,7 g (50 mMol) N-Chlor-succinimid in 1 1 trockenem Tetrachlorkohlenstoff während 70 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man das rohe Produkt auf Raumtemperatur ab, filtriert es, wäscht es mit Wasser (1 x 500 ml) und trocknet es über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das NMR-Spektrum weist auf eine vollständige Umwandlung zu dem Sulfinylchlorid hin. A mixture of 18.8 g (50 mmol) of methyl 6-phthaiimidopenicillanate sulfoxide and 6.7 g (50 mmol) of N-chlorosuccinimide in 1 l of dry carbon tetrachloride is refluxed for 70 minutes. The crude product is then cooled to room temperature, filtered, washed with water (1 x 500 ml) and dried over magnesium sulfate. The solvent is then evaporated to dryness in vacuo. The NMR spectrum indicates complete conversion to the sulfinyl chloride.

NMR-Spektrum (CDCh) 5 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) 5

1,97 (breit s, 3), 3,86 (s, 3), 5,05 (breit s, 2), 5,2 (d, 1, J = 2 Hz), 5,77 (d, 1, J = 4 Hz), 5,9 (d, 1, J = 4 Hz) und 7,83 (m, 4). 1.97 (broad s, 3), 3.86 (s, 3), 5.05 (broad s, 2), 5.2 (d, 1, J = 2 Hz), 5.77 (d, 1 , J = 4 Hz), 5.9 (d, 1, J = 4 Hz) and 7.83 (m, 4).

Das als Produkt anfallende Sulfinylchlorid wird dann in 11 trockenem Methylenchlorid gelöst und anschliessend mit 6 ml (50 mMol) wasserfreiem Zinn-(I V>chlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird während 45 Minuten gerührt, mit 2x200 ml 1 n-Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum erhält man 18,4 g (98,4%) einer Mischung aus den R- und S-Sulfoxiden (in einem Verhältnis von ca. 3:2 nach dem NMR-Spektrum) in Form eines hellgelben Schaums. Ein Teil dieser Mischung (1,26 g) wird chromatographisch über Kieselgel und unter Verwendung einer Chloroform/Äthylacetat-Mischung als Lösungsmittel getrennt. Die Fraktionen 6 bis 10 enthalten das reine R-Sulfoxid (340 mg), das aus einer Methylenchlorid/Cyclohe-xan-Mischung umkristallisiert wird (Schmelzpunkt 201 bis 202 °C). The sulfinyl chloride obtained as a product is then dissolved in 11 dry methylene chloride and 6 ml (50 mmol) of anhydrous tin (IV> chloride) are then added. The solution obtained is stirred for 45 minutes, washed with 2x200 ml of 1N hydrochloric acid solution and over magnesium sulfate Evaporation in vacuo gives 18.4 g (98.4%) of a mixture of the R- and S-sulfoxides (in a ratio of about 3: 2 according to the NMR spectrum) in the form of a light yellow foam. Part of this mixture (1.26 g) is separated chromatographically on silica gel and using a chloroform / ethyl acetate mixture as solvent.The fractions 6 to 10 contain the pure R-sulfoxide (340 mg), which consists of a methylene chloride / cyclohe- xan mixture is recrystallized (melting point 201 to 202 ° C).

NMR-Spektrum (CDCh) Ô Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) Ô

3.62 und 4,12 (ABq, 2, J = 14 Hz), 3,85 (s, 3), 4,88 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,25 (breit s, 1 ), 5,58 (m, 2), 5,97 (d, 1, J = 4,5 Hz) und 3.62 and 4.12 (ABq, 2, J = 14 Hz), 3.85 (s, 3), 4.88 (d, 1, J = 4.5 Hz), 5.25 (broad s, 1) , 5.58 (m, 2), 5.97 (d, 1, J = 4.5 Hz) and

7,84 (m, 4) 7.84 (m, 4)

Massen-Spektrum, mie Mass spectrum, mie

374,358,346,298,287,239,220 374,358,346,298,287,239,220

IR-Spektrum(KBr) IR spectrum (KBr)

1780,1745 und 1390 cm"1 1780, 1745 and 1390 cm "1

Analyse: CitHuNîOsS (374,37) Analysis: CitHuNîOsS (374.37)

Berechnet: C 54,54 H 3,77 N 7,48 O 25,64 S 8,56% Gefunden: C 54,41 H 4,06 N 7,26 O 25,59 S 8,41% Calculated: C 54.54 H 3.77 N 7.48 O 25.64 S 8.56% Found: C 54.41 H 4.06 N 7.26 O 25.59 S 8.41%

Die Fraktionen 11 bis 18 enthalten eine Mischung aus dem R-Sulfoxid und dem S-Sulfoxid, während die Fraktionen 19 bis 35 210 mg des S-Sulfoxids ergeben, das aus einer Methylen-chlorid/Cyclohexan-Mischung unkristallisiert wird. Fractions 11 to 18 contain a mixture of the R-sulfoxide and the S-sulfoxide, while fractions 19 to 35 give 210 mg of the S-sulfoxide which is uncrystallized from a methylene chloride / cyclohexane mixture.

NMR-Spektrum (CdCh) 5 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CdCh) 5

3.63 (s, 2), 3,82 (s, 3), 4,90 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,32 (s, 1 ), 5,46 (breit s, 1 ), 5,64 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,77 (s, 1 ) und 7,84 3.63 (s, 2), 3.82 (s, 3), 4.90 (d, 1, J = 4.5 Hz), 5.32 (s, 1), 5.46 (broad s, 1) , 5.64 (d, 1, J = 4.5 Hz), 5.77 (s, 1) and 7.84

(m, 4) (m, 4)

Massen-Spektrum, m/e Mass spectrum, m / e

374,358,346,298,287,200 374,358,346,298,287,200

IR-Spektrum (KBr) IR spectrum (KBr)

1775,1745,1725,1390,1205,1111,1051,730 und 715 cm-1 1775, 1745, 1725, 1390, 1205, 1111, 1051, 730 and 715 cm-1

Analyse: Ci?H 14N2O6S Analysis: Ci? H 14N2O6S

Berechnet: C 54,54 H 3,77 N 7,48% Calculated: C 54.54 H 3.77 N 7.48%

Gefunden: C 54,33 H 3,76 N7,36% Found: C 54.33 H 3.76 N7.36%

B. Titantetrachlorid B. Titanium tetrachloride

Man erhitzt eine Lösung von 0,41 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l -azetidinyl)-3-butenoat und 0,12 ml Titantetrachlorid in 30 ml trockenem, 1,2-Dichloräthan während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1 n-Chlorwasser-stoffsäure und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen im Vakuum zur Trockne ergibt 0,34 g Methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid. A solution of 0.41 g of methyl 3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl) -3-butenoate and 0.12 ml of titanium tetrachloride in 30 ml of dry, 1 , 2-dichloroethane at reflux for 30 minutes. The mixture is then cooled to room temperature, washed with 1N hydrochloric acid and brine and dried over magnesium sulfate. Evaporation to dryness in vacuo gives 0.34 g of methyl 7-phthalimido-3-methylene cepham-4-carboxylate-l-oxide.

C. Aluminiumchlorid C. Aluminum chloride

Man erhitzt eine Mischung aus 0,41 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat und 0,13 g Aluminiumchlorid in 30 ml trockenem 1,2-DichIoräthan zum Sieden am Rückfluss. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit ln-Chlorwasserstoffsäure und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen im Vakuum zur Trockne ergibt 0,35 g 3-Methylen-cepham-sulfoxid in Form eines gelben Schaums. A mixture of 0.41 g of methyl 3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl) -3-butenoate and 0.13 g of aluminum chloride in 30 ml of dry 1 is heated. 2-dichloroethane to boil at reflux. The mixture is then cooled to room temperature, washed with hydrochloric acid and brine and dried over magnesium sulfate. Evaporation to dryness in vacuo gives 0.35 g of 3-methylene-cepham sulfoxide in the form of a yellow foam.

D. Zinkbromid D. Zinc bromide

Man erhitzt eine Mischung aus 0,41 g MethyI-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat und 0,27 g Zinkbromid in 30 ml trockenem Methylenchlorid während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss. Die Mischung wird auf A mixture of 0.41 g of methyl 3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl) -3-butenoate and 0.27 g of zinc bromide in 30 ml of dry methylene chloride is heated during 1 hour to reflux. The mixture is on

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

\ \

15 15

625 528 625 528

Raumtemperatur abgekühlt, mit ln-Chlorwasserstoffsäure gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man eine Mischung aus R- und S-3-Methylencepham-sulfoxid in Form eines gelben Schaums. Cooled to room temperature, washed with hydrochloric acid and dried over magnesium sulfate. Evaporation to dryness in vacuo gives a mixture of R- and S-3-methylene cepham sulfoxide in the form of a yellow foam.

E. Antimonpentachlorid E. Antimony pentachloride

Man rührt eine Lösung von 0,41 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l -azetidinyl)-3-butenoat und A solution of 0.41 g of methyl 3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl) -3-butenoate and

0.12 ml Antimonpentachlorid während 60 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit ln-Chlorwasser-stoffsäurelösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergibt das gewünschte 3-Methylencepham-sulfoxid in Form eines gelben Schaums. Das NMR-Spektrum der als Produkt anfallenden Sulfoxid-Mischung ist schlecht. Zur Bestätigung der Anwesenheit des Cepham-sulfoxids wird das Reaktionsprodukt in 3 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,09 ml Phosphortrichlorid umgesetzt. Nachdem man die Mischung während 30 Minuten bei 0 °C gerührt hat, giesst man sie über eine Mischung aus zerstossenem Eis und Wasser. Der dabei gebildete gelbe Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das NMR-Spektrum des Produkts (0,15 g) zeigt, dass es aus Methyl-7-phthalimido-3-methylencapham-4-carbo-xylat besteht: 0.12 ml antimony pentachloride for 60 minutes at room temperature. The reaction mixture is washed with 1N hydrochloric acid solution and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give the desired 3-methylene cepham sulfoxide in the form of a yellow foam. The NMR spectrum of the sulfoxide mixture obtained as a product is poor. To confirm the presence of the cepham sulfoxide, the reaction product is dissolved in 3 ml of dimethylformamide and reacted with 0.09 ml of phosphorus trichloride. After the mixture has been stirred at 0 ° C. for 30 minutes, it is poured over a mixture of crushed ice and water. The yellow precipitate formed is filtered off and dried in vacuo. The NMR spectrum of the product (0.15 g) shows that it consists of methyl 7-phthalimido-3-methylene capham-4-carboxoxide:

NMR-Spektrum (CDCh) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) 8

3,47,3,96 (ABq, 2, J = 17 Hz, C2-H), 3,87 (s, 3, C4-H), 5,20 (d, 3.47.3.96 (ABq, 2, J = 17 Hz, C2-H), 3.87 (s, 3, C4-H), 5.20 (d,

1, J = 4,5 Hz), 5,80 (d, 1, J = 4,5 Hz) und 7,83 (m, 4) 1, J = 4.5 Hz), 5.80 (d, 1, J = 4.5 Hz) and 7.83 (m, 4)

F. Quecksilber-(II)-chlorid F. Mercury (II) chloride

Man erhitzt eine Mischung aus 0,20 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l -azetidinyl)-3-butenoat und 0,14gQuecksilber-(II)-chlorid in 10ml trockenem 1,2-Di-chloräthan während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer ln-Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 0,14 g des 3-Methylencepham-sulfoxids in Form einer Mischung aus den R- und S-Isomeren erhält. A mixture of 0.20 g of methyl 3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl) -3-butenoate and 0.14 g of mercury (II) chloride in 10 ml is heated dry 1,2-di-chloroethane at reflux for 1 hour. The mixture is cooled to room temperature, washed with a 1N hydrochloric acid solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give 0.14 g of the 3-methylene cepham sulfoxide in the form of a mixture of the R and S isomers.

G. Eisen-(III)-chlorid G. Iron (III) chloride

Man wendet die unter F beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, dass man anstelle des Quecksilber-(II)-chlorids 0,08 g Eisen-(III)-chlorid als Katalysator einsetzt. Die vergleichende Dünnschichtchromatographie bestätigt die Umwandlung des Sulfinylchlorids in das 3-Methylencepham-sulfoxid. The procedure described under F is used, with the difference that 0.08 g of iron (III) chloride is used as the catalyst instead of the mercury (II) chloride. The comparative thin layer chromatography confirms the conversion of the sulfinyl chloride into the 3-methylene cepham sulfoxide.

H. Zirkoniumtetrachlorid H. Zirconium tetrachloride

Man wendet die unter F beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, dass man anstelle des Quecksilber-(II)-chlorids 0,12 g Zirkontetrachlorid als Katalysator einsetzt. Die vergleichende Dünnschichtchromatographie bestätigt eine glatte Umwandlung des Sulfinylchlorids in das 3-Methylence-phamsulfoxid. Das NMR-Spektrum des Produkts ist identisch mit dem des nach der Methode A erhaltenen Produkts. The procedure described under F is used with the difference that 0.12 g of zirconium tetrachloride is used as the catalyst instead of the mercury (II) chloride. The comparative thin layer chromatography confirms a smooth conversion of the sulfinyl chloride into the 3-methylene cepham sulfoxide. The NMR spectrum of the product is identical to that of the product obtained by Method A.

I. Polyphosphorsäure I. Polyphosphoric acid

Man rührt Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phtha-limido-l-azetidinyl)-3-butenoat (0,20 g) während etwa 20 Minuten in etwa 27 g Polyphosphorsäure. Dann gibt man zu der Reaktionsmischung Eiswasser und Äthylacetat(25 ml). Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 0,05 g Methyl-7-phthal-imido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid in Form eines weissen Schaums erhält. Methyl 3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phtha-limido-l-azetidinyl) -3-butenoate (0.20 g) is stirred in about 27 g of polyphosphoric acid for about 20 minutes. Then ice water and ethyl acetate (25 ml) are added to the reaction mixture. The organic layer is separated off and washed successively with water, aqueous sodium bicarbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo, giving 0.05 g of methyl 7-phthalimido-3-methylene cepham-4-carboxylate-1- oxide in the form of a white foam.

J.Schwefelsäure J. sulfuric acid

Man erhitzt eine Lösung von 0,20 g Methyl-3-méthyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat und 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 10 ml trockenem 1,2-Dichloräthan während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 0,09 g eines farblosen Schaums erhält, dessen NMR-Spektrum zeigt, dass er überwiegend aus dem gewünschten 3-Methylencepham-sulfoxid besteht. A solution of 0.20 g of methyl 3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl) -3-butenoate and 2 drops of concentrated sulfuric acid in 10 ml of dry 1,2 are heated -Dichloroethane at reflux for 1 hour. The reaction mixture is then cooled, washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give 0.09 g of a colorless foam, the NMR spectrum of which shows that it consists predominantly of the desired 3-methylene cepham sulfoxide.

K. Methansulfonsäure K. Methanesulfonic acid

Man wendet die oben angegebene Verfahrensweise I mit dem Unterschied an, dass man anstelle der Schwefelsäure 0,03 ml Methansulfonsäure als Katalysator einsetzt. Das NMR-spe-troskopisch identifizierte Produkt ist das gewünschte 3-Methy-lencepham-sulfoxid. Procedure I described above is used, with the difference that 0.03 ml of methanesulfonic acid is used as catalyst instead of sulfuric acid. The product identified by NMR spectroscopy is the desired 3-methylencepham sulfoxide.

L. T rifluoressigsäure L. Trifluoroacetic Acid

Man erhitzt eine Lösung von 0,29 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat in 10 ml Trifluoressigsäure während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluss und dampft die Reaktionsmischung dann im Vakuum zur Trockne ein. Das Produkt wird in 20 ml Äthylacetat gelöst, wonach man die erhaltene Lösung nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (3x ), Wasser und Salzlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne eindampft, wobei man Methyl-7-phthal-imido-3-methylencepham-4-carboxylat-l -oxid erhält. A solution of 0.29 g of methyl 3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl) -3-butenoate in 10 ml of trifluoroacetic acid is refluxed for 30 minutes and the reaction mixture is then evaporated to dryness in vacuo. The product is dissolved in 20 ml of ethyl acetate, after which the solution obtained is washed successively with aqueous sodium bicarbonate solution (3x), water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo, methyl-7-phthalimido-3-methylene cepham -4-carboxylate-1-oxide is obtained.

M. Silber-p-toluolsulfonat M. Silver p-toluenesulfonate

Zu einer Lösung von 1,0 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfi-nyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat in 75 ml trok-kenem Toluol gibt man 0,80 g Silber-p-toluolsulfonat. Man rührt die Reaktionsmischung während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert sie dann. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wonach man den in dieser Weise erhaltenen Rückstand in 50 ml Äthylacetat löst. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird durch NMR-Spektroskopie als Methyl-7-phthalimido-3-methylence-pham-4-carboxylat-l-oxid identifiziert. A solution of 1.0 g of methyl 3-methyl-2- (2-chlorosulfonyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl) -3-butenoate in 75 ml of dry toluene is added. 80 g of silver p-toluenesulfonate. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2.5 hours and then filtered. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo, after which the residue obtained in this way is dissolved in 50 ml of ethyl acetate. The solution is evaporated to dryness in vacuo. The product is identified by NMR spectroscopy as methyl-7-phthalimido-3-methylenec-pham-4-carboxylate-l-oxide.

Beispiel 2 Example 2

Methyl-7-phthalimido-2,2-dideuterio-3-methylencepham-4-car-boxylat Methyl 7-phthalimido-2,2-dideuterio-3-methylene cepham-4-car boxylate

Man erhitzt eine Mischung aus 3,76 g (10 mMol) Methyl-6ß-Phthalimido-penicillanat-sulfoxid, 5 ml Deuteriumoxid und 500 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Dann trennt man die Schichten und trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat. Durch Eindampfen im Vakuum erhält man 3,59 g eines weissen amorphen Schaums. Das NMR-Spektrum zeigt lediglich die Einführung des Deuteriums (H2) in die 2a-Methylgruppe, während der Rest-Wasserstoff (H1) in dieser Gruppe weniger als 29% A mixture of 3.76 g (10 mmol) of methyl 6β-phthalimido-penicillanate sulfoxide, 5 ml of deuterium oxide and 500 ml of dry carbon tetrachloride is refluxed for 3 hours. Then the layers are separated and the organic layer is dried over magnesium sulfate. Evaporation in vacuo gives 3.59 g of a white amorphous foam. The NMR spectrum shows only the introduction of deuterium (H2) into the 2a-methyl group, while the residual hydrogen (H1) in this group is less than 29%

beträgt (durch Integration ermittelt). Die Massen-spektroskopische Analyse ergibt die folgende Deuterium-Verteilung in der 2a-Methylgruppe: do 5,8%, di 20,5%, d2 41,3%, dì 32,4% ± 2%. is (determined by integration). Mass spectroscopic analysis shows the following deuterium distribution in the 2a methyl group: do 5.8%, di 20.5%, d2 41.3%, dì 32.4% ± 2%.

Die Umkristallisation aus einer Aceton/Diäthyläther-Mischung ergibt farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 151 °C. Recrystallization from an acetone / diethyl ether mixture gives colorless prisms with a melting point of 148 to 151 ° C.

Massen-Spektrum, m/e Mass spectrum, m / e

379,378,376,361,360,359,358,302,301,300,299 379,378,376,361,360,359,358,302,301,300,299

IR-Spektrum (KBr) IR spectrum (KBr)

1800,1775 und 1725 cm"1 1800, 1775 and 1725 cm "1

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

625 528 625 528

16 16

NMR-Spektrum (CDCh) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) 8

1,83 (s, 3), 3,85 (s, 3), 4,62 (s, 1 ), 4,85 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,86 (d, 1, J =4,5 Hz), 7,83 (m, 4) 1.83 (s, 3), 3.85 (s, 3), 4.62 (s, 1), 4.85 (d, 1, J = 4.5 Hz), 5.86 (d, 1 , J = 4.5 Hz), 7.83 (m, 4)

Analyse: CiTHifNiOeS (376,387) Analysis: CiTHifNiOeS (376,387)

Berechnet: C 54,25 H 4,28 N 7,44 O 25,50 S 8,52% Gefunden: C 54,05 H 4,28 N 7,26 O 25,61 S 8,53% Calculated: C 54.25 H 4.28 N 7.44 O 25.50 S 8.52% Found: C 54.05 H 4.28 N 7.26 O 25.61 S 8.53%

Man erhitzt eine Lösung von 0,57 g(l,5 mMol) des Methyl-2ß-methyI-2a-trideuteriomethyl-6ß-phthalimido-penicillanat-l-oxid und 0,20 g ( 1,5 mMol) N-Chlorsuccinimid während 30 Minuten in 25 ml trockenem 1,1,2-Trichloräthan zum Sieden am Rückfluss, kühlt dann ab, wäscht mit Wasser (1 x 50 ml) und Salzlösung (1 x 50 ml) und trocknet über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum verdampft, wobei man 0,69 g einer Mischung aus den R- und S-Sulfinylchloriden in Form eines hellgelben amorphen Schaums erhält. Diese Mischung wird dann in 25 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und mit 0,20 ml (1,7 mMol) wasserfreiem Zinn-(IV)-chlo-rid versetzt. Die erhaltene Mischung wird während 50 Minuten gerührt, dann mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 0,57 g einer Mischung der R- und S-Sulfoxide in Form eines gelben Schaums erhält. Das in dieser Weise bereitete Material wird in 4 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gelöst, in einem Eisbad gekühlt und mit 0,14 ml (1,6 mMol) Phos-phortrichlorid versetzt. Nach 35 Minuten giesst man die rohe Mischung aus Wasser und zerstossenem Eis und rührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute = 0,38 g. Das NMR-Spektrum zeigt nur ein sehr kleines Signal für die C2-Stellung ( < 10% der Theorie auf Grund der NMR-Integration), während das Signal für die Exomethylen-C'j-Stellung normal ist, was auf ein selektives Einarbeiten des Deuteriums in die Cz-Stellung hinweist. Die Massen-spektroskopische Analyse ergibt die folgende Deute-rium(HJ)-VerteiIung in der Ci-Stellung: do 2,2%, di 25,5%, dì 72,3% ± 2%. A solution of 0.57 g (1.5 mmol) of the methyl 2β-methyl-2a-trideuteriomethyl-6β-phthalimido-penicillanate-l-oxide and 0.20 g (1.5 mmol) of N-chlorosuccinimide is heated during 30 minutes in 25 ml of dry 1,1,2-trichloroethane at reflux, then cools, washed with water (1 x 50 ml) and brine (1 x 50 ml) and dried over magnesium sulfate. The solvent is then evaporated in vacuo to give 0.69 g of a mixture of the R- and S-sulfinyl chlorides in the form of a light yellow amorphous foam. This mixture is then dissolved in 25 ml of dry methylene chloride and mixed with 0.20 ml (1.7 mmol) of anhydrous tin (IV) chloride. The resulting mixture is stirred for 50 minutes, then washed with 1N hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give 0.57 g of a mixture of the R- and S-sulfoxides in the form of a yellow foam. The material prepared in this way is dissolved in 4 ml of dry N, N-dimethylformamide, cooled in an ice bath and mixed with 0.14 ml (1.6 mmol) of phosphorus trichloride. After 35 minutes, pour the crude mixture of water and crushed ice and stir. The precipitate formed is filtered off and dried in vacuo. Yield = 0.38 g. The NMR spectrum shows only a very small signal for the C2 position (<10% of theory due to the NMR integration), while the signal for the exomethylene C'j position is normal, which indicates a selective incorporation of the Deuterium points in the Cz position. Mass spectroscopic analysis shows the following Deuterium (HJ) distribution in the Ci position: do 2.2%, di 25.5%, dì 72.3% ± 2%.

Die Umkristallisation aus einer Methylenchlorid/Cyclohe-xan-Mischung ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 201 °C (Zers.). The recrystallization from a methylene chloride / cyclohexane mixture gives colorless crystals with a melting point of 198 to 201 ° C (dec.).

Massen-Spektrum, m/e 360,273,174 Mass spectrum, m / e 360,273,174

IR-Spektrum(KBr) IR spectrum (KBr)

1770,1740 und 1710cm"1 1770, 1740 and 1710cm "1

NMR-Spektrum (CDCh) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) 8

3,80 (s, 3), 5,32 (m, 3), 5,46 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,67 (d, 1, J = 4,5 Hz), 7,83 (m, 4) 3.80 (s, 3), 5.32 (m, 3), 5.46 (d, 1, J = 4.5 Hz), 5.67 (d, 1, J = 4.5 Hz), 7.83 (m, 4)

Analyse: C.7H14N2O5S (358,372) Analysis: C.7H14N2O5S (358,372)

Berechnet: C 56,98 H 3,94 N 7,82 O 22,32 S 8,95% Gefunden: C 56,96 H 3,85 7,94% Calculated: C 56.98 H 3.94 N 7.82 O 22.32 S 8.95% Found: C 56.96 H 3.85 7.94%

Beispiel 3 Example 3

4'-Nitrobenzyl-7-phenocyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid 4'-nitrobenzyl-7-phenocyacetamido-3-methylene cepham-4-car-boxylate-l-oxide

A. Zinn-(IV>chlorid A. Tin (IV> chloride

Man erhitzt eine Mischung aus 6,0 g (12 mMol) 4'-Nitroben-zyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-l-oxid und 500 ml trockenem Toluol während 10 Minuten zum Sieden am Rückfluss, wobei man eine Dean-Stark-Falle verwendet, um das in Spurenmengen vorhandene Wasser zu entfernen. Dann gibt man 1,8 g N-Chlorsuccinimid zu und erhitzt die Mischung während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluss und kühlt sie dann auf ca. 50 °C ab. Zu der gebildeten Lösung des Sulfinylchlorids gibt man 1,8 ml wasserfreies Zinn-(I V)-chlorid. Dann rührt man die Mischung während 90 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt sie mit 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat. Die organische Schicht wird abgetrennt und gewaschen (1 n-HCl, wässriges NaHCCh, Salzlösung) und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man ein Produkt, das aus Äthylacetat auskristallisiert und 2,16 g (36%) derTitelverbindung ergibt. Durch Umkristallisation einer Probe aus einer Äthylacetat-Aceton-Mischung erhält man grosse Prismen mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 201 °C. A mixture of 6.0 g (12 mmol) of 4'-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanate-l-oxide and 500 ml of dry toluene is refluxed for 10 minutes, using a Dean-Stark trap used to remove trace amounts of water. Then 1.8 g of N-chlorosuccinimide are added and the mixture is heated to reflux for 90 minutes and then cooled to about 50.degree. 1.8 ml of anhydrous tin (IV) chloride are added to the sulfinyl chloride solution formed. Then the mixture is stirred for 90 minutes at room temperature, 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate are added. The organic layer is separated and washed (1N HCl, aqueous NaHCCh, brine) and dried over magnesium sulfate. Evaporation to dryness in vacuo gives a product which crystallizes from ethyl acetate and gives 2.16 g (36%) of the title compound. By recrystallizing a sample from an ethyl acetate-acetone mixture, large prisms with a melting point of 200 to 201 ° C. are obtained.

NMR-Spektrum (CDCh) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) 8

3,5 und 3,75 (ABq, 2, J = 14 Hz), 4,55 (s, 2), 4,83 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,3 (s, 2), 5,33 (s, 1 ), 5,5 (s, 1 ), 5,78 (s, 1 ), 5,94 und 6,1 (q, 1, j = 4,5 Hz und 8,0 Hz), 6,9 bis 8,3 (m, 9) 3.5 and 3.75 (ABq, 2, J = 14 Hz), 4.55 (s, 2), 4.83 (d, 1, J = 4.5 Hz), 5.3 (s, 2 ), 5.33 (s, 1), 5.5 (s, 1), 5.78 (s, 1), 5.94 and 6.1 (q, 1, j = 4.5 Hz and 8, 0 Hz), 6.9 to 8.3 (m, 9)

Analyse: C23H21N3O8S (499,5) Analysis: C23H21N3O8S (499.5)

Berechnet: C 55,31 H 4,24 N 8.41 0 25,62S6,42% Gefunden: C 55,06 H 4,14 N 8,30 0 25,62S6,26% Calculated: C 55.31 H 4.24 N 8.41 0 25.62S6.42% Found: C 55.06 H 4.14 N 8.30 0 25.62S6.26%

B. Zinkchlorid B. zinc chloride

Man bereitet 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl)-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat durch Erhitzen einer Lösung von 1 g4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-sulfoxid und 0,27 g N-Chlorsuccinimid in 40 ml 1,1,2-Trichloräthan während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann gibt man 0,27 g Zinkchlorid zu der Reaktionsmischung, erhitzt diese während weiterer 45 Minuten zum Sieden am Rückfluss und wäscht die Mischung nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur 2 x mit ln-Chlorwasserstoffsäurelösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Das NMR-Spektrum des Produkts zeigt, dass es aus dem gewünschten 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid besteht. 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl) -4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate is prepared by heating a solution of 1 g of 4'-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido penicillanate sulfoxide and 0.27 g of N-chlorosuccinimide in 40 ml of 1,1,2-trichloroethane for 30 minutes at the reflux. Then 0.27 g of zinc chloride is added to the reaction mixture, the mixture is heated to reflux for a further 45 minutes and, after cooling to room temperature, the mixture is washed twice with 1N hydrochloric acid solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo . The NMR spectrum of the product shows that it consists of the desired 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-carboxylate-1-oxide.

C. Silber-p-toluolsulfonat C. Silver p-toluenesulfonate

Man erhitzt eine Lösung von 1 g4'-Nitrobenzyl-6-pheno-xyacetamido-penicillanat-l-oxid und 0,27 g N-Chlorsuccinimid in 10 ml trockenem Toluol während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss. Dann gibt man 0,61 g Silber-p-toluolsulfonat zu der heissen Lösung und rührt die Mischung während 45 Minuten (währenddem sie auf Raumtemperatur abkühlt). Dann filtriert man die Reaktionsmischung, wäscht sie mit Wasser (2x ) und Salzlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man 0,43 g4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxyIat-l-oxid (zusammen mit geringen Verunreinigungen) in Form eines gelben Schaums erhält. A solution of 1 g of 4'-nitrobenzyl-6-pheno-xyacetamido-penicillanate-l-oxide and 0.27 g of N-chlorosuccinimide in 10 ml of dry toluene is refluxed for 1 hour. Then 0.61 g of silver p-toluenesulfonate is added to the hot solution and the mixture is stirred for 45 minutes (while cooling to room temperature). Then the reaction mixture is filtered, washed with water (2x) and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo, 0.43 g of 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-carboxyIate -l-oxide (together with minor impurities) in the form of a yellow foam.

Beispiel 4 Example 4

4'-Nitrobenzyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid 4'-nitrobenzyl-7-phthalimido-3-methylene cepham-4-carboxylate-1-oxide

Zu einer Lösung von 23,1 g4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l -azetidinyl)-3-butenoat in 400 ml Dichlormethan gibt man bei Raumtemperatur 6,1 ml wasserfreies Zinn-(IV)-chlorid. Mit dem Ablauf der Reaktion ist eine zunehmende Menge eines Niederschlags festzustellen. Nach 45 Minuten wäscht man die Reaktionsmischung mit 1 n-Schwefelsäurelösung, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung. Die organische Schicht wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 16,72 g (78%) derTitelverbindung erhält. Die R- und S-Sulfoxid-Isomeren werden durch fraktionierte Umkristallisation aus Aceton und Dichlormethan getrennt. At room temperature, 6.1 is added to a solution of 23.1 g of 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl) -3-butenoate in 400 ml of dichloromethane ml of anhydrous tin (IV) chloride. As the reaction proceeds, an increasing amount of a precipitate is observed. After 45 minutes, the reaction mixture is washed with 1N sulfuric acid solution, water, sodium bicarbonate solution and brine. The organic layer is dried and evaporated to dryness in vacuo to give 16.72 g (78%) of the title compound. The R and S sulfoxide isomers are separated by fractional recrystallization from acetone and dichloromethane.

Das in Form von farblosen Prismen, die bei 155 °C erweichen und bei 213 °C vollständig schmelzen, anfallende R-Sulfoxid besitzt die folgenden Analysenwerte: The R-sulfoxide obtained in the form of colorless prisms which soften at 155 ° C and melt completely at 213 ° C has the following analytical values:

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

17 17th

625 528 625 528

io io

IR-Spektrum (CHCb) IR spectrum (CHCb)

1>90,1780,1738 und 1723 cm"1 1> 90.1780.1738 and 1723 cm "1

Massen-Spektrum, m/e 495,479,367,343 Mass spectrum, m / e 495,479,367,343

NMR-Spektrum (CDCh) ô NMR spectrum (CDCh) ô

3,58 und 4,10 (ABq, 2, J = 13 Hz), 4,87 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,33 (s), 5,57 (m, 2), 5,95 (d, 1, J = 4,5 Hz), 7,4 bis 8,4 (m, 8, ArH) 3.58 and 4.10 (ABq, 2, J = 13 Hz), 4.87 (d, 1, J = 4.5 Hz), 5.33 (s), 5.57 (m, 2), 5.95 (d, 1, J = 4.5 Hz), 7.4 to 8.4 (m, 8, ArH)

Analyse: C23H17N3O8S (495,5) Analysis: C23H17N3O8S (495.5)

Berechnet: C 55,76 H 3,46 N 8,48 0 25,83 S 6,47% Gefunden: C 55,50 H 3,45 N8,65 0 25,17 S 6,32% Calculated: C 55.76 H 3.46 N 8.48 0 25.83 S 6.47% Found: C 55.50 H 3.45 N8.65 0 25.17 S 6.32%

Das S-Sulfoxid wird in Form von farblosen Prismen mit 15 einem Schmelzpunkt von 190 bis 192 °C isoliert: The S-sulfoxide is isolated in the form of colorless prisms with a melting point of 190 to 192 ° C:

IR-Spektrum (Aufschlämmung) IR spectrum (slurry)

1780,1775,1741 und 1728 cm"1 1780, 1775, 1741 and 1728 cm "1

20 20th

NMR-Spektrum (CDCh) 5 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) 5

3,5 und 3,7 (ABq, 2, J = 15 Hz), 4,9 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,34 (s, 2), 5,46 (m, 2), 5,6 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,8 (s, 1 ), 7,4 bis 8,4 (m, 8) 3.5 and 3.7 (ABq, 2, J = 15 Hz), 4.9 (d, 1, J = 4.5 Hz), 5.34 (s, 2), 5.46 (m, 2 ), 5.6 (d, 1, J = 4.5 Hz), 5.8 (s, 1), 7.4 to 8.4 (m, 8)

Analyse : C23 H i ?N jOsS 25 Analysis: C23 H i? N jOsS 25

Berechnet: C 55,76 H 3,46 N8,48 O 25,83 S 6,47% Gefunden: C 55,58 H 3,62 N8,25 O 25,19 S 6,18% Calculated: C 55.76 H 3.46 N8.48 O 25.83 S 6.47% Found: C 55.58 H 3.62 N8.25 O 25.19 S 6.18%

Beispiel 5 30 Example 5 30

2' ,2' ,2' -T richloräthyl-7-phenylacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid 2 ', 2', 2 '-T-richloroethyl-7-phenylacetamido-3-methylenecepham-4-carboxylate-l-oxide

Man erhitzt eine Mischung aus 1,0 g 2',2',2'-Trichloräthyl-7-phenylacetamido-penicillanat-l-oxid, 0,5 g Chlorsuccinimid und 80 ml trockenem Toluol während 90 Minuten zum Sieden am 35 Rückfluss, kühlt dann ab und wäscht (Wasser und Salzlösung). Zu der erhaltenen Lösung des Sulfinylchlorids gibt man 0,28 ml wasserfreies Zinn-(IV)-chlorid. Die erhaltene Mischung wird während 90 Minuten gerührt, wonach man nach dem Waschen (Wasser und Salzlösung) das Lösungsmittel im Vakuum zur 40 Trockne eindampft. Das Produkt wird aus einer Äthylacetat/ Äther-Mischung umkristallisiert und ergibt die Titelverbindung in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189 °C. A mixture of 1.0 g of 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-7-phenylacetamido-penicillanate-l-oxide, 0.5 g of chlorosuccinimide and 80 ml of dry toluene is heated to boiling under reflux for 90 minutes then wash off (water and saline). 0.28 ml of anhydrous tin (IV) chloride is added to the solution of sulfinyl chloride obtained. The resulting mixture is stirred for 90 minutes, after which the solvent (after water and brine) is evaporated to dryness in vacuo. The product is recrystallized from an ethyl acetate / ether mixture and gives the title compound in the form of colorless prisms with a melting point of 187 to 189 ° C.

45 45

NMR-Spektrum (CDCh) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) 8

3,5 und 3,81 (ABq, 2, J = 14 Hz), 3,63 (s, 2), 4,8 (m, 2), 4,9 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,37 (s, 1), 5,5 (s, 1), 5,82 (s, 1), 5,9 und 6,07 (q, 1, J = 4,5 Hz und 10,0 Hz), 7,0 (d, NH, J = 10 Hz), 7,33 (s, 5) 3.5 and 3.81 (ABq, 2, J = 14 Hz), 3.63 (s, 2), 4.8 (m, 2), 4.9 (d, 1, J = 4.5 Hz ), 5.37 (s, 1), 5.5 (s, 1), 5.82 (s, 1), 5.9 and 6.07 (q, 1, J = 4.5 Hz and 10, 0 Hz), 7.0 (d, NH, J = 10 Hz), 7.33 (s, 5)

50 50

Beispiel 6 Example 6

Methyl-7-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid Methyl 7- (2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl) -3-methylene cepham-4-carboxylate l-oxide

Man erhitzt eine Mischung aus 0,896 g N-Nitrosohetacillin-sulfoxid-methylester und 0,536 g N-Chlorsuccinimid in 55 ml 55 trockenem Benzol unter Stickstoff während etwa 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man die Reaktionsmischung und dampft eine aliquote Menge von 5 ml der Mischung im Vakuum zur Trockne ein. Das NMR-Spektrum des in dieser Weise erhaltenen Rückstandes steht im Einklang mit der Struk- 60 tur des gewünschten und als Zwischenprodukt anfallenden Sulfinylchlorids. Der Rest der Reaktionsmischung wird unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt und dann mit 0,33 ml Zinn-(IV>chlorid versetzt. Es bildet sich augenblicklich ein hellorange gefärbter Niederschlag. Nach dem Rühren der Mischung5 während 2 Stunden und 15 Minuten bei Raumtemperatur gibt man 5,5 ml Dimethylacetamid und 55 ml Äthylacetat zu. Die gebildete Lösung wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, A mixture of 0.896 g of N-nitrosohetacillin sulfoxide methyl ester and 0.536 g of N-chlorosuccinimide in 55 ml of 55 dry benzene is heated under reflux under nitrogen for about 1 hour. The reaction mixture is then cooled and an aliquot of 5 ml of the mixture is evaporated to dryness in vacuo. The NMR spectrum of the residue obtained in this way is in agreement with the structure of the desired sulfinyl chloride obtained as an intermediate. The rest of the reaction mixture is cooled under nitrogen in an ice bath and then 0.33 ml of tin (IV> chloride) is added. A light orange colored precipitate forms immediately. After stirring the mixture 5 for 2 hours and 15 minutes at room temperature, the mixture is added 5.5 ml of dimethylacetamide and 55 ml of ethyl acetate. The solution formed is washed with water and brine,

über Calciumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 1,3 g eines gelben Öls erhält. Das Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und auf vier Platten für die präparative Dünnschichtchromatographie aufgebracht. Die Platten werden mit einer 1:1-Mischung aus Benzol und Äthylacetat entwickelt. Es lassen sich zwei primäre Banden feststellen, von denen die mit dem geringeren Rf-Wert die Titelverbindung darstellt. Das 3-Methylencephamsulfoxid (eine Mischung aus den R- und S-Sulfoxiden) wird durch Extrahieren der identi-fizeirten Bande mit Acetonitril isoliert. Dried over calcium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give 1.3 g of a yellow oil. The product is dissolved in methylene chloride and applied to four plates for preparative thin layer chromatography. The plates are developed with a 1: 1 mixture of benzene and ethyl acetate. Two primary bands can be identified, the one with the lower Rf being the title compound. The 3-methylene cepham sulfoxide (a mixture of the R and S sulfoxides) is isolated by extracting the identified band with acetonitrile.

NMR-Spektrum (CDCh) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) 8

2,07 (s, 6, gem-Dimethylgruppen), 3,73 (s, 3, COOCH3), 4,7 bis 5,6 (m) und 7,3 (s, ArH) 2.07 (s, 6, gem-dimethyl groups), 3.73 (s, 3, COOCH3), 4.7 to 5.6 (m) and 7.3 (s, ArH)

Beispiel 7 Example 7

2',2',2'-TrichIoräthyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-carboxylate-l-oxide

Man erhitzt eine Mischung aus 4,82 g (10 mMol) 2\2',2'-Trichloräthyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-l-oxid, 150 ml trockenem Toluol und 2,0 g (11 mMol) N-Chlorphthalimid während 60 Minuten unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zum Sieden am Rückfluss. Man dampft eine aliquote Menge von 5 ml der Mischung ein. Das NMR-Spektrum des dabei erhaltenen Rückstands zeigt die vollständige Umwandlung zu dem gewünschten Sulfinylchlorid. A mixture of 4.82 g (10 mmol) of 2 \ 2 ', 2'-trichloroethyl-6-phenoxyacetamido-penicillanate-l-oxide, 150 ml of dry toluene and 2.0 g (11 mmol) of N-chlorophthalimide is heated during 60 minutes using a Dean Stark trap to reflux. An aliquot of 5 ml of the mixture is evaporated. The NMR spectrum of the residue obtained shows the complete conversion to the desired sulfinyl chloride.

Man kühlt die Lösung des Sulfinylchlorid in Toluol auf ca. 40 °C ab und gibt 1,4 ml Zinn-( I V)-chlorid zu. Man rührt die Mischung während 60 Minuten, wäscht sie dann nacheinander mit 1 n-Chlorwasserstoffsäurelösung, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels gibt man 30 ml Chloroform zu dem Rückstand und filtriert das unlösliche Phthalimid ab. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wonach man das gelbe amorphe Produkt im Vakuum trocknet. Ausbeute: 3,4 g (70%) der Titelverbindung. The solution of the sulfinyl chloride in toluene is cooled to about 40 ° C. and 1.4 ml of tin (IV) chloride are added. The mixture is stirred for 60 minutes, then washed successively with 1N hydrochloric acid solution, aqueous sodium bicarbonate solution and brine and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, 30 ml of chloroform are added to the residue and the insoluble phthalimide is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo, after which the yellow amorphous product is dried in vacuo. Yield: 3.4 g (70%) of the title compound.

NMR-Spektrum (CDCb) S Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCb) S

3,56 und 3,80 (ABq, 2, J = 14 Hz), 4,48 (s, 2), 4,75 (m, 2, CH2CCI3), 4,89 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,33 (s, 1 ), 5,48 (s, 1 ), 5,78 (s, 1 ), 5,9 und 6,07 (q, 1, J = 4,5 Hz), 6,8 bis 7,4 (m, 5, ArH) und 8,1 (d, NH, ] = 10 Hz) 3.56 and 3.80 (ABq, 2, J = 14 Hz), 4.48 (s, 2), 4.75 (m, 2, CH2CCI3), 4.89 (d, 1, J = 4, 5 Hz), 5.33 (s, 1), 5.48 (s, 1), 5.78 (s, 1), 5.9 and 6.07 (q, 1, J = 4.5 Hz) , 6.8 to 7.4 (m, 5, ArH) and 8.1 (d, NH,] = 10 Hz)

Beispiel 8 Example 8

Methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid (aus der Azetidinonsulfinsäure) Methyl 7-phthalimido-3-methylene cepham-4-carboxylate-l-oxide (from azetidinone sulfinic acid)

A. Phosphorpentoxid A. Phosphorus pentoxide

Man rührt eine Lösung von 0,10 g Methyl-3-methyl-2-(2-sul-fino-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat und 0,04 g Phosphorpentoxid in 20 ml 1,2-Dichloräthan während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Dünnschichtchromatogramm der Reaktionsmischung zeigt nur Spurenmengen des Methylence-pham-sulfoxids. Die Mischung wird dann während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 25 ml Äthylacetat und 50 ml Salzlösung vereinigt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 0,04 g der Titelverbindung in Form eines weissen Schaums. A solution of 0.10 g of methyl 3-methyl-2- (2-sulphino-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl) -3-butenoate and 0.04 g of phosphorus pentoxide in 20 ml of 1 is stirred , 2-dichloroethane for 1 hour at room temperature. The thin layer chromatogram of the reaction mixture shows only trace amounts of the methylene cepham sulfoxide. The mixture is then heated to reflux for 30 minutes, then cooled to room temperature and combined with 25 ml of ethyl acetate and 50 ml of brine. The organic layer is separated, washed with aqueous sodium bicarbonate solution and brine and dried over magnesium sulfate. Evaporation to dryness in vacuo gives 0.04 g of the title compound in the form of a white foam.

B. Schwefelsäure B. sulfuric acid

Man wendet die in Beispiel 1 (J) angegebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, das man anstelle des Sulfinylchlorids 0,20 g Methyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthali-mido-l-azetidinyl)-3-butenoat als Ausgangsmaterial einsetzt. In dieser Weise erhält man 0,03 g der Titelverbindung. The procedure given in Example 1 (J) is used, with the difference that, instead of the sulfinyl chloride, 0.20 g of methyl 3-methyl-2- (2-sulfino-4-oxo-3-phthali-mido-l- azetidinyl) -3-butenoate is used as the starting material. In this way, 0.03 g of the title compound is obtained.

625 528 625 528

18 18th

C. Polyphosphorsäure C. Polyphosphoric acid

Man wendet die in Beispiel 1 (I) beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, dass man anstelle des Sulfinylchlorids 0,20 g Methyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthal-imido-l-azetidinyl)-3-butenoat als Ausgangsmaterial einsetzt. Bei der Reaktion erhält man 0,10 g der Titelverbindung. The procedure described in Example 1 (I) is used, with the difference that instead of the sulfinyl chloride, 0.20 g of methyl 3-methyl-2- (2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido-1- azetidinyl) -3-butenoate is used as the starting material. The reaction gives 0.10 g of the title compound.

D. Trifluoressigsäure D. trifluoroacetic acid

Man wendet die in Beispiel 1 (L) beschriebene erfahrens-weise mit dem Unterschied an, dass man 0,20 g Methyl-3-me-thyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat anstelle des entsprechenden Sulfinylchlorids als Ausgangsmaterial einsetzt. Das NMR-Spektrum des Produkts zeigt, dass die Titelverbindung als Hauptbestandteil enthalten ist. The procedure described in Example 1 (L) is used with the difference that 0.20 g of methyl 3-methyl-2- (2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl) is used ) -3-butenoate is used as the starting material instead of the corresponding sulfinyl chloride. The NMR spectrum of the product shows that the title compound is contained as the main component.

Beispiel 9 Example 9

4'-NitrobenzyI-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(N-phenoxy-acetyl-N-<2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-amino)-l-azetidinyl]-3-butenoat 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2- [2-chlorosulfinyl-4-oxo-3- (N-phenoxy-acetyl-N- <2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino) -l-azetidinyl] -3 -butenoat

A. Man bereitet eine Mischung aus 4,855 g ( 10 mMol) 3'-NitrobenzyI-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-car-boxylat, 16,94 g (80 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-chlorformiat, 18 ml N,0-(Bis-trimethylsiIy])-trifluormethylacetamid und 20 ml Methylenchlorid. Man lässt die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehen, erhitzt sie dann während 7 Stunden zum Sieden am Rückfluss, wonach man sie erneut über Nacht bei Raumtemperatur stehenlässt. Dann erhitzt man während weiterer 6 Stunden, dampft die Mischung zu einem Rückstand ein, löst den Rückstand in Benzol und gibt die erhaltene Lösung zu einem grossen Überschuss Heptan. Das erhaltene unlösliche Material wird abfiltriert, in Benzol gelöst und über Kieselgel chromatographiert, wozu man einen Benzol/Äthyl-acetat-Elutionsgradienten anwendet. Man erhält 4,76 g (72%) 4'-Nitrobenzyl-6-[N-phenoxyacetyl-N-(2,2,2-trichloräthoxycar-bonyl)-amino]-2,2-dimethylpenam-3' Carboxylat als Produkt. A. A mixture of 4.855 g (10 mmol) of 3'-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-car-boxylate, 16.94 g (80 mmol) of 2,2,2-trichloroethyl- chloroformate, 18 ml N, 0- (bis-trimethylsiIy]) - trifluoromethylacetamide and 20 ml methylene chloride. The mixture is left to stand at room temperature overnight, then heated to reflux for 7 hours, after which it is again left to stand at room temperature overnight. The mixture is then heated for a further 6 hours, the mixture is evaporated to a residue, the residue is dissolved in benzene and the solution obtained is added to a large excess of heptane. The insoluble material obtained is filtered off, dissolved in benzene and chromatographed on silica gel, for which purpose a benzene / ethyl acetate elution gradient is used. 4.76 g (72%) of 4'-nitrobenzyl-6- [N-phenoxyacetyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino] -2,2-dimethylpenam-3 'carboxylate are obtained as product .

NMR-Spektrum (CDCh) S Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) S

1,41 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,61 (s, 1 ), 4,84 (d, 1, J = 12 Hz), 4,99 (d, 1, J = 12 Hz), 5,20 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,56 (s, 2), 6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,53 (d, 2,1 = 9 Hz) und 8,22 (d, 2, J = 9 Hz) 1.41 (s, 3), 1.62 (s, 3), 4.61 (s, 1), 4.84 (d, 1, J = 12 Hz), 4.99 (d, 1, J = 12 Hz), 5.20 (s, 2), 5.30 (s, 2), 5.56 (s, 2), 6.8 to 7.4 (m, 5), 7.53 (d , 2.1 = 9 Hz) and 8.22 (d, 2, J = 9 Hz)

B. Sulfoxid-Herstellung B. Sulfoxide production

Zu etwa 75 ml Aceton gibt man 2,54 g (3,84 mMol) des obigen Produkts. Man kühlt die Mischung auf -70 °C ab und versetzt die Reaktionsmischung mit überschüssigem Ozon in einer Menge von etwa 1,17 mMol pro Minute während 9 Minuten, wonach sich die Reaktionsmischung blau verfärbt. Man belässt die Mischung während etwa 35 Minuten bei —70 °C, wonach man sie auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und man erhält 2,76 g 4'-Nitrobenzyl-6-[N-phenoxyacetyl-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-amino]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid. To about 75 ml of acetone are added 2.54 g (3.84 mmol) of the above product. The mixture is cooled to -70 ° C. and excess ozone is added to the reaction mixture in an amount of about 1.17 mmol per minute for 9 minutes, after which the reaction mixture turns blue. The mixture is left at -70 ° C for about 35 minutes, after which it is warmed to room temperature. The solvent is removed in vacuo and 2.76 g of 4'-nitrobenzyl-6- [N-phenoxyacetyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino] -2,2-dimethylpenam-3-carboxylate are obtained -l-oxide.

N M R-Spektrum (CDCh) 8 N M R Spectrum (CDCh) 8

1,22 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,60 (s, 1 ), 4,78 (d, 1, J = 5 Hz), 4,93 (s, 2), 5,26 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,93 (d, 1, J = 5 Hz), 6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,51 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,20 (d, 2, J = 9 Hz) 1.22 (s, 3), 1.62 (s, 3), 4.60 (s, 1), 4.78 (d, 1, J = 5 Hz), 4.93 (s, 2), 5.26 (s, 2), 5.30 (s, 2), 5.93 (d, 1, J = 5 Hz), 6.8 to 7.4 (m, 5), 7.51 (d , 2, J = 9 Hz) and 8.20 (d, 2, J = 9 Hz)

C. Sulfinylchlorid-Herstellung C. Sulfinyl chloride production

Zu 40 ml trockenem Benzol gibt man 792 mg (etwa 1 mMol) des obigen Produkts und 155 mg (etwa 1,2 mMol) N-Chlorsuccinimid. Man erhitzt die erhaltene Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss. Das NMR-Spektrum der Reaktionsmischung weist auf die Anwesenheit derTitelverbindung hin. To 40 ml of dry benzene are added 792 mg (about 1 mmol) of the above product and 155 mg (about 1.2 mmol) of N-chlorosuccinimide. The mixture obtained is refluxed for 1 hour. The NMR spectrum of the reaction mixture indicates the presence of the title compound.

NMR-Spektrum (CDCh) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) 8

1,92 (s, 3), 4,89 (s, 1 ), 4,96 (s, 2), 5,05 (s, 2), 5,23 (s, 2), 5,26 (s, 1 ), 1.92 (s, 3), 4.89 (s, 1), 4.96 (s, 2), 5.05 (s, 2), 5.23 (s, 2), 5.26 (s , 1 ),

5,34 (s, 2), 5,64 (d, 1, J = 5 Hz), 5,95 (d, 1, J = 5 Hz), 6,10 (d, 1, J = 5 Hz), 6,8 bis 7,5 (m, 5), 7,56 (d, 2, j = 9 Hz) und 8,23 (d, 2, ] = 9 Hz) 5.34 (s, 2), 5.64 (d, 1, J = 5 Hz), 5.95 (d, 1, J = 5 Hz), 6.10 (d, 1, J = 5 Hz) , 6.8 to 7.5 (m, 5), 7.56 (d, 2, j = 9 Hz) and 8.23 (d, 2,] = 9 Hz)

D. Umwandlung in 4'-Nitrobenzy!-7-[N-phenoxyacetyl-N-(2,2,2-5 trichIoräthoxycarbonyl)-amino]-3-methylencepham-4-carboxy-lat-l-oxid D. Conversion to 4'-Nitrobenzy! -7- [N-phenoxyacetyl-N- (2,2,2-5 trichloroethoxycarbonyl) amino] -3-methylene cepham-4-carboxy-lat-l-oxide

Zu der nach der Verfahrensweise C erhaltenen, auf Raumtemperatur abgekühlten Reaktionsmischung gibt man 390 mg (1,5 mMol) Zinn-(IV>chlorid. Man belässt die Mischung wäh-lo rend 75 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann 5 ml Methanol zu. Man versetzt mit weiterem Benzol, wäscht die erhaltene Mischung dreimal mit einer Mischung aus Chlorwasserstoffsäure und wässrigem Natriumchlorid. Die Benzolschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im i5 Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel (15% Wasser) unter Anwendung eines Benzol/Äthyl-acetat-Gradienten chromatographiert, wobei man 246 mg des Exomethylencepham-sulfoxids erhält. 390 mg (1.5 mmol) of tin (IV> chloride) are added to the reaction mixture which has been cooled to room temperature by procedure C. The mixture is left at room temperature for 75 minutes and then 5 ml of methanol are added further benzene is added, the resulting mixture is washed three times with a mixture of hydrochloric acid and aqueous sodium chloride, the benzene layer is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Chromatograph ethyl acetate gradient to give 246 mg of exomethylenecepham sulfoxide.

2o NMR-Spektrum (CDCh) 8 2o NMR spectrum (CDCh) 8

3,42(d, 1, J = 13 Hz),3,98(d, 1, J = 13 Hz),4,64(d, 1, J = 5 Hz), 4,94 (s, 2), 5,25 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,34 (s, 1 ), 5,47 (s, 1 ), 6,04 (d, 1, J = 5 Hz), 6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,55 (d, 2, ] = 9 Hz) und 8,23 (d, 2, J = 9 Hz) 3.42 (d, 1, J = 13 Hz), 3.98 (d, 1, J = 13 Hz), 4.64 (d, 1, J = 5 Hz), 4.94 (s, 2) , 5.25 (s, 2), 5.30 (s, 2), 5.34 (s, 1), 5.47 (s, 1), 6.04 (d, 1, J = 5 Hz) , 6.8 to 7.4 (m, 5), 7.55 (d, 2,] = 9 Hz) and 8.23 (d, 2, J = 9 Hz)

25 25th

Beispiel 10 Example 10

4'-Bromphenacyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid 4'-bromophenacyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-carboxylate l-oxide

Zu 200 ml getrocknetem Toluol gibt man 5,6 g (10 mMol) 30 4' -Bromphenacyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid und 5,2 g (50 mMol) Natriumbisulfit. Die Mischung wird zum Sieden am Rückfluss erhitzt und mit 1,5 g (11 mMol) N-Chlorsuccinimid versetzt. Die erhaltene Mischung wird während 1 Stunde gerührt und zum Sieden am 35 Rückfluss erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 1,3 g (11 mMol) Zinn-(IV)-chlorid versetzt. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur während etwa 2 Stunden gerührt und dann in eine Mischung aus Äthylacetat und Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander 40 mit 5%iger Chlorwasserstoffsäurelösung, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Dann wird die Mischung über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen bis zur praktisch vollständigen Trockne im Vakuum kristallisieren 1,75 g (31%) derTitelverbindung aus, die dann gewonnen 45 wird. Die NMR-Analyse des Produkts steht im Einklang mit der Struktur derTitelverbindung. 5.6 g (10 mmol) of 30 4'-bromophenacyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylate-1-oxide and 5.2 g (50 mmol) of sodium bisulfite are added to 200 ml of dried toluene. The mixture is heated to reflux and 1.5 g (11 mmol) of N-chlorosuccinimide are added. The mixture obtained is stirred for 1 hour and heated to boiling under reflux, then cooled in an ice bath and treated with 1.3 g (11 mmol) of tin (IV) chloride. The resulting mixture is stirred at room temperature for about 2 hours and then poured into a mixture of ethyl acetate and water. The organic layer is separated and washed successively 40 with 5% hydrochloric acid solution, 5% sodium bicarbonate solution and brine. Then the mixture is dried over magnesium sulfate. On evaporation until practically completely dry in vacuo, 1.75 g (31%) of the title compound crystallize out, which is then recovered. NMR analysis of the product is consistent with the structure of the title compound.

Analyse: C24H2iNî07SBr Analysis: C24H2iNî07SBr

Berechnet: C 51,35 H 3,77 N4,99 Br 14,23% so Gefunden: C51.03 H3,91 N5,10 Br 14,46% Calculated: C 51.35 H 3.77 N4.99 Br 14.23% so Found: C51.03 H3.91 N5.10 Br 14.46%

Beispiel 11 Example 11

7-Phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carbonsäure-l-oxid Zu 200 ml getrocknetem Toluol gibt man 4,95 g (10 mMol) 55 4'-Methoxybenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid und 5,2 g (50 mMol) Natriumbisulfit. Dann erhitzt man die Mischung zum Sieden am Rückfluss und gibt 1,5 g ( 11 mMol) N-Chlorsuccinimid zu. Anschliessend wird die Mischung während 1 Stunde gerührt und zum Sieden am Rück-60 fluss erhitzt, wonach man sie in einem Eisbad abkühlt und mit 1,3 g (11 mMol) Zinn-(IV)-chlorid versetzt. Dann wird die Mischung während etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach man sie in eine Mischung aus Äthylacetat und Wasser giesst. Die organische Schicht wird abgetrennt und 65 nacheinander mit 5%iger Chlorwasserstoffsäurelösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird dann mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung extrahiert, wonach man den Extrakt mit Äthylacetat aufschlämmt und auf einen 7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-carboxylic acid l-oxide 4.95 g (10 mmol) of 55 4'-methoxybenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylate are added to 200 ml of dried toluene. l-oxide and 5.2 g (50 mmol) sodium bisulfite. The mixture is then heated to reflux and 1.5 g (11 mmol) of N-chlorosuccinimide are added. The mixture is then stirred for 1 hour and heated to boiling under reflux, after which it is cooled in an ice bath and treated with 1.3 g (11 mmol) of tin (IV) chloride. The mixture is then stirred at room temperature for about 2 hours after which it is poured into a mixture of ethyl acetate and water. The organic layer is separated and washed in succession with 5% hydrochloric acid solution and brine. The organic layer is then extracted with a 5% sodium bicarbonate solution, after which the extract is slurried with ethyl acetate and poured onto one

19 19th

625528 625528

pH-Wert von 2,5 ansâuért. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem sehr kleinen Volumen eingeengt, aus dem 1,3 g(35%) derTitelverbindung in Form von Kristallen gewonnen werden. Die Analyse des Produkts über das NMR-Spektrum steht im Einklang mit der Struktur der Titelverbindung. pH value of 2.5 years. The ethyl acetate layer is separated, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to a very small volume from which 1.3 g (35%) of the title compound are obtained in the form of crystals. Analysis of the product by NMR spectrum is consistent with the structure of the title compound.

Analyse: CiôHiôNîOôS Analysis: CiôHiôNîOôS

Berechnet: C 52,74 H 4,43 N 7,69% Calculated: C 52.74 H 4.43 N 7.69%

Gefunden: C 52,99 H 4,64 N 7,51% Found: C 52.99 H 4.64 N 7.51%

Beispiel 12 Example 12

7-Phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carbonsäure-1 -oxid 7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-carboxylic acid 1-oxide

A. Benzhydryl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacet-amido-1 -azetidinyl)-3-butenoat A. Benzhydryl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacet-amido-1-azetidinyl) -3-butenoate

Zu 800 ml getrocknetem Toluol gibt man 20 g Benzhydryl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l -oxid und erhitzt die Mischung in einem System, das mit einer Dean-Stark-Wasserfalle versehen ist, um die vorhandene Feuchtigkeit azeotropisch zu entfernen, zum Sieden am Rückfluss. Zu der Mischung gibt man dann 12,2 g N-Chlorsuccinimid und erhitzt während weiterer 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Das Produkt wird über das NMR-Spektrum analysiert, das im Einklang steht mit der Struktur der Titelverbindung. 20 g of benzhydryl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylate-1-oxide are added to 800 ml of dried toluene and the mixture is heated in a system which is provided with a Dean-Stark water trap to remove the existing one To remove moisture azeotropically, to boil at reflux. 12.2 g of N-chlorosuccinimide are then added to the mixture and the mixture is heated under reflux for a further 1.5 hours. The product is analyzed via the NMR spectrum, which is consistent with the structure of the title compound.

NMR-Spektrum (CDCh) 5 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) 5

1,88 (s, 3), 4,53 (s, 2), 4,90 (s, 1 ), 5,14 (s, 2), 5,54 (d, 1, J = 4 Hz), 6,24 (q, 1, J = 4 Hz und 8 Hz), 6,95 (s, 1 ), 7,15 bis 7,4 (m, 15) und 8,0 (d, 1, J = 8 Hz) 1.88 (s, 3), 4.53 (s, 2), 4.90 (s, 1), 5.14 (s, 2), 5.54 (d, 1, J = 4 Hz), 6.24 (q, 1, J = 4 Hz and 8 Hz), 6.95 (s, 1), 7.15 to 7.4 (m, 15) and 8.0 (d, 1, J = 8 Hz)

B. Umwandlung in das Exomethylensulfoxid B. Conversion to exomethylene sulfoxide

Im Einklang mit der oben beschriebenen Verfahrensweise des Beispiels 11 cyclisiert man das Azetidinon-sulfinylchlorid der Stufe A mit Zinn-(IV)-chlorid zu 7-Phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carbonsäure-l-oxid. In accordance with the procedure of Example 11 described above, the azetidinone sulfinyl chloride of stage A is cyclized with tin (IV) chloride to 7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-carboxylic acid l-oxide.

Beispiel 13 Example 13

2',2',2'-Trichloräthyl-7-(4-nitrobenzyloxycarbamido)-3-methy-lencepham-4-carboxylat-l -oxid 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-7- (4-nitrobenzyloxycarbamido) -3-methyl-lencepham-4-carboxylate-1-oxide

A. 2' ,2' ,2'-T richloräthyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4-nitrobenzyloxycarbamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat A. 2 ', 2', 2'-trichloroethyl 3-methyl-2- [2-chlorosulfinyl-4-oxo-3- (4-nitrobenzyloxycarbamido) -l-azetidinyl] -3-butenoate

Man bereitet eine Mischung aus 300 ml 1,1,2-Trichloräthan und 10,26 g 2',2',2'-Trichloräthyl-6-(4-nitrobenzyloxycarba-mido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid. Man erhitzt die Mischung unter Abtrennung von etwa 75 ml des Lösungsmittels, um das Trocknen des Reaktionsmediums am Rückfluss zu fördern. Dann wird die Mischung abgekühlt, mit Propylenoxid und anschliessend mit 4 g N-Chlorsuccinimid versetzt. Die A mixture of 300 ml of 1,1,2-trichloroethane and 10.26 g of 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-6- (4-nitrobenzyloxycarbamido) -2,2-dimethylpenam-3-carboxylate is prepared. l-oxide. The mixture is heated with the separation of about 75 ml of the solvent in order to promote the drying of the reaction medium at reflux. The mixture is then cooled, propylene oxide and then 4 g of N-chlorosuccinimide are added. The

Temperatur der Mischung wird auf 102 °C gesteigert, wonach man die Mischung während 2,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Man entnimmt eine Probe der Reaktionsmischung und verdampft das Lösungsmittel. Das NMR-Spektrum des Rückstands steht im Einklang mit der Struktur derTitelverbindung: The temperature of the mixture is increased to 102 ° C., after which the mixture is heated to boiling under reflux for 2.5 hours. A sample of the reaction mixture is taken and the solvent is evaporated off. The NMR spectrum of the residue is consistent with the structure of the title compound:

NMR-Spektrum (CDCI3) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCI3) 8

1,94 (bs, 3), 4,83 (s, 2), 5,25 (s, 2), 5,0 bis 5,4 (m, 3), 6,2 (d, 1, J = 4 Hz), 7,55 (d, 2, J = 8 Hz) und 8,24 (d, 2, J = 8 Hz) 1.94 (bs, 3), 4.83 (s, 2), 5.25 (s, 2), 5.0 to 5.4 (m, 3), 6.2 (d, 1, J = 4 Hz), 7.55 (d, 2, J = 8 Hz) and 8.24 (d, 2, J = 8 Hz)

B. Umwandlung in 2',2',2'-Trichloräthyl-7-(4-nitrobenzyloxy-carbamido)-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid B. Conversion to 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-7- (4-nitrobenzyloxy-carbamido) -3-methylene cepham-4-carboxylate-1-oxide

Man dampft eine Menge, die etwa einem Drittel der unter A erhaltenen Reaktionsmischung entspricht, ein und löst den Rückstand in 100 ml getrocknetem Methylenchlorid. Dann gibt man zu der erhaltenen Mischung 5 ml Zinn-(lV)-chlorid und behandelt die Mischung nach der in Beispiel 12 beschriebenen Weise unter Bildung von 700 mg des 3-Methylencephamsulfo-xids. An amount corresponding to about one third of the reaction mixture obtained under A is evaporated and the residue is dissolved in 100 ml of dried methylene chloride. 5 ml of tin (IV) chloride are then added to the mixture obtained and the mixture is treated in the manner described in Example 12 to give 700 mg of 3-methylene cepham sulfoxide.

NMR-Spektrum (CDCh) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) 8

3,60,3,88 (ABq, 2, J = 15 Hz), 4,82 (s, 2), 4,94 (d, 1, ] = 4,5 Hz), 5,23 (s, 2), 5,40 (s, 1 ), 5,56 (s, 1 ), 5,83 (s, 1 ), 6,37 (d, 1, J = 10 Hz), 7,46 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,20 (d, 2, J = 9 Hz) 3,60,3,88 (ABq, 2, J = 15 Hz), 4.82 (s, 2), 4.94 (d, 1,] = 4.5 Hz), 5.23 (s, 2 ), 5.40 (s, 1), 5.56 (s, 1), 5.83 (s, 1), 6.37 (d, 1, J = 10 Hz), 7.46 (d, 2 , J = 9 Hz) and 8.20 (d, 2, J = 9 Hz)

Beispiel 14 Example 14

4' -N itrobenzyl-7-acetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l -oxid 4 '-N itrobenzyl-7-acetamido-3-methylene cepham-4-carboxylate-1 oxide

A. 4' -N itrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-aceta-mido-1 -azetidiny l)-3-butenoat A. 4 '-N-itrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-aceta-mido-1-azetidinyl) -3-butenoate

Man erhitzt 500 ml Toluol in einer Vorrichtung, die mit einer Dean-Stark-Wasserfalle ausgerüstet ist, um gegebenenfalls vorhandene Feuchtigkeit azeotrop abzudestillieren. Zu dem erhaltenen getrockneten Toluol gibt man 1,0 g (2,4 mMol) 4'-Nitrobenzyl-6-acetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid. Die erhaltene Mischung wird erneut unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserfalle zum Sieden am Rückfluss erhitzt, um gegebenenfalls vorhandene weitere Wassermengen zu entfernen. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit 400 mg (2,9 mMol) N-Chlorsuccinimid versetzt. Dann erhitzt man die Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss, wonach man eine Probe der Reaktionsmischung entnimmt und das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene Produkt steht auf Grund des NMR-Spektrums im Einklang mit der Struktur der Titeiverbindung. 500 ml of toluene are heated in a device equipped with a Dean-Stark water trap in order to azeotropically distill off any moisture which may be present. 1.0 g (2.4 mmol) of 4'-nitrobenzyl-6-acetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylate-1-oxide are added to the dried toluene obtained. The resulting mixture is refluxed again using a Dean-Stark water trap to remove any additional water that may be present. The mixture is then cooled and 400 mg (2.9 mmol) of N-chlorosuccinimide are added. The mixture is then heated to reflux for 1 hour, after which a sample of the reaction mixture is taken and the solvent is evaporated. The product obtained is in agreement with the structure of the titite compound due to the NMR spectrum.

NMR-Spektrum (CDCta) 5 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCta) 5

1,86 (bs, 3), 2,04,2,09 (2s, 3), 4,80 (m, 1 ), 5,2 (m, 2), 5,28 (s, 2), 5,63 (m, 1 ), 6,05 (d, 1, J = 4 Hz) und 7,4 bis 8,4 (q, 4, ArH) 1.86 (bs, 3), 2.04.2.09 (2s, 3), 4.80 (m, 1), 5.2 (m, 2), 5.28 (s, 2), 5 , 63 (m, 1), 6.05 (d, 1, J = 4 Hz) and 7.4 to 8.4 (q, 4, ArH)

B. Umwandlung in 4'-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-methylence-pham-4-carboxylat-l-oxid B. Conversion to 4'-nitrobenzyl-7-acetamido-3-methylenec-pham-4-carboxylate-l-oxide

Man kühlt die unter A erhaltene Reaktionsmischung in einem Eisbad und gibt 1 ml Zinn-(I V)-chlorid zu. Man belässt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man sie im Vakuum zur Trockne eindampft. Der gebildete Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, wonach man die Äthyl-acetat-Mischung einmal mit einer Mischung aus Chlorwasserstoffsäure und wässrigem Natriumchlorid und zweimal mit wässrigem Natriumchlorid wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Äthylacetat gelöst, wobei sich nach dem Stehenlassen über Nacht Kristalle des 3-Methy-lencepham-sulfoxids bilden, die dann gewonnen werden. The reaction mixture obtained under A is cooled in an ice bath and 1 ml of tin (IV) chloride is added. The mixture is left at room temperature for 2 hours, after which it is evaporated to dryness in vacuo. The residue formed is dissolved in ethyl acetate, after which the ethyl acetate mixture is washed once with a mixture of hydrochloric acid and aqueous sodium chloride and twice with aqueous sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in a minimal amount of ethyl acetate, after which crystals of 3-methylencepham sulfoxide are formed after standing overnight, which are then recovered.

NMR-Spektrum (CDCb) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCb) 8

1,92 (s, 3), 3,80 (bs, 2), 5,00 (d, 1, J = 4 Hz), 5,32 (s, 2), 5,45 bis 5,80 (m, 5), 7,60 (d, 2, J = 8 Hz), 7,86 (d, 1, J = 9 Hz) und 8,20 (d, 2, J = 8 Hz) 1.92 (s, 3), 3.80 (bs, 2), 5.00 (d, 1, J = 4 Hz), 5.32 (s, 2), 5.45 to 5.80 (m , 5), 7.60 (d, 2, J = 8 Hz), 7.86 (d, 1, J = 9 Hz) and 8.20 (d, 2, J = 8 Hz)

Beispiel 15 Example 15

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid (Komplex-Isolierung) 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylenecepham-4-car-boxylate-l-oxide (complex isolation)

Man erhitzt 750 ml Toluol während 15 Minuten unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zum Sieden am Rückfluss. Zu dem getrockneten Toluol gibt man 35 ml Propylenoxid, 25 g 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-l-oxid und 7,37 g N-Chlorsuccinimid. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei 100 °C zum Sieden am Rückfluss, wonach man 120 ml Toluol aus der Mischung abdestilliert. 750 ml of toluene are heated to reflux for 15 minutes using a Dean-Stark trap. 35 ml of propylene oxide, 25 g of 4'-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanate-l-oxide and 7.37 g of N-chlorosuccinimide are added to the dried toluene. The reaction mixture is heated to reflux at 100 ° C. for 2 hours, after which 120 ml of toluene are distilled off from the mixture.

Nach dem Abkühlen setzt man 7,3 ml Zinn-(IV)-chlorid zu. Durch Abfiltrieren der Reaktionsmischung erhält man 17,1 g eines orange gefärbten Komplexes, den man in Äthylacetat löst und mit wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung und Salzlösung After cooling, 7.3 ml of tin (IV) chloride are added. By filtering off the reaction mixture, 17.1 g of an orange-colored complex are obtained, which is dissolved in ethyl acetate and with aqueous hydrochloric acid solution and brine

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

625 528 625 528

20 20th

wäscht. Die Äthyiacetatlösung wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergibt 6,9 g derTitelverbindung. washes. The ethyl acetate solution is dried and evaporated to dryness in vacuo to give 6.9 g of the title compound.

Beispiel 16 Example 16

Methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid Methyl 7-phthalimido-3-methylene cepham-4-carboxylate-1-oxide

A. Methyl-3-methyl-2-(2-bromsulfinyl-4-oxo-3-phthaIimido-l-azetidinyl)-3-butenoat A. Methyl 3-methyl-2- (2-bromosulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl) -3-butenoate

Man erhitzt eine Mischung aus 1,88 g Methyl-6-phthalimido-penicillanat-l-oxid und 890 mg N-Bromsuccinimid in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff während 80 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 1,82 g der Titel Verbindung erhält. A mixture of 1.88 g of methyl 6-phthalimido-penicillanate-l-oxide and 890 mg of N-bromosuccinimide in 150 ml of carbon tetrachloride is heated to reflux for 80 minutes. The reaction mixture is then cooled, washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give 1.82 g of the title compound.

NMR-Spektrum (CDCh) S Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) S

1,98 (bs, 3), 3,82 (s, 3, COOCHO, 5,0 bis 5,35 (m, 3), 5,8 bis 6,2 (m, 2, ß-Lactam-H) und 7,80 (bs, 4, ArH) 1.98 (bs, 3), 3.82 (s, 3, COOCHO, 5.0 to 5.35 (m, 3), 5.8 to 6.2 (m, 2, ß-lactam-H) and 7.80 (bs, 4, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid B. Conversion to exomethylene cepham sulfoxide

Man löst das in der obigen Weise gebildete Azetidinonsulfi-nylbromid in 20 ml Methylenchlorid und versetzt die Lösung mit 0,6 ml Zinn-(I V)-chIorid. Nach 45 Minuten bei Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser und Salzlösung, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man 1,15 g Me-thyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-l -oxid (in Form einer Mischung aus den R- und S-Sulfoxid-Isomeren) erhält. Das überwiegende Isomere besitzt das folgende NMR-Spektrum: The azetidinone sulfonyl bromide formed in the above manner is dissolved in 20 ml of methylene chloride and the solution is mixed with 0.6 ml of tin (IV) chloride. After 45 minutes at room temperature, the reaction mixture is washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo, 1.15 g of methyl 7-phthalimido-3-methylene cepham-4-carboxylate l -oxide (in the form of a mixture of the R and S sulfoxide isomers). The predominant isomer has the following NMR spectrum:

N M R-Spektrum (CDCh) ô N M R spectrum (CDCh) ô

3,64,4,20 (ABq, 2, J = 13,0 Hz, C2-H), 3,84 (s, 3, COOCH3), 4,90 (d, 1, J = 4,0 Hz, ß-Lactam-H), 5,3 bis 5,7 (m, 3), 5,97 (d, 1, ] = 4,0 Hz, ß-Lactam-H) und 7,84 (bs, 4 ArH) 3.64.4.20 (ABq, 2, J = 13.0 Hz, C2-H), 3.84 (s, 3, COOCH3), 4.90 (d, 1, J = 4.0 Hz, β-lactam-H), 5.3 to 5.7 (m, 3), 5.97 (d, 1,] = 4.0 Hz, β-lactam-H) and 7.84 (bs, 4 ArH )

Beispiel 17 Example 17

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-car-boxylate-l-oxide

A.4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-isopropylthiosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat A.4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-isopropylthiosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate

Zu einer Lösung von 10 g 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-bute-noat in 450 ml Toluol gibt man 1,9 ml Isopropylmercaptan und 3,5 ml Propylenoxid. Man lässt die Mischung mehrere Tage bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann im Vakuum zur Trockne ein, wobei man ein öl erhält, das man über eine mit Kieselgel gefüllte Säule unter Verwendung eines Toluol/Äthyl-acetat-Gradienten chromatographiert. Man isoliert insgesamt 6,62 g der Titelverbindung. 1.9 ml are added to a solution of 10 g of 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate in 450 ml of toluene Isopropyl mercaptan and 3.5 ml propylene oxide. The mixture is left to stand at room temperature for several days and then evaporated to dryness in vacuo to give an oil which is chromatographed on a column filled with silica gel using a toluene / ethyl acetate gradient. A total of 6.62 g of the title compound is isolated.

NMR-Spektrum (CDCh) ô NMR spectrum (CDCh) ô

1,40 (d, 6, J = 6,0 Hz, SCH(CH3)2,2,01 (s, 3), 3,55 (m, 1, SCH(CH3)2), 4,60 (s, 2, Seitenketten-CH2), 5,1 bis 5,4 (n, 3), 5,33 (s 2, Ester-CH2),6,20(dd, 1, ] = 4,5 und 10,0 Hz, ß-Lactam-H), 6,9 bis 8,3 (m, 9, ArH) und 8,6 (d, 2, J = 10,0 Hz, NH) 1.40 (d, 6, J = 6.0 Hz, SCH (CH3) 2.2.01 (s, 3), 3.55 (m, 1, SCH (CH3) 2), 4.60 (s , 2, side chain CH2), 5.1 to 5.4 (n, 3), 5.33 (s 2, ester CH2), 6.20 (dd, 1,] = 4.5 and 10.0 Hz, β-lactam-H), 6.9 to 8.3 (m, 9, ArH) and 8.6 (d, 2, J = 10.0 Hz, NH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid B. Conversion to exomethylene cepham sulfoxide

Man löst 682 mg der Titelverbindung in 3,4 ml Methansulfonsäure. Nach 30 Minuten giesst man die Lösung in einen Scheidetrichter, der Äthylacetat und eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung enthält. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie nacheinander mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung (2 x ) und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Beim Stehenlassen über Nacht kristallisiert das Produkt aus Äthylacetat aus. Man isoliert insgesamt 60 mg 4'-Nitrobenzyl-7-phernoxyacetamido-3- 682 mg of the title compound are dissolved in 3.4 ml of methanesulfonic acid. After 30 minutes, the solution is poured into a separatory funnel containing ethyl acetate and a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer is separated off, washed successively with an aqueous sodium bicarbonate solution, water and brine (2 ×) and dried over anhydrous magnesium sulfate. When left overnight, the product crystallized from ethyl acetate. A total of 60 mg of 4'-nitrobenzyl-7-phernoxyacetamido-3- is isolated

methylencepham-4-carboxylat-l-oxid. methylene cepham 4-carboxylate l-oxide.

Beispiel 18 Example 18

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-5 boxylat-l-oxid 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-car-5 boxylate-l-oxide

A.4'-Nitrobenzyl-3-methyi-2-(2-tert.-butyIthiosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat A.4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-tert-butylthiosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate

Man wendet die in Beispiel 17 beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, dass man anstelle von Isopropylmercaptan 2,4 ml tert.-Butylmercaptan einsetzt. Nach dem Chromatographieren isoliert man 4,69 g derTitelverbindung. The procedure described in Example 17 is used with the difference that 2.4 ml of tert-butyl mercaptan are used instead of isopropyl mercaptan. After chromatography, 4.69 g of the title compound is isolated.

10 10th

NMR-Spektrum (CDCh) ö NMR spectrum (CDCh) ö

1,43 (s, 9, tert.-Butyl), 2,01 (s, 3), 4,57 (s, 2, Seitenketten-CHî), 15 5,Obis5,4(m,5),6,20(dd, 1,J = 4,0und 11,0Hz,ß-Lactam-H),6,8 bis 8,2 (m, 9, ArH) und 8,64 (d, 1, J = 11,0 Hz, NH) 1.43 (s, 9, tert-butyl), 2.01 (s, 3), 4.57 (s, 2, side chain CHî), 15 5, Obis5.4 (m, 5), 6, 20 (dd, 1, J = 4.0 and 11.0Hz, β-lactam-H), 6.8 to 8.2 (m, 9, ArH) and 8.64 (d, 1, J = 11.0 Hz, NH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid B. Conversion to exomethylene cepham sulfoxide

Man löst 700 mg derTitelverbindung in 3,5 ml Methansul-20 fonsäure. Nach der im zweiten Abschnitt des Beispiels 19 beschriebenen Verfahrensweise isoliert man 190 mg 4'-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyIencepham-4-carboxylat-l-oxid. 700 mg of the title compound are dissolved in 3.5 ml of methanesulfonic acid. According to the procedure described in the second section of Example 19, 190 mg of 4'-nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylate-l-oxide are isolated.

25 Beispiel 19 25 Example 19

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-car-boxylate-l-oxide

A. 4' -N itrobenzyl-3-methyl-2-(2-methoxysulf iny l-4-oxo-3-pheno-30 xyacetamido-1 -azetidinyl>3-butenoat A. 4 '-N itrobenzyl-3-methyl-2- (2-methoxysulfinyl-4-oxo-3-pheno-30 xyacetamido-1-azetidinyl> 3-butenoate

Zu einer Lösung von 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsul-finyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, das man aus 10 g 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicilianat-1-oxid und 2,68 g N-Chlorsuccinimid erhalten hat, in 400 ml 35 Toluol gibt man 25 ml trockenes Methanol. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur und wäscht sie dann nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 x ), Wasser und Salzlösung (2 x ). Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 10 g der unreinen Titelverbin-40 dung, die man durch Chromatographie über mit Säure gewaschenem Kieselgel unter Verwendung eines Toluol/Äthyl-Gra-dienten gereinigt. Das Produkt wird in Form einer Mischung aus den Isomeren (R- und S-Sulfinate) isoliert. Das NMR-Spektrum des überwiegend vorhandenen Isomeren ist das folgende: 45 NMR-Spektrum (CDCb) 8 To a solution of 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorosul-finyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate, which is obtained from 10 g of 4'-nitrobenzyl-6 -phenoxyacetamido-penicilianat-1-oxide and 2.68 g of N-chlorosuccinimide has been received, in 400 ml of 35 toluene, 25 ml of dry methanol. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature and then washed successively with aqueous sodium bicarbonate solution (2 x), water and brine (2 x). Evaporation to dryness in vacuo gives 10 g of the impure title compound, which is purified by chromatography on silica gel washed with acid using a toluene / ethyl gradient. The product is isolated in the form of a mixture of the isomers (R and S sulfinates). The NMR spectrum of the predominantly isomer is as follows: 45 NMR spectrum (CDCb) 8

1,90 (s, 3), 3,74 (s, 3, -OCH3), 4,52 (s, 2, Seitenketten-CH2), 4,8 bis 5,3 (m, 5), 5,32 (s, 2, Ester-CH2), 5,76 (dd, 1, J = 5,0 und 9,0 Hz, ß-Lactam-H) und 6,8 bis 8,2 (m, 9, ArH) 1.90 (s, 3), 3.74 (s, 3, -OCH3), 4.52 (s, 2, side chain CH2), 4.8 to 5.3 (m, 5), 5.32 (s, 2, ester-CH2), 5.76 (dd, 1, J = 5.0 and 9.0 Hz, ß-lactam-H) and 6.8 to 8.2 (m, 9, ArH)

50 B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid 50 B. Conversion to exomethylene cepham sulfoxide

Man löst 590 mg der Titelverbindung in 2,0 ml Methansulfonsäure. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird die Mischung nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 19 beschriebenen Verfahrensweise aufgearbeitet und ergibt 0,13 g 55 (40%) 4'-NitrobenzyI-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid. 590 mg of the title compound are dissolved in 2.0 ml of methanesulfonic acid. After 30 minutes at room temperature, the mixture is worked up according to the procedure described in the second section of Example 19 and gives 0.13 g of 55 (40%) 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-carboxylate-1- oxide.

Beispiel 20 Example 20

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxcyacetamido-3-methylencepham-4-60 carboxylat-l-oxid 4'-nitrobenzyl-7-phenoxcyacetamido-3-methylene cepham-4-60 carboxylate l-oxide

A. 4 ' -Ni trobenzyl-3-methyi-2-(2-methyloxysuIf inyI-4-oxo-3-phe-noxyacetamido-1 -azetidinyl)-3-butenoat A. 4 '-Nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-methyloxysulfinyl-4-oxo-3-phe-noxyacetamido-1-azetidinyl) -3-butenoate

Man wendet die in Beispiel 19 beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, dass man anstelle von Methanol 63 3,12 g (20 mMol) Menthol einsetzt. Der als Produkt anfallende Sulfinatester wird durch Chromatographie über eine mit Säure gewaschenem Kieselgel gefüllte Säule unter Verwendung eines Toluol/Äthylacetat-Gradienten isoliert. Das Produkt wird in The procedure described in Example 19 is used with the difference that 63 3.12 g (20 mmol) of menthol are used instead of methanol. The sulfinate ester obtained as product is isolated by chromatography on a column filled with acid-washed silica gel using a toluene / ethyl acetate gradient. The product is in

21 21st

625528 625528

Form einer Isomeren-Mischung (R- und S-Sulfinate) isoliert. Das NMR-Spektrum des überwiegend vorhandenen Isomeren ist das folgende: Form of an isomer mixture (R and S sulfinates) isolated. The NMR spectrum of the predominantly isomer is as follows:

N M R-Spektrum (CDCh) ô N M R spectrum (CDCh) ô

0,6 bis 2,4 (m, 18, Methyl-H), 1,86 (s, 3), 3,98 (bs, 1 ), 4,52 (s, 2, Seitenketten-CH2),4,72(d, 1, J = 5,0 Hz, ß-Lactam-H), 4,8 bis 5,2 (m, 3), 5,36 (s, 2, Ester-CHz), 5,72 (dd, 1, J = 5,0 und 9,0 Hz, ß-Lac-tam-H), 6,8 bis 8,2 (m, 9, ArH) und 7,85 (d, 1, J = 9,0 Hz, -NH) 0.6 to 2.4 (m, 18, methyl-H), 1.86 (s, 3), 3.98 (bs, 1), 4.52 (s, 2, side-chain CH2), 4, 72 (d, 1, J = 5.0 Hz, ß-lactam-H), 4.8 to 5.2 (m, 3), 5.36 (s, 2, ester-CHz), 5.72 ( dd, 1, J = 5.0 and 9.0 Hz, ß-Lac-tam-H), 6.8 to 8.2 (m, 9, ArH) and 7.85 (d, 1, J = 9 , 0 Hz, -NH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid B. Conversion to exomethylene cepham sulfoxide

Man löst 906 mg der Titelverbindung in 4,6 ml Methansulfonsäure. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur arbeitet man die Reaktionsmischung nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 19 beschriebenen Verfahrensweise auf. Die Umwandlung in das 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylence-pham-4-carboxylat-l-oxid wird durch die vergleichende Dünnschichtchromatographie und durch das NMR-Spektrum bestätigt. 906 mg of the title compound are dissolved in 4.6 ml of methanesulfonic acid. After 30 minutes at room temperature, the reaction mixture is worked up according to the procedure described in the second section of Example 19. The conversion into the 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-carboxylate-l-oxide is confirmed by the comparative thin layer chromatography and by the NMR spectrum.

Beispiel 21 Example 21

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-car-boxylate-l-oxide

A. 4' -Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-anilinosuIfinyI-4-oxo-3-pheno-xy acetamido-1 -azetidinyl)-3-bu tenoat A. 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-anilinosulifinyI-4-oxo-3-phenoxy-1-acetamido-1-azetidinyl) -3-bu tenoate

Zu einer Lösung von 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsul-f iny l-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l -azetidinyl)-3-bu tenoat, das man aus 10g4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid und 2,68 g N-Chlorsuccinimid gewonnen hat, in 400 ml Toluol gibt man 3,6 ml Anilin. Nach 5 Minuten bei Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser (2 x ) und Salzlösung, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man die Titelverbindung erhält. To a solution of 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-bu tenoate, which is obtained from 10 g4'-nitrobenzyl 6-phenoxyacetamido-penicillanate-1-oxide and 2.68 g of N-chlorosuccinimide, 3.6 ml of aniline are added to 400 ml of toluene. After 5 minutes at room temperature, the reaction mixture is washed with water (2 ×) and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give the title compound.

NMR-Spektrum (CDCh) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) 8

1,96 (s, 3), 4,5 (s, 2, Seitenketten-CHz), 5,34 (s, 2, Ester-CHz), 5,0 bis 5,3 (m, 3), 5,77 (dd, 1, J = 4,5 und 10,0 Hz, ß-Lactam-H) und 6,8 bis 8,4 (m, 14, ArH) 1.96 (s, 3), 4.5 (s, 2, side chain CHz), 5.34 (s, 2, ester CHz), 5.0 to 5.3 (m, 3), 5, 77 (dd, 1, J = 4.5 and 10.0 Hz, ß-lactam-H) and 6.8 to 8.4 (m, 14, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid B. Conversion to exomethylene cepham sulfoxide

Man löst 2,07 g der Titelverbindung in 10 ml Methansulfonsäure. Nach 30 Minuten giesst man die Lösung langsam in eine kalte Mischung aus gesättigtem Natriumbicarbonat und Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (2x ), Wasser (2x ) und Salzlösung (2 x ) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus einer Lösung des unreinen Produkts in Äthylacetat kristallisieren 373 mg (21%) 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-me-thylencepham-4-carboxylat-l-oxid aus. 2.07 g of the title compound are dissolved in 10 ml of methanesulfonic acid. After 30 minutes, the solution is slowly poured into a cold mixture of saturated sodium bicarbonate and ethyl acetate. The ethyl acetate layer is separated off, washed successively with aqueous sodium bicarbonate solution (2x), water (2x) and brine (2 x), dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. 373 mg (21%) of 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-carboxylate-l-oxide crystallize out from a solution of the impure product in ethyl acetate.

Beispiel 22 Example 22

Methyl-7-phenylacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid Methyl 7-phenylacetamido-3-methylene cepham-4-carboxylate-1-oxide

A. Methyl-3-methyl-2-(2-N-succinimidosulfinyl-4-oxo-phenyl-acetamido-l-azetidinyl>3-butenoat A. Methyl 3-methyl-2- (2-N-succinimidosulfinyl-4-oxo-phenyl-acetamido-l-azetidinyl> 3-butenoate

Man rührt eine Lösung von 2,55 g (7 mMol) 4'-Nitrobenzyl-6-phenylacetamido-penicillanat-l-oxid, 5,6 ml (34 mMol) N-Tri-methylsilylsuccinimid und 0,18 ml Essigsäure in 41 ml Dimethyl-acetamid während 3,5 Stunden bei 105 °C. Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionsmischung in eine kalte Mischung aus 50 ml Äthylacetat und 150 ml Wasser. Die Wasserschicht wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Dann vereinigt man die Äthylacetat-Extrakte, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man 3,3 g Methyl-3-methyl-2-(2-N-succinimi-dothio-4-oxo-3-phenylacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat erhält. A solution of 2.55 g (7 mmol) of 4'-nitrobenzyl-6-phenylacetamido-penicillanate-l-oxide, 5.6 ml (34 mmol) of N-tri-methylsilylsuccinimide and 0.18 ml of acetic acid in 41 ml is stirred Dimethyl acetamide for 3.5 hours at 105 ° C. After cooling, the reaction mixture is poured into a cold mixture of 50 ml of ethyl acetate and 150 ml of water. The water layer is extracted twice with ethyl acetate. Then the ethyl acetate extracts are combined, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo, 3.3 g of methyl 3-methyl-2- (2-N-succinimi-dothio- 4-oxo-3-phenylacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate is obtained.

NMR-Spektrum (CDCh) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) 8

1,84 (s, 3), 2,78 (s, 4, Succinimidgruppe), 3,65 (s, 2, Seitenket-ten-CHi), 3,74 (s, 3, COOCHs), 4,66 (s, 1 ), 5,0 bis 5,5 (m, 4, ß-Lactam-H + olefinisches -CH2), 7,26 (s, 5, ArH) und 7,58 (d, 1, J = 8,0 Hz, -NH) 1.84 (s, 3), 2.78 (s, 4, succinimide group), 3.65 (s, 2, side chain-CHi), 3.74 (s, 3, COOCHs), 4.66 ( s, 1), 5.0 to 5.5 (m, 4, β-lactam-H + olefinic -CH2), 7.26 (s, 5, ArH) and 7.58 (d, 1, J = 8 , 0 Hz, -NH)

Das in der obigen Weise gebildete Sulfenimid wird bei 0 °C in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 1,48 g m-Chlorperben-zoesäure oxydiert. Nach 1 Stunde bei 0 °C wäscht man die Reaktionsmischung nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein, wobei man die Titelverbindung erhält. The sulfenimide formed in the above manner is dissolved in 50 ml of methylene chloride at 0 ° C. and oxidized with 1.48 g of m-chloroperbenzoic acid. After 1 hour at 0 ° C, the reaction mixture is washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give the title compound.

NMR-Spektrum (CDCh) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) 8

1,86 (s, 3), 2,60 (s, 4, Succinimido-H), 3,54 (s, 2, Seitenketten-CHz), 3,78 (s, 2, COOCH3), 4,8 bis 5,2 (m, 3), 5,6 bis 5,9 (m, 1, ß-Lactam-H), 6,04 (d, 1, J = 5,0 Hz, ß-Lactam-H) und 7,3 (s, 5, 1.86 (s, 3), 2.60 (s, 4, succinimido-H), 3.54 (s, 2, side chain CHz), 3.78 (s, 2, COOCH3), 4.8 to 5.2 (m, 3), 5.6 to 5.9 (m, 1, β-lactam-H), 6.04 (d, 1, J = 5.0 Hz, β-lactam-H) and 7.3 (s, 5,

ArH) ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid B. Conversion to exomethylene cepham sulfoxide

Man löst 469 mg ( 1 mMol) der Titelverbindung in 2,3 ml Methansulfonsäure. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur giesst man die Lösung langsam in eine Mischung aus einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, nacheinander mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Umwandlung in das Methyl-7-phenyIacetamido-3-methylencepham-4-carboxy-lat-l-oxid wird durch vergleichende Dünnschichtchromatographie und das NMR-Spektrum bestätigt. 469 mg (1 mmol) of the title compound are dissolved in 2.3 ml of methanesulfonic acid. After 30 minutes at room temperature, the solution is slowly poured into a mixture of a saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. The ethyl acetate layer is separated off, washed successively with an aqueous sodium bicarbonate solution, water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The conversion into the methyl-7-phenylacetamido-3-methylene cepham-4-carboxy-lat-l-oxide is confirmed by comparative thin layer chromatography and the NMR spectrum.

Beispiel 23 Example 23

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-car-boxylate-l-oxide

A.4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-(N,N'-dicarboäthoxyhydrazo-sulfinyl)-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat A.4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- [2- (N, N'-dicarboethoxyhydrazo-sulfinyl) -4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl] -3-butenoate

Man erhitzt eine Lösung von 10 g 4'-Nitrobenzyl-6-pheno-xyacetamido-penicillanat-l-oxid in 300 ml trockenem 1,1,2-Trichloräthan unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zum Sieden am Rückfluss und trocknet sie dadurch. Nachdem etwa 50 ml des Lösungsmittels abdestilliert sind, kühlt man die Mischung ab und gibt 6 ml Diäthylazodicarboxylat zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluss und dampft sie dann im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, um überschüssiges Diäthylazodicarboxylat zu entfernen. Beim weiteren Trocknen erhält man die Titelverbindung in Form eines unreinen gelben Harzes, das vor der Umwandlung in das Exomethy-lencepham-sulfoxid nicht weiter gereinigt wurde. A solution of 10 g of 4'-nitrobenzyl-6-pheno-xyacetamido-penicillanate-l-oxide in 300 ml of dry 1,1,2-trichloroethane is heated to reflux using a Dean-Stark trap and is thereby dried . After about 50 ml of the solvent have been distilled off, the mixture is cooled and 6 ml of diethyl azodicarboxylate are added. The reaction mixture is heated to reflux for 45 minutes and then evaporated to dryness in vacuo. The residue is triturated with hexane to remove excess diethyl azodicarboxylate. Upon further drying, the title compound is obtained in the form of an impure yellow resin which was not further purified before being converted to the exomethyl-lencepham sulfoxide.

NMR-Spektrum (CDCh) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) 8

1,40 (t, 3, J = 7 Hz, CH2CH3), 1,95 (bs, 3), 3,8 bis 4,7 (m, 6), 5,0 bis 5,6 (m, 5) und 6,7 bis 8,4 (m, 9, ArH) 1.40 (t, 3, J = 7 Hz, CH2CH3), 1.95 (bs, 3), 3.8 to 4.7 (m, 6), 5.0 to 5.6 (m, 5) and 6.7 to 8.4 (m, 9, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid B. Conversion to exomethylene cepham sulfoxide

Man löst 1 g des unter A erhaltenen Produktes in 20 ml Methansulfonsäure. Dann rührt man die Mischung bei Raumtemperatur während 20 Minuten und giesst sie dann in eine wässrige Natriumchloridlösung. Die wässrige Lösung wird dann mit 200 ml Äthylacetat extrahiert, wonach man den Äthylacetat-Extrakt mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von mit Kieselgel beschichteten Platten gereinigt, die mit einer Mischung aus 90% Äthylacetat und 10% Benzol eluiert werden. Man isoliert insgesamt 160 mg4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacet-amido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid. 1 g of the product obtained under A is dissolved in 20 ml of methanesulfonic acid. Then the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes and then poured into an aqueous sodium chloride solution. The aqueous solution is then extracted with 200 ml of ethyl acetate, after which the ethyl acetate extract is washed with an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is purified by preparative thin layer chromatography using silica gel coated plates which are eluted with a mixture of 90% ethyl acetate and 10% benzene. A total of 160 mg of 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacet-amido-3-methylene cepham-4-carboxylate-l-oxide is isolated.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

625528 625528

22 22

Beispiel 24 Example 24

4'-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-methylencepham-4-carboxyIat-l-oxid 4'-nitrobenzyl-7-acetamido-3-methylene cepham-4-carboxylate-l-oxide

A.4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-N,N'-dicarbo-tert.-butoxyhy-drazosulfinyl)-4-oxo-3-acetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat A.4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- [2-N, N'-dicarbo-tert-butoxyhy-drazosulfinyl) -4-oxo-3-acetamido-l-azetidinyl] -3-butenoate

Nach der in Beispiel 23 beschriebenen Verfahrensweise setzt man 820 mg4'-Nitrobenzyl-6-acetamido-penicillanat-l-oxid mit 465 mg Di-tert.-butylazodicarboxylat zur Bildung der Titelverbindung um. According to the procedure described in Example 23, 820 mg of 4'-nitrobenzyl-6-acetamido-penicillanate l-oxide is reacted with 465 mg of di-tert-butyl azodicarboxylate to form the title compound.

NMR-Spektrum (CDCh) ô NMR spectrum (CDCh) ô

1,50 (s, 18, tert.-Butyl), 1,90 (bs, 3), 2,00 (s, 3, CH3C=ONH-), 5,40 (s, 2, Ester-CHh), 5,0 bis 6,0 (m, 5) und 7,6 bis 8,4 (m, 4, ArH) 1.50 (s, 18, tert-butyl), 1.90 (bs, 3), 2.00 (s, 3, CH3C = ONH-), 5.40 (s, 2, ester-CHh), 5.0 to 6.0 (m, 5) and 7.6 to 8.4 (m, 4, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid B. Conversion to exomethylene cepham sulfoxide

Man löst die unter A gebildete Titelverbindung in 15 ml Methansulfonsäure und giesst die Lösung nach 10 Minuten bei Raumtemperatur in eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, wonach man den organischen Extrakt mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne eindampft. Die chromatographische Reinigung des Rückstands ergibt 90 mg ( 12%) 4'-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid. The title compound formed under A is dissolved in 15 ml of methanesulfonic acid and the solution is poured into a saturated aqueous sodium chloride solution after 10 minutes at room temperature. The aqueous solution is extracted with ethyl acetate, after which the organic extract is washed with an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Chromatographic purification of the residue gives 90 mg (12%) of 4'-nitrobenzyl-7-acetamido-3-methylene cepham-4-carboxylate-l-oxide.

ridlösung, extrahiert die wässrige Lösung mit 200 ml Äthylacetat und wäscht den organischen Extrakt mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum zur Trockne ein. Durch präparative 5 Dünnschichtchromatographie gewinnt man 90 mg (40%) 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid. rid solution, extracted the aqueous solution with 200 ml of ethyl acetate and washed the organic extract with a sodium bicarbonate solution, dried it over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Preparative 5 thin layer chromatography gives 90 mg (40%) of 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-car-boxylate-l-oxide.

Beispiel 27 Example 27

io 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyIencepham-4-car-boxylat-l-oxid io 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylate-l-oxide

A.4'-Nitrobenzyl-3-methyi-2-(2-acetylhydrazosulfinyi-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat A.4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-acetylhydrazosulfinyi-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate

Zu einer Lösung von 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsul-15 finyI-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat(das man aus 50g4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid und 15 g N-Chlorsuccinimid in 1000 ml 1,1,2-Trichlor-äthan gewonnen hat) gibt man bei Raumtemperatur 14,8 g Ace-tylhydrazid. Nach dem Rühren während etwa 30 Minuten bei 20 Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung dreimal mit 500-ml-Anteilen einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Beim Stehenlassen im Kühlschrank kristallisieren 29,7 g (52%) der 25 Titelverbindung aus. To a solution of 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorosul-15 finyI-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate (which is obtained from 50g4'-nitrobenzyl-6- phenoxyacetamido-penicillanate-1-oxide and 15 g of N-chlorosuccinimide in 1000 ml of 1,1,2-trichloroethane), 14.8 g of acetylhydrazide are added at room temperature. After stirring for about 30 minutes at 20 room temperature, the reaction mixture is washed three times with 500 ml portions of a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in ethyl acetate. When left to stand in the refrigerator, 29.7 g (52%) of the 25 title compound crystallize out.

NMR-Spektrum (CDCh) ô NMR spectrum (CDCh) ô

2,04 (s, 3, CH3C=ONH-), 3,66 (bs, 2, C2-H), 4,90 (d, 1, J = 4,0 Hz, Có-H), 5,26 (s, 3, G.-H + Ester-CHz), 5,45,5,74 (2s, 2, =CH2), 5,92 (dd, 1, J = 4,0 und 8,0 Hz, C7-H), 6,97 (d, 1, J = 8,0 Hz, -NH) 30 und 7,4 bis 8,4 (m, 4, ArH) 2.04 (s, 3, CH3C = ONH-), 3.66 (bs, 2, C2-H), 4.90 (d, 1, J = 4.0 Hz, Có-H), 5.26 (s, 3, G.-H + Ester-CHz), 5.45.5.74 (2s, 2, = CH2), 5.92 (dd, 1, J = 4.0 and 8.0 Hz, C7-H), 6.97 (d, 1, J = 8.0 Hz, -NH) 30 and 7.4 to 8.4 (m, 4, ArH)

Beispiel 25 Example 25

2',2',2'-Trichloräthy)-7-(2-thienylacetamido)-3-methylence-pham-4-carboxylat-sulfoxid 35 2 ', 2', 2'-trichloroethy) -7- (2-thienylacetamido) -3-methylenec-pham-4-carboxylate sulfoxide 35

Man erhitzt eine Lösung von 1 g 2',2',2'-TrichIoräthyl-6-(2-thienylacetamido)-peniciIlanat-l-oxid und 525 mg Di-tert.-butyl-azodicarboxylat in 50 ml 1,1,2-Trichloräthan während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man die Reaktionsmischung ab und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der in 40 dieser Weise erhaltene Rückstand wird in Methansulfonsäure gelöst, worauf man die saure Lösung nach 15 Minuten bei Raumtemperatur in eine gesättite wässrige Natriumchloridlösung giesst. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, worauf der organische Extrakt mit einer wässrigen 45 Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft wird, A solution of 1 g of 2 ', 2', 2'-trichloroethyl 6- (2-thienylacetamido) -peniciIlanat-1-oxide and 525 mg of di-tert-butyl-azodicarboxylate in 50 ml of 1,1,2 is heated -Trichloroethane at reflux for 45 minutes. Then the reaction mixture is cooled and evaporated to dryness in vacuo. The residue obtained in this way is dissolved in methanesulfonic acid, after which the acidic solution is poured into a saturated aqueous sodium chloride solution after 15 minutes at room temperature. The aqueous solution is extracted with ethyl acetate, whereupon the organic extract is washed with an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo,

wobei man 72 mg (7%) derTitelverbindung erhält. to obtain 72 mg (7%) of the title compound.

N M R-Spektrum (CDCh) 5 50 N M R spectrum (CDCh) 5 50

2,87 (bs, 2, C2-H), 3,75 (s, 2, Seitenketten-CH2), 4,80 (s, 2, Ester-CH2), 5,28 (d, 1, ] = 4,0 Hz, G-H), 5,46,5,77 (2s, 2, =CH2), 5,90 (dd, 1, J = 4,0 und 8,0 Hz, C?-H) und 6,8 bis 7,3 (m, 3, ArH) 2.87 (bs, 2, C2-H), 3.75 (s, 2, side-chain CH2), 4.80 (s, 2, ester-CH2), 5.28 (d, 1,] = 4 , 0 Hz, GH), 5.46.5.77 (2s, 2, = CH2), 5.90 (dd, 1, J = 4.0 and 8.0 Hz, C? -H) and 6, 8 to 7.3 (m, 3, ArH)

Beispiel 26 55 Example 26 55

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car- 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylenecepham-4-car-

boxylat-l-oxid boxylate l-oxide

A. 4' -N i trobenzyI-3-methyl-2-£2-(N,N ' -dibenzoylhydrazosulfi-nyl)-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat A. 4 '-N i trobenzyl-3-methyl-2- £ 2- (N, N' -dibenzoylhydrazosulfinyl) -4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl] -3-butenoate

Nach der in Beispiel 23 beschriebenen Verfahrensweise 60 setzt man 10g4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicilIa-nat-l-oxid mit 7,8g Dibenzoyldiimid in trockenem 1,1,2-Trichloräthan um. According to procedure 60 described in Example 23, 10g4'-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicilIa-nat-l-oxide is reacted with 7.8 g of dibenzoyldiimide in dry 1,1,2-trichloroethane.

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid es B. Conversion to the exomethylene cepham sulfoxide

Man löst 1 g des in der Stufe A gewonnenen ungereinigten Produkts in 20 ml Methansulfonsäure. Nach 20 Minuten giesst man die Mischung in 300 ml gesättigte wässrige NatriumchloNMR-Spektrum (CDCh) 8 1 g of the unpurified product obtained in stage A is dissolved in 20 ml of methanesulfonic acid. After 20 minutes, the mixture is poured into 300 ml of saturated aqueous sodium chloro NMR spectrum (CDCh) 8

1,94 (s, 6, CH3C=0- + allylisches CH3), 4,65 (s, 2, Seitenket-ten-CH2), 4,9 bis 5,4 (m, 5), 5,55 (s, 2, Ester-CH2) und 6,8 bis 8,4 (m, 9, ArH) 1.94 (s, 6, CH3C = 0- + allylic CH3), 4.65 (s, 2, side chain-CH2), 4.9 to 5.4 (m, 5), 5.55 (s , 2, ester-CH2) and 6.8 to 8.4 (m, 9, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid B. Conversion to exomethylene cepham sulfoxide

Man löst 2 g des Titelprodukts in 20 ml Methansulfonsäure. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur giesst man die saure Lösung in einen Scheidetrichter, der 200 ml Äthylacetat, 250 ml gesättigte Natriumchloridlösung und 250 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung enthält. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in einer minimalen Menge Äthylacetat, worauf nach dem Stehenlassen 879 mg (51%) 4'-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid auskristallisieren. 2 g of the title product are dissolved in 20 ml of methanesulfonic acid. After 15 minutes at room temperature, the acidic solution is poured into a separatory funnel containing 200 ml of ethyl acetate, 250 ml of saturated sodium chloride solution and 250 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer is separated off, washed with sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in a minimal amount of ethyl acetate, after which 879 mg (51%) of 4'-nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-carboxylate-1-oxide crystallize after standing.

Beispiel 28 Example 28

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyIencepham-4-car-boxylat-l-oxid 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylate-l-oxide

A. 4' -Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-carbomethoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat A. 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-carbomethoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl) -3-butenoate

Nach der in Beispiel 27 beschriebenen Verfahrensweise setzt man 4,5 g Carbomethoxyhydrazid mit dem Sulfinylchlorid um, das man aus 15 g 4'-Nitrobenzyi-6-phenoxyacetamido-peni-cillanat-l-oxid gewonnen hat, so dass man die Titelverbindung in Form eines gelben Harzes erhält. According to the procedure described in Example 27, 4.5 g of carbomethoxy hydrazide are reacted with the sulfinyl chloride which has been obtained from 15 g of 4'-nitrobenzyi-6-phenoxyacetamido-peni-cillanate-1-oxide, so that the title compound is obtained in the form of a yellow resin.

NMR-Spektrum (CDCh) Ô Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) Ô

1,92 (bs, 3), 3,66 (s, 3, COOCH3), 4,56 (s, 2, Seitenketten-CH2), 4,8 bis 5,6 (m, 7, Ester-CH2, ß-Lactam-H, olefinisches H) und 6,7 bis 8,4 (n, 9, ArH) 1.92 (bs, 3), 3.66 (s, 3, COOCH3), 4.56 (s, 2, side-chain CH2), 4.8 to 5.6 (m, 7, ester-CH2, ß -Lactam-H, olefinic H) and 6.7 to 8.4 (n, 9, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid B. Conversion to exomethylene cepham sulfoxide

Nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 27 beschriebenen Verfahrensweise cyclisiert man 640 mg der Titelverbindung in 10 ml Methansulfonsäure unter Bildung von 240 mg (45%) 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-me-thylencepham-4-carboxylat-l-oxid. Following the procedure described in the second section of Example 27, 640 mg of the title compound is cyclized in 10 ml of methanesulfonic acid to form 240 mg (45%) of 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-carboxylate-1 -oxide.

23 23

625528 625528

Beispiel 29 Example 29

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-car-boxylate-l-oxide

A. 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-tolylsulfonylhydrazosulfiny- 5 loxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat A. 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-tolylsulfonylhydrazosulfiny-5 loxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate

Nach der in Beispiel 27 beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise setzt man 18 gTosylhydrazid mit dem Sulfinylchlorid, das man aus 30 g 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-peni-cillanat-l-oxid gewonnen hat, zu der Titel verbindung um, die in 10 Form eines nicht-kristallisierenden gelben Harzes anfällt. According to the general procedure described in Example 27, 18 g of tosyl hydrazide are reacted with the sulfinyl chloride, which has been obtained from 30 g of 4'-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-peni-cillanate-1-oxide, to give the title compound, which is in 10 form of a non-crystallizing yellow resin.

B. Nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 27 beschriebenen Verfahrensweise cyclisiert man das Titelprodukt in 150 B. Following the procedure described in the second section of Example 27, the title product is cyclized in 150

ml Methansulfonsäure unter Bildung von 7,0 g (23%) 4'-Nitro- 15 ml of methanesulfonic acid to give 7.0 g (23%) of 4'-nitro-15

benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l- benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-carboxylate-l-

oxid. oxide.

Beispiel 30 Example 30

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car- 20 boxylat-l-oxid 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene cepham-4-car-20 boxylate-l-oxide

A. 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-aminosulfinyl-4-oxo-3-pheno-xyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat A. 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-aminosulfinyl-4-oxo-3-pheno-xyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate

Zu einer Lösung von 5 g4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlor- To a solution of 5 g of 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chloro

sulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat in Toluol gibt man eine Lösung von 5 g Natriumcyanat in 100 ml Wasser. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur trennt man die organische Phase ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man eine Mischung aus der Titelverbindung und 4'-Nitrobenzyl-6-pheno-xyacetamido-penicillanat-sulfoxid erhält. Das NMR-Spektrum des Titelprodukts ist das folgende: sulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate in toluene, a solution of 5 g of sodium cyanate in 100 ml of water is added. After 1 hour at room temperature, the organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give a mixture of the title compound and 4'-nitrobenzyl-6-pheno-xyacetamido-penicillanate sulfoxide. The NMR spectrum of the title product is the following:

NMR-Spektrum (CDCh) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCh) 8

1,96 (s, 3), 4,55 (s, 4, Seitenketten-CH2 + -S=ONH2),4,88(d, 1, J = 4,5 Hz, ß-Lactam-H), 5,0 bis 5,5 (m, 5), 5,71 (dd, 1,J = 4,5 und 9,0 Hz, ß-Lactam-H), 7,74 (d, 1, J = 9,0 Hz, -NH) und 8,4 (m, 9, ArH) 1.96 (s, 3), 4.55 (s, 4, side-chain CH2 + -S = ONH2), 4.88 (d, 1, J = 4.5 Hz, ß-lactam-H), 5 , 0 to 5.5 (m, 5), 5.71 (dd, 1, J = 4.5 and 9.0 Hz, ß-lactam-H), 7.74 (d, 1, J = 9, 0 Hz, -NH) and 8.4 (m, 9, ArH)

Analyse: C23H24N4O8S Analysis: C23H24N4O8S

Berechnet: C 53,48 H 4,68 N 10,85 O 24,78 S 6,21% Gefunden: C 53,69 H 4,77 N 10,62 S 5,90% Calculated: C 53.48 H 4.68 N 10.85 O 24.78 S 6.21% Found: C 53.69 H 4.77 N 10.62 S 5.90%

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid B. Conversion to exomethylene cepham sulfoxide

Nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 27 beschriebenen Verfahrensweise cyclisiert man das Titelprodukt in Methansulfonsäure zu 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyaceta-mido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid. Following the procedure described in the second section of Example 27, the title product is cyclized in methanesulfonic acid to 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyaceta-mido-3-methylene cepham-4-carboxylate-1-oxide.

Claims (10)

625528 625528 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencepham-sulfo-xiden der Formel PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of 3-methylene cepham sulfoxides of the formula 0 II 0 II Ri Ri \ \ cf cf _/\ -yv _ / \ -yv COOR' COOR ' in der R"' die gleichen Bedeutungen besitzt wie die oben definierte Gruppe R" und W eine geschützte Hydroxygruppe oder eine geschützte Aminogruppe darstellt, bedeutet; in which R "'has the same meanings as the group R" defined above and W represents a protected hydroxyl group or a protected amino group; (3) eine Imidogruppe der Formel (3) an imido group of the formula 5 0 5 0 II II (I) (I) 10 10th worin R' eine Carbonsäureschutzgruppe oder ein Wasserstoffatom ist und Ri wherein R 'is a carboxylic acid protecting group or a hydrogen atom and Ri (1 ) eine Imidogruppe der Formel in der R2 eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alklengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 1,2-Phe-nylengruppe oder eine 1,2-Cyclohexenylengruppe darstellt; oder (1) an imido group of the formula in which R2 represents an alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms, an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, a 1,2-phenylene group or a 1,2-cyclohexenylene group; or (2) eine Amidogruppe der Formel (2) an amido group of the formula 0 tl 0 tl R3CNH- R3CNH- inderRs inderRs (a) ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethylgruppe oder eine 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol4-yIgruppe; (a) a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a halomethyl group or a 3- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazol4-yI group; (b) eine Benzyloxygruppe, eine 4-Nitrobenzyloxygruppe, eine 2,2,2-TrichIoräthoxygruppe, eine tert.-Butoxygruppe oder eine 4-Methoxybenzyloxygruppe; (b) a benzyloxy group, a 4-nitrobenzyloxy group, a 2,2,2-trichloroethoxy group, a tert-butoxy group or a 4-methoxybenzyloxy group; (c) eine Gruppe R", wobei R" eine 1,4-Cyclohexadienyl-gruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Halogenatome, geschützte Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyano-gruppen,Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt sind, substituierte Phenylgruppe darstellt; (c) a group R ", where R" is a 1,4-cyclohexadienyl group, a phenyl group or one with one or two substituents which are independently protected from the halogen atoms, hydroxyl groups, nitro groups, cyano groups, trifluoromethyl groups, alkyl groups 1 to 3 carbon atoms and alkoxy groups having a group comprising 1 to 4 carbon atoms are selected, substituted phenyl group; (d) eine Arylalkylgruppe der Formel (d) an arylalkyl group of the formula R"-(0)m-CHz- R "- (0) m-CHz- in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und m 0 oder 1 darstellt; oder in which R "has the meanings given above and m represents 0 or 1; or (e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel (e) a substituted arylalkyl group of the formula 50 50 55 55 R R I t I I t I CH-» CH- » W W rMO^CHC rMO ^ CHC V V 15 in der R" und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R2' eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alko-xygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trichlor-äthoxygruppe darstellt; oder Ri 20 (4) eine Imidazolidinylgruppe der Formel 15 in which R "and m have the meanings given above and R2 'represents an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, a haloalkyl group with 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms or a trichloroethoxy group; or Ri 20 (4) an imidazolidinyl group of the formula 0 II 0 II 25 25th 30 30th in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für eine Acetylgruppe oder eine Nitrosogruppe steht, ist, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der Formel in which R "has the meanings given above and Y represents an acetyl group or a nitroso group, characterized in that (a) a compound of the formula 35 35 40 40 45 45 Ri Ri \ \ ; ; </ </ y\ y \ L L (11) (11) X)0R X) 0R worin R eine unter den Reaktionsbedingungen säurebeständige Carbonsäureschutzgruppe oder eine unter den Reaktionsbedingungen säurelabile Carbonsäureschutzgruppe bedeutet und X ein Chlor- oder Bromatom ist, mit einem Friedel-Crafts-Kata-lysator vom Typ einer Lewis-Säure, einem Friedel-Crafts-Kata-lysator vom Typ einer Brensted-Protonensäure oder einem metathetischen Kationenbildner in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt oder diese Verbindung in einer organischen Bransted-Säure löst, mit der Massgabe, dass, wenn X ein Bromatom darstellt, Ri lediglich für eine Imidogruppe der Formel wherein R is a carboxylic acid protective group which is acid-resistant under the reaction conditions or a carboxylic acid protective group which is acid-labile under the reaction conditions and X is a chlorine or bromine atom, with a Friedel-Crafts catalyst of the Lewis acid type, a Friedel-Crafts catalyst of Type of a Brensted protonic acid or a metathetic cation former in a dry inert organic solvent or dissolves this compound in an organic Bransted acid, with the proviso that when X represents a bromine atom, Ri only for an imido group of the formula 0 0 II II 65 65 3 3rd 625 528 625 528 steht, und wenn R eine säurelabile Carbonsäureschutzgruppe darstellt, als Produkt eine Verbindung der Formel I, worin R' Wasserstoff ist, gebildet wird, oder (b) eine Verbindung der Formel and when R represents an acid-labile carboxylic acid protecting group, a product of the formula I in which R 'is hydrogen is formed as the product, or (b) a compound of the formula Rn Marg X X o u o u ^X' ^ X ' loOR loOR (II A) (II A) nocarbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder eine 5 Tosylgruppe bedeutet; oder nocarbonyl group, an alkylaminocarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, an alkylcarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy part or a 5 tosyl group; or (b) Re, R? und das Stickstoffatom, an das diese Gruppen gebunden sind, gemeinsam eine Imidogruppe der Formel (b) Re, R? and the nitrogen atom to which these groups are attached together form an imido group of the formula 0 0 io 11 io 11 worin R eine unter den Reaktionsbedingungen säurebeständige Carbonsäureschutzgruppe oder eine unter den Reaktionsbe- 2o dingungen säurelabile Carbonsäureschutzgruppe bedeutet und x' wherein R is a carboxylic acid protective group which is acid-resistant under the reaction conditions or a carboxylic acid protective group which is acid-labile under the reaction conditions and x ' ( 1 ) eine Gruppe der Formel -OR4 bedeutet, in der R4 für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im25 Alkylteil oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht oder (1) represents a group of the formula -OR4 in which R4 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an arylalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part or a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms or (2) eine Gruppe der Formel -SRs ist, in der R5 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, mit einem Friedel-Crafts-Katalysator vom Typ einer Brensted-Protonensäure in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt oder diese Verbindung in einer organischen Bransted-Säure löst, wobei, wenn R eine säurelabile Carbonsäureschutzgruppe darstellt, als Produkt eine Verbindung der Formel I, worin R' Wasserstoff ist, gebildet wird, oder (2) is a group of the formula -SRs in which R5 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group or an arylalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, with a Friedel-Crafts catalyst of the Brensted protonic acid type in a dry inert organic solvent or dissolves this compound in an organic Bransted acid, wherein, when R represents an acid-labile carboxylic acid protecting group, a product of the formula I in which R 'is hydrogen is formed as the product, or (c) eine Verbindung der Formel (c) a compound of the formula 30 30th 35 35 0 II 0 II 40 40 Ri Ri \ \ ^SX" ^ SX " 1 I 1 I \/\ \ / \ t t (II B) (II B) »0R »0R 50 50 worin R eine unter den Reaktionsbedingungen säurebeständige Carbonsäureschutzgruppe oder eine unter den Reaktionsbedingungen säurelabile Carbonsäureschutzgruppe bedeutet und X" eine Gruppe der Formel wherein R is a carboxylic acid protective group which is acid-resistant under the reaction conditions or a carboxylic acid protective group which is acid-labile under the reaction conditions and X "is a group of the formula -N -N \ \ R, R, 55 55 60 60 bedeuten, mit einem Friedel-Crafts-Katalysator vom Typ einer Bronsted-Protonensäure in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt oder diese Verbindung in einer organischen Bransted-Säure löst, wobei, wenn R eine säurelabile Carbonsäureschutzgruppe darstellt, als Produkt eine Verbindung der Formel I, worin R' Wasserstoff ist, gebildet wird. mean, with a Friedel-Crafts catalyst of the Bronsted protonic acid type in a dry inert organic solvent or dissolve this compound in an organic Bransted acid, where, when R represents an acid-labile carboxylic acid protecting group, the product is a compound of the formula I, wherein R 'is hydrogen. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Variante a) einen Metallhalogenid-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure verwendet. 2. The method according to claim 1, characterized in that one uses a metal halide catalyst of the Lewis acid type in variant a). 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Variante a) als metathetischen Kationenbildner ein wasserfreies Silbersalz verwendet. 3. The method according to claim 1, characterized in that in variant a) an anhydrous silver salt is used as the metathetic cation former. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel bei einer Temperatur von 70 °C bis 115 °C bewirkt. 4. The method according to claim 1, characterized in that one effects the reaction in an aromatic hydrocarbon solvent or a halogenated aliphatic hydrocarbon solvent at a temperature of 70 ° C to 115 ° C. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen konjugierten Friedel-Crafts-Säurekatalysator der Formel HMA4i6, worin H Wasserstoff, M Aluminium, Arsen oder Bor und A Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, einsetzt. 5. The method according to claim 1, characterized in that a conjugated Friedel-Crafts acid catalyst of the formula HMA4i6, in which H is hydrogen, M is aluminum, arsenic or boron and A is fluorine, chlorine or bromine. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyIence-pham-4-carboxylat-l -oxid herstellt. 6. The method according to claim 1, characterized in that 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylene pham-4-carboxylate-1-oxide is produced. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-methylence-pham-4-carboxylat-l -oxid herstellt. 7. The method according to claim 1, characterized in that 4'-nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-methylence-pham-4-carboxylate-1-oxide is produced. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2',2',2'-Trichloräthyl-7-phenylacetamido-3-methylen-cepham-4-carboxylat-l-oxid herstellt. 8. The method according to claim 1, characterized in that 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-7-phenylacetamido-3-methylene-cepham-4-carboxylate-l-oxide is produced. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2',2',2'-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-3-methy-lencepham-4-carboxylat-l-oxid herstellt. 9. The method according to claim 1, characterized in that 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-lencepham-4-carboxylate-l-oxide is produced. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-Bromphenacyl-7-phenoxyacetamido-3-methylence-pham-4-carboxylat-l -oxid herstellt. 10. The method according to claim 1, characterized in that 4'-bromophenacyl-7-phenoxyacetamido-3-methylenec-pham-4-carboxylate-1-oxide is produced. R- R- ist, in der is in the (a) Rs ein Wasserstoffatom und R7 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe R", wie sie oben definiert ist, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NHRs darstellen, wobei Rs eine Ami- (a) Rs is a hydrogen atom and R7 is a hydrogen atom, a group R "as defined above, or a group of the general formula -NHRs, where Rs is an amino 65 65